Способ прогнозирования тяжести течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у лиц молодого возраста в начальном периоде болезни Российский патент 2024 года по МПК A61B5/145 G01N33/49 G01N33/50 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для прогнозирования тяжести течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у лиц молодого возраста в начальном периоде болезни.

Опыт текущей пандемии подчеркнул решающее значение точной и своевременной клинико-лабораторной диагностики, наряду с выявлением групп риска развития неблагоприятного течения болезни, для оказания надлежащей медицинской помощи. Выявление пациентов из групп риска развития тяжёлого течения заболевания в начальном периоде болезни тесно связано со снижением частоты наступления неблагоприятных исходов заболевания [1]. В большинстве работ ключевая роль в предсказании степени тяжести отводится фоновым заболеваниям и возрасту пациентов [2, 3, 4, 5]. Вместе с тем изучение концепции формирования «цитокинового шторма» в разгаре заболевания позволило установить ведущую роль провоспалительных цитокинов (IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-α) в развитии гипериммунного ответа независимо от возраста пациента, в связи с чем именно они рассматривались в качестве лабораторных предикторов тяжёлого течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2 [6, 7]. При этом особо актуальным является определение признаков, ассоциированных с развитием тяжёлого течения, доступных при выполнении рутинных лабораторных исследований в дебюте заболевания для преодоления сложности имплементации разработанных моделей в реальную клиническую практику [8]. В настоящее время не существует способов прогнозирования тяжести течения COVID-19 в отдельных демографических группах в начальном периоде болезни.

Известны методики предсказания тяжёлого течения и смерти при COVID-19 с использованием градиентного бустинга [9, 10, 11, 7, 12], где в качестве диагностических признаков использованы возраст, пол, сопутствующие заболевания, показатели витальных функций, неспецифические маркеры воспаления и клеточного повреждения.

Также известны модели на базе случайного леса, где среди ключевых показателей, используемых для предсказания тяжести течения заболевания, выделены количество лейкоцитов, содержание электролитов в крови, уровни ферментов и жёлчных пигментов.

Также известны способы прогнозирования тяжёлого течения и смертельного исхода с применением методы опорных векторов. Среди ключевых показателей, используемых в указанных моделях, выделяют неспецифические маркеры воспаления в сыворотке крови, уровень кальция, маркеров повреждения миокарда, а также показатели иммунологического профиля крови (IL-6 и СD3-субпопуляцию Т-лимфоцитов) [13, 14, 15, 16].

Наибольшее количество моделей по предсказанию осложнённого течения приходится на модели на базе логистической регрессии. В целом можно отметить схожесть построенных моделей и их незначительные отличия. Отличия в первую очередь связаны с выбором функции потерь, учётом дополнительных признаков и вариациями по использованию робастных параметров при построении модели [17, 18, 19, 20] Обобщая результаты исследований в этой области можно отметить значимость следующих признаков: компоненты общеклинического анализа крови, отражающие показатели как эритроцитарного так и лейкоцитарного ростков, неспецифические маркеры воспаления в результатах биохимического исследования крови, данные жалоб, возраст и пол пациентов.

Ни один из известных способов не подходит для прогнозирования риска развития тяжёлого течения COVID-19 у лиц молодого возраста с неотягощенным преморбидным фоном в дебюте заболевания.

Технический результат состоит в разработке способа прогнозирования тяжести течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у лиц молодого возраста в начальном периоде болезни.

