КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УДАЛЕНИЯ НЕКРОТИЧЕСКИХ ИЛИ ПОВРЕЖДЕННЫХ ТКАНЕЙ С ПОРАЖЕНИЙ ПОВЕРХНОСТИ ТЕЛА И ИЗ ПОЛОСТИ РТА Российский патент 2024 года по МПК A61K31/185 A61K47/00 A61P1/02 A61P17/02 A61P31/00 A61P31/04 

[0001] Область, к которой относится изобретение

[0002] Настоящее изобретение относится к композициям, которые можно использовать для удаления некротических или поврежденных тканей с поражений поверхности тела, в частности хронических ран или язв, и из полости рта, в частности, из пародонтальных карманов, периимплантатных карманов или из ран.

[0003] Предпосылки создания изобретения

[0004] Известно, что хронические раны содержат микроорганизмы, в частности бактерии, которые размножаются и вызывают стойкую воспалительную реакцию. В частности, так называемый воспалительный каскад вызывает расширение сосудов и значительно увеличивает кровоток в области поражения. При хроническом поражении постоянное присутствие вирулентных микроорганизмов приводит к массивной и стойкой воспалительной реакции, которая в конечном итоге способствует повреждению организма-хозяина. Фактически происходит постоянное продуцирование медиаторов воспаления и постоянная миграция нейтрофильных гранулоцитов. Последние высвобождают цитолитические ферменты и свободные радикалы в ране, которые являются основными виновниками повреждения тканей. Кроме того, макрофаги подавляются, с последующей неспособностью хронического поражения к самовосстановлению. Также может возникать локальный тромбоз, и метаболиты высвобождаются с сосудосуживающим действием, что может вызвать тканевую гипоксию, вызывая дальнейшее размножение бактерий и разрушение тканей. Из-за значительной инвазивности некоторых видов инфекционных бактерий микробный компонент может способствовать усугублению поражений и увеличению слоя биопленки.

[0005] Термин “биопленка” определяет тонкий слой гликопротеинового материала, который продуцируется активно размножающимися бактериями и который прилипает к основанию поражения. Биопленка, которая образуется в инфицированной ране, способствует замедлению ее заживления. Фактически в присутствии биопленки создаются условия, при которых отдельные микроорганизмы оказывают взаимное влияние друг на друга, обмениваясь питательными веществами и метаболитами, образуя таким образом соответствующие организованные бактериальные сообщества. Таким образом, биопленки действуют как защищенные очаги инфекции и устойчивости бактерий внутри раны и способны защищать бактерии от действия противомикробных агентов, таких как антибиотики и антисептики. Обычно биопленки состоят из множества слоев микроорганизмов, и связь между микробными клетками является решающим фактором для развития и поддержания биопленки.

[0006] Термин “хроническая кожная язва” обозначает поражения кожи, которые не заживают после по меньшей мере шести недель соответствующего лечения. Независимо от этиологии (на самом деле существуют диабетические, венозные, артериопатические, сосудистые и посттравматические хронические язвы) хронические кожные язвы демонстрируют некоторые общие патогенетические механизмы, которые делают их хроническими. Из этих патогенных механизмов наиболее известны следующие: чрезмерное присутствие воспалительных белков (цитокинов и протеаз) в экссудате; персистентная колонизация дна поражения патогенными микроорганизмами; развитие биопленки, которая делает дно поражения недоступным для лекарственных средств и медикаментов. Эти особенности хронической кожной язвы замедляют или останавливают аутолитический процесс удаления нежизнеспособного материала, пролиферацию новых сосудов, которая необходима для образования грануляционной ткани, а также пролиферацию клеток дермы и эпидермиса.

[0007] Хронические кожные язвы, например, такие как хронические кожные язвы нижних конечностей, являются общемировой проблемой. Фактически, по оценкам, 1,5% населения мира страдает этой патологией. Поскольку возраст является значительным фактором риска, распространенность таких хронических кожных язв является низкой в детском возрасте и очень высокой в пожилом возрасте. Кроме того, социально-экономический класс, к которому принадлежит пациент, является фактором риска, поэтому болезнь более широко распространена в развивающихся странах, чем в экономически более развитых странах. Так как хронические сопутствующие заболевания, присутствующие у пожилого населения, являются фактором риска развития хронических кожных язв, и поскольку средний возраст населения постоянно увеличивается, ожидается, что в будущем частота хронических кожных язв будет прогрессивно увеличиваться.

[0008] Терапевтическое лечение хронических кожных язв требует от систем здравоохранения огромных финансовых вложений. В США ежегодно теряется около 2 миллионов рабочих дней из-за хронических язв. Кроме того, развитые страны тратят от 3 до 5,5% своего общего бюджета здравоохранения на лечение хронических кожных язв. Хронические кожные язвы представляют собой серьезное событие для пациента, поскольку эти патологии связаны с увеличением заболеваемости и смертности и часто сопровождаются хронической болью, которая требует применения сильнодействующих анальгетиков. Более того, пациент становится зависимым от сестринского ухода, в котором он нуждается, и все это влечет за собой значительное снижение качества жизни пациента.

[0009] В настоящее время среди специалистов в данной области широко распространено убеждение, что для активации процесса заживления хронической кожной язвы необходим баланс между воспалительным процессом и регенеративным процессом, чтобы привести язву в состояние, которое сравнимо с острой язвой. Этого эффекта обычно достигают при помощи известной процедуры, а именно санации раневой полости дна язвы. С помощью этой процедуры нежизнеспособные ткани, многослойные выделения на дне поражения и, возможно, также образующаяся в них биопленка удаляются хирургическим путем.

[0010] Недостатком санации раневой полости является то, что для ее эффективности необходимо обнажить жизненно важные ткани по всему дну язвы, что создает значительный риск кровотечения для пациента.

[0011] Еще одним недостатком санации раневой полости является то, что эта процедура является хирургической и, следовательно, требует использования хорошо оборудованной операционной и вмешательства специализированного персонала (врачей и анестезиологов). Следовательно, необходимо госпитализировать пациента. Однако необходимая госпитализация и сложность проведения санации раневой полости увеличивают затраты, связанные с такой процедурой, и делают эту процедуру доступной лишь для небольшого количества пациентов.

[0012] Известны нехирургические способы санации раневой полости, такие как применение мазей на основе литических ферментов, терапия отрицательным давлением и некоторые современные лекарственные препараты. Нехирургические способы санации раневой полости, хотя и в значительной степени неинвазивны, единогласно признаны малоэффективными или требуют длительных периодов применения, чтобы быть эффективными. Поэтому существует острая необходимость сделать лечение хронических кожных язв более эффективным и менее неудобным и, в частности, преодолеть значительные ограничения, налагаемые известными (хирургическими и нехирургическими) способами санации раневой полости.

