СПОСОБ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ЛУЧЕВОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ЖЕЛЕЗ У ЧЕЛОВЕКА Российский патент 2024 года по МПК A61K38/48 A61K35/74 A61K45/06 A61K31/46 A61P39/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области применения лучевой терапии в онкологии. Применение ботулотоксина и антихолинергического средства позволяет избежать лучевого повреждения желез человека радиолигандами. Оптимизированный режим терапии может придавать дополнительные предпочтительные свойства способу, включая как процедуры диагностической визуализации, так и терапевтические процедуры.

Уровень техники

Радиолиганд представляет собой вещество, меченное радионуклидом, которое может связываться в качестве лиганда с белковой мишенью, такой как, например, рецептор. Указанные радиолиганды применяют, например, как для диагностики, так и для терапии онкологических заболеваний. Ярким примером являются ПСМА-радионуклиды, применяемые в диагностике и лечении карциномы предстательной железы.

ПСМА (простатический специфический мембранный антиген (белок)) представляет собой трансмембранный белок, который экспрессируется клетками карциномы предстательной железы в количестве, вплоть до 1000 раз превышающем количество, экспрессируемое нормальными клетками предстательной железы. ПСМА, таким образом, является идеальной белковой мишенью для диагностики и в то же время для нацеленной терапии рака предстательной железы. ПСМА также экспрессируется при других карциномах, хотя и в более низком количестве по сравнению с карциномой предстательной железы. ПСМА также экспрессируется слюнными железами и слезными железами. Необратимое повреждение упомянутых желез приводит к тяжелой ксеростомии с рядом осложнений, таких как повреждения зубов и хроническая сухость глаз, которая может приводить к нарушению зрения.

ПСМА-радионуклиды применяют как в диагностике, так и в терапии.

ПСМА-радиолиганды ⁶⁸Ga-ПСМА и ¹⁸F-ПСМА применяют для диагностики первичного и рецидивирующего рака предстательной железы и поиска метастазов. Диагностические лиганды накапливаются в клетках карциномы предстательной железы и других органах/опухолях, упомянутых выше, и диагностические ПСМА-радиолиганды могут повреждать слезные и слюнные железы.

ПСМА-радиолиганды, применяемые в терапии, всегда вызывают повреждение слюнных желез разной степени тяжести, которое часто сохраняется в течение продолжительного периода времени в зависимости от лиганда, результатом чего являются значительные проблемы со здоровьем и снижение качества жизни (ксеростомия, язвы по всей полости рта, дисфагия, риск аспирации, повреждение зубов и т.д.). Другая родственная проблема заключается в том, что ПСМА-радиолиганды часто вводят повторяемыми курсами, в результате чего повреждение желез накапливается. ПСМА-радиолиганды также вызывают повреждение слезных желез разной степени тяжести в зависимости от радиолиганда, имеющее последствия для здоровья: сухость глаз, рецидивы воспаления глаз, хроническое воспаление глаз и нарушение зрения. Указанное повреждение, вызванное ПСМА-терапией, часто является необратимым. Кроме того, указанное повреждение и связанные с ним осложнения часто означают, что терапия для продления жизни больше не может оказывать благоприятное действие у пациентов с раком предстательной железы.

Предположительно, разные ПСМА-радиолиганды имеют разную аффинность в отношении отдельных слюнных желез и, таким образом, разную токсичность. Разные радионуклиды представляют собой агенты, испускающие альфа-, бета- или гамма-частицы. Например, в настоящее время применяют нуклиды ¹⁷⁷Lu (источник бета-излучения с пробегом в диапазоне 2 мм) и 225Ac (источник альфа-излучения с пробегом в диапазоне 50-90 мкм). Как ожидается, в будущем для терапевтического применения появятся еще более высокоактивные ПСМА-радиолиганды, которые обеспечат более сильное излучение при очень коротком пробеге (50-90 мкм). Появляется все больше данных, что ²²⁵Ac сильнее повреждает слюнные железы по сравнению с ¹⁷⁷Lu.

При использовании еще более активных радиолигандов, таких как источники альфа-излучения, риск повреждения желез возрастает еще больше.

Железы исполняют разнообразные функции в организме человека. Помимо прочих аспектов железы разделяют на эндокринные и экзокринные. Если мишень экспрессируется не только в опухоли, но также и в железах, например, как ПСМА, который экспрессируется в слюнных железах, а также в слезных железах, то будет происходить повреждение и здоровых желез.

И в этом случае может быть полезен ботулотоксин: Инъекции ботулотоксина могут защищать железы в рамках согласованной процедуры. Ботулотоксин является общим названием семейства токсинов, вырабатываемых бактерией Clostridium botulinum. В настоящее время известно семь разных ботулотоксинов (A, B, C, D, E, F и G), имеющих различные свойства. Механизмы действия разных типов ботулотоксинов также различаются: например, основной эффект типа A основан на расщеплении внутриклеточного SNAP-25, при этом тип B расщепляет, главным образом, «везикуло-ассоциированный мембранный белок» (=VAMP). Ботулотоксин типа B также имеет и другие отличия по сравнению с типом A: Тип B пресинаптически связывает белок Syt II, также происходит частичное пресинаптическое взаимодействие между типом B и остатками столбнячного токсина, а также взаимодействие нейротоксин-ганглиозид с ганглиозидами GD1a, GD1b и GM1a. Местные инъекции ботулотоксина приводят к зависящему от дозы снижению выработки слюны через несколько дней, таким образом, срок начала действия составляет несколько дней. Эффективность, продолжительность действия и побочные эффекты зависят, главным образом, от вводимой дозы. В общем случае, продолжительность действия составляет от четырех до 16 недель, при этом продолжительность действия зависит от применяемого типа: типы E и F обладают значительно более короткой продолжительностью действия примерно от трех до шести недель. Ботулотоксин не вызывает долговременное или необратимое повреждение слюнных желез. Функция слюнных желез полностью восстанавливается от действия ботулотоксина со временем. Инъекции можно проводить повторно так часто, насколько это необходимо, в отсутствие повреждения органов.

Механизм воздействия ботулотоксина на слюнные железы известен и был подробно описан ранее. Все препараты и типы (A-G) ботулотоксина индуцируют зависящее от дозы изменение желез в течение 1-10 дней, т.е. в течение разных периодов времени, после инъекции и, таким образом, приводят к временному зависящему от дозы снижению секреции слюны. Тип B начинает действовать относительно быстро примерно через три дня, при этом тип A начинает действовать примерно через шесть дней. Снижение секреции слюны затрагивает как серозные, так и слизистые отделы соответствующих слюнных желез. Снижение функции железы понижает выработку слюны и кровоток, поступающий в железы. Оба механизма (по отдельности и в комбинации) приводят к пониженному долговременному захвату вредных радионуклидов благодаря снижению активности железы во время терапии ПСМА-радионуклидами, в результате чего предотвращается необратимое повреждение желез. В этом случае также имеются различия между ботулотоксинами типа B и типа A: Тип B имеет более высокую аффинность в отношении автономных нервных окончаний по сравнению с типом A. Это особенно важно, так как слюнные железы (в отличие от мышц) иннервированы исключительно автономными нервными клетками. Таким образом, ботулотоксин типа B оказывает более сильное и продолжительное действие на слюнные железы по сравнению с типом A. Если сравнивать с типом A, то местная инъекция типа B приводит к повышенному распространению в организме при более высокой аффинности в отношении автономных структур. Соответственно, при инъекции в отдаленные железы тип B может обеспечивать воздействие на автономную систему в железах, таких как слезные железы, в которые инъекцию не проводят. Это обеспечивает определенное защитное действие в слезных железах при инъекции ботулотоксина типа B в слюнные железы. Это означает, что инъекция ботулотоксина типа B в слюнную железу может обладать определенной защитной функцией благодаря повышенной аффинности в отношении автономных структур и повышенному распределению в железах, которые в иных случаях недоступны для непосредственной инъекции ботулотоксина, таких как подъязычная слюнная железа, малые слюнные железы и слезные железы. Указанный механизм действия применим ко всем железам, которые лечат BTX, даже с учетом того, что степень денервации и снижение выработки слюны в отдельных железах могут различаться.

Слюнные железы также содержат андрогенные рецепторы. Большинство пациентов с запущенной карциномой предстательной железы получают антиандрогенную терапию. Антиандрогены заметно повышают захват ПСМА, что приводит к усилению повреждения слюнных желез ПСМА-радиолигандами. Таким образом, настоящее изобретение особенно подходит для пациентов, которые уже получали антиандрогенную терапию или в настоящее время проходят терапию радиолигандами, так как они особенно восприимчивы к повреждению желез ПСМА-радиолигандами.

Кроме того, все слюнные железы экспрессируют многочисленные α-1 адренорецепторы. Стимуляция α-1 рецепторов приводит к значительной активации слюнных желез и секреции слюны. Ботулотоксин типа A вызывает понижающую регуляцию α-1 адренорецепторов, а также снижает активацию слюнных желез и связывание ПСМА-радиолиганда со слюнными железами, в которые введена инъекция ботулотоксина.

Кроме того, аквапорины приводят к значительному усилению связывания ПСМА-радиолиганда, в частности, в подчелюстной железе. Аквапорины представляют собой белки, которые образуют каналы в клеточной мембране для облегчения прохождения воды и других молекул, таких как металлоиды. Большинство радионуклидов являются металлоидами. В частности, в подчелюстной железе большое количество аквапоринов (AQP) экспрессируется в апикальной мембране ацинозных клеток слюнных желез и, в частности, подчелюстной железы. Примерно за одну-две недели ботулотоксины типа A и типа B значительно снижают уровень мРНК аквапорина (например, AQP 5) в подчелюстной железе и распределение AQP в апикальной мембране. Кроме того, ботулотоксины типа A и типа B индуцируют апоптоз ацинозных клеток. Таким образом, инъекции ботулотоксина в подчелюстную железу приводят к значительному снижению опосредованного аквапоринами захвата радионуклидов в клетках и, таким образом, защищают слюнные железы, в частности, подчелюстную железу, от долговременного повреждения. После прекращения действия ботулотоксина упомянутые изменения аквапоринов полностью исчезают.

