СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА ПСМА-ТАРГЕТНОГО СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ МОЧЕВИНЫ Lu-PS-161 И КОМПЛЕКС Российский патент 2023 года по МПК C07K1/13 A61K51/04 A61K103/30 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, онкологии и фармакологии, в частности к радиофармацевтическим лекарственным препаратам на основе ПСМА-связывающих молекул для радионуклидной терапии рака предстательной железы содержащих ¹⁷⁷Lu и способам их получения.

Рак предстательной железы занимает 2-е место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин, что составляет 14,5% от всех злокачественных новообразований. К сожалению, в 38% случаев данная патология диагностируется на III-IV стадии заболевания, когда единственным методом воздействия на опухоль остается агрессивная системная таргетная терапия. Системная таргетная радионуклидная терапия является сегодня бурно развивающимся, трендовым направлением современной онкологии и ядерной медицины. Следует отметить, что в настоящее время в России нет зарегистрированных радиофармацевтических лекарственных препаратов для таргетной радионуклидной диагностики и терапии рака предстательной железы, в связи с чем существует острая необходимость в создании оригинальных таргетных диагностических и терапевтических препаратов для своевременной диагностики и эффективного лечения рака предстательной железы [1].

Простатспецифический мембранный антиген (ПСМА), также известный как фолатгидролаза I (FOLH1) и глутаматкарбоксипептидаза II (GCPII), представляет собой трансмембранный гликопротеин, который в норме экспрессируется в эпителиальных клетках предстательной железы. При развитии рака предстательной железы наблюдается гиперэкспрессия ПСМА как в первичной опухоли, так и регионарных и отдаленных метастазах. Таким образом, ПСМА является крайне перспективной специфической мишенью для терапии рака простаты. К этому антигену сегодня разработан ряд моноклональных антител, пригодных для применения в диагностических и терапевтических целях. Альтернативой адресным антителам и их фрагментам являются соединения на основе мочевины, содержащие мотив глутамат-мочевина-глутамат или глутамат-мочевина-лизин, обладающие высоким сродством к ПСМА, в частности трехкомпонентные конъюгаты на основе конструкции лиганд ПСМА–линкер–хелатор.

Включение радионуклида в ПСМА-таргетные ингибиторы обеспечивает их конъюгат с хелатором. В качестве хелаторов для связывания и прочного удерживания радионуклида в составе коньюгата сегодня известно применение множества полидентантных лигандов, таких, как 1,4,7,10-тетраазациклододекана-1,4,7,10-тетрауксусная кислота (DOTA), N,N-бис[2-гидрокси-5-(карбоксиэтил))- бензил]этилендиамин-N,N-диуксусная кислота (HBED-CC), 1,4,7-триазациклононан-1,4,7-триуксусная кислота (NOTA), 2-(4,7-бис(карбоксиметил)-1,4,7-триазонан-1ил)пентандиовая кислота (NODAGA), 2-(4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазациклододекан-1-ил)-пентандиовая кислота (DОТАGА), 1,4,7-триазациклононанфосфиновая кислота (TRAP), 3,6,915-тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1 (15),11,13- триен-3,6,9-триуксусная кислота (PCTA),  диэтилентриаминпентауксусная кислота (DTPA).

Из уровня техники [2] известно соединение для диагностики опухолей, экспрессирующих ПСМА, представляющее собой конъюгат на основе производного мочевины структуры DCL и модифицированного гидрофобного пептидного линкера, включающего фрагмент 6-аминогексановой кислоты, связанный с хелатором DOTA (1):

с радионуклидной меткой, в качестве которой используют трехзарядные катионы металлов, выбранные из ¹¹¹In, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁹⁰Y, ¹⁰⁹Pb, ²⁰³Pb, ¹⁰⁵Rh, ¹⁷⁷Lu, ²¹³Bi, ⁴⁴Sc, ⁴⁷Sc, ¹⁵³Sm, ¹⁶¹Tb и ²²⁵Ac. Для исследования in vivo меченные соединения получали следующим образом. К 760 мкл раствора [⁹⁰Y]YCl₃ 200 кБк или [⁶⁸Ga]GaCl₃ 4 МБк в 0,1 М HCl, полученных из радионуклидных генераторов ⁹⁰Sr/⁹⁰Y и ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga, соответственно, добавляли 20 мкл водного раствора NO₂-DOTA-PSMA с концентрацией 0,5 мг/мл, 20 мкл 0,5 г/мл раствора NaOAc рН 5. Выдерживали полученный раствор при 95°С в течение 15 минут.

