ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/16 A61K9/20 A61K9/48 A61K31/506 A61K47/02 A61K47/26 A61P35/00 

Настоящее изобретение относится к твердому фармацевтическому препарату 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила, а также к способу его изготовления и к его применению в медицине.

3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил описан в Примере 40 в заявке WO 2009/006959 А1, как один из членов семейства производных пиридазона, которые, как было установлено, обладают ценными фармакологическими свойствами. Специфические соли 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила описаны в заявке WO 2009/007074 А1. Он представляет собой мощный ингибитор c-Met, который подавляет ферментативную активность тирозинкиназы c-Met. c-Met является протоонкогеном, который кодирует белок, известный как ингибиторы рецептора фактора роста гепатоцитов (HGFR). Было доказано, что ингибирование c-Met является многообещающим подходом к лечению рака отдельно и в сочетании с другими способами лечения, включая химиотерапию, лучевую терапию и/или иммунотерапию.

3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил имеет очень низкую растворимость в воде и биологических средах.

Подробно 3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил имеет растворимость в искусственной кишечной жидкости натощак (FaSSIF) 43 мкг/мл и в искусственной кишечной жидкости после еды (FeSSIF) 319 мкг/мл. Несмотря на такую низкую растворимость, для его использования в терапии необходимы довольно высокие дозы, намного превышающие 100 мг. При расчетной эффективной дозе для человека приблизительно 500 мг, 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пир ид азин-3-ил)-бензонитр ил имеет соотношение доза/растворимость >10000 и может быть классифицирован как BCS IV (Amidon et al., 1995). Соответственно, фармацевтический препарат для перорального введения должен обладать высокой биодоступностью для обеспечения высоких доз, необходимых для достижения желаемого терапевтического эффекта. В противном случае фармацевтический препарат должен иметь увеличенный размер, непригодный для его перорального введения из-за проблем с его проглатыванием.

Микронизация 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила улучшает биодоступность, но вызывает другие эффекты, такие как липкость и очень плохая текучесть, а также неблагоприятные свойства уплотнения, которые негативно влияют на разработку прочного состава, который может быть произведен в промышленном масштабе (например, от 50000 до 100000 таблеток на партию), как это необходимо для обеспечения возможности проведения клинических исследований фазы III, а также для предложения на рынке.

Кроме того, 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил проявляет высокую эластичность, которая, как известно, связана с плохими характеристиками прессования. Фактически, 3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пир ид азин-3-ил)-бензонитр ил имеет эластичность, сравнимую с кукурузным крахмалом, который, как известно, имеет низкую вероятность уплотнения из-за своей эластичности (Lean М. et al., Pharm Dev Technol, 2015; 20(1): 12-21). В цитируемой ссылке предлагается классификация свойств различных используемых в фармацевтике наполнителей и их использования в различных производственных процессах. Для кукурузного крахмала описан более высокий риск для методов сухой грануляции из-за высоких свойств упругого восстановления, что делает этот наполнитель непригодным для данного производственного процесса.

Кроме того, в данной области известно, что прямое прессование обычно возможно только для сильнодействующих лекарственных средств, где содержание лекарственного средства составляет менее 30% от состава (Jivraj М. и соавт., PSTT том 3, № 2 февраль 2000). Поскольку препарат должен доставлять 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил в высоких дозах в диапазоне приблизительно 500 мг, то размер препарата ограничен, чтобы обеспечить его удобство проглатывания, поэтому необходима содержание лекарственного средства выше 30%.

Альтернативные подходы к преодолению неблагоприятных свойств уплотнения микронизированного 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила с использованием методов влажной грануляции, которые можно использовать в промышленных масштабах оказались неудачными. Например, если микронизированный 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил применяют при гранулировании в псевдоожиженном слое, то он выдувается в фильтр, как только псевдоожиженный слой устанавливается на место, так что фармацевтический состав, содержащий такое активное вещество, не может быть получен. Изготовление с помощью грануляции с большим усилием сдвига оказалось безуспешным, поскольку прототипы, разработанные с использованием этой технологии производства, не показали достаточных результатов растворения in vitro.

Поэтому задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предоставить фармацевтическую лекарственную форму 3-(1-{3-[5-(1-сетил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила, которая обеспечивает достаточную биодоступность и которая имеет высокое содержание лекарственного средства, и пригодный способ ее изготовления.

Различные попытки предоставить подходящий фармацевтический препарат, который обеспечивает биодоступность 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрилм в количестве, необходимом для его использования в терапии, например в пероральных растворах, самоэмульгирующейся системе доставки лекарств SEDDS или SMEDDS не увенчались успехом. SEDDS/SMEDDS или эмульсии не могут быть приготовлены из-за низкой растворимости 3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила в тестируемых маслах (например, растворимость в нейтральном масле < 5 мг/мл). Из-за относительно высоких доз, необходимых для терапевтического эффекта (приблизительно 500 мг) и максимальной дозы в составе самоэмульгирующихся капсул (SEDDS или SMEDDS) не более 5 мг, пациенту необходимо принять 100 капсул для достижения целевой дозы. Соответственно, этот путь приготовления состава оказался неосуществимым.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к твердому препарату, содержащему микронизированный 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль и наполнитель, в котором 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 20 до 80 мас.%.

3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил представлен ниже:

Термин «приблизительно», используемый в настоящей заявке, относится к числовому значению, включая, например, целые числа, дроби и проценты, независимо от того, указаны они или нет явно. Термин «приблизительно» обычно относится к диапазону числовых значений (например, +/- 1-3% от указанного значения), которые рядовой специалист в данной области техники счел бы эквивалентными указанному значению (например, имеющим ту же функцию или результат). В некоторых случаях термин «приблизительно» может включать в себя числовые значения, округленные до ближайшего значащего числа.

Используемый в настоящей заявке термин «другой» означает по меньшей мере второй или большее количество. Кроме того, если иное не требуется контекстом, термины в единственном числе включают в себя множественные числа, а термины во множественном числе включают в себя единственное число.

В контексте настоящего описания «%» или «процент» означает процент по массе (% (мас./мас.)), если в настоящей заявке не указано иное.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому препарату, содержащему указанный твердый препарат, к способам получения твердого препарата и способам приготовления фармацевтического препарата, а также к применению твердого препарата или фармацевтического препарата при лечении рака, либо отдельно, либо в сочетании с лучевой терапией, химиотерапией и/или иммунотерапией.