[0013] В дополнение к тому, что было подчеркнуто выше с конкретной ссылкой на проблему хронических кожных язв, следует отметить, что явления микробной пролиферации также ответственны или вовлечены в патологии, относящиеся к полости рта, такие как заболевания пародонта и периимплантит.

[0014] Термин “заболевания пародонта” определяет группу воспалительных патологий, поражающих систему поддерживающих тканей зуба или пародонт, которые можно подразделить на поверхностный пародонт (десна) и глубокий пародонт (периодонтальная связка, цементное вещество корня зуба и альвеолярная кость). Наиболее частой причиной заболеваний пародонта является микробная, в частности бактериальная, и вовлеченными микроорганизмами являются те, которые обычно присутствуют в бактериальном налете. Инфекция возникает, когда - из-за чрезмерной пролиферации бактерий и/или снижения защитных механизмов организма - нарушается нормальное равновесие, которое сохраняет ткани здоровыми. Когда воспаление затрагивает только поверхностный пародонт, клиническая картина представляет собой гингивит, когда, с другой стороны (при отсутствии подходящего лечения) воспаление распространяется за пределы десневой области, поражая глубокие зоны (альвеолярная кость, периодонтальная связка и цементное вещество) пародонта, клиническая картина представляет собой периодонтит. Гингивит поражает десну возле зуба (краевая десна), и симптомы (которые полностью обратимы после соответствующего терапевтического лечения) включают покраснение края десны, отек и кровотечение после механической стимуляции. При пародонтитах разрушается опорная система зуба, и это проявляется в прикреплении и потере костной ткани, формировании карманов и сокращении десны. Типичным признаком периодонтитов является образование пародонтального кармана, связанное с расшатыванием зубов. Разрушение поддерживающих тканей зубов в большинстве случаев необратимо. Периодонтиту всегда предшествует гингивит, поэтому, предотвращая гингивит, можно предотвратить периодонтит.

[0015] Гингивиты и периодонтиты представляют собой патологии, которые демонстрируют в основном бактериальную, но многофакторную этиологию, при которой взаимодействуют три кофактора: восприимчивость хозяина, факторы окружающей среды и поведенческие факторы. Бактериальный налет, хотя и необходим для начала заболевания пародонта, находится под влиянием взаимодействия с хозяином и множества местных и системных факторов, таких как, например, диабет, которые влияют на клиническое течение. В Италии заболеванию пародонта подвержено около 60% населения, особенно страдают люди в возрасте от 35 до 44 лет. Этот процент включает как поверхностную форму (гингивит, который поражает часть десны рядом с зубом или краевую десну), так и глубокую форму (собственно периодонтит).

[0016] Лечение заболеваний пародонта должно быть направлено на то, чтобы остановить прогрессирование заболевания и предотвратить или уменьшить возникновение возможных рецидивов. В частности, терапия периодонтита должна учитывать многофакторную природу патологии и предоставлять клинические методы лечения, способные справиться со всей сложностью проблемы. Борьба с возбудителями болезни осуществляется и достигается путем механического удаления (например, кюретками или ультразвуковыми устройствами) наддесневого и поддесневого бактериального налета, а также при помощи возможного использования местных или системных лекарственых средств. Среди пародонтальных патогенных микроорганизмов значение имеют следующие виды: Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia и Treponema denticola.

[0017] Из вышесказанного ясно, что для эффективной борьбы с заболеваниями пародонта необходимо снизить бактериальную нагрузку в полости рта.

[0018] Термин “периимплантит” определяет воспалительный процесс, который поражает ткани, прилегающие к остеоинтегрированному имплантату (искусственный корень, который действует как опора для фиксированного зубного протеза), и приводит к разрушению и потере альвеолярной костной ткани. Причины разнообразны и могут быть связаны как с хирургической процедурой имплантации протеза, так и с сопутствующими бактериальными инфекциями. Тем не менее, следует отметить, что бактериальный этиологический компонент усугубляет проблемы, связанные с хирургическим имплантатом протеза. Для защиты процесса остеоинтеграции используют антибиотики и противовоспалительные лекарственные средства, возможное хирургическое лечение (так называемый кюретаж) пораженной области, а также управляемую регенерацию кости.

[0019] Все процедуры направлены на устранение бактерий с поверхности имплантата, как слепым методом (т.е. без прокалывания видимой десны), так и открытым хирургическим вмешательством (т.е. прокалыванием и поднятием десны). Слепой метод лечения менее инвазивен, но не может быть связан с регенерацией кости, которая всегда требует подъема десневого лоскута. Кроме того, это процедуры, которые проводятся практически “вслепую”, что не позволяет увидеть и проверить, действительно ли минимизирована микробная нагрузка в обработанных областях.

[0020] Процедуры механического типа предусматривают использование кюреток, струйных устройств с бикарбонатом натрия или порошковых струйных устройств, фрезерного станка (для удаления всех поверхностных витков и шероховатостей имплантата). Немеханические методы лечения предусматривают использование растворов антисептиков и антибиотиков как в качестве жидкостей для полоскания рта, так и в виде композиций, которые медленно высвобождают активные компоненты. Лазер можно использовать для физической стерилизации поверхностей.

[0021] Недостатком всех процедур, которые ограничиваются уничтожением бактерий путем химической дезинфекции или физической стерилизации, является то, что бактерии снова колонизируют дезинфицированные или стерилизованные зоны. Это связано с тем, что бактерии находятся не только на имплантатах, но и практически повсеместно распространены в полости рта.

[0022] Также следует отметить, что как при периимплантитах, так и при заболеваниях пародонта средней и тяжелой степени часто необходимо хирургическое лечение (санация раневой полости под местной анестезией) для удаления инфицированной ткани, прилегающей к имплантату или зубу. Тем не менее, одна только хирургическая процедура не может полностью удалить биопленку, которая образуется в поражении, поэтому необходимо связывать введение антибиотиков и дезинфицирующих средств с обработкой раневой полости.

[0023] В контексте патологий полости рта также следует упомянуть афты из-за их особой частоты.

[0024] Термин “афта” означает болезненную язву, вызванную разрывом слизистой оболочки внутри полости рта. Эти язвы образуются периодически и могут полностью заживать от одного эпизода к другому. В большинстве случаев отдельные афты имеют продолжительность от 8 до 10 дней. Большинство афт появляются на поверхности некератинизированного эпителия рта и, в частности, повсюду, за исключением примыкающей десны, твердого неба и задней части языка. Симптомы афты варьируются от легкого дискомфорта до затруднений при приеме пищи и питье. Состояние очень распространено и поражает около 20% населения. Образование афт часто начинается в младенчестве или подростковом возрасте, и это состояние обычно длится несколько лет, прежде чем постепенно исчезнет. В настоящее время эффективный метод лечения афты еще не найден, и лечение направлено на облегчение боли, сокращение времени заживления и снижение частоты рецидивов.