Технический результат достигается тем, что в ходе прогнозирования тяжести течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у лиц молодого возраста определяют абсолютное число эозинофилов, число эритроцитов, концентрацию CРБ в крови, абсолютное число нейтрофилов, СОЭ, концентрацию гемоглобина в крови, концентрацию ферритина в крови, уровень насыщения артериальной крови кислородом, концентрацию ЛДГ в крови, концентрацию D-димеров в крови абсолютное число лимфоцитов. После чего вычисляют значение прогноза P по формуле:

P = 1 / (1 + e^(-1 *(50.1728739051841 + 0.46169963*I_EOS + 0.14777366*I_RBC + 0.01318599* I_CRP + 0.24233342*I_NEU + 0.03585143*I_ESR + -0.01893136*I_HBG + 0.00270375*I_FER + -0.54041309*I_PUL + 0.00384621*I_LDH + 0.01437249*I_DDIM + -0.55765214*I_LYM))), где:

Р - значение прогноза тяжести течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2

e - константа, основание натурального логарифма,

I_EOS - абсолютное число эозинофилов (10^9/л),

I_RBC - число эритроцитов (10^12/л),

I_CRP - концентрация CРБ в крови (мг/л),

I_NEU - абсолютное число нейтрофилов (10^9/л),

I_ESR - СОЭ (мм/ч),

I_HBG - концентрация гемоглобина в крови (г/л),

I_FER - концентрация ферритина в крови (нг/мл),

I_PUL - уровень насыщения артериальной крови кислородом (%),

I_LDH - концентрация ЛДГ в крови (ед/л),

I_DDIM - концентрация D-димеров в крови (нг/мл),

I_LYM - абсолютное число лимфоцитов (10^9/л), причём при P<0,5 вероятность течения тяжести течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у лиц молодого возраста оценивают как лёгкую, при P>=0,5 вероятность течения тяжести течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у лиц молодого возраста оценивают как тяжёлую.

Изобретение поясняется фиг.1, на которой показан сonfusion matrix модели, и фиг.2, на которой представлена ROC-кривая модели.

Выбор значимых диагностических критериев и построение формулы расчёта было осуществлено следующим образом. На основе ретроспективного анализа 576 историй болезни пациентов нами был выведен способ прогнозирования тяжести течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у лиц молодого возраста с использованием метода мультифакторной логистической регрессии, определяя исход как: 0 - лёгкое течение, 1 - тяжёлое течение. Получена математическая модель для оценки тяжести течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у лиц молодого возраста в начальном периоде болезни. Данные истории болезни были подразделены на обучающую и тестовую выборки, которые составили 403 и 173 записи соответственно. Данная модель при стандартном пороге классификации р=0,5 имеет точность - 82,0% чувствительность - 84,3%, специфичность - 80,0%. Пример классификации на тестовой выборке представлен на фиг.1 - в левом верхнем углу представлены истинно отрицательные значения классификации, в правом нижнем - истинно положительные результаты. В свою очередь, в левом нижнем и правом верхнем - ложноотрицательные и ложноположительные значения классификации.

Для исследования прогностической ценности полученной модели был проведен ROC-анализ (receiver operating characteristic). Значение AUC составило 0.90. Данные ROC-анализа представлены на фиг.2.

На основании данных, представленных выше, возможен вывод о достаточной адекватности представленной модели и возможности её применения в определении тяжести течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у лиц молодого возраста.

Заявляемый способ реализуют следующим образом. В начале у пациента, поступившего с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, в первые 72 часа от начала болезни, определяют абсолютное число эозинофилов, число эритроцитов, концентрацию CРБ в крови, абсолютное число нейтрофилов, СОЭ, концентрацию гемоглобина в крови, концентрацию ферритина в крови, уровень насыщения артериальной крови кислородом, концентрацию ЛДГ в крови, концентрацию D-димеров в крови, абсолютное число лимфоцитов. Далее вычисляют значение прогноза тяжести течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, по формуле:

P = 1 / (1 + e^(-1 *(50.1728739051841 + 0.46169963*I_EOS + 0.14777366*I_RBC + 0.01318599* I_CRP + 0.24233342*I_NEU + 0.03585143*I_ESR + -0.01893136*I_HBG + 0.00270375*I_FER + -0.54041309*I_PUL + 0.00384621*I_LDH + 0.01437249*I_DDIM + -0.55765214*I_LYM))), где:

Р - значение прогноза тяжести течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2,

exp - константа, основание натурального логарифма,

I_EOS - абсолютное число эозинофилов (10^9/л),

I_RBC - число эритроцитов (10^12/л),

I_CRP - концентрация CРБ в крови (мг/л),

I_NEU - абсолютное число нейтрофилов (10^9/л),

I_ESR - СОЭ (мм/ч),

I_HBG - концентрация гемоглобина в крови (г/л),

I_FER - концентрация ферритина в крови (нг/мл),

I_PUL - уровень насыщения артериальной крови кислородом (%),

I_LDH - концентрация ЛДГ в крови (ед/л),

I_DDIM - концентрация D-димеров в крови (нг/мл),

I_LYM - абсолютное число лимфоцитов (10^9/л), причём при P<0,5 вероятность течения тяжести течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у лиц молодого возраста оценивают как лёгкую, при P>=0,5 вероятность течения тяжести течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у лиц молодого возраста оценивают как тяжёлую. Заявляемое изобретение поясняется примерами.

Пример 1. Пациент 1, мужчина, 21 год. Выписан с диагнозом «Коронавирусная инфекция SARS-2, ПЦР от 29.04.2020 +, инаппарантная форма». Тяжесть течения инфекции определена по формуле:

P = 1 / (1 + e^(-1 *(50.1728739051841 + 0.46169963*0.24 + 0.14777366*5.02 + 0.01318599* 4,22 + 0.24233342*2.6 + 0.03585143*6.0 + -0.01893136*145.0 + 0.00270375*147.5 + -0.54041309*99.0 + 0.00384621*171.6 + 0.01437249*54.0 + -0.55765214*1.46))) = 0.03561025

P<0,5, следовательно, моделью предсказано лёгкое течение инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациента. Согласно данным истории болезни, пациент выбыл с улучшением, а тяжесть течения заболевания была оценена как лёгкая. Прогноз соответствует тяжести течения заболевания.

Пример 2. Пациент 2, мужчина, 29 лет. Выписан с диагнозом «Коронавирусная инфекция (РНК SARS-CoV-2 (+) ПЦР от 28.04.2020 г.), тяжелого течения, двусторонняя полисегментарная пневмония, дыхательная недостаточность I степени. Афтозный стоматит». Тяжесть течения инфекции определена по формуле:

P = 1 / (1 + e^(-1 *(50.1728739051841 + 0.46169963*0,09 + 0.14777366*4,9 + 0.01318599* 2,88 + 0.24233342*2,8 + 0.03585143*2 + -0.01893136*154 + 0.00270375*147,5 + -0.54041309*97 + 0.00384621*185,9 + 0.01437249*520 + -0.55765214*1,6))) = 0,98347951

P>=0,5, следовательно, моделью предсказано тяжёлое течение инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациента. Согласно данным истории болезни, тяжесть течения заболевания была оценена как тяжёлая. Прогноз соответствует тяжести течения заболевания.

Пример 3. Пациент 3, женщина, 22 года. Выписана с диагнозом «Коронавирусная инфекция (SARS-CoV-2+, ПЦР от 03.05.2020 г.) Острое респираторное заболевание по типу ринита, лёгкой степени тяжести». Тяжесть течения инфекции определена по формуле:

P = 1 / (1 + e^(-1 *(50.1728739051841 + 0.46169963*0,09 + 0.14777366*4,21 + 0.01318599* 3,94 + 0.24233342*2,36 + 0.03585143*13 + -0.01893136*131 + 0.00270375*147.5 + -0.54041309*97 + 0.00384621*171,6 + 0.01437249*99 + -0.55765214*2,44))) = 0,13557054

P<0,5, следовательно, моделью предсказано лёгкое течение инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациента. Согласно данным истории болезни, пациент выбыла с улучшением, а тяжесть течения заболевания была оценена как лёгкая. Прогноз соответствует тяжести течения заболевания.