В частности, часто требуемое повторное проведение курсов терапии ПСМА-радионуклидами (как правило, вплоть до четырех циклов за шесть месяцев) приводит к накоплению долговременного сильнейшего повреждения слюнных желез. Действие ботулотоксина прекращается по прошествии периода от примерно шести до шестнадцати недель без каких-либо последствий, и слюнная железа снова начинает функционировать.

Не только ботулотоксин, но также и антихолинергические средства могут защитать слюнные и слезные железы. Антихолинергические средства, также называемые парасимпатолитиками, подавляют действие ацетилхолина путем конкурентного ингибирования рецептора ацетилхолина. Это блокирует нервные стимулы, которые приводят к повышенной секреции в железах. Таким образом, защитные действия ботулотоксина и антихолинергических средств дополняют и усиливают друг друга: ботулотоксин ингибирует высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель (пресинаптически), а антихолинергические средства блокируют рецепторы ацетилхолина (постсинаптически). Только совокупное пре- и постсинаптическое блокирование обоими веществами (ботулотоксином и антихолинергическим средством) позволяют оптимально защищать слюнные и слезные железы во время терапии радиолигандами. Во время терапии радиолигандами или использования радиолигандов для диагностики в парасимпатических волокнах повышается выработка слюны, и серозная слюна вырабатывается, главным образом, в околоушной железе, по этой причине ее функцию конкретным образом защищают с использованием системно эффективных антихолинергических средств во время терапии ПСМА-радионуклидами. Данный эффект используют в настоящем изобретении для обеспечения защитного действия в железах. Антихолинергические средства действуют зависящим от дозы образом и имеют системную эффективность, и, таким образом, могут достигать желез, которые не поддаются непосредственному лечению инъекций ботулотоксина, включая подъязычную железу, малые слюнные железы и слезные железы. Вследствие анатомического расположения и риска побочных эффектов ботулотоксин не может быть введен напрямую в указанные железы. Таким образом, данные железы, такие как слезные железы, защищают антихолинергическими средствами, в результате чего они не подвержены долговременному повреждению радиолигандом, и, таким образом, не допускается обезвоживание глаз и хроническое тяжелое воспаление глаз и краев века, которые сильно ухудшают качество жизни. Кроме того, антихолинергические средства усиливают действие ботулотоксина, например, в околоушных и подчелюстных железах.

В частности, комбинированное лечение ботулотоксином и антихолинергическим средством оказывает благоприятное действие в подчелюстной железе, так как данная железа является серозно-слизистой. Двойное защитное действие обеспечивает возможность механической подготовки пищи пациентов в полости рта в процессе жевания, в результате чего пережеванная пища безболезненно продвигается по пищеварительному тракту, и пищеварение не нарушается. Кроме того, слюна содержит антимикробные компоненты и обеспечивает тем самым реминерализацию зубов, таким образом, двойное защитное действие предотвращает повреждение зубов.

Защитное действие в железах может быть дополнительно усилено комбинацией ботулотоксина и антихолинергического средства. Комбинация с антихолинергическим средством также приводит к усилению действия ботулотоксина в околоушной железе и подчелюстной железе и к частичному воздействию на другие слюнные железы и слезные железы на протяжении периода эффективности соответствующего антихолинергического средства. Таким образом, комбинация ботулотоксина и антихолинергического средства является наиболее эффективной с точки зрения секреции слюнной железы, после нее следует монотерапия ботулотоксином, а затем монотерапия антихолинергическим средством.

Тем не менее, комбинированное лечение, включающее ботулотоксин и антихолинергическое средство, оказывает благоприятное действие не у всех пациентов: Пациентам с когнитивными расстройствами, включая когнитивное расстройство всех степеней тяжести (когнитивное расстройство от слабой до умеренной и тяжелой степени), не следует принимать антихолинергические средства, так как у них могут возникать эффекты изменения сознания. Другими словами, у них имеются противопоказания. Аналогично, пациенты с сердечной аритмией не должны получать лечение антихолинергическими средствами, так как антихолинергические средства усугубляют нарушения сердечного ритма и проводимости, также могут возникать тахиаритмия, сердечная недостаточность и приступы стенокардии. И в этом случае имеются противопоказания. Таким образом, указанные группы пациентов, которым проводят диагностику или терапию радиолигандами, лечат ботулотоксином без антихолинергического средства. В данном случае ботулотоксин A осуществляет действие как напрямую в железе, в которую вводят инъекцию, так и посредством пассивной диффузии в соседние железы. Например, если ботулотоксин типа A вводят при помощи инъекции в подчелюстные железы по обеим сторонам лица, то подъязычная железа также защищается в результате диффузии. Ботулотоксин B осуществляет действие как напрямую в железе, в которую вводят инъекцию, так и посредством пассивной диффузии в другие железы, причем радиус диффузии больше по сравнению с ботулотоксином типа A. Кроме того, ботулотоксин типа B имеет более высокую аффинность в отношении автономных структур, в результате чего ботулотоксин типа B также действует и на отдаленные железы, в которые инъекцию ботулотоксина типа B не вводят, такие как слезные железы, подъязычная железа и малые слюнные железы.

В целом, имеется острая потребность в способе защиты, в частности, жизненноважных слезных и слюнных желез, которые не являются структурами-мишенями для диагностики радиолигандами или терапии радиолигандами в контексте диагностики или терапии.

Предложенный способ согласно изобретению предоставляет превентивное решение для предотвращения необратимого повреждения желез диагностическими или терапевтическим радиолигандами.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к ботулотоксину в комбинации с антихолинергическим средством для применения в способе предотвращения лучевого повреждения желез, где лучевое повреждение вызвано радиолигандами. Кроме того, настоящее изобретение также включает ботулотоксин для применения в способе предотвращения лучевого повреждения желез, где лучевое повреждение вызвано радиолигандами.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин применяют в комбинации с антихолинергическим средством для применения в способе, где лучевое повреждение вызвано ПСМА-радиолигандами.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин применяют в комбинации с антихолинергическим средством для применения в способе, где лучевое повреждение вызвано ²²⁵Ac-ПСМА-617, ⁶⁸Ga-ПСМА, ¹⁸F-ПСМА или ¹⁷⁷Lu-ПСМА.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин выбран из группы, состоящей из ботулотоксинов типа A, B, C, D, E, F и G.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин представляет собой ботулотоксин типа A.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин содержит от 1 до 10000 единиц.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин содержит от 1 единицы до 1500 единиц типа A.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин представляет собой ботулотоксин типа B.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин содержит от 100 до 10000 единиц типа B.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин представляет собой ботулотоксин типа E или типа F.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин содержит от 1 до 10000 единиц типа E или типа F.

В некоторых вариантах реализации антихолинергическое средство выбрано из группы, состоящей из тропикамида, атропина, скополамина, гликопирролата, амитриптилина, клонидина, ипратропия бромида и тригексилфенидила. Также включены все другие фармацевтические средства, которые действуют в качестве антихолинергического или парасимпатолитического средства.

В некоторых вариантах реализации антихолинергическое средство предназначено для чрескожного, перорального или внутривенного введения.

В некоторых вариантах реализации антихолинергическое средство представляет собой скополамин, причем скополамин предназначен для чрескожного введения.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин представляет собой ботулотоксин типа B для предотвращения лучевого повреждения околоушных, подчелюстных, подъязычных, малых слюнных и слезных желез, где лучевое повреждение вызвано радиолигандами.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин представляет собой ботулотоксин типа A для снижения опосредованного аквапоринами захвата радионуклидов клетками подчелюстной и слюнной желез.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин представляет собой ботулотоксин типа A, где ботулотоксин типа A предназначен для введения в дозах в отношении 2/3 в околоушные железы и 1/3 в подчелюстные железы.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин представляет собой ботулотоксин типа B, где ботулотоксин типа B предназначен для введения в дозах в отношении 2/3 в околоушные железы и 1/3 в подчелюстные железы.

В некоторых вариантах реализации применение включает введение ботулотоксина за один день - восемь недель перед процедурой визуализации или радиологическим лечением с применением одного или более радионуклидов.

В некоторых вариантах реализации применение включает введение антихолинергического средства за три дня, за два дня, за день или в тот же день перед проведением процедуры диагностической визуализации или радиологического лечения с применением одного или более радионуклидов, и примерно от 7 до 30 дней после процедуры диагностической визуализации или радиологического лечения.

В некоторых вариантах реализации применение включает введение ботулотоксина за один день - восемь недель и антихолинергического средства за три дня, за два дня, за день и в тот же день перед проведением процедуры диагностической визуализации или радиологического лечения с применением одного или более радионуклидов, и примерно от 7 до 30 дней после процедуры диагностической визуализации или радиологического лечения.

В некоторых вариантах реализации железы представляют собой экзокринные и/или эндокринные железы.

В некоторых вариантах реализации железа представляет собой серозно-слизистую железу.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин типа A действует, понижая регуляцию α-1 адренорецепторов в железах.

В некоторых вариантах реализации применение предпочтительно проводят у группы пациентов, которые уже получили антиандрогенную терапию или проходят антиандрогенную терапию во время терапии радионуклидами.

Преимущества изобретения

Благодаря применению ботулотоксина и антихолинергического средства в способе согласно настоящему изобретению происходит защита слюнных и слезных желез. Это означает, что долговременные и необратимые побочные эффекты, такие как ксеростомия, язвы по всей полости рта, дисфагия, риск аспирации, повреждение зубов, предотвращаются, и, таким образом, предотвращается необходимость в дополнительном лечении указанных побочных эффектов. Тем самым снижается нагрузка на систему здравоохранения. В худшем сценарии тяжелые побочные эффекты могут приводить к регулированию дозы или даже прекращению терапии радиолигандами. Настоящее изобретение также позволяет предотвращать и указанные сценарии.

В некоторых вариантах реализации способ включает применение ботулотоксина и антихолинергического средства. Это дополнительно усиливает защитное действие в железах. Комбинация с антихолинергическим средством также приводит к усилению действия ботулотоксина в околоушной железе и подчелюстной железе и к дополнительному защитному действию в других слюнных железах и слезных железах до тех пор, пока соответствующее антихолинергическое средство сохраняет эффективность. Это означает, что предотвращаются долговременные и необратимые побочные эффекты, такие как сухость глаз, рецидивы воспаления глаз, нарушение зрения, снижение остроты зрения, а также ксеростомия, язвы по всей полости рта, дисфагия, риск аспирации и повреждение зубов, и, таким образом, необходимость в дополнительном лечении указанных побочных эффектов.