[0025] Из того, что было раскрыто выше, ясно, что оптимальное лечение патологий кожи (хронические кожные язвы) и патологий полости рта (заболевания пародонта, периимплантит, афта) требует резкого снижения бактериального загрязнения, что, в свою очередь, требует эффективного удаление биопленки и некротических или поврежденных тканей. Тем не менее, наиболее часто используемый хирургический способ удаления некротических или поврежденных тканей, т.е. санация раневой полости, имеет множество недостатков (риск кровотечения для пациента, необходимость госпитализации, сложность и высокая стоимость выполнения).

[0026] Следовательно, существует острая потребность в новых композициях, которые позволяют эффективно удалять биопленку и некротические или поврежденные ткани, которые присутствуют в хронических кожных язвах, в пародонтальных или периимплантатных карманах и в ранах слизистой оболочки в целом (например, афты полости рта).

[0027] Цели изобретения

[0028] Целью изобретения является усовершенствование известных процедур удаления биопленки, а также некротических или поврежденных тканей, присутствующих в поражениях кожи, в частности в хронических кожных язвах, и в поражениях слизистой оболочки, в частности в поражениях слизистой оболочки полости рта.

[0029] Другой целью является обеспечение композиций, которые можно использовать для удаления биопленки и некротических или поврежденных тканей, присутствующих в хронических кожных язвах, в пародонтальных или периимплантатных карманах и в ранах слизистой оболочки полости рта, таких как, например, афты.

[0030] Еще одной целью является обеспечение композиций, которые можно простым способом наносить на хронические кожные язвы, пародонтальные или периимплантатные карманы и раны слизистой оболочки полости рта, и которые позволяют быстро удалить биопленку и некротические или поврежденные ткани.

[0031] Краткое описание изобретения

[0032] В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается композиция, определенная в пункте 1 формулы изобретения, которую можно использовать для удаления биопленки и некротических или поврежденных тканей с поражений кожи и поражений полости рта.

[0033] Композиция по настоящему изобретению позволяет достичь вышеуказанных целей. Фактически, авторы изобретения обнаружили и экспериментально подтвердили, что химическая композиция, содержащая сильно гидрофильное вещество, может оказывать сильное дегидратирующее действие на дно хронической кожной язвы, на пародонтальный или периимплантатный карман или на характерное поражение слизистой оболочки полости рта, например, такое как афта. Вышеуказанное обезвоживающее действие вызывает множество эффектов, а именно денатурацию воспалительных белков, высушивание и отделение некротизированных биологических тканей и, главным образом, уничтожение микроорганизмов, в частности бактерий и грибов.

[0034] Композиция по настоящему изобретению включает метансульфоновую кислоту в качестве активного вещества в комбинации с подходящими компонентами композиции (химически инертными веществами), которые способны регулировать, в частности ослаблять, кислотность композиции. Композиция по настоящему изобретению способна удалять биопленку и некротические ткани с инфицированных зон кожи или слизистой оболочки полости рта в течение нескольких десятков секунд после нанесения. Композицию можно наносить непосредственно на зону, подлежащую лечению (хроническая кожная язва, пародонтальный или периимплантатный карман, афта), любыми средствами, которые подходят для ее распределения. По истечении времени контакта в несколько десятков секунд композицию легко можно удалить с кожи или со слизистой оболочки при помощи простой марли или путем промывания обработанной кожи или поверхности слизистой оболочки физиологическим раствором или потоком стерильной воды (удаляется отсасыванием в случае лечения внутри ротовой полости).

[0035] Поэтому при нанесении композиции по настоящему изобретению на поражение кожи или на поражение слизистой оболочки полости рта, можно получить те же эффекты, которые достигаются хирургической санацией раневой полости, однако без хорошо известных недостатков, связанных с последней процедурой. Эту новую и эффективную терапевтическую возможность можно использовать со значительной пользой для пациента в случаях легкой, средней и высокой степени тяжести.

[0036] Краткое описание чертежей

[0037] Изобретение можно лучше понять и реализовать со ссылкой на прилагаемые чертежи, которые иллюстрируют его вариант осуществления посредством неограничивающего примера, на которых:

[0038] Фиг. 1 представляет фотографию чашки Петри, показывающую ореол ингибирования роста микробов вокруг зоны осаждения образца одного варианта осуществления композиции по настоящему изобретению;

[0039] Фиг. 2 представляет фотографию чашки Петри, показывающую ореол ингибирования роста микробов вокруг зоны осаждения образца другого варианта осуществления композиции по настоящему изобретению;

[0040] Фиг. 3 представляет фотографию чашки Петри, показывающую ореол ингибирования роста микробов вокруг зоны осаждения образца еще одного варианта осуществления композиции по настоящему изобретению;

[0041] Фиг. 4 представляет фотографию чашки Петри, показывающую ореол ингибирования роста микробов вокруг зоны осаждения образца другого дополнительного варианта осуществления композиции по настоящему изобретению;

[0042] Фиг. 5 представляет фотографию чашки Петри, показывающую ореол ингибирования роста микробов вокруг зоны осаждения образца еще одного дополнительного варианта осуществления композиции по настоящему изобретению;

[0043] Фиг. 6 представляет фотографию чашки Петри, показывающую ореол ингибирования роста микробов вокруг зоны осаждения образца еще одного варианта осуществления композиции по настоящему изобретению.

[0044] Подробное описание изобретения

[0045] Композиция по настоящему изобретению, включающая метансульфоновую кислоту, может быть сформулирована в виде раствора, геля или крема, и ее легко можно наносить на хронические кожные язвы или на поражения слизистой оболочки полости рта, такие как, например, пародонтальные карманы, периимплантиты или афты. К удивлению, неожиданным свойством композиции по настоящему изобретению является то, что последняя способна воздействовать на биопленку и на некротические или поврежденные ткани, вызывая их быстрое высыхание и позволяя удалить их (путем промывания или стерильной марли) всего через несколько секунд после нанесения, избегая таким образом, сложных, болезненных и дорогостоящих хирургических процедур (санации раневой полости).

[0046] Действие композиции обусловлено высвобождением ионов водорода (H⁺) или протонов, которые, обладая большой энтальпией гидратации (-1130 кДж/моль), вызывают дегидратацию микробных видов, составляющих биопленку или размножающихся в поврежденных тканях. Этот механизм действия достигается независимо от присутствующих видов микробов и делает композицию по настоящему изобретению активной против любых видов микробов, будь то бактериальные, грибковые или вирусные.