Используемый в настоящей заявке термин «твердый препарат» относится к а трехмерному твердому фармацевтическому препарату, содержащему активное фармацевтическое вещество (API) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Предпочтительно твердый препарат представляет прессованную смесь 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, например, выбранных из наполнителя и, необязательно, одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Прессованная смесь может быть получена путем сухого гранулирования и предпочтительно существует в форме частиц, которые могут иметь неправильную или правильную форму. Твердый препарат быть переработан в другие фармацевтические препараты, такие как, например, таблетки, но также может быть введен пациенту напрямую без каких-либо изменений.

Помимо наполнителя, в твердом препарате могут присутствовать один или несколько других вспомогательных веществ, таких как связующее вещество, скользящее вещество, разрыхлитель и смазывающее вещество.

Используемый в настоящей заявке термин «микронизированный» относится к частицам, размер которых уменьшен до микронного размера. Согласно соответствующему варианту осуществления микронизированный 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил, присутствующий в твердом препарате, имеет средний размер частиц, который характеризуется значением d50 в диапазоне от 5 мкм до 80 мкм, предпочтительно от 5 мкм до 50 мкм и более предпочтительно от 5 мкм до 25 мкм. Следовательно, изобретение также относится к твердому препарату, в котором 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил имеет средний размер частиц, который характеризуется значением d50 в диапазоне от 5 мкм до 80 мкм, предпочтительно от 5 мкм до 50 мкм и более предпочтительно от 5 мкм до 25 мкм.

Значения d^o для 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила измеряют методом лазерной дифракции на Malvern Mastersizer 2000 (мокрый метод с использованием Hydro 2000S; лоток для микрообъемов; количество образца 100 мг; скорость мешалки 2200 об/мин, обработка ультразвуком в течение 1 мин, время измерения 7,5 с; затемнение 10-15%). Указанное в данном случае значение dso представляет собой размер в микрометрах, который разделяет распределение на половину выше и на половину ниже этого диаметра. d50 является медианой для распределения объема и часто также обозначается как Dv50 (или Dv0,5).

Размеры частиц твердых препаратов измеряют с помощью динамического анализа изображений (Retsch CamSizer Х2) с использованием кисти и булавки, объем образца составляет по меньшей мере 20 мл, ширина щели составляет 4,0 мм, давление диспергирования составляет 30,0 кПа, без адаптации скорости. Размеры определены для соответствующих сфер, форма образца определяется как частицы с загнутыми углами.

Используемый в настоящей заявке термин «наполнитель» означает средство, увеличивающее объем фармацевтического препарата за счет обеспечения количества материала, необходимого для образования твердого препарата. Наполнитель также служит для создания желаемых свойств текучести и характеристик сжатия при приготовлении твердого препарата, а также твердых фармацевтических препаратов, таких как таблетки и наполнители капсул. Наполнители, используемые в настоящем изобретении, могут представлять собой сахарный спирт, такой как сорбит или маннит, дульцит, ксилит или рибит, предпочтительно сорбит или маннит, особенно предпочтительно маннит, сахар, такой как глюкоза, фруктоза, манноза, лактоза, сахароза или мальтоза, предпочтительно лактоза, сахароза или мальтоза, особенно предпочтительно лактоза, крахмал, такой как картофельный крахмал, рисовый крахмал, кукурузный крахмал или прежелатинизированный крахмал. Наполнитель может присутствовать в твердом препарате в соответствии с изобретением в количестве от 20 до 80% (мас./мас), предпочтительно от 30 до 70% (мас./мас), особенно предпочтительно от 40 до 65% (мас./мас), в пересчете на общую массу твердого состава.

Помимо наполнителя в твердом препарате могут присутствовать одно или несколько дополнительных вспомогательных веществ, таких как связующее вещество, скользящее вещество, разрыхлитель и смазывающее вещество.

Твердый препарат в соответствии с настоящим изобретением содержит 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил в количестве от 20 до 80 мас.%, в пересчете на общую массу твердого препарата. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил присутствует в твердом препарате в количестве от 25 до 70 мас.%, более предпочтительно в количестве от 30 до 60 мас.% и наиболее предпочтительно в количестве от 35 до 55 мас.% в пересчете на общую массу твердого препарата. Следовательно, изобретение также относится к твердому препарату, в котором 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо- 1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил присутствует в количестве от 20 до 80 мас.%, предпочтительно от 25 до 70 мас.%, более предпочтительно в количестве от 30 до 60 мас.% и наиболее предпочтительно в количестве от 35 до 55 мас.% в пересчете на общую массу твердого препарата.

Любую ссылку на количества, массу или массовые проценты 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемых солей следует понимать как относящуюся к безводной свободной форме 3-(1-{3-[5-(1-иетил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила, если в настоящей заявке не указано иное.

Твердый препарат может содержать 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил в виде его свободного основания, а также в виде его фармацевтического приемлемого вещества. Термин «фармацевтически приемлемый», используемый в настоящей заявке, относится к тому, что является пригодным для приготовления фармацевтической композиции, которая в целом безопасна, нетоксична и не является ни биологически, ни иным образом нежелательной и включает в себя то, что является приемлемым как для ветеринарии, так и для применения в фармацевтике для человека. Термин «фармацевтически приемлемая соль», используемый в настоящей заявке, относится к соли а 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитр ила, которая является фармацевтически приемлемой, как определено в настоящей заявке, и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила. Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает в себя все гидраты соответствующей соли. Подходящие соли могут представлять собой кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтоиновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, триметилуксусная кислота и т.п. Особенно пригодными фармацевтически приемлемыми солями 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила, которые могут присутствовать в твердом препарате являются сульфат, фосфат, мезилат, безилат, тозилат, фумарат, моногидрат моногидрохлорида или малеат, предпочтительно моногидрат моногидрохлорида. Таким образом, изобретение также относится к твердому фармацевтическому препарату, в котором 3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо- 1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил присутствует в виде его сульфата, фосфата, мезилата, безилата, тозилата, фумарата, моногидрата моногидрохлорида или малеата, предпочтительно моногидрата моногидрохлорида.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения твердый препарат содержит в качестве наполнителя сахар, сахарный спирт или фосфат дикальция. В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления наполнитель, присутствующий в твердом препарате, представляет собой сахарный спирт, при этом сахарный спирт представляет собой сорбит и/или маннит, предпочтительно маннит.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения твердый препарат содержит связующее вещество. Таким образом, изобретение также относится к твердому препарату, где твердый препарат дополнительно содержит связующее вещество.