Фигуры

На последующих фигурах показаны примеры предпочтительных режимов терапии. Это означает, что и другие режимы терапии также допустимы и включены в настоящее изобретение. Это означает, что монотерапии с применением ботулотоксинов типа A или типа B также представляют собой примеры режимов терапии.

Фигура 1: Режим терапии для предотвращения лучевого повреждения путем применения ботулотоксинов типа A или типа B при терапевтическом применении радиолигандов (раз в восемь недель, в данном примере, показаны четыре процедуры введения радиолиганда в рамках терапевтической процедуры, при этом введение можно проводить чаще чем четыре раза).

Фигура 2: Режим терапии для предотвращения лучевого повреждения путем применения ботулотоксинов типа A или B и антихолинергического средства при диагностическом и начальном терапевтическом применении радиолигандов.

Фигура 3: Режим терапии для предотвращения лучевого повреждения путем применения ботулотоксинов типа A или типа B и антихолинергического средства при терапевтическом применении радиолигандов (раз в 56 дней, в данном примере, показаны три из четырех процедур введения радиолиганда в рамках терапевтической процедуры).

Подробное описание изобретения

Определения:

«Ботулотоксин» является общим названием семейства токсинов, вырабатываемых бактерией Clostridium botulinum. В настоящее время известно семь разных ботулотоксинов (A, B, C, D, E, F и G), имеющих различные свойства. В настоящей заявке подразумевается, что ботулотоксин включает все разные типы. В настоящее время известны три препарата ботулотоксина типа A и один препарат ботулотоксина типа B для клинического применения.

«Антихолинергические средства» является общим термином для описания активных ингредиентов, которые подавляют действие нейротрансмиттера ацетилхолина в эффекторных клетках, в результате чего начальное высвобождение ацетилхолина остается неизменным.

«Предотвращение», также называемое профилактикой, относится к мерам по недопущению нежелательных явлений или состояний, которые могут возникать с определенной вероятностью, если не принимать никакие меры. В контексте настоящей заявки предотвращение обозначает недопущение повреждения или побочных эффектов в железах человека и других частях организма, которые могут возникать в результате диагностики или терапии радиолигандами. Указанное повреждение включает, например, ксеростомию, язвы по всей полости рта, дисфагию, риск аспирации, повреждение зубов, сухость глаз, нарушение зрения и (хроническое) воспаление глаз и снижение остроты зрения.

«Лучевое повреждение» представляет собой повреждение, вызываемое ионизирующим излучением в организме. Эффект от ионизирующего излучения в организме может включать ряд физических, химических, биохимических и биологических процессов. В контексте настоящего изобретения это означает повреждение или побочные эффекты, вызванные применение радиолигандов для диагностики и/или терапии. Указанные повреждения или побочные эффекты включают, например, ксеростомию, язвы по всей полости рта, дисфагию, риск аспирации, повреждение зубов, сухость глаз, нарушение зрения и (хроническое) воспаление глаз и снижение остроты зрения.

«Радионуклид» представляет собой нуклид, который является нестабильным и, таким образом, радиоактивным. Радионуклиды согласно настоящему изобретению представляют собой радионуклиды, которые применяют для медицинских задач, в частности, в диагностике, например, в визуализирующих процедурах, или в терапии.

«Радиолиганд» представляет собой вещество, меченное радионуклидом, которое способно связываться в качестве лиганда с белковой мишенью, такой как, например, рецептор. Указанные радиолиганды применяют, например, как в диагностике, так и в терапии, например, онкологических заболеваний.

«Железы» представляют собой органы, а в более широком смысле, отдельные клетки, которые могут синтезировать и секретировать специфические вещества. Железы могут иметь одновременно серозные и слизистые отделы, которые влияют на вырабатываемое вещество. Неограничивающими примерами указанных веществ являются слюна или слезы. Согласно другой классификации желез их делят на экзокринные и эндокринные железы.

«Отношение доз». Количество фармацевтического активного ингредиента или лекарственного средства, предназначенного для введения, в данном случае количество ботулотоксина, как правило, называют дозой. Отношения доз могут быть выражены в виде дробей (например, 1/3) или отношения, такого как 1:1, 1:2 и т.д.

«Когнитивные расстройства» представляют собой расстройства памяти любого вида и включают слабые, умеренные и тяжелые когнитивные расстройства. Слабое когнитивное расстройство или слабое когнитивной нарушение (MCI) представляет собой нарушение мыслительной деятельности по сравнению с нормой для человека того же возраста и образования, но не обозначает значительное ограничение деятельности в повседневной жизни.

«Пониженная ожидаемая продолжительность жизни». Пониженная ожидаемая продолжительность жизни составляет от шести до восемнадцати месяцев, предпочтительно шесть месяцев с момента постановки диагноза.

«Высокодозная терапия». Под высокодозной терапией понимают введение всего от 100 до 300 единиц ботулотоксина типа A, особенно предпочтительно всего 150 единиц ботулотоксина типа A. В данном случае от 75 до 150 единиц, особенно предпочтительно 100 единиц, вводят в околоушную железу и от 25 до 75 единиц, более предпочтительно 50 единиц, вводят в подчелюстную железу. Высокую дозу ботулотоксина типа A особенно предпочтительно вводят асимметрично (с противоположных сторон).

«Асимметричное введение (с противоположных сторон)». В случае асимметричного введения (с противоположных сторон) инъекцию ботулотоксина вводят в одну железу и во вторую железу, которая расположена с противоположной стороны организма. Например, ботулотоксин вводят в правую околоушную железу и в (противоположную) левую подчелюстную железу (50 единиц). Это означает, например, что для инъекции могут быть выбраны правая околоушная железа и левая подчелюстная железа, и наоборот.

«Деменция». Деменция представляет собой совокупность симптомов разных заболеваний, основным отличительным признаком которой является ослабление некоторых когнитивных способностей по сравнению с состоянием в предшествующие периоды. Деменция может возникать в результате разных дегенеративных и недегенеративных заболеваний мозга.

«Коморбидный» или «полиморбидный» статус пациента означает, что он страдает от другой патологии или синдрома помимо основного заболевания или от нескольких разных заболеваний одновременно.

Варианты реализации изобретения

Способ согласно настоящему изобретению подходит для множества применений. Он подходит не только для диагностики заболеваний, при которой применяют радионуклиды или радиолиганды, но также и для лечения заболеваний, при котором применяют радионуклиды или радиолиганды. Примеры радионуклидов включают ³²P, ⁶⁰Co, ⁹⁰Sr, ⁹⁰Y, ¹⁰³Pd, ¹²⁵I, ¹³¹I, ¹³⁷Cs, ¹⁸⁸Re, ¹⁹²Ir, ¹⁹⁸Au, ²²⁶Ra. Заболевания включают онкологические заболевания, такие как карциномы бронхов, такие как мелкоклеточная или крупноклеточная карцинома бронхов, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак печени, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак кожи, рак яичника, раковые заболевания мочеполовой системы, рак коры надпочечников (феохромоцитома), раковые заболевания мозга, рак желудка, рак почки, рак матки, рак кости, рак пищевода, раковые заболевания ротоглотки, рак яичка, рак щитовидной железы, рак коры надпочечников, рак желчного пузыря, рак тонкого кишечника, рак анального отверстия, рак поджелудочной железы, рак желчных протоков, рак шейки матки, рак тела матки, рак мочеиспускательного канала, рак гортани, рак кости, опухоль Вильмса, плазмацитома, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома или ретинобластома. Также включены и другие заболевания, которые требуют диагностики или терапии с применением радиолигандов.

Настоящее изобретение относится к ботулотоксину в комбинации с антихолинергическим средством для применения в способе предотвращения лучевого повреждения желез, где лучевое повреждение вызвано радиолигандами. Радиолиганды в значении, используемом в изобретении, включают все радионуклиды, которые связаны с лигандом.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин применяют в комбинации с антихолинергическим средством для применения в способе, где лучевое повреждение вызвано ПСМА-радиолигандами. Особенно предпочтительным ПСМА-радиолигандом является ПСМА-617.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин применяют в комбинации с антихолинергическим средством для применения в способе, где лучевое повреждение вызвано ²²⁵Ac-ПСМА-617, ⁶⁸Ga-ПСМА, ¹⁸F-ПСМА или ¹⁷⁷Lu-ПСМА. В некоторых вариантах реализации ПСМА связан с другими подходящими для диагностики или терапии радионуклидами, такими как ¹¹¹In.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин выбран из группы, состоящей из ботулотоксинов типа A, B, C, D, E, F и G. В некоторых вариантах реализации предпочтительным является ботулотоксин типа A. В некоторых вариантах реализации предпочтительным является ботулотоксин типа B. В дополнительных вариантах реализации предпочтительной является комбинация ботулотоксинов разных типов, таких как тип A и тип B, тип A и E, тип A и F, тип B и E, тип B и F. Также включены модифицированные, рекомбинантные и синтетические ботулотоксины. Модифицированные ботулотоксины включают аминокислотые замены, делеции или вставки в кодонах полинуклеотида, который, в свою очередь, кодирует модифицированный полипептид. Также включены химические модификации, такие как пэгилирование ботулотоксина или фосфорилирование аминокислот. Рекомбинантные ботулотоксины представляют собой ботулотоксины, полученные рекомбинантными способами; способы технологии рекомбинантной ДНК для получения указанных рекомбинантных ботулотоксинов хорошо известны. Синтетические ботулотоксины представляют собой полипептиды с определенной последовательностью. Синтетические ботулотоксины могут представлять собой точную копию натурального ботулотоксина или могут быть получены с разными модификациями. Например, синтетические ботулотоксины могут содержать не встречающиеся в природе аминокислоты или модификацию пептидного остова.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин содержит от 1 до 10000 единиц, предпочтительно от 10 до 5000 единиц и наиболее предпочтительно от 20 до 4000 единиц.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин содержит от 1 до 1500 единиц, предпочтительно от 10 до 1000 единиц и наиболее предпочтительно от 20 до 900 единиц типа A.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин содержит от 100 до 10000 единиц, предпочтительно от 250 до 5000 единиц и наиболее предпочтительно от 500 до 4000 единиц типа B.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин представляет собой ботулотоксин типа E или типа F.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин содержит от 1 единицы до 10000 единиц типа E или типа F.