[0047] Авторами изобретения были осуществлены исследования для определения наиболее подходящего источника протонов, а именно источника, который обеспечивает эффективное высвобождение протонов при контакте с кожей или слизистой оболочкой полости рта, что приводит к денатурации присутствующих в месте поражения микробных белков, не вызывая, однако, повреждений здоровой ткани, окружающей поражения. Для этого требуется получение соответствующих композиций, в которых высвобождение протонов оптимизировано, например, путем изменения степени вязкости композиций в зависимости от типа поражения, для которого предназначено применение композиции по настоящему изобретению.

[0048] Потенциально используемые источники протонов в основном состоят из сильных кислот (НА), которые необходимо использовать в концентрированной форме, а именно в присутствии минимально возможного количества воды. Это необходимо, потому что диссоциация сильной кислоты на H⁺ протоны и A^- анионы должна происходить при контакте с микроорганизмами, вычитая из последних молекулы воды, которые будут формировать гидратную сферу H⁺ протонов с выделением тепловой энергия (-1130 кДж/моль)). Дозировка H⁺ протонов, высвобождаемых молекулами кислоты в концентрированной форме, проблематична, поскольку ее невозможно разбавить водой, которая, тем не менее, представляет собой лучший растворитель для солюбилизации метансульфоновой кислоты.

[0049] Как известно, константа диссоциации кислоты (K_a), относящаяся к реакции HA → H⁺ + A^-, определяется следующим соотношением:

K_a = [H⁺][A^-]/[HA],

где концентрации различных видов в моль/литр указаны в квадратных скобках. Отрицательный десятичный логарифм константы диссоциации кислоты определяется как pK_a (pK_a = -log K_a).

[0050] В следующей Таблице 1 показаны значения pK_a (при температуре 25°C) основных сильных кислот, которые полностью или почти полностью диссоциируют в водной среде. Из Таблицы 1 можно сделать вывод, что трифторметансульфоновая кислота является самой сильной кислотой (а именно кислотой, имеющей наивысшее значение pK_a), тогда как трифторуксусная кислота является самой слабой кислотой:

[0051]

Таблица 1 Кислота Химическая формула pK_a Трифторметансульфоновая CF₃SO₃H -13 Йодистоводородная HI -10 Перхлорная HClO4 -10 Бромистоводородная HBr -9 Хлористоводородная HCl -8 Серная H₂SO₄ -3 Азотная HNO₃ -1,4 Метансульфоновая CH3SO3H -1,2 Трифторуксусная CF3COOH -0,25

[0052] Принимая во внимание летучесть йодистоводородной, бромистоводородной, хлористоводородной и трифторуксусной кислот, а также окислительное действие перхлорной и азотной кислот, которые могут вызывать нежелательные эффекты на кожу и слизистую оболочку полости рта, авторы изобретения сосредоточили внимание на серной и метансульфоновой кислотах и сочли использование последней предпочтительным. Известно, что метансульфоновая кислота (MSA) имеет константу диссоциации, которая примерно в шестьдесят раз меньше, чем у серной кислоты, что делает метансульфоновую кислоту значительно более подходящей для применения на коже и в полости рта. Метансульфоновая кислота является стабильной сильной кислотой и ключевым промежуточным продуктом в биогеохимическом цикле серы. Метансульфоновая кислота в больших количествах образуется в атмосфере в результате химического окисления атмосферного диметилсульфида (DMS) (большая часть которого имеет органогенное происхождение) и осаждается на земле через дождь, снег, а также в результате сухого осаждения. Поэтому эту кислоту обычно определяют как “зеленую кислоту” (M.D. Gernon, M. Wu, T. Buszta, P. Janney, Green Chem. 1 (1999) 127-140; S.C. Baker, D.P. Kelly, J.C. Murrell, Nature 350 (1991) 627-628.). Метансульфоновая кислота имеет низкую тенденцию к окислению органических соединений и высокую термическую стабильность, что делает ее пригодной для использования в жидкой форме в широком диапазоне температур. Метансульфоновая кислота не имеет запаха из-за очень низкого давления паров и не выделяет опасных летучих веществ, что позволяет безопасно обращаться с ней. Кроме того, метансульфоновая кислота обладает большей проникающей способностью по отношению к биопленке.

[0053] Авторы изобретения также предусмотрели использование метансульфоновой кислоты в сочетании с небольшими количествами подходящих акцепторов протонов (или протонных акцепторов), которые позволяют регулировать кислотность композиции по изобретению, а точнее снижать ее. Концентрация протонов должна быть уменьшена, поскольку протоны, если они высвобождаются в чрезмерном количестве, могут вызвать дегидратацию эпителиальных клеток с последующим отеком, эритемой, шелушением и некрозом тканей с образованием язв. При снижении концентрации протонов, высвобождаемых метансульфоновой кислотой, последнюю можно эффективно использовать при лечении поражений (хронические кожные язвы, заболевания пародонта, периимплантиты и афты), в которых присутствует биопленка, для получения желаемого дегидратирующего эффекта против инфицирующих видов микробов, не повреждая при этом окружающие здоровые ткани.

[0054] В одном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению - определенной ниже как “первый состав” - акцептор протонов включает соль слабой кислоты, которая растворима в концентрированной метансульфоновой кислоте. Анион слабой кислоты, улавливая часть протонов, высвобождаемых метансульфоновой кислотой, позволяет избежать раздражающих явлений, в то же время позволяя поддерживать эффект дегидратации. Это позволяет дезактивировать любые виды микробов, которые вызывают инфекции кожи, десен или пародонта или афты.

[0055] В следующей Таблице 2 показаны константы диссоциации множества слабых кислот, анионы которых (содержащиеся в соответствующих солях, растворимых в метансульфоновой кислоте) могут быть подходящим образом использованы:

[0056]

Таблица 2 Кислота Формула K_a1 K_a2 K_a3 Уксусная CH₃COOH 1,74×10^-5 Ион аммония NH₄⁺ 5,70×10^-10 Ион анилиния C₆H₅NH₃⁺ 2,50×10^-5 Борная H₃BO₃ 5,81×10^-10 Угольная H₂CO₃ 4,44×10^-7 4,69×10^-11 Лимонная HOOC(OH)C(CH₂COOH)₂ 7,45×10^-4 1,73×10^-5 4,02×10^-7 Этилендиаминтетрауксусная [(HOOC)₂CH₂NCH₂]₂ 10^-2 2 × 10^-3 7×10^-7;
K_a4, 5×10-¹¹ Фосфорная H₃PO₄ 7,11×10^-3 6,32×10^-8 4,5×10^-13 Фосфористая H₃PO₃ 3×10^-2 1,62×10^-7 Муравьиная HCOOH 1,80×10^-4 Гликолевая HOCH₂COOH 1,47×10^-4 Глюконовая HOOC(CH₂OH)₄CH₂OH 7,4 × 10^-3 Ион гидразиния H₂NNH₃⁺ 1,05×10^-8 Азотоводородная HN₃ 2,2×10^-5 Хлорноватистая HClO 3,0×10^-8 Молочная CH₃CHOHCOOH 1,39×10^-4 Яблочная HOOCCHOHCH₂COOH 3,48×10^-4 8,00×10^-6 Миндальная C₆H₅CHOHCOOH 4,0×10^-4 Ион метиламмония CH₃NH₃⁺ 2,3×10^-11 Янтарная HOOCCH₂CH₂COOH 6,21×10^-5 2,31×10^-6 Винная HOOC(CHOH)₂COOH 9,20×10^-4 4,31×10^-5