Известен ПСМА-связывающий конъюгат PSMA-I&T формулы (2) для визуализации и терапии [3], а также способ получения его комплекса с ¹⁷⁷ Lu с PSMA-I&T [4].

В известном способе 4 мг гентизиновой кислоты растворяют в 0,5 мл сверхчистой воды. В растворе с содержанием гентизиновой кислоты 0,1 мг (~ 96 нмоль) растворяют PSMA-I&T. Затем 13 мг аскорбата натрия и 31 мг тригидрата ацетата натрия растворяют в 6 мл 0,04 М раствора уксусной кислоты. К раствору добавляют 4 ГБк из [¹⁷⁷Lu]LuCl₃. Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 20 мин. После нагревания реакционную смесь остужают до комнатной температуры. Затем к остывшему раствору добавляют смесь, содержащую хлорид натрия, ДТПА и этанол (1,2 мл этанола (≥99%) добавляют к 10 мл ДТПА в натрия хлориде). Итоговый объем реакционной смеси составляет 11 мл. Радиохимический выход (РХВ) составил свыше 95%, радиохимическая чистота (РХЧ) - свыше 90% [4]. Недостатком является то, что технология мечения включает использование широкого ряда реагентов, защищающих радиолиганд от процесса радиолиза. Кроме того, технология мечения включает использование этанола в качестве солюбилизатора в силу высокой липофильности получаемого радиолиганда. А также радиохимическая чистота получаемого радиолиганда составляет 90%, что обусловлено использованием большого ряда вспомогательных веществ для обеспечения стабильности радиокомплекса.

Из [5] известен новый класс радиогибридных (rh) лигандов, нацеленных на ПСМА rhPSMA-7, содержащий 4 диастереоизомера (rhPSMA-7.1, -7.2, -7.3 и -7.4), и способ [6] получения комплекса ¹⁷⁷Lu с ним (3).

ПСМА-связывающий лиганд rhPSMA-7 (1,0 нмоль, 10 мкл, 0,1 мМ в ДМСО) добавляют к 10 мкл 1,0 М водного ацетатного буфера (pH 5,5). Затем добавляют от 20 до 50  МБк [¹⁷⁷Lu]LuCl₃ и доводят объем реакционной смеси до 100 мкл с помощью 0,04 М HCl. Реакционную смесь нагревают в течение 20-30 мин при 90°C. Радиохимический выход (РХВ) и радиохимическую чистоту (РХЧ) определяют с помощью радио-ВЭЖХ и радио-ТСХ. РХВ составляла 98%, РХЧ свыше 95% [6].

Известен [7] радиотерапевтический ПСМА-связывающий конъюгат PSMA-617, характеризующийся наличием ПСМА-связывающего лиганда на основе мочевины (Glu-Urea-Lys), хелатирующей части в виде 1,4,7,10-тетраазациклододекана-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA), и линкерной части между ними из 2-нафтил-L-аланина и транексамовой кислоты (4).

Лиганд PSMA-617, меченный ¹⁷⁷Lu для терапевтических целей, был детально изучен и в настоящее время считается одним из наиболее многообещающих для визуализации и терапии рака предстательной железы [2, 3]. Способ получения комплекса ¹⁷⁷Lu с ПСМА-связывающим лигандом PSMA-617 для терапии рака предстательной железы [8], отвечающего формуле (5) можно считать наиболее близким к заявляемому способу.

Согласно [8], около 100 МБк ¹⁷⁷Lu смешивают с 200 мкл буферного раствора ацетата аммония (0,4 М, рН 5,0), содержащего хелатирующий агент Chelex-100. 10 мкл раствора, содержащего 1 мМ PSMA-617 в 10% водном растворе диметилсульфоксида (ДМСО) смешивают с 2 мкл насыщенного раствора аскорбиновой кислоты с последующим добавлением 40 мкл раствора, содержащего ¹⁷⁷Lu. Реакционная смесь инкубируется в течение 10 мин при 95°С. Неочищенную реакционную смесь анализируют методом обращенно-фазовой радио-ВЭЖХ. Радиохимический выход (РХВ) составляет 99,4%, радиохимическая чистота (РХЧ) составляет свыше 99%. IC₅₀ получаемого комплекса колеблется в диапазоне 42–89 нмоль.