Список литературы:

1. Holstiege, J. Patients at high risk for a severe clinical course of COVID-19 - small-area data in support of vaccination and other population-based interventions in Germany / J. Holstiege, M.K. Akmatov, C. Kohring [et al.] - DOI:10.1186/s12889-021-11735-3. - Текст: электронный // BMC Public Health. -2021. - Vol. 21(1):1769. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34583657/ (дата обращения: 13.02.2022).

2. Cecconi, M. Early predictors of clinical deterioration in a cohort of 239 patients hospitalized for Covid-19 infection in Lombardy / M. Cecconi, D. Piovani, E. Brunetta, A. Aghemo [et al.] - DOI: 10.3390/jcm9051548. - Текст: электронный // J Clin Med Res. - 2020. - Volume 9, No 5. - URL: https://www.mdpi.com/2077-0383/9/5/1548 (дата обращения: 07.01.2022).

3. Ibáñez-Samaniego, L. Elevation of 37 fibrosis index FIB-4 is associated with poor clinical outcomes in patients with COVID-19 / L. Ibáñez-Samaniego, F. Bighelli, C. Usón, C. Caravaca [et al.] - DOI: 10.1093/infdis/jiaa355. - Текст: электронный // J Infect Dis. - 2020. - Volume 222, No 5. - P. 726-733. - URL: https://academic.oup.com/jid/article/222/5/726/5860441?login=false (дата обращения: 14.01.2022).

4. Imam, Z. Older age and comorbidity are independent mortality predictors in a large cohort of 1305 COVID-19 patients in Michigan, United States / Z. Imam, F. Odish, I. Gill, D. O'Connor [et al.] - DOI: 10.1111/joim.13119. - Текст: электронный // J Intern Med. - 2020. - Volume 288, No 4. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13119 (дата обращения: 11.01.2022).

5. Tian, J. Clinical characteristics and risk factors associated with COVID-19 disease severity in patients with cancer in Wuhan, China: a multicentre, retrospective, cohort study / J. Tian, X. Yuan, J. Xiao, Q. Zhong [et al.] - DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30309-0. - Текст: электронный // Lancet Oncol. - 2020. - Volume 21, No 7. - P. 893-903. - URL: https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(20)30309-0/fulltext (дата обращения: 16.01.2022).

6. Wang, J. Cytokine storm and leukocyte changes in mild versus severe SARS-CoV-2 infection: Review of 3939 COVID-19 patients in China and emerging pathogenesis and therapy concepts / J. Wang, M. Jiang, X. Chen, L. J. Montaner - DOI: 10.1002/JLB.3COVR0520-272R. - Текст: электронный // J Leukoc Biol. - 2020. - Volume 108, No 1. - P. 17-41. - URL: https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/JLB.3COVR0520-272R (дата обращения: 15.02.2021).

7. Wang, K. Clinical and laboratory predictors of in-hospital mortality in patients with coronavirus disease-2019: a cohort study in Wuhan, China / K. Wang, P. Zuo, Y. Liu, M. Zhang [et al.] - DOI: 10.1093/cid/ciaa538. - Текст: электронный // Clinical Infectious Diseases. - 2020. - Volume 71, No 16. - P. 2079-2088. - URL: https://academic.oup.com/cid/article/71/16/2079/5828281?login=false (дата обращения: 21.03.2022).

8. Kiss, S. Early changes in laboratory parameters are predictors of mortality and ICU admission in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis / S. Kiss, N. Gede, P. Hegyi [et al.] - DOI:10.1007/s00430-020-00696-w. - Текст: электронный // Med Microbiol Immunol. - 2021. - Vol.210(1). - P. 33-47. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7679241/ (дата обращения: 13.02.2022).

9. Rechtman, E. Vital signs assessed in initial clinical encounters predict covid-19 mortality in an NYC hospital system / E. Rechtman, P. Curtin, E. Navarro, S. Nirenberg [et al.] - DOI: 10.1038/s41598-020-78392-1. - Текст: электронный // Sci Rep. - 2020. - Volume 10, No 21545. - P. 1-6. - URL: https://www.nature.com/articles/s41598-020-78392-1 (дата обращения: 28.03.2022).