[0057] При низких значениях K_a анионы слабых кислот, которые перечислены в таблице 1 (соответствующим образом включенные в подходящие соли), могут связывать часть протонов метансульфоновой кислоты.

[0058] В другом варианте осуществления композиции по настоящему изобретению - определенной ниже как “второй состав” - акцептор протонов дополнительно включает частицы диоксида кремния, которые можно предварительно обработать раствором гидроксида аммония (NH₄OH) и затем подвергнуть обезвоживанию путем термообработки при 100°C для повышения нейтрализующей эффективности. Второй состав можно рассматривать по существу как дополнение к первому составу.

[0059] В следующем варианте осуществления композиции по настоящему изобретению - определенной ниже как “третий состав” - акцептор протонов включает тетраэтоксисилан, который действует как сшивающий агент, а также как связывающий агент относительно протонов метансульфоновой кислоты. Третий состав может быть по существу дополнением к первому и ко второму составу.

[0060] В другом дополнительном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению - определенной ниже как “четвертый состав” - акцептор протонов включает безводный диметилсульфоксид (DMSO), который добавляют к концентрированному раствору метансульфоновой кислоты. DMSO позволяет снизить кислотность композиции по настоящему изобретению путем протонирования ее атома кислорода. Четвертый состав может быть по существу дополнением к первому, ко второму и к третьему составу.

[0061] В другом дополнительном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению - определенной ниже как “пятый состав” - акцептор протонов включает полиэтиленгликоль. Это позволяет снизить кислотность композиции по настоящему изобретению за счет протонирования кислорода, присутствующего в цепи полимеров, а также повысить вязкость композиции по настоящему изобретению. Пятый состав может быть по существу дополнением к первому, ко второму, к третьему и к четвертому составу.

[0062] В еще одном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению - определенной ниже как “шестой состав” - акцептор протонов включает молекулярные частицы, содержащие аминогруппы, или в более общем виде атомы азота, которые могут связывать протоны.

[0063] Различные варианты осуществления композиции, раскрытые выше, позволяют установить равновесие между метансульфоновой кислотой (обозначенной как HA) и акцепторами протонов (обычно обозначаемыми как B). Это равновесие раскрывается реакцией HA+B ↔ A^- + HB и приводит к снижению концентрации метансульфоновой кислоты без массового введения воды для разбавления, сохраняя антимикробный эффект композиции по настоящему изобретению и эффективность последней для быстрого и безболезненного удаления биопленки и тканей.

[0064] Химические компоненты, которые больше подходят для получения различных вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению, перечислены ниже. Из них метансульфоновая кислота является активным веществом, в то время как все остальные перечисленные компоненты являются подходящими акцепторами протонов:

[0065] Метансульфоновая кислота 99,0%; CAS № 75-75-2

[0066] Безводный карбонат натрия или Na₂CO₃; CAS № 497-19-8

[0067] 5-амино-2-меркаптобензимидазол; CAS № 2818-66-8

[0068] Тетранатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты или EDTANa4; CAS № 13235-34-4

[0069] Глюконат натрия; CAS № 527-07-1

[0070] Тартрат натрия дигидрат; CAS № 6106-24-7

[0071] 2-меркапто-5-бензимидазол натрия сульфонат; CAS № 207511-11-3

[0072] Диметилсульфоксид или DMSO или (CH₃)₂SO, CAS № 67-68-5

[0073] Полиэтиленгликоль 400 или PEG 400 (средняя молекулярная масса: 400 Да), CAS. 25322-68-3; полиэтиленгликоль 600 или PEG 600 (средняя молекулярная масса: 600 Да), CAS 9004-74-4

[0074] Диоксид кремния или SiO₂; CAS 112945-52-5

[0075] Тетраэтилортосиликат или тетраэтоксисилан, или TEOS или Si(OC₂H₅)₄; CAS № 78-10-4

[0076] В нижеследующих Таблицах 3-8 возможные качественные и количественные композиции первого, второго, третьего, четвертого, пятого и шестого состава композиции по настоящему изобретению раскрыты более подробно в качестве неограничивающего примера. Выражение “возможные качественные и количественные композиции” следует понимать в том смысле, что специалист в данной области может легко и подходящим образом модифицировать каждый из составов композиции по настоящему изобретению (например, путем добавления фармакологически приемлемых эксципиентов) на основании физической формы введения (раствор, крем или гель) при условии, что композиция всегда содержит метансульфоновую кислоту в качестве активного вещества и по меньшей мере один подходящий акцептор протонов.

[0077] Таблицы 3-8 раскрывают качественную и количественную композицию шести жидких (раствор) или гелевых вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению:

[0078]

Таблица 3 Первый состав Компонент Процент по массе Метансульфоновая кислота 70-90% Карбонат натрия 0,5-2% 5-амино-2-меркаптобензимидазол 1-2% EDTANa4 1-6% Глюконат натрия 1-6% Натрия тартрат дигидрат 2-6% 2-меркапто-5-бензимидазол натрия сульфонат 1-4%

[0079]

Таблица 4 Второй состав Компонент Процент по массе Метансульфоновая кислота 70-90% 5-амино-2-меркаптобензимидазол 1-2% EDTANa4 1-6% Глюконат натрия 1-6% Натрия тартрат дигидрат 2-6% 2-меркапто-5-бензимидазол натрия сульфонат 1-4% SiO₂ 0,1-7%

[0080]

Таблица 5 Третий состав Компонент Процент по массе Метансульфоновая кислота 70-90% 5-амино-2-меркаптобензимидазол 1-2% EDTANa4 1-6% Глюконат натрия 1-6% Натрия тартрат дигидрат 2-6% 2-меркапто-5-бензимидазол натрия сульфонат 1-4% SiO₂ 0,1-7% TEOS 0,1-2%

[0081]