К недостаткам комплекса ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 можно отнести тот факт, что концентрация полумаксимального ингибирования его в отношении опухолевых линий, экспрессирующих простат-специфический мембранный антиген, находится в наномолярном диапазоне и колеблется в диапазоне 42–89 нмоль, что является лимитирующим фактором в отношении устойчивости комплекса лиганд-рецептор.

Техническим результатом заявляемого изобретения является расширение арсенала способов получения тераностических средств для селективного нацеливания и проникновения в патогенные опухолевые ткани, экспрессирующие ПСМА, при одновременном улучшении свойств - повышении связывающей простат-специфический мембранный антиген активности до 10–29 нмоль.

Технический результат достигается способом получения комплекса ПСМА-таргетного лиганда на основе мочевины PS-161, представляющего собой соединение структурной формулы (6) с радионуклидной меткой ¹⁷⁷Lu, общей формулы ¹⁷⁷Lu-Glu-Urea-Lys-2-нафтил-L-аланин-L-тирозин-8Aoc-Lys-DOTA-ацетамид (7) включающим этап смешивания ацетатного буфера pH 5,0÷6,0 с растворенным в диметилсульфоксиде PS-161 и изотопа 177Lu в соотношении 16:(0,1÷3):1 в мкл, с последующим инкубированием полученной смеси в течение 10÷60 мин при температуре 65÷85°С.

Технический результат также достигается полученным заявляемым способом комплексом ПСМА-таргетного лиганда на основе мочевины PS-161 с радионуклидной меткой ¹⁷⁷Lu (7) , общей формулы ¹⁷⁷Lu-Glu-Urea-Lys-2-нафтил-L-аланин-L-тирозин-8Aoc-Lys-DOTA-ацетамид.

Изобретение поясняется рисунком, на котором показаны графики зависимости полумаксимальной ингибирующей концентрации для комплекса _{природный}Lu-PS-161 в отношении ПСМА-экспрессирующей клеточной линии РС-3 в сравнении с комплексом _{природный}Lu-PSMA-617. Применение нерадиоактивного изотопа лютеция (_{природный}Lu) для изучения полумаксимальной ингибирующей концентрации в исследованиях in vitro является общепринятым мировым стандартом и полностью соответствует поставленным целям и задачам.

В тексте данной заявки новое соединение формулы Glu-Urea-Lys-2-нафтил-L-аланин-L-тирозин-8Aoc-Lys-DOTA-ацетамид в дальнейшем обозначено как PS-161, а его комплекс с радиоактивным нуклидом ¹⁷⁷Lu (6) обозначен как ¹⁷⁷Lu-PS-161.

Способ синтеза соединения PS-161 частично описан в работе [9] и состоит из нескольких этапов [10].

Сначала получали известным из уровня техники способом [11] тритретбутиловое производное ПСМА-связывающего лиганда формулы (8):

с последующим алкилированием полученного тритретбутилового производного ПСМА-связывающего лиганда с получением соединения формулы (9).

Получение соединения формулы (10) проводили путем ацилирования производными 6-азидогексановой кислоты с последующей реакцией восстановления азида до аминогруппы, при этом реакцию восстановления азида до аминогруппы проводили в присутствии трифенилфосфина и воды в растворе ТГФ или в растворе метанола с использованием водорода в присутствии палладия на углероде в качестве катализатора.

Реакция получения соединения (11), заключалась в ацилировании янтарным ангидридом. Процесс проводили в среде неполярного апротонного растворителя путем растворения исходного амина (10), янтарного ангидрида и ненуклеофильного основания (дихлорметан или хлороформ).

Далее проводили реакцию пептидного синтеза с последующим снятием с полимерного носителя с получением тритретбутильного производного лиганда ПСМА общей формулы (12).

После чего проводили реакцию пептидного синтеза c закрепленным на смоле 2-CTC дипептидом при помощи активирующих агентов HOBt/HBTU/DIPEA. Затем модифицированный пептид удаляли с полимерной подложки обработкой DCM/TFA.

В дальнейшем к производному (12) посредством реакции сочетания присоединяли фрагмент FmocNH(СH₂)₃NH₃⁺TFA^-. Производное (13) получали в виде бледно-желтого аморфного вещества.

Удаление Fmoc защитной группы [12] проводили с помощью системы Et₂NH-DMF, где DMF был выбран в качестве растворителя, как наиболее подходящий для растворения подобных соединений.

Соединение (14) было получено как соль *TFA в виде белого аморфного вещества.

Далее проводили реакцию создания амидной связи. Реакция пептидного синтеза с диагностическим или терапевтическим агентом, имеющем в своем составе карбоксильную группу и производным (14).