Термин «связующее вещество», используемый в настоящей заявке, относится к средству, которое обеспечивает когезию и прочность твердого препарата. Связующие вещества, которые можно использовать в настоящем изобретении представляют собой, например, поливинилпирролидон, поливинилацетат, сополимер винилпирролидона и винилацетата, полиэтиленгликоль, крахмальную пасту, такую как паста кукурузного крахмала, производное целлюлозы, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или микрокристаллическая целлюлоза, предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза. Следовательно, настоящее изобретение также относится к твердому фармацевтическому препарату, в котором связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон, поливинилацетат, сополимер винилпирролидона и винилацетата, полиэтиленгликоль, крахмальную пасту, такую как паста из кукурузного крахмала, производное целлюлозы, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или микрокристаллическая целлюлоза, предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза. Связующее может присутствовать в твердом препарате в соответствии с изобретением в количестве от 0 до 20% (мас./мас), предпочтительно от 0 до 10% (мас./мас), особенно предпочтительно от 0 до 5% (мас/мас), в пересчете на общую массу твердого состава.

Твердый препарат может дополнительно содержать смазывающее вещество. Термин «смазывающее вещество», используемый в настоящей заявке, относится к неактивному ингредиенту, используемому для предотвращения слипания ингредиентов друг с другом при сухом гранулировании, наполнении капсул или прессовании в таблетки. Смазывающее вещество уменьшает прилипание порошка к поверхности валков роликового уплотнителя и трение при скольжении таблетируемого материала и штампов в матрице во время операции таблетирования и предотвращает прилипание к пуансонам таблеток. Пригодными смазывающими веществами являются соли щелочноземельных металлов и жирных кислот, такие как стеарат магния или стеарат кальция, жирные кислоты, такие как стеариновая кислота, высшие жирные спирты, такие как цетиловый спирт или стеариловый спирт, жиры, такие как глицерилдипальмитостеарат, глицерилдистеарат, стеарин или глицерилдибегенат, соли щелочноземельных металлов С^-С^-алкилзамещенных дикарбоновых кислот, такие как стеарилфумарат натрия, гидр атир о ванные растительные масла, такие как гидратированное касторовое масло или гидратированное масло семян хлопка, или минералы, такие как тальк. Предпочтительными смазывающими веществами являются стеарилфумарат натрия, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, стеариновая кислота или фармацевтически приемлемые соли стеариновой кислоты и двухвалентных катионов, предпочтительно стеарат магния. Смазывающие вещества могут присутствовать в твердом препарате в соответствии с изобретением в количестве от 0 до 5% (мас./мас), предпочтительно от 0,1 до 2% (мас./мас), особенно предпочтительно от 0,3 до 1% (мас./мас), наиболее предпочтительно приблизительно 0,5% (мас./мас), в пересчете на общую массу твердого состава.

Твердый препарат может дополнительно содержать разрыхлитель. Термин «разрыхлитель» в контексте настоящей заявки относится к соединению, которое расширяется и растворяется во влажном состоянии, вызывая распад таблеток или гранулятов, разрушение и высвобождение активного фармацевтического средства. Разрыхлитель также действует для обеспечения того, чтобы 3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил находился в контакте с растворителем, таким как вода. Разрыхлители служат для дезинтеграции таблеток или гранул и т.д. и, таким образом, ускоряют растворение твердой лекарственной формы при контакте с жидкой средой растворения. Подходящие разрыхлители включают в себя кросповидон (сшитый поливинил-пирролидон), карбоксиметилцеллюлозу и их соли и производные, такие как сшитые производные, например, кроскармеллоза натрия (сшитый полимер карбоксиметилцеллюлозы натрия) карбоксиметилгликолят натрия, натрий гликолят крахмала, каррагинан, агар и пектин. Кросповидон и кроскармеллоза натрия являются особенно предпочтительными. Разрыхлители присутствуют в фармацевтическом препарате в соответствии с изобретением в количестве от 0 до 10% (мас./мас), предпочтительно от 0,25 до 5% (мас./мас), особенно предпочтительно от 0,5 до 3% (мас/мас), в пересчете на общую массу твердого состава.

Твердый препарат может дополнительно содержать скользящее вещество. Термин «скользящее вещество», используемый в настоящей заявке, относится к неактивному ингредиенту, используемому в качестве средства, способствующего текучести, которое улучшает характеристики текучести частиц, таких как порошки или гранулы. В настоящем изобретении характеристики текучести твердого препарата или смесей, содержащих твердый препарат, можно улучшить во время дальнейшей обработки, такой как капсулирование или таблетирование. Неограничивающие примеры скользящих веществ для использования в настоящем изобретении включают коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200, Cab-O-Sil), тальк, карбонат магния и их комбинации. Скользящие вещества присутствуют в фармацевтическом препарате в соответствии с изобретением в количестве от 0 до 7,5% (мае/мае), предпочтительно от 0 до 5% (мае/мае), особенно предпочтительно от 0 до 3% (мае/мае), в пересчете на общую массу твердого состава.

Согласно соответствующему варианту осуществления изобретения твердый препарат находится в виде частиц, имеющих средний размер частиц, который характеризуется значением d50 в диапазоне от 50 мкм до 1 мм, предпочтительно от 60 мкм до 800 мкм и более предпочтительно от 70 до 600 мкм. Таким образом, изобретение также относится к твердому препарату, в котором твердый препарат имеет средний размер частиц, который характеризуется значением d50 в диапазоне от 50 мкм до 1 мм, предпочтительно от 60 мкм до 800 мкм и более предпочтительно от 70 до 600 мкм.