В некоторых вариантах реализации антихолинергическое средство выбрано из группы, состоящей из тропикамида, атропина, скополамина, гликопирролата, амитриптилина, клонидина, ипратропия бромида и тригексилфенидила. Скополамин особенно предпочтителен для настоящего изобретения. В некоторых вариантах реализации антихолинергическое средство вводят чрескожно, перорально или внутривенно. Предпочтительно, антихолинергическое средство вводят чрескожно. Наиболее предпочтительно, скополамин вводят чрескожно.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин представляет собой ботулотоксин типа B для предотвращения лучевого повреждения околоушных, подчелюстных, подъязычных, малых слюнных и слезных желез, где лучевое повреждение вызвано радиолигандами. В некоторых вариантах реализации ботулотоксин типа B применяют в способе, в котором пациенты, которым проводят диагностику или лечение радионуклидами, страдают от когнитивного расстройства. В некоторых вариантах реализации ботулотоксин типа B применяют в способе, в котором пациенты, которым проводят диагностику или лечение радионуклидами, страдают от сердечной аритмии. В предпочтительном варианте реализации ботулотоксин типа B применяют в способе, в котором пациенты, которым проводят диагностику или лечение радионуклидами, страдают от когнитивного расстройства и сердечной аритмии.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин представляет собой ботулотоксин типа A для снижения опосредованного аквапоринами захвата радионуклидов клетками подчелюстной и слюнной желез. В некоторых вариантах реализации ботулотоксин типа A применяют в способе, в котором пациенты, которым проводят диагностику или лечение радионуклидами, страдают от когнитивного расстройства. В некоторых вариантах реализации ботулотоксин типа A применяют в способе, в котором пациенты, которым проводят диагностику или лечение радионуклидами, страдают от сердечной аритмии. В другом варианте реализации ботулотоксин типа A применяют в способе, в котором пациенты, которым проводят диагностику или лечение радионуклидами, страдают от когнитивного расстройства и сердечной аритмии.

В одном из вариантов реализации ботулотоксин представляет собой ботулотоксин типа A, где ботулотоксин типа A предназначен для введения в дозах в отношении 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1 в околоушные железы и подчелюстные железы. В особенно предпочтительном варианте реализации ботулотоксин представляет собой ботулотоксин типа A, где ботулотоксин типа A предназначен для введения в дозах в отношении 2/3 в околоушные железы и 1/3 в подчелюстные железы, другими словами, в отношении 2:1. В особенно предпочтительном варианте реализации ботулотоксин типа A вводят в высоких дозах или, другими словами, в рамках «высокодозной терапии». Всего вводят от 100 до 300 единиц ботулотоксина типа A, особенно предпочтительно 150 единиц ботулотоксина типа A. От 75 до 150 единиц, особенно предпочтительно 100 единиц, вводят в околоушную железу и от 25 до 75 единиц, особенно предпочтительно 50 единиц, вводят в подчелюстную железу. Высокую дозу ботулотоксина типа A особенно предпочтительно вводят с противоположных сторон (асимметрично). Ботулотоксин типа A вводили асимметрично (100 единиц) в правую околоушную железу и в противоположную левую подчелюстную железу (50 единиц). Это означает, например, что для инъекции могут быть выбраны правая околоушная железа и левая подчелюстная железа, и наоборот.

В одном из вариантов реализации ботулотоксин представляет собой ботулотоксин типа B, где ботулотоксин типа B предназначен для введения в дозах в отношении 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1 в околоушные железы и подчелюстные железы. В особенно предпочтительном варианте реализации ботулотоксин представляет собой ботулотоксин типа B, где ботулотоксин типа B предназначен для введения в дозах в отношении 2/3 в околоушные железы и 1/3 в подчелюстные железы, т.е. в отношении 2:1.

В некоторых вариантах реализации применение включает введение ботулотоксина за один день - шестнадцать недель перед процедурой визуализации или радиологическим лечением с применением одного или более радионуклидов. В предпочтительных вариантах реализации применение включает введение ботулотоксина за один день - восемь недель перед процедурой визуализации или радиологическим лечением с применением одного или более радионуклидов. В данном случае продолжительность введения зависит от типа применяемого ботулотоксина: Тип E и тип F вводят за один день - восемь недель перед процедурой визуализации или радиологическим лечением, более предпочтительно за один день - четыре недели, еще более предпочтительно за один день - две недели, наиболее предпочтительно за 1 день - 7 дней перед процедурой визуализации или перед радиологическим лечением с применением одного или более радионуклидов. Типы A и B вводят за три дня - двенадцать недель перед процедурой визуализации или радиологическим лечением, предпочтительно за три дня - четыре недели перед процедурой визуализации или радиологическим лечением с применением одного или более радионуклидов, также предпочтительно за две - четыре недели, наиболее предпочтитетельно за две недели перед процедурой визуализации или радиологическим лечением.

В некоторых вариантах реализации применение включает введение антихолинергического средства за семь дней, шесть дней, пять дней, четыре дня, три дня, за два дня, за день или в тот же день перед проведением процедуры диагностической визуализации или радиологического лечения с применением одного или более радионуклидов, и вплоть до примерно 14-28 дней после процедуры диагностической визуализации или радиологического лечения. В некоторых вариантах реализации применение включает введение антихолинергического средства за семь дней, шесть дней, пять дней, четыре дня, три дня, за два дня, за день или в тот же день перед проведением процедуры диагностической визуализации или радиологического лечения с применением одного или более радионуклидов, и вплоть до примерно 14-28 дней после процедуры диагностической визуализации или радиологического лечения. Как отмечалось выше, антихолинергическое средство может присутствовать в разных лекарственных формах. Если антихолинергическое средство в настоящем изобретении вводят чрескожно, то его можно вводить каждый день, через день, через два дня или даже раз в четыре дня.

В некоторых вариантах реализации применение включает введение ботулотоксина за четыре недели и антихолинергического средства за семь дней, шесть дней, пять дней, четыре дня, три дня, за два дня, за день или в тот же день перед проведением процедуры диагностической визуализации или радиологического лечения с применением одного или более радионуклидов, и вплоть до 28 дней после процедуры диагностической визуализации или радиологического лечения. В предпочтительных вариантах реализации применение включает введение ботулотоксина за две недели и антихолинергического средства за семь дней, шесть дней, пять дней, четыре дня, три дня, за два дня, за день или в тот же день перед проведением процедуры диагностической визуализации или радиологического лечения с применением одного или более радионуклидов, и вплоть до 28 дней после процедуры диагностической визуализации или радиологического лечения. Как отмечалось выше, антихолинергическое средство может присутствовать в разных лекарственных формах. Если антихолинергическое средство в настоящем изобретении вводят чрескожно, то его можно вводить каждый день, через день, через два дня или даже раз в четыре дня. В предпочтительном варианте реализации средний возраст пациентов, которых лечат одновременно ботулотоксином и антихолинергическим средством, составляет от 50 до 75 лет.

В некоторых вариантах реализации железы представляют собой экзокринные и/или эндокринные железы.

В некоторых вариантах реализации железы выбраны из группы, состоящей из околоушных, подчелюстных, подъязычных, малых слюнных и слезных желез. Согласно данному перечню можно предположить, что железы могут быть выбраны как по отдельности, так и в любой комбинации. Кроме того, специалисту в данной области техники известно, что некоторые железы присутствуют с одной или обеих сторон организма и могут быть объединены соответствующим образом. Таким образом, также могут быть выбраны разные, например, асимметричные (противоположные) железы, то есть, например, могут быть выбраны правая околоушная железа и левая подчелюстная железа, и наоборот. В одном из вариантов реализации ботулотоксин может представлять собой ботулотоксин типа A или типа B.

В особенно предпочтительном варианте реализации ботулотоксин типа A вводят в высоких дозах или, другими словами, в рамках «высокодозной терапии». В данном случае вводят всего от 100 до 300 единиц ботулотоксина типа A, особенно предпочтительно 150 единиц ботулотоксина типа A. В указанном варианте реализации ботулотоксин типа A можно вводить отдельно («монотерапия») или в комбинации с другими агентами, такими как, например, антихолинергическое средство. В особенно предпочтительном варианте реализации ботулотоксин типа A вводят отдельно. В одном из вариантов реализации вводят инъекции в одну - четыре железы, и в предпочтительном варианте реализации вводят инъекции в две железы. От 75 до 150 единиц, особенно предпочтительно 100 единиц, вводят в околоушную железу и от 25 до 75 единиц, особенно предпочтительно 50 единиц, вводят в подчелюстную железу. Высокую дозу ботулотоксина типа A особенно предпочтительно вводят асимметрично (с противоположных сторон). Ботулотоксин типа A вводили асимметрично (100 единиц) в правую околоушную железу и в противоположную левую подчелюстную железу (50 единиц). Преимущество указанного способа введения заключается в максимальной защите двух из четырех крупных слюнных желез в отсутствие каких-либо побочных эффектов, и у пациента по-прежнему сохраняется достаточный уровень выработки слюны в двух других железах во время начального введения радиолиганда вплоть до необратимого повреждения двух не получавших лечение желез, которое часто в полной пере происходит только во время второго или последующего курса введения радиолиганда. Тем не менее высокодозная терапия во все четыре железы исключена вследствие риска побочных эффектов в виде дисфагии.