И на заключительном этапе защитные трет-бутильные группы полученных конъюгатов были удалены под действием системы, содержащей трифторуксусную кислоту трифторуксусного ангидрида, всегда присутствующего в трифторуксусной кислоте в качестве примеси. Таким образом, было получено соединение PS-161 (6).

Способ получения комплекса ПСМА-таргетного лиганда на основе мочевины PS- 161 с радионуклидной меткой ¹⁷⁷Lu осуществляли следующим образом. Согласно изобретению, PS-161 растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) (1 нмоль/мкл). Буфер ацетата аммония (80 мкл, 0,2 М, рН 5,5) добавляют в пробирку LoBind Eppendorf с последующим добавлением PS-161 (5 мкл, 5 нмоль) и ¹⁷⁷Lu (5 мкл, 25 МБк). Реакционная смесь инкубируется в течение 30 мин при 85°С. Неочищенную реакционную смесь анализируют методом тонкослойной хроматографии в среде 0,2 М лимонной кислоты и методом обращенно-фазовой радио-ВЭЖХ. Радиохимический выход (РХВ) составляет 99,8%, радиохимическая чистота (РХЧ) составляет свыше 99%, в связи с чем очистка полученного комплекса не требуется. Измеренное значение IC₅₀ полученного комплекса находилось в диапазоне 10–29 нмоль.

Полученный комплекс ¹⁷⁷Lu-PS-161 имеет следующую формулу (7)

Для полученного комплекса ¹⁷⁷Lu-PS-161 проводили определение концентрации полумаксимального ингибирования в отношении ПСМА-экспрессирующей клеточной линии в сравнении с известным комплексом ¹⁷⁷Lu-PSMA-617. Значения полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC₅₀) определяли в соответствии с методикой, описанной Varasteh et al. [6] в отношении клеточной линии РС-3. Клетки инкубировали при 4°С в течение 5 часов. После инкубации клетки обрабатывали смесью трипсин-ЭДТА и измеряли активность в образцах. Данные анализировались методом нелинейной регрессии и представлены на рисунке в графическом виде.

Концентрация полумаксимального ингибирования ¹⁷⁷Lu-PS-161 находилась в наномолярном диапазоне в пределах 10–29 нмоль, что оказалось в 3–4 раза ниже IC₅₀ для ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, что позволило позиционировать ¹⁷⁷Lu-PS-161 как более избирательный агент в отношении ПСМА. Таким образом, использование лиганда PS-161 позволило получить комплекс ¹⁷⁷Lu-PS-161, обладающий более выраженными специфическими свойствами.

Концентрация полумаксимального ингибирования для комплекса ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 в отношении опухолевых линий, экспрессирующих простат-специфический мембранный антиген, находилась в наномолярном диапазоне 42–89 нмоль, что является лимитирующим фактором в отношении устойчивости комплекса лиганд-рецептор.

Была проведена апробация способа с последующей идентификацией полученных продуктов. Примеры реализации способа.

Пример 1. Получение комплекса ПСМА-связывающего лиганда PS-161 с ¹⁷⁷Lu

PS-161 растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) (1 нмоль/мкл). Буфер ацетата аммония (80 мкл, 0,2 М, рН 5,5) добавляли в пробирку LoBind Eppendorf с последующим добавлением PS-161 (0,5 мкл, 0,5 нмоль) и ¹⁷⁷Lu (5 мкл, 25 МБк). Реакционную смесь инкубировали в течение 30 мин при 85°С. Неочищенную реакционную смесь анализировали методом тонкослойной хроматографии в среде 0,2 М лимонной кислоты и методом обращенно-фазовой радио-ВЭЖХ. Радиохимический выход (РХВ) составил 99,0%.

ПРИМЕРЫ 2-19. Процесс получение комплекса ПСМА-связывающего лиганда PS-161 с ¹⁷⁷Lu проводили в том же порядке, как и в Примере 1. Условия проведения и результаты представлены в Таблице 1. Из приведённых в таблице экспериментальных данных следует, что во всех приведённых примерах достигается заявленный технический результат.

Таблица 1.