Для получения твердого препарата можно использовать сухую грануляцию. Термин «сухая грануляция» или «сухое гранулирование» в контексте настоящей заявки, в частности, относится к методам гранулирования, включающим в себя по меньшей мере стадию уплотнения. В фармацевтической промышленности в основном используют два способа сухого гранулирования, а именно ударное уплотнение и прессование вальцами, оба из которых можно использовать для приготовления твердого препарата. Сухое гранулирование путем уплотнения включает в себя стадию компактирования с использованием компрессионного оборудования, которое обычно содержит два стальных пуансона в стальной полости матрицы. Гранулы образуются, когда штампы в полости оказывают давление на частицы материала, и обычно имеют диаметр примерно 25 мм и толщину примерно 10-15 мм, но конкретный размер заготовки не является ограничивающим фактором для настоящего изобретения. Сухое гранулирование с использованием валкового уплотнения включает в себя стадию валкового уплотнения, на котором частицы материала уплотняются между вращающимися прижимными валками, и последующий этап измельчения для измельчения уплотненного материала в гранулы. В процессах «сухого гранулирования», которые можно использовать для приготовления твердого препарата, обычно не используют жидкости и/или не требуются стадии сушки. Сам термин «гранула» не обязательно подразумевает конкретную форму, поскольку окончательная форма гранулы (гранул) будет контролироваться конкретным способом получения.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтический препарат, содержащий твердый препарат в соответствии с изобретением. Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическому препарату, содержащему твердый препарат. Твердый препарат можно использовать в качестве фармацевтического препарата без каких-либо модификаций, но он также может быть переработан в другие фармацевтические препараты, такие как, например, таблетки, или помещен в саше или капсулы.

Предпочтительно фармацевтический препарат предназначен для перорального введения. Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическому препарату, который представляет собой фармацевтический препарат для перорального введения.

Еще более предпочтительно фармацевтический препарат представляет собой препарат с немедленным высвобождением. Поэтому дополнительно настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, который является препаратом с немедленным высвобождением.

В примерных вариантах осуществления фармацевтический препарат, предпочтительно таблетка, характеризуется временем распада 30 минут или меньше, например, 20 минут или меньше, предпочтительно 15 минут или меньше, а более предпочтительно 10 минут или меньше. Указанное выше время распада измеряют в 0,01 н. НС1 при 37 °С в устройстве для распада в соответствии с USP-NF <701> (USP39-NF34 стр. 537; Pharmacopeial Forum: том № 34(1) стр. 155) Disintegration. Устройство состоит из узла корзина-стойка, низкого стакана объемом 1000 мл для иммерсионной жидкости, термостатического устройства для нагрева и устройства для подъема и опускания корзины в иммерсионной жидкости. Узел корзина-стойка перемещается вертикально вдоль своей оси и состоит из шести прозрачных трубок с открытым концом; трубки удерживаются в вертикальном положении двумя пластинами. К нижней поверхности нижней пластины прикреплена тканная сетка из проволоки из нержавеющей стали. Если указано в отдельной монографии, каждая трубка снабжена цилиндрическим диском. Диск изготовлен из подходящего прозрачного пластика. Поместите по 1 дозировке в каждую из шести пробирок корзины и добавьте диск. Запустите устройство, используя указанную среду в качестве иммерсионной жидкости, поддерживаемую при 37 ± 2°. По истечении установленного времени или через заданные интервалы поднимайте корзину с жидкостью и наблюдайте, полностью ли распались таблетки.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтический препарат в соответствии с настоящим изобретением представляет собой капсулу, содержащую твердый препарат и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Сама капсула может быть любой фармацевтически приемлемой капсулой, такой как твердая желатиновая капсула, но предпочтительно должна быть легко растворимой.

В примерном варианте осуществления фармацевтический препарат представляет собой капсулу, которая содержит смесь, состоящую из от 40 до 100% (мас./мас), например, по меньшей мере 50% (мас./мас), более предпочтительно по меньшей мере 70, 80, 90, 95 или 99% (мас./мас) твердого препарата в соответствии с настоящим изобретением; и от 0 до 60% (мас./мас), т.е. остаток (разница до 100% (мас./мас)) смеси по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, предпочтительно выбранного из наполнителя, смазывающего вещества, скользящего вещества, разрыхлителя и неорганической соли щелочного металла, в пересчете на общую массу всего материала, содержащегося в капсуле, т.е. общей массы капсулы за вычетом массы оболочки капсулы.

Неорганические соли щелочных металлов, то есть соли, состоящие из ионов щелочных металлов и анионов неорганических кислот, относительно недавно были обнаружены полезными для усиления растворения и включают в себя хлорид натрия, сульфат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, фосфат натрия, дигидрофосфат натрия, хлорид калия, карбонат калия и бикарбонат калия. Особенно предпочтителен хлорид натрия.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтическому препарату, который представляет собой капсулу, содержащую от 40 до 100 % (мас./мас) твердого препарата; и от 0 до 60 % (мас./мас) по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, предпочтительно выбранного из наполнителя, скользящего вещества, разрыхлителя и смазывающего вещества, в пересчете на общую массу всего материала, содержащегося в капсуле.

Как будет показано на примерах, составы капсул могут содержать, например, 100, 99,5, 99, 90, 80, 75, 70, 60 или 50% (мас./мас) твердого препарата, или любой диапазон, охватываемый любой комбинацией этих значений, в пересчете на общую массу всего материала, содержащегося в капсуле. Остаток наполнителя (разница до 100% (мас./мас)) состоит из по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, как указано выше.

В примерном варианте осуществления фармацевтический препарат представляет собой капсулу, содержащую наполнитель, включающий в себя:

от 50 до 100% (мас./мас) твердого препарата в соответствии с изобретением;

от 0 до 20% (мас./мас) разрыхлителя;

от 0 до 50% (мас./мас) наполнителя;

от 0 до 5% (мас./мас) смазывающего вещества;

от 0 до 5% (мас./мас) скользящего вещества;

от 0 до 20% (мас./мас) неорганической соли щелочного металла; и всего от 0 до 20% (мас./мас) одного или нескольких дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, в пересчете на общую массу капсулы.

Наполнитель может присутствовать в приведенном выше примерном варианте осуществления, например, в диапазоне от 5 до 50% (мас./мас), или диапазоне от 7,5 до 50% (мас./мас), или например, диапазоне от 10 до 40% (мае/мае).

Неорганическая соль щелочного металла предпочтительно присутствует в приведенном выше примерном варианте осуществления и может содержаться в количестве от 2,5 до 20% (мас./мас), или от 5 до 17,5% (мас./мас), например, или по меньшей мере 7,5% (мае/мае), например, около 10 или 15% (мас./мас).

В более предпочтительном варианте осуществления фармацевтический препарат представляет собой таблетку, и поэтому обычно содержит вдобавок к фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам, присутствующим в твердом препарате по меньшей мере одно другое фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. По меньшей мере одно дополнительное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество предпочтительно выбрано из наполнителя, скользящего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества, неорганической соли щелочного металла или их комбинации. Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическому препарату, который представляет собой таблетку и который вдобавок к фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам, присутствующим в твердом препарате, по выбору содержит одно или большее количество фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, выбранного из наполнителя, разрыхлителя, скользящего вещества и смазывающего вещества.