Таблица 6 Четвертый состав Компонент Процент по массе Метансульфоновая кислота 70-90% Диметилсульфоксид 10-30% SiO₂ 0,1-7% TEOS 0,1-2%

[0082]

Таблица 7 Пятый состав Компонент Процент по массе Метансульфоновая кислота 70-90% Глюконат натрия 1-6% Натрия тартрат дигидрат 2-6% SiO₂ 0,1-7% TEOS 0,1-2% PEG 400 или PEG 600 1-10%

[0083]

Таблица 8 Шестой состав Компонент Процент по массе Метансульфоновая кислота 70-90% 5-амино-2-меркаптобензимидазол 1-8% EDTANa4 1-8% 2-меркапто-5-бензимидазол натрия сульфонат 1-8%

[0084] Процедура получения шести составов, указанных в предыдущих таблицах 3-8, подробно не раскрывается ниже, поскольку химические компоненты различных составов можно добавлять к метансульфоновой кислоте в различном порядке и, тем не менее, без изменения свойств конечного раствора. Фактически различные химические компоненты растворяются без вмешательства реакций, которые могут вмешиваться в явление протонирования акцепторов протонов.

[0085] В качестве неограничивающего примера изобретения ниже раскрыты два испытания на противомикробную активность in vitro и in vivo композиции по настоящему изобретению (Пример 1; Пример 2) и две процедуры для лечения поражений (поражения кожи и поражения слизистой оболочки полости рта), которые основаны на использовании композиции по настоящему изобретению (Пример 3; Пример 4).

[0086] Пример 1 - Испытание на противомикробную активность in vitro

[0087] Противомикробную активность первого, второго, третьего, четвертого, пятого и шестого состава композиции по настоящему изобретению испытывали против следующих штаммов микроорганизмов (приобретенных у Diagnostic International Distribution S.p.A.): Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442, Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 10536, Enterococcus hirae ATCC 10541, Candida albicans ATCC 10231. Были получены смеси различных штаммов микроорганизмов с концентрациями, выраженными в колониеобразующих единицах (КОЕ) в диапазоне 1,5×10¹²-5,5×10¹² для каждого вида. 100 мкл образцы смеси высевали на чашки Петри, содержащие твердую культуральную среду TSA (триптон-соевый агар). Посев осуществляли в соответствии с известным стандартизированным аналитическим методом, а именно путем нанесения жидкого образца на поверхность агара при помощи микропипетки и распределения жидкого образца на поверхности агара с использованием стерильных стеклянных шариков. Затем аликвоты по 50 мкл шести составов композиции по настоящему изобретению наномили на центральную зону агара каждой чашки Петри. Затем чашки инкубировали при 37°C в течение 24 часов.

[0088] Фиг. 1-6 показывают шесть чашек Петри, помеченных цифрами от 1 до 6, в каждую из которых вносили 50 мкл аликвоту соответственно первого, второго, третьего, четвертого, пятого и шестого состава композиции по настоящему изобретению.

[0089] После инкубации чашки исследовали для оценки микробной пролиферации (образование колоний) и ширины ореола ингибирования (а именно, ширины части среды, в которой ингибировалась микробная пролиферация), окружающего зону агара, на которую были нанесены образцы шести составов. Как показано на Фиг. 1-6, во всех чашках Петри наблюдали чистые зоны ингибирования роста микробов, окружающие зоны осаждения препаратов по настоящему изобретению. Полученный аналитический результат показывает, что шесть различных составов композиции по настоящему изобретению способны ингибировать рост 10¹¹ КОЕ грамположительных бактерий, грамотрицательных бактерий и грибковых видов Candida albicans.

[0090] Пример 2 - Испытание на противомикробную активность in vivo

[0091] Испытывали противомикробную активность in vivo композиции по настоящему изобретению, при этом композицию получали в форме геля в соответствии с четвертым составом, в котором метансульфоновая кислота нанесена на кремний. Шесть добровольцев, а именно (шесть) пациентов с диагнозом хроническое заболевание пародонта (периодонтит) были отобраны случайным образом. Отобранные пациенты были в возрасте от 35 до 55 лет и ранее не получали хирургической или нехирургической пародонтальной терапии. Никто из вышеуказанных пациентов не был беременным, не принимал антибиотики, не использовал антибактериальную жидкость для полоскания рта в течение шести предыдущих месяцев, не имел зубов с дефектом фуркации или не имел истории злоупотребления алкоголем или наркотиками. Перед любым лечением, в начальное время (день) T1, у каждого из шести пациентов брали субгингивальные микробиологические образцы с использованием четырех стерильных бумажных штифтов (того типа, который используют для сушки эндодонтических каналов), которые вставляли в пародонтальные карманы в четырех квадрантах (правый квадрант верхней челюсти, левый квадрант верхней челюсти, правый квадрант нижней челюсти, левый квадрант нижней челюсти) и оставляли в них на 20 секунд. Место введения каждого бумажного штифта изолировали с использованием цилиндрических ватных палочек. Гель, содержащий композицию по настоящему изобретению, наносили маленькой кисточкой в каждый пародонтальный карман и оставляли в нем на 15 секунд. По истечении этого времени гель удаляли обильным промыванием физиологическим раствором в течение 30 секунд и одновременным отсасыванием жидкости.

[0092] После завершения вышеуказанной процедуры и сушки струей воздуха осуществляли второй отбор субгингивальных микробиологических образцов (с использованием стерильных бумажных штифтов), в момент времени T2, в тех же пародонтальных карманах, исследованных в начальный момент времени T1. Второй отбор субгингивальных микробиологических образцов осуществляли в соответствии с той же процедурой, которую использовали в начальный момент времени T1. Бумажные штифты, используемые для каждого пациента во время T1 и во время T2, переносили в стерильные пробирки и отправляли в микробиологическую лабораторию для последующего выделения ДНК и ПЦР анализа (полимеразная цепная реакция). Подсчет бактерий при помощи ПЦР был направлен в основном на Tannerella forsythia (TF), Treponema denticola (TD), Fusobacterium nucleatum (FN) и Campylobacter rectus (CR), которые являются видами бактерий, которые в большей степени вовлечены в периодонтит. Суммарную бактериальную нагрузку (TBL) также определяли при помощи ПЦР.