№ ДСМО нмоль\мкл Буфер ацетата амония PS-161 ¹⁷⁷Lu t, мин T, oC РХВ 1 1 80 мкл, 0,2 М, рН 5,5 0,5 мкл, 0,5 нмоль 5 мкл, 25 МБк 30 85 99,0%. 2 1 80 мкл, 0,2 М, рН 5,5 1 мкл, 1 нмоль 5 мкл, 25 МБк 30 85 99,5% 3 1 80 мкл, 0,2 М, рН 5,5 3 мкл, 3 нмоль 5 мкл, 25 МБк 30 85 99,2% 4 1 80 мкл, 0,2 М, рН 5,5 5 мкл, 5 нмоль 5 мкл, 25 МБк 30 85 99,8%. 5 1 80 мкл, 0,2 М, рН 5,5 10 мкл, 10нмоль 5 мкл, 25 МБк 30 85 99,2% 6 1 80 мкл, 0,2 М, рН 5,5 15 мкл, 15нмоль 5 мкл, 25 МБк 30 85 99,5% 7 1 80 мкл, 0,2 М, рН 5,5 5 мкл, 5 нмоль 5 мкл, 25 МБк 30 65 90,0% 8 1 80 мкл, 0,2 М, рН 5,5 5 мкл, 5 нмоль 5 мкл, 25 МБк 30 75 95,0% 9 1 80 мкл, 0,2 М, рН 5,5 5 мкл, 5 нмоль 5 мкл, 25 МБк 30 95 98,0% 10 1 80 мкл, 0,2 М, рН 5,5 5 мкл, 5 нмоль 5 мкл, 25 МБк 10 85 90%. 11 1 80 мкл, 0,2 М, рН 5,5 5 мкл, 5 нмоль 5 мкл, 25 МБк 15 85 95%. 12 1 80 мкл, 0,2 М, рН 5,5 5 мкл, 5 нмоль 5 мкл, 25 МБк 45 85 90%. 13 1 80 мкл, 0,2 М, рН 5,5 5 мкл, 5 нмоль 5 мкл, 25 МБк 60 85 98%. 14 1 80 мкл, 0,2 М, рН 5,0 5 мкл, 5 нмоль 5 мкл, 25 МБк 30 85 99,2%. 15 1 80 мкл, 0,2 М, рН 6,0 5 мкл, 5 нмоль 5 мкл, 25 МБк 30 85 97%. 16 1 50 мкл, 0,2 М, рН 5,5 3 мкл, 3нмоль 5 мкл, 25 МБк 30 85 94% 17 1 90 мкл, 0,2 М, рН 5,5 3 мкл, 3 нмоль 5 мкл, 25 МБк 30 85 97% 18 1 80 мкл, 0,2 М, рН 5,5 5 мкл, 5 нмоль 6 мкл, 40 МБк 30 85 97%. 19 1 80 мкл, 0,2 М, рН 5,5 5 мкл, 5 нмоль 5 мкл, 5 МБк 30 85 95%.

Таким образом, соединение ¹⁷⁷Lu-PS-161, полученное заявляемым способом, позволяет расшить арсенал перспективных лекарственных и диагностических средств для лечения заболеваний, связанных с высокой экспрессией ПСМА, с меньшей дозировкой при избирательном действии на раковые клетки, не затрагивая здоровые клетки, а заявляемый способ получения комплекса ¹⁷⁷Lu с ПСМА-связывающим лигандом PS-161 для терапии рака предстательной железы обеспечивает выход 99,8%, стабильность комплекса с высокой радиохимической чистотой (более 99%), концентрацию полумаксимального ингибирования в наномолярном диапазоне в пределах 10–29 нмоль.

Источники информации

1. Rawla, P. Epidemiology of prostate cancer. World journal of oncology. 2019, 10(2), 63.

2. Патент РФ № 2730507, опубл.24.08.2020, МПК C07D 257/02. Соединение для диагностики опухолей, экспрессирующих псма, и композиция на его основе.

3. Weineisen M, Schottelius M, Simecek J, et al. 68Ga- and 177Lu-labeled PSMA I&T: optimization of a PSMA-targeted theranostic concept and first proof-of-concept human studies. J Nucl Med. 2015;56:1169–1176.Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar.

4. Ruigrok, E. A., van Vliet, N., Dalm, S. U., de Blois, E., van Gent, D. C., Haeck, J., Nonnekens, J. Extensive preclinical evaluation of lutetium-177-labeled PSMA-specific tracers for prostate cancer radionuclide therapy. European journal of nuclear medicine and molecular imaging. 2021, 48(5), 1339-1350.

5. Wurzer A, Di Carlo D, Schmidt A, et al. Radiohybrid ligands: a novel tracer concept exemplified by 18F- or 68Ga-labeled rhPSMA inhibitors. J Nucl Med. 2020;61:735–742.Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar.