В примерном варианте осуществления фармацевтический препарат представляет собой таблетку, содержащую твердый препарат и по выбору дополнительные вспомогательные вещества, при этом таблетка, в пересчете на её общую массу, содержит:

i) от 20 до 80 % (мае/мае) 3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли;

ii) от 10 до 70 % (мас./мас) наполнителя;

iii) от 0 до 20 % (мас./мас) связующего вещества;

iv) от 0 до 20 % (мас./мас) разрыхлителя;

v) от 0 до 5 % (мас./мас.) смазывающего вещества;

vi) от 0 до 7,5 % (мас./мас) скользящего вещества; и

vii) всего от 0 до 20 % (мас./мас) одного или нескольких дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Один или несколько дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ могут включать в себя один или несколько, выбранных из консервантов, антиоксидантов, подсластителей, ароматизаторов, красителей, поверхностно-активных веществ и впитывающих влагу средств.

Многие вспомогательные вещества могут выполнять более одной функции в зависимости от других компонентов фармацевтической лекарственной формы. Для ясности, в частности, при расчете массовых процентов, каждое фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, используемое в фармацевтическом препарате в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно связано с одной функциональностью, то есть рассматривается либо как разрыхлитель, либо как смазывающее вещество.

В другом примерном варианте осуществления фармацевтический препарат представляет собой таблетку, содержащую твердый препарат и по выбору дополнительные вспомогательные вещества, при этом таблетка, в пересчете на её общую массу, содержит:

i) от 30 до 70% (мас./мас) 3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли;

ii) от 20 до 60 % (мас./мас) наполнителя;

iii) от 0 до 10 % (мас./мас.) связующего вещества;

iv) от 0,25 до 10 % (мас./мас) разрыхлителя;

v) от 0 до 4 % (мас./мас) смазывающего вещества;

vi) от 0 до 5 % (мас./мас) скользящего вещества и

vii) всего от 0 до 10 % (мас./мас) одного или нескольких дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В другом примерном варианте осуществления фармацевтический препарат представляет собой таблетку, содержащую твердый препарат и по выбору дополнительные вспомогательные вещества, при этом таблетка, в пересчете на её общую массу, содержит:

i) от 35 до 60% (мас./мас) 3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-

бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли;

ii) от 40 до 60 % (мас./мас) наполнителя;

iii) от 0 до 5 % (мас./мас) связующего вещества;

iv) от 0,5 до 5 % (мас./мас) разрыхлителя;

v) от 0,25 до 3 % (мас./мас) смазывающего вещества;

vi) от 0 до 2 % (мас./мас) скользящего вещества; и

vii) всего от 0 до 10 % (мас./мас) одного или нескольких дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Предпочтительно в этих вариантах осуществления наполнитель представляет собой маннит или лактозу, связующее вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, разрыхлитель выбран из кросповидона, карбоксиметилцеллюлозы и их солей и производных, особенно кроскармеллозы натрия, смазывающее вещество выбрано из стеарата магния, стеарата кальция и стеарилфумарата натрия и/или скользящее вещество выбрано из коллоидного диоксида кремния и его производных. В особенно предпочтительном варианте наполнитель представляет собой маннит, связующее вещество - микрокристаллическую целлюлозу, разрыхлителем является кросповидон, смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, а скользящее вещество представляет собой коллоидный диоксид кремния.

Предпочтительно общее количество одного или нескольких дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ составляет от 0 до 10% (мас./мас), от 0 до 7,5% (мас./мас), от 0 до 5% (мас./мас), от 0 до 2,5% (мас./мас) или от 0 до 1% (мас./мас), например, 0% (мас./мас).

Конечно, на таблетку может быть нанесено покрытие для улучшения вкуса и/или внешнего вида и/или для защиты таблетки от внешних воздействий, таких как влажность. Любое покрытие не должно учитываться при подсчете 100% (мае/мае) фармацевтически активных ингредиентов и лекарственного вещества, составляющих таблетки, как указано выше. Для пленочного покрытия могут быть использованы, например, макромолекулярные вещества, такие как модифицированные целлюлозы, включая гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), поливиниловый спирт (PVA), полиметакрилаты, полиэтиленгликоли и зеин. Толщина покрытия предпочтительно составляет менее 200 мкм.

В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения твердого препарата, который включает в себя сухое гранулирование, такое как уплотнение валками, предпочтительно уплотнение валками. Соответственно, настоящее изобретение также относится к способу получения твердого препарата, способу сухого гранулирования, предпочтительно уплотнению валками.

Термин «уплотнение роликами» или «уплотнение валками» относится к процессу, в котором порошки или частицы проталкиваются между двумя вращающимися в противоположных направлениях валками и спрессовываются в твердую прессовку или ленту. Уплотнение валками можно осуществлять с помощью любого подходящего валкового пресса, известного специалисту в данной области техники. Пригодные валковые прессы включают в себя, например, валковый пресс Fitzpatrick® Chilsonator IR220 от Fitzpatrick Company, США. Параметры процесса, особенно усилие валка, могут быть легко получены с помощью обычных экспериментов, основанных на общих знаниях специалиста в данной области. Подходящее усилие валка может находиться, например, в диапазоне от 2 до 16 кН/см, более предпочтительно в диапазоне от 4 до 12 кН/см и наиболее предпочтительно в диапазоне от 4 до 8 кН/см.

В примерном варианте осуществления способ включает в себя:

(а) смешивание 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо- 1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли, и наполнителя и по выбору одного или нескольких других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ;

(б) сухое гранулирование смеси, полученной в стадии (а) для образования твердого препарата; и

(в) по выбору измельчение.

Предпочтительные фармацевтические приемлемые наполнители, используемые в стадии (а), выбраны из связующего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества и скользящего вещества. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления сухое гранулирование, используемое в способе, представляет собой уплотнение валками.

Полученный твердый препарат можно использовать для приготовления фармацевтических препаратов, таких как таблетки или капсулы. Примерный способ приготовления фармацевтического препарата, который представляет собой таблетку, содержащую твердый препарат, включает в себя:

(а) осуществление описанного выше способа для образования твердого препарата;

(б) смешивание твердого препарата и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ;

(в) таблетирование смеси, полученной на стадии (б); и

(г) по выбору покрытие пленкой таблеток, полученных на стадии (в).