Указанный способ выбора и объединения слюнных желез с одной или обеих сторон лица является особенно предпочтительным для коморбидных или полиморбидных пациентов, пациентов возрастом >75 лет, пациентов, страдающих от слабого когнитивного расстройства (MCI) или деменции, или пациентов с пониженной ожидаемой продолжительностью жизни. Указанные группы пациенты допускают объединение и перестановки, например, пациент может быть старше 75 лет, страдать от слабого когнитивного расстройства и, вследствие заболевания, требовать проведения диагностики или терапии радиолигандом. Также следует подчеркнуть, что в указанных группах пациентов в идеальном случае следует избегать использования антихолинергических средств для недопущения побочных эффектов антихолинергических средств. Пониженная ожидаемая продолжительность жизни в соответствии с изобретением составляет от шести до восемнадцати месяцев, предпочтительно шесть месяцев. Для данной группы пациентов особенно предпочтительной является терапия с использованием меньшего числа инъекций, в которых используют повышенную дозу. Любые побочные эффекты у всех пациентов также могут быть предотвращены посредством выбора и объединения слюнных желез с одной или обеих сторон лица.

В некоторых вариантах реализации железа представляет собой подчелюстную железу.

В некоторых вариантах реализации железа представляет собой серозно-слизистую железу. В других вариантах реализации железа представляет собой слизистую железу или серозную железу.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин типа A действует, понижая регуляцию α-1 адренорецепторов в железах. В некоторых вариантах реализации ботулотоксин также действует, понижая регуляцию α-1 адренорецепторов в железах, при этом другие механизмы также являются эффективными.

В некоторых вариантах реализации применение предпочтительно проводят у группы пациентов, которые уже получили антиандрогенную терапию. В некоторых вариантах реализации применение проводят у группы пациентов, которые не получали антиандрогенную терапию. В дополнительных вариантах реализации введение проводят у группы пациентов, которым проводят антиандрогенную терапию во время диагностики или терапии радиолигандами.

В некоторых вариантах реализации ботулотоксин типа A действует, понижая регуляцию опосредованного аквапоринами захвата радионуклидов в околоушной и подчелюстной железах.

Примеры:

Настоящее изобретение подробно описано в следующих неограничивающих примерах:

Пример 1: Предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина типа A и антихолинергического средства при диагностическом применении радиолигандов с использованием, например, ⁶⁸Ga-ПСМА

За две недели до диагностического применения ⁶⁸Ga-ПСМА в процедуре визуализации вводили всего от 20 до 900 единиц ботулотоксина типа A, 150 единиц в случае использования Ксеомина® или БОТОКСА®, например, в зависимости от конкретного препарата ботулотоксина типа A, в соответствующие железы, такие как подчелюстные железы с одной или обеих сторон лица и/или околоушные железы с одной или обеих сторон лица. За три дня перед процедурой визуализации с использованием ⁶⁸Ga-ПСМА начинали дополнительно вводить антихолинергическое средство. Антихолинергическое средство, в данном случае скополамин, вводили раз в три дня в виде одного или двух чрескожных пластырей. В данном случае примерно 1 мг скополамина высвобождается в системный кровоток практически с постоянной скоростью в течение 72 часов. В качестве альтернативы, антихолинергическое средство вводили перорально каждый день (за два дня до диагностической процедуры, за день до диагностической процедуры, в день диагностической процедуры) и вплоть до 21 дня после диагностической процедуры. Данный подход также обеспечивает защиту подъязычной железы, малых слюнных желез и слезных желез. Через две недели (день 0) проводили процедуру визуализации с использованием ⁶⁸Ga-ПСМА, например, для получения изображения карциномы предстательной железы у пациента в период последующего наблюдения. Захват ⁶⁸Ga-ПСМА в железах, в которые вводили ботулотоксин, значительно понижен в отличие, например, от паренхимы мозга. Указанный пониженный захват защищает соответствующие железы и обеспечивает их нормальное функционирование, что, таким образом, позволяет избежать долговременные побочные эффекты, такие как ксеростомия, сухость глаз и схожие симптомы.

Пример 2: Предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина типа B и антихолинергического средства при диагностическом применении радиолигандов с использованием, например, ⁶⁸Ga-ПСМА

За две недели до диагностического применения ⁶⁸Ga-ПСМА в процедуре визуализации вводили всего 3000 единиц ботулотоксина типа B, например, МИОБЛОК®, в целевые железы, такие как подчелюстные железы с одной или обеих сторон лица и/или околоушные железы с одной или обеих сторон лица. За три дня перед процедурой визуализации с использованием ⁶⁸Ga-ПСМА начинали дополнительно вводить антихолинергическое средство. Антихолинергическое средство, в данном случае скополамин, вводили в виде одного или двух чрескожных пластырей раз в три дня. В данном случае примерно 1 мг скополамина высвобождается в системный кровоток практически с постоянной скоростью в течение 72 часов. В качестве альтернативы, антихолинергическое средство вводили перорально каждый день (за два дня до диагностической процедуры, за день до диагностической процедуры, в день диагностической процедуры) и вплоть до 14 дней после диагностической процедуры. Данный подход обеспечивает дополнительную защиту подъязычной железы, малых слюнных желез и слезных желез. Через две недели (день 0) проводили процедуру визуализации с использованием ⁶⁸Ga-ПСМА, например, для получения изображения карциномы предстательной железы у пациента в период последующего наблюдения. Захват ⁶⁸Ga-ПСМА в железах, в которые вводили ботулотоксин, значительно понижен в отличие, например, от паренхимы мозга. Указанный пониженный захват защищает соответствующие железы и обеспечивает их нормальное функционирование, что, таким образом, позволяет избежать долговременные побочные эффекты, такие как ксеростомия, сухость глаз и схожие симптомы.

Пример 3: Предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина и антихолинергического средства при диагностическом применении радиолигандов с использованием, например, ¹⁸F-ПСМА и ботулотоксина типа A

За две недели до диагностического применения ¹⁸F-ПСМА в процедуре визуализации вводили всего от 20 до 900 единиц ботулотоксина типа A, 150 единиц в случае использования Ксеомина® или БОТОКСА®, например, в зависимости от конкретного препарата ботулотоксина типа A, в целевые железы, такие как подчелюстные железы с одной или обеих сторон лица и/или околоушные железы с одной или обеих сторон лица. За три дня перед процедурой визуализации с использованием ¹⁸F-ПСМА начинали дополнительно вводить антихолинергическое средство. Антихолинергическое средство, в данном случае скополамин, вводили в виде одного или двух чрескожных пластырей раз в три дня. В данном случае примерно 1 мг скополамина высвобождается в системный кровоток практически с постоянной скоростью в течение 72 часов. В качестве альтернативы, антихолинергическое средство вводили перорально каждый день (за два дня до диагностической процедуры, за день до диагностической процедуры, в день диагностической процедуры) и вплоть до 21 дня после диагностической процедуры. Данный подход также обеспечивает защиту подъязычной железы, малых слюнных желез и слезных желез. Через две недели (день 0) проводили процедуру визуализации с использованием ¹⁸F-ПСМА, например, для получения изображения карциномы предстательной железы у пациента в период последующего наблюдения. Захват ¹⁸F-ПСМА в железах, получавших лечение, значительно понижен в отличие, например, от паренхимы мозга. Указанный пониженный захват защищает соответствующие железы и обеспечивает их нормальное функционирование, что, таким образом, позволяет избежать побочные эффекты, такие как ксеростомия, сухость глаз и схожие симптомы.

Пример 4: Предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина и антихолинергического средства при диагностическом применении радиолигандов с использованием, например, ¹⁸F-ПСМА и ботулотоксина типа B

За две недели до диагностического применения ⁶⁸Ga-ПСМА в процедуре визуализации вводили всего 3000 единиц ботулотоксина типа B, например, МИОБЛОК®, в целевые железы, такие как подчелюстные железы с одной или обеих сторон лица и/или околоушные железы с одной или обеих сторон лица. За три дня перед процедурой визуализации с использованием ¹⁸F-ПСМА начинали дополнительно вводить антихолинергическое средство. Антихолинергическое средство, в данном случае скополамин, вводили в виде одного или двух чрескожных пластырей раз в три дня. В данном случае примерно 1 мг скополамина высвобождается в системный кровоток практически с постоянной скоростью в течение 72 часов. В качестве альтернативы, антихолинергическое средство вводили перорально каждый день (за два дня до диагностической процедуры, за день до диагностической процедуры, в день диагностической процедуры) и вплоть до 21 дня после диагностической процедуры. Данный подход обеспечивает дополнительную защиту подъязычной железы, малых слюнных желез и слезных желез. Через две недели (день 0) проводили процедуру визуализации с использованием ¹⁸F-ПСМА, например, для получения изображения карциномы предстательной железы у пациента в период последующего наблюдения. Захват ¹⁸F-ПСМА в железах, получавших лечение, значительно понижен в отличие, например, от паренхимы мозга. Указанный пониженный захват защищает соответствующие железы и обеспечивает их нормальное функционирование, что, таким образом, позволяет избежать побочные эффекты, такие как ксеростомия, сухость глаз и схожие симптомы.