6. Varasteh, Z.; Velikyan, I.; Lindeberg, G.; Sörensen, J.; Larhed, M.; Sandström, M.; Selvaraju, R.K.; Malmberg, J.; Tolmachev, V.; Orlova, A. Synthesis and Characterization of a High-Affinity NOTA-Conjugated Bombesin Antagonist for GRPR-Targeted Tumor Imaging. Bioconjugate Chemistry. 2013, 24, 1144–1153.

7. Benesová M, Schäfer M, Bauder-Wüst U, Afshar-Oromieh A, Kratochwil C, Mier W, Haberkorn U, Kopka K, Eder M. Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer. J Nucl Med. 2015, 56, 914–920. DOI: 10.2967/ jnumed.114.147413.

8. Заявка EP№ 3495355A1, 2013-10-18, МПК A61K51/0482. Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer.

9. Успенская А.А. Синтез и оптимизация структуры линкера лигандов простатического специфического мембранного антигена и получение конъюгатов на их основе. Диссерт. к.х.н, Москва-2022.

10. Патент РФ №2697519, опубл. 2019-08-15, МПК A61P35/00, Средство пептидной природы, включающее ПСМА-связывающий лиганд на основе производного мочевины, способ его получения и применение для получения конъюгата с лекарственным и диагностическим агентом.

11. Ryan P. Murelli, Andrew X. Zhang, Julien Michel, William L. Jorgensen, David A. Spiege. Chemical Control Over Immune Recognition: A Class of Antibody-Recruiting Molecules (ARMs) that Target Prostate Cancer. J. AM. CHEM. SOC. 2009, 131, 17090–17092).

12. Isidro-Llobet, A., Alvarez, M., & Albericio, F. (2009). Amino acid-protecting groups. Chemical reviews, 109(6), 2455-2504.

Изобретение относится к медицине, онкологии и фармакологии, в частности к способу получения комплекса ПСМА-таргетного соединения PS-161 на основе мочевины, представляющего собой соединение структурной формулы (1), с радионуклидной меткой ¹⁷⁷Lu общей формулы ¹⁷⁷Lu-Glu-Urea-Lys-3-хлоробензил-ε-Ahx-Suc-L-фенилаланил-L-фенилаланил-1,3-диаминопропил-DOTA-ацетамид (2). Способ включает добавление в буфер ацетата аммония c pH 5,0÷6,0 раствора PS-161 в диметилсульфоксиде и ¹⁷⁷Lu в соотношении 16:(0,1÷3):1, мкл, после чего полученную смесь инкубируют в течение 10-60 мин при температуре 65-85°С. Также предложен комплекс общей формулы ¹⁷⁷Lu-Glu-Urea-Lys-3-хлоробензил-ε-Ahx-Suc-L-фенилаланил-L-фенилаланил-1,3-диаминопропил-DOTA-ацетамид (2), полученный указанным способом. Техническим результатом заявляемого изобретения является расширение арсенала тераностических средств для селективного нацеливания и проникновения в патогенные опухолевые ткани, экспрессирующие ПСМА, при одновременном улучшении свойств - повышении связывающей простат-специфической мембранной антиген-активности до 10-29 нмоль. 2 н.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 19 пр.

1. Способ получения комплекса ПСМА-таргетного соединения PS-161 на основе мочевины, представляющего собой соединение структурной формулы (1)

,

с радионуклидной меткой ¹⁷⁷Lu, общей формулы ¹⁷⁷Lu-Glu-Urea-Lys-3-хлоробензил-ε-Ahx-Suc-L-фенилаланил-L-фенилаланил-1,3-диаминопропил-DOTA-ацетамид (2)

,

в котором в буфер ацетата аммония c pH 5,0÷6,0 добавляют раствор PS-161 в диметилсульфоксиде и ¹⁷⁷Lu в соотношении 16:(0,1÷3):1, мкл, после чего полученную смесь инкубируют в течение 10÷60 мин при температуре 65÷85°С.

2. Комплекс ПСМА-таргетного соединения PS-161 на основе мочевины с радионуклидной меткой ¹⁷⁷Lu (2), представляющий собой соединение структурной формулы (2), общей формулы ¹⁷⁷Lu-Glu-Urea-Lys-3-хлоробензил-ε-Ahx-Suc-L-фенилаланил-L-фенилаланил-1,3-диаминопропил-DOTA-ацетамид, полученный способом по п.1.