10. Vaid, A. Machine learning to predict mortality and critical events in covid-19 positive New York city patients: a cohort study / A. Vaid, S. Somani, A. J. Russak, J. K. De Freitas [et al.] - DOI: 10.2196/24018. - Текст: электронный // J Med Internet Res. - 2020. - Volume 22, No 11. - URL: https://www.jmir.org/2020/11/e24018 (дата обращения: 19.03.2022).

11. Guan, X. Clinical and inflammatory features based machine learning model for fatal risk prediction of hospitalized covid-19 patients: results from a retrospective cohort study / X. Guan, B. Zhang, M. Fu, M. Li [et al.] - DOI: 10.1080/07853890.2020.1868564. - Текст: электронный // Ann Med. - 2021. - Volume 53, No 1. - P. 257-266. - URL: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/07853890.2020.1868564 (дата обращения: 26.03.2022).

12. Yan, L. Prediction of criticality in patients with severe covid-19 infection using three clinical features: a machine learning-based prognostic model with clinical data in Wuhan / L. Yan, H.-T. Zhang, Y. Xiao, M. Wang [et al.] - DOI: 10.1101/2020.02.27.20028027. - Текст: электронный // MedRxiv. - 2020. - URL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.27.20028027v3 (дата обращения: 24.03.2022).

13. Brinati, D. Detection of COVID-19 infection from routine blood exams with machine learning: a feasibility study / D. Brinati, A. Campagner, D. Ferrari, M. Locatelli [et al.] - DOI: 10.1007/s10916-020-01597-4. - Текст: электронный // J Med Syst. - 2020. - Volume 44, No 135. - URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s10916-020-01597-4 (дата обращения: 29.03.2022).

14. Sun, L. Combination of four clinical indicators predicts the severe/critical symptom of patients infected covid-19 / L. Sun, F. Song, N. Shi, F. Liu [et al.] - DOI: 10.1016/j.jcv.2020.104431. - Текст: электронный // J Clin Virol. - 2020. - Volume 128, No 104431. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1386653220301736?via%3Dihub (дата обращения: 01.04.2022).

15. Zhao, C. Risk factors related to the severity of covid-19 in Wuhan / C. Zhao, Y. Bai, C. Wang, Y. Zhong [et al.] - DOI: 10.7150/ijms.47193. - Текст: электронный // Int J Med Sci. - 2021. - Volume 18, No 1. - P. 120-127. - URL: https://www.medsci.org/v18p0120.htm (дата обращения: 03.04.2022).

16. Yao, H. Severity detection for the coronavirus disease 2019 (covid-19) patients using a machine learning model based on the blood and urine tests / H. Yao, N. Zhang, R. Zhang, M. Duan [et al.] - DOI: 10.3389/fcell.2020.00683. - Текст: электронный // Frontiers in cell and developmental biology. - 2020. - Volume 8, No 683. - URL:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2020.00683/full (дата обращения: 02.04.2022).

17. Hu, C. Early prediction of mortality risk among patients with severe COVID-19, using machine learning / C. Hu, Z. Liu, Y. Jiang, O. Shi [et al.] - DOI: 10.1093/ije/dyaa171. - Текст: электронный // Int J Epidemiol. - 2020. - Volume 49, No 6. - P. 1918-1929. - URL: https://academic.oup.com/ije/article/49/6/1918/5913398?login=false (дата обращения: 05.04.2022).

18. Joshi, R. P. A predictive tool for identification of SARS-CoV-2 pcr-negative emergency department patients using routine test results / R. P. Joshi, V. Pejaver, N. E. Hammarlund, H. Sung [et al.] - DOI: 10.1016/j.jcv.2020.104502. - Текст: электронный // J Clin Virol. - 2020. - Volume 129, No 104502. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1386653220302444?via%3Dihub (дата обращения: 04.04.2022).