[0093] В ПЦР-анализе праймеры и олигонуклеотидные зонды были основаны на генных последовательностях рРНК 16S из базы данных микробиома полости рта человека (HOMD 16S rRNA RefSeq Version 10.1), которая насчитывает 845 элементов. Абсолютные количественные анализы осуществляли методом ПЦР с использованием 7500 Sequence Detection System (Applied Biosystems). Профиль амплификации начинался с инкубационного периода 10 минут при 95°C для активации полимеразы, с последующей амплификацией в две стадии, 15 секунд при 95°C и 60 секунд при 57°C в течение 40 циклов. Все эти стадии осуществляли путем включения контролей без зондов для амплификации, чтобы исключить загрязнение реагентов. Для количественной оценки использовали плазмиды, содержащие специфические последовательности ДНК (приобретенные у Eurofins MWG Operon, Ebersberg, Germany). Эти положительные контроли использовали для построения стандартных кривых (путем отображения на декартовых осях значений порогового цикла относительно логарифма числа копий), которые использовали для проверки эффективности амплификации и количественного определения мишеней в каждом образце (J Biol Regul Homeost Agents, 2017, 31(1): 257-262; J Biol. Regul. Homeost. Agents, 2016, 30 (2 Suppl 1): 87-97; J Biol Regul Homeost Agents, 2015, 29(3 Suppl 1): 101-10.).

[0094] Абсолютные количества различных видов бактерий в пародонтальных карманах пациентов, страдающих периодонтитом, обнаруженные посредством подсчета бактерий в начальный момент времени T1 и в момент времени T2, показаны в следующей Таблице 9:

[0095]

Таблица 9 TF 1 TF 2 TD 1 TD 2 FN 1 FN 2 CR 1 CR 2 TBL 1 TBL 2 357 0 1205 0 126485 1970 1678 0 645280 54501 181 0 327 0 22031 1561 1049 92 162489 63541 9177 0 10059 0 739463 823 51446 0 4430648 52805 400 185 537 202 82289 24180 3211 844 315053 110991 69 0 210 63 137127 28550 11395 3575 979525 302285 0 0 0 0 16985 4887 2104 119 186067 62545 1: начальное взятие образцов; 2: взятие образцов после обработки; TF: Tannerella forsythia; TD: Treponema denticola; FN: Fusobacterium nucleatum; CR: Campylobacter rectus; TBL: суммарная бактериальная нагрузка

[0096] Результаты микробиологического анализа обрабатывали статистически, в частности, путем применения непараметрического критерия Уилкоксона для соответствующих образцов с использованием программного обеспечения SPSS. Критерий Уилкоксона продемонстрировал статистически значимое снижение (p≤0,05) количества каждого вида бактерий после местной обработки гелем, содержащим композицию по настоящему изобретению. Результаты критерия Уилкоксона показаны в следующей Таблице 10:

[0097]

Таблица 10 Нулевая гипотеза Значимость Решение Медиана разностей между TF1 и TF2 равна 0 0,018 Отклоняет нулевую гипотезу Медиана разностей между TD1 и TD2 равна 0 0,018 Отклоняет нулевую гипотезу Медиана разностей между FN1 и FN2 равна 0 0,012 Отклоняет нулевую гипотезу Медиана разностей между CR1 и CR2 равна 0 0,012 Отклоняет нулевую гипотезу Медиана разностей между TBL1 и TBL2 равна 0 0,012 Отклоняет нулевую гипотезу

[0098] Следует также отметить, что никаких побочных эффектов или побочных реакций (сразу или по прошествии времени) не наблюдалось после местного применения геля, содержащего композицию по настоящему изобретению. Фактически пациенты не сообщали о каких-либо ощущениях боли, жжения, покалывания и/или онемения в течение всего периода лечения.

[0099] Пример 3 - Лечение пациентов с хроническими кожными язвами

[0100] Композицию по настоящему изобретению испытывали на более чем 20 пациентах-добровольцах с применением протокола лечения, включающего следующие стадии:

- Удаление стерильной марлей легко удаляемых некротических материалов, присутствующих на дне язвы;

- Полное просушивание дна язвы;

- Только в случае особо чувствительных пациентов, у которых ожидается болезненная реакция, предварительная обработка дна язвы в течение примерно 5 минут тампоном с мазью, содержащей 5% лидокаина;

- Удаление тампона, промывание язвы для удаления лидокаиновой мази и сушка;

- Нанесение композиции по настоящему изобретению на дно язвы и на окружающую кожу примерно на 1 см от края язвы пальцем руки в стерильной одноразовой перчатке;

- Дать композиции по настоящему изобретению подействовать в течение примерно 20-30 секунд;

- Обильная промывка стерильным физиологическим раствором;

- Сушка при помощи стерильной марли;

- Протирание дна язвы стерильной марлей для удаления высохшего материала;

- Оставить на дне язвы возможный высохший материал, который сам не отделяется при трении марлей;

- Покрытие язвы стерильной промасленной марлей или использование другого типа пропитки подходящим лекарственным средством (в соответствии с выбором оператора);

- Перевязка зоны в соответствии с известной процедурой;

- Выполнение последующих проверок с 7-дневными интервалами или с более короткими интервалами, если это будет сочтено необходимым.

[0101] Во время каждой проверки вышеуказанный протокол предусматривает выполнение следующих действий:

- Удаление повязок и лекарственного средства;

- Постепенное удаление при помощи обычных щипцов и ножниц, начиная с краев поражения, высохшего материала, оставшегося на дне язвы;

- Покрытие язвы стерильной промасленной марлей или использование другого типа пропитки подходящим лекарственным средством (в соответствии с выбором оператора);

- Перевязка зоны в соответствии с известной процедурой.

Когда дно язвы покрыто грануляционной тканью, после полной грануляции и в соответствии с выбором оператора возможна пересадка кожи и/или заменителя кожи в поражение для завершения процесса заживления.

[0102] Описанный выше протокол лечения оказался эффективным для осушения дна язвы у всех проходящих лечение пациентов. Никаких осложнений и/или побочных эффектов на системном или местном уровне или на примыкающей к участку поражения коже не возникло. У всех получивших лечение пациентов остаточный высохший материал постепенно исчезал в конце процедуры без необходимости дополнительного вмешательства и оставлял грануляционную ткань на дне поражения.

[0103] Следовательно, применение композиции по настоящему изобретению (содержащей метансульфоновую кислоту вместе с акцепторами протонов) приводило во всех случаях к полному восстановлению тканей в месте поражения, способствуя их заживлению. Описанный выше протокол лечения можно применять ко всем пациентам, что позволяет избежать сложных, дорогостоящих и потенциально рискованных хирургических процедур. Кроме того, лечение композицией по настоящему изобретению может снизить необходимость применения антибиотикотерапий, которые являются существенно дорогими и связаны со все более возрастающим явлением устойчивости к антибиотикам.

[0104] Пример 4 - Лечение пациентов с поражениями слизистой оболочки полости рта

[0105] Протокол нехирургического лечения и протокол хирургического лечения раскрыты ниже.