Таблетирование или прессование в таблетки можно выполнять с помощью широко используемых эксцентриковых прессов или ротационных прессов.

Примерный способ получения фармацевтического препарата, который представляет собой капсулу, содержащую твердый препарат, включает в себя:

(а) осуществление способа для образования твердого препарата;

(б) по выбору смешивание твердого препарата и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и по выбору гранулирование полученной смеси, предпочтительно посредством уплотнения валками;

(в) наполнение смеси или гранулята, полученных на стадии (б) или твердого препарата, полученного на стадии (а) в капсулы.

Как указано выше во вводном разделе, было обнаружено, что 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил проявляет ценные свойства в качестве ингибитора тирозинкиназы c-Met, который применяют в лечении рака. В настоящее время он проходит клинические испытания.

Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает твердый препарат или фармацевтический препарат, как описано выше, для применения в лечении рака.

По выбору лечение рака дополнительно включает в себя лучевую терапию. Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическому препарату в соответствии с данным изобретением для применения в лечении рака по выбору совместно с лучевой терапией. Подходящие методы лечения лучевой терапией описаны в WO 2012/028233 А1 и включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Необязательно, в качестве альтернативы или в дополнение к лучевой терапии, лечение рака может включать в себя химиотерапию. Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическому препарату для применения в лечении рака, где лечение дополнительно включает в себя химиотерапию.

Подходящие фармацевтически активные ингредиенты, которые можно использовать в химиотерапии в сочетании с 3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрилом, включают в себя цисплатин и этопозид или их комбинацию, чтобы назвать лишь один пример.

По выбору, в качестве альтернативы или в дополнение к лучевой терапии и/или химиотерапии, лечение рака может включать в себя иммунотерапию. Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическому препарату для применения в лечении рака, где лечение дополнительно включает в себя иммунотерапию.

Соответственно, настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения рака у пациента, который в этом нуждается, включающий в себя введение пациенту фармацевтического препарата в соответствии с настоящим изобретением, необязательно в сочетании с лучевой терапией, химиотерапией или иммунотерапией или любой их комбинацией. В примерном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения рака, выбранного из рака толстой кишки, легких, головы и шеи, поджелудочной железы и его гистологических подтипов, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли в твердом препарате или фармацевтическом препарате в соответствии с настоящим изобретением, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, выбранным из этопозида и платины.

Далее настоящее изобретение будет описано со ссылкой на его примерные варианты осуществления, которые не следует рассматривать как ограничивающие изобретения.

Подробное описание изобретения

Краткое описание фигур

На Фиг. 1 показаны кривые растворения для прототипов составов (светлые треугольники: Пример А; закрашенные кружки: Пример В; закрашенные треугольники: Пример С; светлые кружки: Пример D), которые все содержат 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил. Условиями растворения являются следующие: 900 мл ацетатного буфера с рН=4,5 с 5 ммоль/л хлорида натрия и 0,1 % Tween 80 с использованием устройства с лопастной мешалкой с 75 об/мин при 37°С.

На Фиг. 2 показаны кривые растворения примеров 12-19 в среде растворения ацетатного буфера рН 4,5 + 3 ммоль/ NaCl + 0,1% Tween, показывающие удовлетворительное растворение. Пример 12: закрашенные кружки; Пример 13: светлые кружки; Пример 14: закрашенные треугольники; Пример 15: светлые треугольники; Пример 16: закрашенные квадраты; Пример 17: светлые квадраты; закрашенные ромбы: Пример 18; светлые ромбы: Пример 19.

На Фиг. 3 показано сравнение 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила (черные точки) с кукурузным крахмалом (светлые точки) в отношении его эластичных свойств.

На Фиг. 4. показано сравнение 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила с различными фармацевтически используемыми наполнителями. Черные треугольники: фосфат дикальция, светлые кружки: маннит, светлые треугольники: лактоза, черные точки: 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил.

Примеры предварительно состава

Примеры оценки методов влажной грануляции

ПРИМЕР А)

Пример А (светлые треугольники на Фигуре 1), содержащий 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил (30,99%), лактозу (32.39%),

микрокристаллическую целлюлозу типа 101 (23,00%), повидон 25 (3,76%), кросповидон (3,76%) изготавливают с помощью способа грануляции с большим усилием сдвига. После этого полученные гранулы просеивают через сито 1,0 мм и затем смешивают с кросповидоном (2,35%), повидоном 25 (1,41%), стеаратом магния (0,94%), тальком (0,94%) и диоксидом кремния (0,47%) и обрабатывают до получения таблеток на прессе с одним пуансоном с прочностью на раздавливание прибл. 125 Н, временем распада <10 минут и общей массой прибл. 645 мг.

ПРИМЕР В)

Пример В (закрашенные кружки на Фигуре 1), содержащий 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил (77,29%) и крахмал 1500 (19,32%) был изготовлен с помощью способа грануляции с большим усилием сдвига. После этого полученные гранулы просеивали через сито 1,0 мм и затем смешивали с карбоксиметилкрахмалом натрия (1,93%), стеаратом магния (0,97%) и диоксидом кремния (0,48%) и обрабатывали до получения таблеток на прессе с одним пуансоном с прочностью на раздавливание прибл. 144 Н, временем распада <8 минут и общей массой прибл. 259 мг.

ПРИМЕР С)

Пример С (закрашенные треугольники на Фигуре 1), содержащий 3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил (26,50 %), лактозу (4,41%), гипромеллозу (1,11%) и дигидрат фосфата кальция (53,01 %) был изготовлен способом грануляции в псевдоожиженном слое, который мог быть выбран специалистом в данной области техники. После этого полученные гранулы просеивали через сито 0,8 мм и затем смешивали с прежелатинизированным крахмалом (9,89%), стеаратом магния (0,99%), карбоксиметилкрахмалом натрия (2,47%) и диоксидом кремния (0,49%) и обрабатывали до получения таблеток на прессе с одним пуансоном. После этого на таблетки наносили покрытие с использованием коммерчески доступной предварительно приготовленной смеси для пленочного покрытия на основе поливинилового спирта, при этом покрытие присутствовало до 1,13% во всем составе. Полученные таблетки показали прочность на раздавливание прибл. 159 Н, время распада <6 минут и общую массу прибл. 755 мг.