Пример 5: Предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина типа A и антихолинергического средства при терапевтическом применении радиолигандов с использованием, например, ²²⁵Ac-ПСМА-617

За две недели до первого терапевтического применения ²²⁵Ac-ПСМА-617 вводили всего от 20 до 900 единиц ботулотоксина типа A, 150 единиц в случае использования Ксеомина® или БОТОКСА®, например, в зависимости от конкретного препарата ботулотоксина типа A, в целевые железы, такие как подчелюстные железы с одной или обеих сторон лица и/или околоушные железы с одной или обеих сторон лица. За три дня до терапии с использованием ²²⁵Ac-ПСМА-617 начинали дополнительно вводить антихолинергическое средство. Антихолинергическое средство, в данном случае скополамин, вводили в виде одного или двух чрескожных пластырей раз в три дня. В данном случае примерно 1 мг скополамина высвобождается в системный кровоток практически с постоянной скоростью. В качестве альтернативы, антихолинергическое средство вводили перорально каждый день (за два дня до терапевтической процедуры, за день до терапевтической процедуры, в день терапевтической процедуры) и вплоть до 21 дня после терапевтической процедуры. Данный подход также обеспечивает защиту подъязычной железы, малых слюнных желез и слезных желез. Через две недели (день 0) вводили первую дозу ²²⁵Ac-ПСМА-617 (100 кБк/кг) для начала лечения карциномы предстательной железы у пациента. Захват ²²⁵Ac-ПСМА-617 в железах, получавших лечение, значительно понижен по сравнению, например, с паренхимой мозга. Указанный пониженный захват защищает соответствующие железы и обеспечивает их нормальное функционирование, что, таким образом, позволяет избежать тяжелые, долговременные и необратимые побочные эффекты, такие как, например, обезвоживание глаз, которое существенно ухудшает качество жизни, и хроническое тяжелое воспаление глаз и края века, предотвращаются дисфагия, сопутствующее снижение массы тела и воспаление слизистой оболочки полости рта, и повреждение зубов и схожие симптомы. Примерно через восемь недель вводили еще одну дозу ²²⁵Ac-ПСМА-617 (100 кБк/кг). За две недели до новой терапевтической процедуры, во время дополнительного курса терапии ²²⁵Ac-ПСМА-617, вводили всего от 20 до 900 единиц ботулотоксина типа A, от 50 до 150 единиц в случае использования Ксеомина® или БОТОКСА®, например, в зависимости от конкретного препарата ботулотоксина типа A и от выраженности эффекта предыдущей инъекции ботулотоксина. Начинали дополнительно вводить антихолинергическое средство за три дня до терапии с использованием ²²⁵Ac-ПСМА-617. Указанный агент вводили каждый день (за два дня до терапевтической процедуры, за день до терапевтической процедуры, в день терапевтической процедуры) и вплоть до 21 дня после терапевтической процедуры. Одновременно с этим проводили циклы терапии ²²⁵Ac-ПСМА-617, которые повторяли раз в восемь недель. Как ожидается, требовалось примерно четыре цикла терапии ²²⁵Ac-ПСМА-617.

Пример 6: Предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина типа B и антихолинергического средства при терапевтическом применении радиолигандов с использованием, например, ²²⁵Ac-ПСМА-617

За две недели до первого терапевтического применения ²²⁵Ac-ПСМА-617 вводили всего 3000 единиц ботулотоксина типа B, например, МИОБЛОК®, в целевые железы, такие как подчелюстные железы с одной или обеих сторон лица и/или околоушные железы с одной или обеих сторон лица. За три дня до терапии с использованием ²²⁵Ac-ПСМА-617 начинали дополнительно вводить антихолинергическое средство. Антихолинергическое средство, в данном случае скополамин, вводили в виде одного или двух чрескожных пластырей раз в три дня. Примерно 1 мг скополамина высвобождается в системный кровоток практически с постоянной скоростью. В качестве альтернативы, антихолинергическое средство вводили перорально каждый день (за два дня до терапевтической процедуры, за день до терапевтической процедуры, в день терапевтической процедуры) и вплоть до 21 дня после терапевтической процедуры. Данный подход обеспечивает дополнительную защиту подъязычной железы, малых слюнных желез и слезных желез. Через две недели (день 0) вводили первую дозу ²²⁵Ac-ПСМА-617 (100 кБк/кг) для начала лечения карциномы предстательной железы у пациента. Захват ²²⁵Ac-ПСМА-617 в железах, получавших лечение, значительно понижен по сравнению, например, с паренхимой мозга. Указанный пониженный захват защищает соответствующие железы и обеспечивает их нормальное функционирование, что, таким образом, позволяет избежать тяжелые, долговременные и необратимые побочные эффекты, такие как, например, обезвоживание глаз, которое существенно ухудшает качество жизни, и хроническое тяжелое воспаление глаз и края века, предотвращаются дисфагия, сопутствующее снижение массы тела и воспаление слизистой оболочки полости рта, и повреждение зубов и схожие симптомы. Примерно через восемь недель вводили еще одну дозу ²²⁵Ac-ПСМА-617 (100 кБк/кг). За две недели до терапевтической процедуры, во время дополнительного курса терапии ²²⁵Ac-ПСМА-617, вводили всего от 1000 до 3000 единиц ботулотоксина типа B в целевые железы в зависимости от выраженности эффекта предыдущей инъекции ботулотоксина. Начинали дополнительно вводить антихолинергическое средство за три дня до терапии с использованием ²²⁵Ac-ПСМА-617. Указанный агент вводили каждый день (за два дня до терапевтической процедуры, за день до терапевтической процедуры, в день терапевтической процедуры) и вплоть до 21 дня после терапевтической процедуры. Одновременно с этим проводили циклы терапии ²²⁵Ac-ПСМА-617, которые повторяли раз в восемь недель. Как ожидается, требовалось примерно четыре цикла терапии ²²⁵Ac-ПСМА-617.

Пример 7: Предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина типа A и антихолинергического средства при терапевтическом применении радиолигандов с использованием, например, ¹⁷⁷Lu-ПСМА

Вводили всего от 20 до 900 единиц ботулотоксина типа A, 150 единиц в случае использования Ксеомина® или БОТОКСА®, например, в зависимости от конкретного препарата ботулотоксина типа A, в целевые железы, такие как подчелюстные железы с одной или обеих сторон лица и/или околоушные железы с одной или обеих сторон лица. За три дня до терапии с использованием ¹⁷⁷Lu-ПСМА дополнительно вводили антихолинергическое средство. Антихолинергическое средство, в данном случае скополамин, вводили в виде одного или двух чрескожных пластырей раз в три дня. В данном случае примерно 1 мг скополамина высвобождается в системный кровоток практически с постоянной скоростью в течение 72 часов. В качестве альтернативы, антихолинергическое средство вводили перорально каждый день (за два дня до терапевтической процедуры, за день до терапевтической процедуры, в день терапевтической процедуры) и вплоть до 21 дня после терапевтической процедуры. Данный подход обеспечивает дополнительную защиту подъязычной железы, малых слюнных желез и слезных желез. Через две недели (день 0) вводили первую дозу ¹⁷⁷Lu-ПСМА (6 ГБк/кг) для начала лечения карциномы предстательной железы у пациента. Захват ¹⁷⁷Lu-ПСМА в железах, получавших лечение, значительно понижен в отличие, например, от паренхимы мозга. Указанный пониженный захват защищает соответствующие железы и обеспечивает их нормальное функционирование, что, таким образом, позволяет избежать тяжелые, долговременные и необратимые побочные эффекты, такие как сухость глаз, которое существенно ухудшает качество жизни, и хроническое тяжелое воспаление глаз и края века, предотвращаются дисфагия, сопутствующее снижение массы тела, воспаление слизистой оболочки полости рта, и повреждение зубов и схожие симптомы. Примерно через восемь недель вводили еще одну дозу ¹⁷⁷Lu-ПСМА (100 кБк/кг). За один день - восемь недель до терапевтической процедуры, во время дополнительного курса терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА, вводили всего от 20 до 900 единиц ботулотоксина типа A, от 50 до 150 единиц в случае использования Ксеомина® или БОТОКСА®, например, в зависимости от конкретного препарата ботулотоксина типа A и от выраженности эффекта предыдущей инъекции ботулотоксина, в целевые железы, такие как подчелюстные железы с одной или обеих сторон лица и/или околоушные железы с одной или обеих сторон лица. Дополнительно вводили антихолинергическое средство за три дня до терапии с использованием ¹⁷⁷Lu-ПСМА. Указанный агент вводили каждый день (за два дня до терапевтической процедуры, за день до терапевтической процедуры, в день терапевтической процедуры) и вплоть до 21 дня после терапевтической процедуры. Одновременно с этим проводили циклы терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА раз в восемь недель. Как ожидается, требовалось примерно четыре цикла терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА.

Пример 8: Предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина типа B и антихолинергического средства при терапевтическом применении радиолигандов с использованием, например, ¹⁷⁷Lu-ПСМА

За две недели до первого терапевтического применения ¹⁷⁷Lu-ПСМА вводили всего 3000 единиц ботулотоксина типа B, например, МИОБЛОК®, в целевые железы, такие как подчелюстные железы с одной или обеих сторон лица и/или околоушные железы с одной или обеих сторон лица. За три дня до терапии с использованием ¹⁷⁷Lu-ПСМА дополнительно вводили антихолинергическое средство. Антихолинергическое средство, в данном случае скополамин, вводили в виде одного или двух чрескожных пластырей раз в три дня. Примерно 1 мг скополамина высвобождается в системный кровоток практически с постоянной скоростью в течение 72 часов. В качестве альтернативы, антихолинергическое средство вводили перорально каждый день (за два дня до терапевтической процедуры, за день до терапевтической процедуры, в день терапевтической процедуры) и вплоть до 21 дня после терапевтической процедуры. Данный подход обеспечивает дополнительную защиту подъязычной железы, малых слюнных желез и слезных желез. Через две недели (день 0) вводили первую дозу ¹⁷⁷Lu-ПСМА (6 ГБк/кг) для начала лечения карциномы предстательной железы у пациента. Захват ¹⁷⁷Lu-ПСМА в железах, получавших лечение, значительно понижен в отличие, например, от паренхимы мозга. Указанный пониженный захват защищает соответствующие железы и обеспечивает их нормальное функционирование, что, таким образом, позволяет избежать тяжелые, долговременные и необратимые побочные эффекты, такие как, например, обезвоживание глаз, которое существенно ухудшает качество жизни, и хроническое тяжелое воспаление глаз и края века, предотвращаются дисфагия, сопутствующее снижение массы тела и воспаление слизистой оболочки полости рта, и повреждение зубов и схожие симптомы. Примерно через восемь недель вводили еще одну дозу ¹⁷⁷Lu-ПСМА (100 кБк/кг). За две недели до терапевтической процедуры, во время дополнительного курса терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА, вводили всего от 1000 до 3000 единиц ботулотоксина типа B в зависимости от конкретного препарата ботулотоксина типа A и от выраженности эффекта предыдущей инъекции ботулотоксина, в целевые железы, такие как подчелюстные железы с одной или обеих сторон лица и/или околоушные железы с одной или обеих сторон лица. Дополнительно вводили антихолинергическое средство за три дня до терапии с использованием ¹⁷⁷Lu-ПСМА. Указанный агент вводили каждый день (за два дня до терапевтической процедуры, за день до терапевтической процедуры, в день терапевтической процедуры) и вплоть до 21 дня после терапевтической процедуры. Одновременно с этим проводили циклы терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА раз в восемь недель. Как ожидается, требовалось примерно четыре цикла терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА.