[0106] Протокол нехирургического лечения включает следующие стадии:

- Изоляция пораженного участка цилиндрическими ватными палочками;

- Сушка струей воздуха в течение 10 секунд;

- Нанесение композиции по настоящему изобретению при помощи маленькой щетки в пародонтальный карман вокруг зуба (в случае заболеваний пародонта), вокруг имплантата (в случае периимплантита) или на афту;

- Дать композиции подействовать в течение 20 секунд;

- Промывание обработанной зоны потоком стерильной воды с одновременным отсасыванием жидкости для полного удаления композиции;

[0107] Протокол нехирургического лечения включает следующие стадии:

- Выполнение местной анестезии;

- Обработка пародонтального лоскута, состоящая из подъема части десны в области пародонтального кармана;

- Выполнение хирургической обработки пародонта или периимплантата;

- Сушка струей воздуха в течение 10 секунд;

- Нанесение композиции по настоящему изобретению при помощи маленькой щетки в пародонтальный карман вокруг зуба (в случае заболеваний пародонта), вокруг имплантата (в случае периимплантита);

- Дать композиции подействовать в течение 20 секунд;

- Промывание обработанной зоны потоком стерильной воды с одновременным отсасыванием жидкости для полного удаления композиции;

- Удаление возможных остатков гнойной ткани.

[0108] Результат, полученный с использованием описанных выше протоколов лечения, может быть подтвержден как клинически (а именно, путем измерения глубины пародонтального кармана у пациентов, не подвергавшихся хирургическому лечению), так и путем микробиологических тестов до и после лечения. К удивлению, у 20 пациентов, не подвергавшихся хирургическому лечению, наблюдалось немедленное уменьшение пародонтального кармана примерно на 50% после нанесения композиции по настоящему изобретению.

[0109] Как будет понятно специалистам в данной области, возможны вариации и/или дополнения к тому, что было раскрыто выше. Например, хотя ранее раскрытые композиции были получены в лабораторном масштабе, специалист в данной области может обеспечить процедуры получения, которые подходят для производства в промышленном масштабе.

Группа изобретений относится к области медицины и касается композиции, которая может быть использована для удаления биопленки и некротических или поврежденных тканей с поражений кожи и поражений полости рта, и применения такой композиции. Предлагаемая композиция содержит метансульфоновую кислоту в количестве по меньшей мере 70% по массе и акцептор протонов. При этом акцептор протонов выбран из группы, состоящей из: безводного карбоната натрия, 5-амино-2-меркаптобензимидазола, тетранатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, глюконата натрия, тартрата натрия дигидрата, 2-меркапто-5-бензимидазол натрия сульфоната, диметилсульфоксида, полиэтиленгликоля 400, полиэтиленгликоля 600, диоксида кремния, тетраэтоксисилана и их смесей. Композиция может быть получена в форме раствора, геля или крема. Предлагается также применение указанной выше композиции для удаления биопленки и некротических или поврежденных тканей с поражений кожи и поражений полости рта, в частности при лечении патологии, выбранной из группы, состоящей из: хронической кожной язвы, заболеваний пародонта, периимплантита и афты. Использование группы изобретений позволяет достичь желаемого дегидратирующего эффекта против инфицирующих видов микробов, не повреждая при этом окружающие здоровые ткани. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 ил., 10 табл., 4 пр.

1. Композиция, содержащая метансульфоновую кислоту, для удаления биопленки и некротических или поврежденных тканей с поражений кожи и поражений полости рта, где указанная метансульфоновая кислота присутствует в количестве по меньшей мере 70% по массе,

где указанная композиция дополнительно содержит акцептор протонов, выбранный из группы, состоящей из: безводного карбоната натрия, 5-амино-2-меркаптобензимидазола, тетранатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, глюконата натрия, тартрата натрия дигидрата, 2-меркапто-5-бензимидазол натрия сульфоната, диметилсульфоксида, полиэтиленгликоля 400, полиэтиленгликоля 600, диоксида кремния, тетраэтоксисилана и их смесей.

2. Композиция по п. 1, где указанная метансульфоновая кислота представляет собой метансульфоновую кислоту 99,0%.

3. Композиция по п. 1 или 2, полученная в форме, выбранной из группы, состоящей из раствора, геля и крема.

4. Композиция по п. 1 или 3, включающая следующие компоненты:

Метансульфоновая кислота 70-90% по массе Карбонат натрия 0,5-2% по массе 5-Амино-2-меркаптобензимидазол 1-2% по массе Тетранатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 1-6% по массе Глюконат натрия 1-6% по массе Тартрата натрия дигидрат 2-6% по массе 2-Меркапто-5-бензимидазол натрия сульфонат 1-4% по массе

5. Композиция по п. 1 или 3, включающая следующие компоненты:

Метансульфоновая кислота 70-90% по массе 5-Амино-2-меркаптобензимидазол 1-2% по массе Тетранатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 1-6% по массе Глюконат натрия 1-6% по массе Тартрата натрия дигидрат 2-6% по массе 2-Меркапто-5-бензимидазол натрия сульфонат 1-4% по массе Диоксид кремния 0,1-7% по массе

6. Композиция по п. 1 или 3, включающая следующие компоненты:

Метансульфоновая кислота 70-90% по массе 5-Амино-2-меркаптобензимидазол 1-2% по массе Тетранатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 1-6% по массе Глюконат натрия 1-6% по массе Тартрата натрия дигидрат 2-6% по массе 2-Меркапто-5-бензимидазол натрия сульфонат 1-4% по массе Диоксид кремния 0,1-7% по массе Тетраэтоксисилан 0,1-2% по массе

7. Композиция по п. 1 или 3, включающая следующие компоненты:

Метансульфоновая кислота 70-89,8% по массе Диметилсульфоксид 10-29,8% по массе Диоксид кремния 0,1-7% по массе Тетраэтоксисилан 0,1-2% по массе

8. Композиция по п. 1 или 3, включающая следующие компоненты:

Метансульфоновая кислота 70-90% по массе Глюконат натрия 1-6% по массе Тартрата натрия дигидрат 2-6% по массе Диоксид кремния 0,1-7% по массе Тетраэтоксисилан 0,1-2% по массе Полиэтиленгликоль 400 или полиэтиленгликоль 600 1-10% по массе

9. Композиция по п. 1 или 3, включающая следующие компоненты:

Метансульфоновая кислота 70-90% по массе 5-Амино-2-меркаптобензимидазол 1-8% по массе Тетранатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 1-8% по массе 2-Меркапто-5-бензимидазол натрия сульфонат 1-8% по массе

10. Применение композиции по любому из пп. 1-9 для удаления биопленки и некротических или поврежденных тканей с поражений кожи и поражений полости рта.

11. Применение по п. 10, где указанное применение включает лечение патологии, выбранной из группы, состоящей из: хронической кожной язвы, заболеваний пародонта, периимплантита и афты.