ПРИМЕР D)

Пример D (светлые кружки на Фигуре 1), содержащий 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил (26,66 %), лактоза (4,44%), гипромеллозу (1,11%) и безводный фосфат кальция (53,31 %), был изготовлен способом грануляции в псевдоожиженном слое, который мог быть выбран специалистом в данной области техники.

После этого полученные гранулы просеивали через сито 0,8 мм и затем смешивали с крахмалом 1500 (9,89%), стеаратом магния (0,99%), карбоксиметилкрахмалом натрия (1,98%) и диоксидом кремния (0,49%) и обрабатывали на прессе с одним пуансоном до получения ядер таблеток размером прибл. 741,8 мг.

После этого на таблетки наносили покрытие с использованием коммерчески доступной предварительно приготовленной смеси для пленочного покрытия на основе поливинилового спирта, при этом покрытие присутствовало до 1,13% во всем составе. Полученные таблетки показали прочность на раздавливание прибл. 159 Н, время распада <6 минут и общую массу прибл. 750 мг.

Как видно из Фиг. 1, таблетки, изготовленные из гранулятов, полученных с помощью грануляции с большим усилием сдвига (Примеры А и В), не показывают удовлетворительных свойств высвобождения in vitro. Кроме того, таблетки, которые изготавливают из гранулятов, полученных путем грануляцией в псевдоожиженном слое (Примеры С и D), демонстрируют лучшие свойства высвобождения in vitro, прототипы грануляции с большим усилием сдвига (Примеры А и В), но они ограничены в их максимально достижимом содержании лекарственного средства.

Примеры оценки свойств материала по модулю Юнга

Модуль Юнга расценивают как показатель жесткости материала (чем выше модуль Юнга, тем более жесткое вещество), при этом его измерение осуществляют в зависимости от твердой фракции, которая дополняет пористость (т.е. твердая фракция =1 фракции пористости). При этом твердая фракция 1 указывает на отсутствие пористости, т.е. на отсутствие поглощения воздуха твердой фазой. Твердые фракции, представляющие интерес для фармацевтики, обычно составляют от 0,75 до 0,85. Пористость была определена путем азотной пикнометрии.

Измерения для определения модуля Юнга осуществляют на имеющемся в продаже инструментальном прессе с одним пуансоном (система Romaco Kilian StylOne) с пуансонами для измерения с помощью ультразвука. Для этого чистые вещества уплотняются между верхним и нижним пуансоном, что приводит к уплотнению материала. Скорость ультразвука в образце в зависимости от степени уплотнения регистрируется и используется для расчета модуля Юнга конкретного вещества.

Для этого исследования выбраны следующие чистые материалы:

Как можно видеть на Фигуре 3, 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил (черные точки) проявляет свойства, аналогичные свойствам кукурузного крахмала (светлые точки), вещества, которое известно своей высокой эластичностью и, следовательно, неблагоприятными характеристиками сжатия. Кроме того, на Фигуре 4 показано, что 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил имеет более низкие модули Юнга по сравнению с широко используемыми фармацевтическими наполнителями (фосфат дикальция, маннит и лактоза)/

Примеры приготовления

ПРИМЕР Е

Примерные составы твердого препарата

Значения D₅₀ регистрируют, как описано выше, и находятся в диапазоне 70 - 530 мкм.

Объемную плотность определяют с использованием 100 мл химического стакана на 100 мл в соответствии с DIN 53468.

ПРИМЕР 1

Ингредиенты взвешивают (размер партии 103,2 кг) и просеивают через сито 1,0 мм. Смесь получают путем смешивания всех ингредиентов, кроме стеарата магния, в коммерчески доступном бункерном смесителе (например, Servolift) в течение 15 мин при 12 об/мин. Затем добавляют стеарат магния и всю смесь снова перемешивают в течение 5 мин при 12 об/мин. После этого смесь переносят в валковый пресс для изготовления твердого препарата. Валковый пресс (Gerteis Macropactor) работает со следующими настройками: усилие уплотнения 12 кН/см, ширина зазора 2,5 мм, скорость валков 3,0 об/мин. Полученные гранулы просеивают через сито 0,8 мм.

ПРИМЕР 2

Ингредиенты взвешивают (размер партии 2,4 кг) и просеивают через сито 1,0 мм, кроме стеарата магния. Смесь получают путем смешивания всех ингредиентов, кроме стеарата магния в коммерчески доступном смесителе Turbula Т50А в течение 15 мин. Стеарат магния просеивают через сито 0,5 мм и затем добавляют к смеси, которую после этого снова смешивают в течение 5 мин. После этого смесь переносят в валковый пресс для изготовления твердого препарата. Валковый пресс (Alexanderwerk WP120P) работает со следующими настройками: усилие уплотнения 4,0 кН/см, ширина зазора 1,0 мм, скорость валков 4.0 об/мин. Полученные гранулы просеивают через сито 1,0 мм.

ПРИМЕРЫ 3-8

Ингредиенты взвешивают (размер партии 1,0 кг) просеивают через сито 1,0 мм. Смесь получают путем смешивания всех ингредиентов в коммерчески доступном бункерном смесителе Servolift в течение 15 мин при 12 об/мин. После этого смесь переносят в валковый пресс для изготовления твердого препарата. Валковый пресс (Gerteis Minipactor) работает со следующими настройками: усилие уплотнения 3,0 кН/см, ширина зазора 3,0 мм, скорость валков 3,0 об/мин. Полученные гранулы просеивают через сито 1,0 мм.

ПРИМЕР 9

Ингредиенты взвешивают (размер партии 33,2 кг) просеивают через сито 1,0 мм. Смесь получают путем смешивания всех ингредиентов в коммерчески доступном бункерном смесителе Servolift в течение 15 мин при 12 об/мин.

После этого смесь переносят в валковый пресс для изготовления твердого препарата. Валковый пресс (Gerteis Macropactor) работает со следующими настройками: усилие уплотнения 4,5 кН/см, ширина зазора 3,0 мм, скорость валков 3,0 об/мин. Полученные гранулы просеивают через сито 0,8 мм.

Примерные составы таблеток

Тест на распад и прочность на истирание описаны в Европейской фармакопее, версия 9.8, разделы 2.9.1 (Распад) и раздел 2.9.7 (прочность на истирание таблеток без покрытия).