Пример 9: Предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина типа A при диагностическом применении радиолигандов с использованием, например, ⁶⁸Ga-ПСМА

За две недели до диагностического применения ⁶⁸Ga-ПСМА в процедуре визуализации вводили всего от 20 до 900 единиц ботулотоксина типа A, всего 150 единиц в случае использования Ксеомина® или БОТОКСА®, например, в зависимости от конкретного препарата ботулотоксина типа A. Ботулотоксин типа A вводили при фиксированном отношении доз 2/3 (в околоушную железу) к 1/3 (в подчелюстную железу), т.е. вводили 50 единиц ботулотоксина типа A в каждую из двух околоушных желез и 25 единиц ботулотоксина типа A в каждую из двух подчелюстных желез. Через две недели (день 0) проводили процедуру визуализации с использованием ⁶⁸Ga-ПСМА, например, для получения изображения карциномы предстательной железы у пациента в период последующего наблюдения. Захват ⁶⁸Ga-ПСМА в железах, в которые вводили ботулотоксин, значительно понижен в отличие, например, от паренхимы мозга. Указанный пониженный захват защищает соответствующие железы и обеспечивает их нормальное функционирование, что, таким образом, позволяет избежать долговременные побочные эффекты, такие как ксеростомия, сухость глаз и схожие симптомы.

Пример 10: Предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина типа B при диагностическом применении радиолигандов с использованием, например, ⁶⁸Ga-ПСМА

За две недели до диагностического применения ⁶⁸Ga-ПСМА в процедуре визуализации вводили всего 3000 единиц ботулотоксина типа B, например, МИОБЛОК®. Ботулотоксин типа B вводили при фиксированном отношении доз 2/3 (в околоушную железу) к 1/3 (в подчелюстную железу). С учетом общей дозы 3000 единиц это означает, что вводили 1000 единиц ботулотоксина типа B в каждую из двух околоушных желез и 500 единиц ботулотоксина типа B в каждую из двух подчелюстных желез. Через две недели (день 0) проводили процедуру визуализации с использованием ⁶⁸Ga-ПСМА, например, для получения изображения карциномы предстательной железы у пациента в период последующего наблюдения. Захват ⁶⁸Ga-ПСМА в железах, в которые вводили ботулотоксин, значительно понижен в отличие, например, от паренхимы мозга. Указанный пониженный захват защищает соответствующие железы и обеспечивает их нормальное функционирование, что, таким образом, позволяет избежать долговременные побочные эффекты, такие как ксеростомия, сухость глаз и схожие симптомы.

Пример 11: Предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина типа A при терапевтическом применении радиолигандов с использованием, например, ²²⁵Ac-ПСМА-617

За две недели до терапевтического применения ²²⁵Ac-ПСМА-617 в процедуре визуализации вводили всего от 20 до 900 единиц ботулотоксина типа A, 150 единиц в случае использования, например, Ксеомина® или БОТОКСА®, в зависимости от конкретного препарата ботулотоксина типа A. Ботулотоксин типа A (Ксеомин® или БОТОКС®) вводили при фиксированном отношении доз 2/3 (в околоушную железу) к 1/3 (в подчелюстную железу), т.е. вводили 50 единиц ботулотоксина типа A в каждую из двух околоушных желез и 25 единиц ботулотоксина типа A в каждую из двух подчелюстных желез. Через две недели (день 0) вводили первую дозу ²²⁵Ac-ПСМА-617 (100 кБк/кг) для начала лечения карциномы предстательной железы у пациента. Захват ²²⁵Ac-ПСМА-617 в железах, получавших лечение, значительно понижен по сравнению, например, с паренхимой мозга. Указанный пониженный захват защищает соответствующие железы и обеспечивает их нормальное функционирование, что, таким образом, позволяет избежать тяжелые, долговременные и необратимые побочные эффекты, такие как сухость глаз, которое существенно ухудшает качество жизни, и хроническое тяжелое воспаление глаз и края века, предотвращаются дисфагия, сопутствующее снижение массы тела и воспаление слизистой оболочки полости рта, и повреждение зубов и схожие симптомы. Примерно через восемь недель вводили еще одну дозу ²²⁵Ac-ПСМА-617 (100 кБк/кг). Во время дополнительного курса терапии ²²⁵Ac-ПСМА-617, вводили всего от 20 до 900 единиц ботулотоксина типа A за две недели до терапевтической процедуры, всего от 50 до 150 единиц в случае использования Ксеомина® или БОТОКСА®, например, в зависимости от выраженности эффекта предыдущей инъекции ботулотоксина. Ботулотоксин типа A (Ксеомин® или БОТОКС®) вводили при фиксированном отношении доз 2/3 (в околоушную железу) к 1/3 (в подчелюстную железу). Одновременно с этим проводили циклы терапии ²²⁵Ac-ПСМА-617 раз в восемь недель. Как ожидается, требовалось примерно четыре цикла терапии ²²⁵Ac-ПСМА-617.

Пример 12: Предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина типа B при терапевтическом применении радиолигандов с использованием, например, ²²⁵Ac-ПСМА-617

За две недели до терапевтического применения ²²⁵Ac-ПСМА-617 в процедуре визуализации вводили всего 3000 единиц ботулотоксина типа B, например, МИОБЛОК®. Ботулотоксин типа B вводили при фиксированном отношении доз 2/3 (в околоушную железу) к 1/3 (в подчелюстную железу). С учетом общей дозы 3000 единиц это означает, что вводили 1000 единиц ботулотоксина типа B в каждую из двух околоушных желез и 500 единиц ботулотоксина типа B в каждую из двух подчелюстных желез. Через две недели (день 0) вводили первую дозу ²²⁵Ac-ПСМА-617 (100 кБк/кг) для начала лечения карциномы предстательной железы у пациента. Захват ²²⁵Ac-ПСМА-617 в железах, получавших лечение, значительно понижен по сравнению, например, с паренхимой мозга. Указанный пониженный захват защищает соответствующие железы и обеспечивает их нормальное функционирование, что, таким образом, позволяет избежать тяжелые, долговременные и необратимые побочные эффекты, такие как сухость глаз, которое существенно ухудшает качество жизни, и хроническое тяжелое воспаление глаз и края века, предотвращаются дисфагия, сопутствующее снижение массы тела и воспаление слизистой оболочки полости рта, и повреждение зубов и схожие симптомы. Примерно через восемь недель вводили еще одну дозу ²²⁵Ac-ПСМА-617 (100 кБк/кг). За две недели до терапевтической процедуры, во время дополнительного курса терапии ²²⁵Ac-ПСМА-617, вводили всего от 1000 до 3000 единиц ботулотоксина типа B в зависимости от выраженности эффекта предыдущей инъекции ботулотоксина. Параллельно проводили циклы терапии ²²⁵Ac-ПСМА-617 раз в восемь недель. Согласно ожиданиям требовалось примерно четыре цикла терапии ²²⁵Ac-ПСМА-617.

Пример 13: Предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина типа A и антихолинергического средства при терапевтическом применении ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617

За две недели (14 дней) до терапевтического применения ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 вводили всего 120 единиц ботулотоксина типа A (Ксеомин®). Вводили ботулотоксин типа A в околоушные железы с обеих сторон (по 40 единиц в каждую) и в подчелюстные железы (по 20 единиц в каждую).

Дополнительно вводили антихолинергическое средство за три дня до терапии с использованием ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617. Антихолинергическое средство, в данном случае скополамин, вводили в виде чрескожного пластыря раз в три дня. В указанном способе примерно 1 мг скополамина высвобождается в системный кровоток практически с постоянной скоростью в течение 72 часов. Заменяли указанный пластырь скополамина в день 0 и день 3 терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617, таким образом, пациент получал дополнительную дозу скополамина в течение периода вплоть до шести дней после терапии. Это обеспечивает дополнительную защиту подъязычной железы, малых слюнных желез и слезных желез.

Непосредственно перед началом терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617/день 0 выработка слюны была нормальной. В данном случае количество слюны составляло 5,7 грамма в тесте Саксона, при этом норма составляет ≥2,75 грамма слюны, вырабатываемой за две минуты жевания. Через две недели (день 0) вводили первую дозу ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 (6 ГБк/кг) для начала лечения карциномы предстательной железы у пациента.

Примерно через восемь недель (день 56) вводили еще одну дозу ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 (6 ГБк/кг). После завершения лечения (два цикла терапии в дни 0 и 56) и периода последующего наблюдения, составлявшего примерно восемь недель, на 108 день выработка слюны оставалась на нормальном неизменном уровне. В указанном случае количество слюны составляло в тесте Саксона составляло 5,5 грамма, при этом норма составляет ≥ 2,75 грамма слюны, вырабатываемой за две минуты жевания. Трудностей с глотанием не возникало. Сухость глаз не отмечалась.

Пример 14: Предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина типа A при терапевтическом применении ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617

За две с половиной недели (18 дней) до терапевтического применения ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 вводили всего 150 единиц ботулотоксина типа A (Ксеомин®). Ботулотоксин типа A вводили асимметрично (100 единиц) в правую околоушную железу и в противоположную левую подчелюстную железу (50 единиц).

Непосредственно перед началом терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617/день 0 выработка слюны была нормальной. В данном случае количество слюны составляло в тесте Саксона составляло 4,6 грамма, при этом норма составляет ≥ 2,75 грамма слюны, вырабатываемой за две минуты жевания. Через две с половиной недели (день 0) вводили первую дозу ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 (6 ГБк/кг) для начала лечения карциномы предстательной железы у пациента.

Примерно через восемь недель (день 56) вводили еще одну дозу ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 (6 ГБк/кг). После завершения лечения (два цикла терапии в дни 0 и 56) и периода последующего наблюдения, составлявшего примерно восемь недель, на 116 день выработка слюны оставалась на нормальном неизменном уровне. В указанном случае количество слюны составляло в тесте Саксона составляло 4,3 грамма, при этом стандартное значение составляет ≥2,75 грамма слюны, вырабатываемой за две минуты жевания. Дисфагия не возникала. Сухость глаз не отмечалась.