19. Shoer, S. A prediction model to prioritize individuals for SARS-CoV-2 test built from national symptom surveys / S. Shoer, T. Karady, A. Keshet, S. Shilo [et al.] - DOI: 10.1016/j.medj.2020.10.002. - Текст: электронный // Med. - 2020. - Volume 2, No 2. - P. 196-208. - URL: https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(20)30019-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flin kinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2666634020300192%3Fshowall%3Dtrue (дата обращения: 04.04.2022).

20. Tordjman, M. Pre-test probability for SARS-CoV-2-related infection score: the Paris score / M. Tordjman, A. Mekki, R. D. Mali, I. Saab [et al.] - DOI: 10.1371/journal.pone.0243342. - Текст: электронный // PLoS One. - 2020. - Volume 15, No 12. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0243342 (дата обращения: 07.04.2022).

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической и лабораторной диагностике. Определяют абсолютное число эозинофилов, число эритроцитов, концентрацию С-реактивного белка в крови, абсолютное число нейтрофилов, СОЭ, концентрацию гемоглобина в крови, концентрацию ферритина в крови, уровень насыщения артериальной крови кислородом, концентрацию ЛДГ в крови, концентрацию D-димеров в крови, абсолютное число лимфоцитов. По оригинальной формуле определяют тяжесть течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у лиц молодого возраста (Р). При получении P меньше 0,5 прогнозируют легкое течение инфекции, вызванной SARS-CoV-2, при получении P больше или равно 0,5 прогнозируют тяжелое течение инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Способ позволяет спрогнозировать тяжесть течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у лиц молодого возраста в начальном периоде болезни, что в свою очередь дает возможность своевременно оказать необходимую медицинскую помощь пациентам. 2 ил., 3 пр.

Способ прогнозирования тяжести течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у лиц молодого возраста в начальном периоде болезни, отличающийся тем, что у лиц молодого возраста определяют абсолютное число эозинофилов, число эритроцитов, концентрацию С-реактивного белка (CРБ) в крови, абсолютное число нейтрофилов, СОЭ, концентрацию гемоглобина в крови, концентрацию ферритина в крови, уровень насыщения артериальной крови кислородом, концентрацию ЛДГ в крови, концентрацию D-димеров в крови, абсолютное число лимфоцитов, затем прогнозируют тяжесть течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, (P) по формуле:

P = 1 / (1 + e^(-1 *(50.1728739051841 + 0.46169963*I_EOS + 0.14777366*I_RBC + 0.01318599* I_CRP + 0.24233342*I_NEU + 0.03585143*I_ESR + -0.01893136*I_HBG + 0.00270375*I_FER + -0.54041309*I_PUL + 0.00384621*I_LDH + 0.01437249*I_DDIM + -0.55765214*I_LYM))), где:

Р - значение прогноза тяжести течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2

e - константа, основание натурального логарифма,

I_EOS - абсолютное число эозинофилов, 10^9/л,

I_RBC - число эритроцитов, 10^12/л,

I_CRP - концентрация CРБ в крови, мг/л,

I_NEU - абсолютное число нейтрофилов, 10^9/л,

I_ESR - СОЭ, мм/ч,

I_HBG - концентрация гемоглобина в крови, г/л,

I_FER - концентрация ферритина в крови, нг/мл,

I_PUL - уровень насыщения артериальной крови кислородом, %,

I_LDH - концентрация ЛДГ в крови, ед/л,

I_DDIM - концентрация D-димеров в крови, нг/мл,

I_LYM - абсолютное число лимфоцитов, 10^9/л,

причём при P меньше 0,5 прогнозируют легкое течение инфекции, вызванной SARS-CoV-2, при P больше или равно 0,5 прогнозируют тяжелое течение инфекции, вызванной SARS-CoV-2.