Пример 15: Предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина типа B при терапевтическом применении ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617

За две недели (13 дней) до терапевтического применения ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 вводили всего 6000 единиц ботулотоксина типа B (Нейроблок®). Ботулотоксин типа B вводили асимметрично (4000 единиц) в правую околоушную железу и в противоположную левую подчелюстную железу (2000 единиц).

Непосредственно перед началом терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617/день 0 выработка слюны была нормальной. Через две с половиной недели (день 0) вводили первую дозу ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 (6 ГБк/кг) для начала лечения карциномы предстательной железы у пациента.

Примерно через восемь недель (день 56) вводили еще одну дозу ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 (6 ГБк/кг). После завершения лечения (два цикла терапии в дни 0 и 56) и периода последующего наблюдения, составлявшего примерно восемь недель, на 116 день выработка слюны оставалась на нормальном неизменном уровне. Дисфагия не возникала. Сухость глаз не отмечалась.

На основании примеров 13-15 запланированы следующие дополнительные способы лечения для следующих четырех групп пациентов:

1) Пациенты среднего возраста 50-75 лет

2) Пожилые пациенты >75 лет

3) Полиморбидные пациенты и/или пациенты со слабым когнитивным расстройством (MCI)

4) Пациенты с ожидаемой короткой продолжительностью жизни < 1,5 лет

Пример 16: План лечения пациентов из группы 1 (среднего возраста, 50-75 лет): предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина типа A и антихолинергического средства при терапевтическом применении ²²⁵Ac-ПСМА-617

За три недели (21 день) до терапевтического применения ²²⁵Ac-ПСМА-617 вводят всего 150 единиц ботулотоксина типа A (Ксеомин®). Вводят ботулотоксин типа A с обеих сторон в околоушные железы (по 50 единиц в каждую) или подчелюстные железы (по 25 единиц в каждую) (т.е. при отношении 2/3 в околоушные железы к 1/3 в подчелюстные железы).

Дополнительно вводят антихолинергическое средство за три дня до терапии с использованием ²²⁵Ac-ПСМА-617. Антихолинергическое средство, в данном случае скополамин, вводят в виде чрескожного пластыря раз в три дня. В данном случае примерно 1 мг скополамина высвобождается в системный кровоток практически с постоянной скоростью в течение 72 часов. Заменяют указанный пластырь скополамина в день 0 и день 3, и день 6 терапии ²²⁵Ac-ПСМА-617, таким образом, пациент получает дополнительную дозу скополамина в течение периода вплоть до девяти дней после терапии. Данный подход также обеспечивает защиту подъязычной слюнной железы, малых слюнных желез и слезных желез.

Пример 17: План лечения пациентов из группы 2 (возрастом 75 лет или старше): предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина типа B при терапевтическом применении ²²⁵Ac-ПСМА-617

За две недели (14 дней) до терапевтического применения ²²⁵Ac-ПСМА-617 вводят всего 6000 единиц ботулотоксина типа B (Нейроблок®). Вводят ботулотоксин типа A в околоушные железы (по 2000 единиц в каждую) или подчелюстные железы (по 1000 единиц в каждую) с обеих сторон (т.е. при отношении 2/3 в околоушные железы к 1/3 в подчелюстные слюнные железы).

Пример 18: План лечения пациентов из групп 3+4 (полиморбидные пациенты / пациенты с MCI / пациенты с пониженной ожидаемой продолжительностью жизни): Предотвращение лучевого повреждения путем применения ботулотоксина типа A при терапевтическом применении ²²⁵Ac-ПСМА-617

За три недели (21 день) до терапевтического применения ²²⁵Ac-ПСМА-617 планируется вводить всего 150 единиц ботулотоксина типа A (Ксеомин®). Планируется вводить ботулотоксин типа A асимметрично в рамках высокодозной монотерапии (100 единиц) с одной стороны в правую околоушную железу или с одной стороны в левую подчелюстную железу (50 единиц) (т.е. при отношении 2/3 в околоушную железу к 1/3 в подчелюстную железу).

Термин «высокодозная монотерапия ботулотоксином A (Ксеомин®)» относится к соответствующему введению одной дозы в две железы, которая соответствует ранее не опубликованному диапазону доз для каждой железы, но хорошо переносится, что можно увидеть на примере пациентов, уже получивших лечение. Высокодозную монотерапию желез нельзя проводить для всех четырех желез в указанной группе пациентов для предотвращения дисфагии. Асимметричная монотерапия ботулотоксином типа A только в одну околоушную и одну противоположную подчелюстную железу также позволяет избежать побочные эффекты, связанные с антихолинергическими средствами, у пациентов из группы 3. Две изначально неизменные железы, в которые инъекции не вводили, имевшие начальную выработку слюны, сокращали (до их полного повреждения во втором, третьем или четвертом курсе лечения ²²⁵Ac-ПСМА-617) продолжительность ксеростомии во время терапии за счет полного разрушения двух из четырех слюнных желез, вызванного повторными курсами лечения ²²⁵Ac-ПСМА-617, и, таким образом, указанный способ особенно подходит для пациентов из группы 4 с ожидаемой короткой продолжительностью жизни с точки зрения качества жизни.

Группа изобретений относится к области медицины и может быть использована для предотвращения лучевого повреждения желез при лучевой терапии в онкологии. Предложено применение ботулотоксина в комбинации с антихолинергическим средством для предотвращения лучевого повреждения желез у пациента, нуждающегося в этом, где лучевое повреждение вызвано радиолигандами. Также предложены способ предотвращения лучевого повреждения околоушных, подчелюстных, подъязычных, малых слюнных и слезных желез, включающий введение ботулотоксина типа B с противоположных сторон в соответствующую околоушную железу или подчелюстную железу, и способ предотвращения лучевого повреждения желез, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, ботулотоксина типа A с противоположных сторон в соответствующую околоушную железу или подчелюстную железу. Группа изобретений обеспечивает эффективную защиту желез при лучевой терапии и позволяет предотвратить лучевое повреждение околоушных, подчелюстных, подъязычных, малых слюнных и слезных желез. 3 н. и 26 з.п. ф-лы, 3 ил., 18 пр.

1. Применение ботулотоксина в комбинации с антихолинергическим средством для предотвращения лучевого повреждения желез у пациента, нуждающегося в этом, где лучевое повреждение вызвано радиолигандами.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное лучевое повреждение вызвано ПСМА-радиолигандом.

3. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что указанное лучевое повреждение выбрано из группы, состоящей из повреждения ²²⁵Ac-ПСМА, ⁶⁸Ga-ПСМА, ¹⁸F-ПСМА или ¹⁷⁷Lu-ПСМА.

4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанный ботулотоксин выбран из группы, состоящей из ботулотоксинов типа A, B, C, D, E, F и G.

5. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанный ботулотоксин содержит от 1 до 10000 единиц.

6. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанный ботулотоксин представляет собой ботулотоксин типа A.

7. Применение по любому из предшествующих пунктов, где количество ботулотоксина типа A составляет от 1 до 1500 единиц.

8. Применение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что указанный ботулотоксин представляет собой ботулотоксин типа B.

9. Применение по любому из пп. 1-5, 8, где количество ботулотоксина типа B составляет от 100 до 10000 единиц.

10. Применение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что указанный ботулотоксин представляет собой ботулотоксин типа E или типа F.

11. Применение по любому из пп. 1-5, 10, где количество ботулотоксина типа E или типа F составляет от 1 до 10000 единиц.

12. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанное антихолинергическое средство выбрано из группы, состоящей из тропикамида, атропина, скополамина, гликопирролата, амитриптилина, клонидина, ипратропия бромида и тригексилфенидила.

13. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанное антихолинергическое средство вводят чрескожно, перорально или внутривенно.

14. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанное антихолинергическое средство представляет собой скополамин, и при этом скополамин вводят чрескожно.

15. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что предотвращение включает введение ботулотоксина за от одного дня до восьми недель перед процедурой диагностической визуализации или перед радиологическим лечением с применением одного или более радиолигандов.

16. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что предотвращение включает введение антихолинергического средства за три дня, за два дня, за день или в тот же день перед проведением процедуры диагностической визуализации или радиологического лечения с применением одного или более радионуклидов, и от примерно 7 до 30 дней после процедуры диагностической визуализации или радиологического лечения.

17. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что предотвращение включает введение ботулотоксина за от одного дня до восьми недель, и введение указанного антихолинергического средства за три дня, за два дня, за день или в тот же день перед проведением процедуры диагностической визуализации или радиологического лечения с применением одного или более радионуклидов, и от примерно 7 до 30 дней после процедуры диагностической визуализации или радиологического лечения.

18. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанные железы представляют собой экзокринные и/или эндокринные железы.

19. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанная железа представляет собой серозно-слизистую железу.

20. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что пациенты уже получили антиандрогенную терапию или проходят антиандрогенную терапию.

21. Способ предотвращения лучевого повреждения околоушных, подчелюстных, подъязычных, малых слюнных и слезных желез, включающий введение ботулотоксина типа B с противоположных сторон в соответствующую околоушную железу или подчелюстную железу, при этом лучевое повреждение вызвано радиолигандами.

22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что указанный ботулотоксин типа B вводят в дозах в отношении 2/3 в околоушные железы и 1/3 в подчелюстные железы.

23. Способ предотвращения лучевого повреждения желез, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, ботулотоксина типа A с противоположных сторон в соответствующую околоушную железу или подчелюстную железу.

24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что ботулотоксин типа A вводят в околоушную железу в количестве 100 единиц, и ботулотоксин типа A вводят в соответствующую противоположную подчелюстную железу в количестве 50 единиц.

25. Способ по п. 23, отличающийся тем, что указанный ботулотоксин типа A вводят в дозах в отношении 2/3 в околоушные железы и 1/3 в подчелюстные железы.

26. Способ по п. 23, отличающийся тем, что указанный пациент имеет ожидаемую продолжительность жизни от шести до двенадцати месяцев.

27. Способ по п. 23, отличающийся тем, что возраст указанного пациента составляет 75 лет или более.

28. Способ по п. 23, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от слабого когнитивного расстройства или от деменции.

29. Способ по п. 23, отличающийся тем, что указанный пациент является ко- или полиморбидным.