ПРИМЕР 10

Твердый препарат из Примера 1 смешивают в течение 15 мин с кросповидоном. После чего добавляют стеарат магния и всю смесь снова перемешивают в течение 5 мин при 12 об/мин. Всю смесь таблетируют с помощью роторного таблеточного пресса, с использованием пуансонов 18.8 х 9.2 мм, усилием предварительного сжатия 1,6 кН и усилием основного сжатия 17.1 кН при скорости таблетирования 20000 единиц/час.

ПРИМЕР 11

Твердый препарат из Примера 2 смешивают в течение 10 мин с ингредиентами. Всю смесь таблетируют с помощью пресса с одним пуансоном, с использованием пуансонов 18x8 мм и усилием уплотнения 12 кН со скоростью таблетирования 1860 единиц/час. Значения времени распада и прочности на истирание приведены для прочности на раздавливание 100 Н.

ПРИМЕР 12

Твердый препарат из Примера 3 смешивают в течение 15 мин при 12 об/мин. со всеми ингредиентами. Всю смесь таблетируют с помощью пресса с одним пуансоном с использованием пуансонов 19 × 9 мм и усилием уплотнения 15 кН со скоростью таблетирования 1500 единиц/час. Значения времени распада и прочности на истирание приведены для прочности на раздавливание 150 Н.

ПРИМЕР 13

Твердый препарат из Примера 4 смешивают в течение 15 мин при 12 об/мин со всеми ингредиентами. Всю смесь таблетируют с помощью пресса с одним пуансоном с использованием пуансонов 19 × 9 мм и усилием уплотнения 21 кН со скоростью таблетирования 2460 единиц/час. Значения времени распада и прочности на истирание приведены для прочности на раздавливание 110 Н.

ПРИМЕР 14

Твердый препарат из Примера 5 смешивают в течение 15 мин при 12 об/мин со всеми ингредиентами. Всю смесь таблетируют с помощью пресса с одним пуансоном с использованием пуансонов 19 × 9 мм и усилием уплотнения 17 кН со скоростью таблетирования 2520 единиц/час. Значения времени распада и прочности на истирание приведены для прочности на раздавливание 160 Н.

ПРИМЕР 15

Твердый препарат из Примера 6 смешивают в течение 15 мин при 12 об/мин со всеми ингредиентами. Всю смесь таблетируют с помощью пресса с одним пуансоном с использованием пуансонов 19 × 9 мм и усилием уплотнения 17 кН со скоростью таблетирования 2460 единиц/час. Значения времени распада и прочности на истирание приведены для прочности на раздавливание 150 Н.

ПРИМЕР 16

Твердый препарат из Примера 7 смешивают в течение 15 мин при 12 об/мин со всеми ингредиентами. Всю смесь таблетируют с помощью пресса с одним пуансоном с использованием пуансонов 19 × 9 мм и усилием уплотнения 17 кН со скоростью таблетирования 2460 единиц/час. Значения времени распада и прочности на истирание приведены для прочности на раздавливание 110 Н.

ПРИМЕР 17

Твердый препарат из Примера 8 смешивают в течение 15 мин при 12 об/мин со всеми ингредиентами. Всю смесь таблетируют с помощью пресса с одним пуансоном с использованием пуансонов 19 × 9 мм и усилием уплотнения 17 кН со скоростью таблетирования 2460 единиц/час. Значения времени распада и прочности на истирание приведены для прочности на раздавливание 150 Н.

ПРИМЕР 18

Твердый препарат из Примера 6 смешивают в течение 15 мин при 12 об/мин со всеми ингредиентами. Всю смесь таблетируют с помощью пресса с одним пуансоном с использованием пуансонов 19 × 9 мм и усилием уплотнения 15 кН со скоростью таблетирования 2460 единиц/час. Значения времени распада и прочности на истирание приведены для прочности на раздавливание 165 Н.

ПРИМЕР 19

Твердый препарат из Примера 8 смешивают в течение 15 мин при 12 об/мин. со всеми ингредиентами. Всю смесь таблетируют с помощью пресса с одним пуансоном с использованием пуансонов 19 × 9 мм и усилием уплотнения 15 кН со скоростью таблетирования 2460 единиц/час. Значения времени распада и прочности на истирание приведены для прочности на раздавливание 170 Н.

ПРИМЕР 20

Твердый препарат из Примера 7 смешивают в течение 15 мин при 12 об/мин со всеми ингредиентами. Всю смесь таблетируют с помощью пресса с одним пуансоном с использованием пуансонов 19 × 9 мм и усилием уплотнения 17 кН со скоростью таблетирования 2460 единиц/час. Значения времени распада и прочности на истирание приведены для прочности на раздавливание 150 Н.

ПРИМЕР 21

Твердый препарат из Примера 9 смешивают в течение 15 мин при 12 об/мин со всеми ингредиентами. Всю смесь таблетируют с помощью роторного таблеточного пресса, с использованием пуансонов 18 × 9 мм, усилием предварительного сжатия 5.0 кН и основным усилием уплотнения 13.0 кН со скоростью таблетирования 30000 единиц/час.

Примерные составы капсул

Тест на распад описан в Европейской фармакопее, версия 9.8, разделы 2.9.1 (Распад).

ПРИМЕР 22

Примерные составы капсул

Капсулы ГПМЦ, содержащие различные твердые препараты из примеров 1-9, получают путем смешивания таких препаратов с дополнительными вспомогательными веществами, как показано ниже и наполнения такими смесями оболочки капсул. Распад капсульных составов составляет менее 9 минут.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности. Предложены: твердый препарат для лечения рака в форме для перорального введения, включающий 20-80% мас./мас. микронизированного 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и наполнитель, выбранный из сахара, сахарного спирта и фосфата дикальция; фармацевтический препарат, содержащий указанный твердый препарат; способ получения указанного твердого препарата путем смешивания активного агента и наполнителя с последующим сухим гранулированием полученной смеси; способы получения фармацевтического препарата, представляющего собой таблетку или капсулу; применение фармацевтического препарата в лечении рака. Группа изобретений обеспечивает высокое содержание активного агента в препарате и улучшение его биодоступности. 6 н. и 19 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 26 пр.

1. Твердый препарат для лечения рака в форме для перорального введения, содержащий микронизированный 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль и наполнитель, который представляет собой сахар, сахарный спирт или фосфат дикальция, при этом 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 20 до 80% мас./мас., в пересчете на общую массу твердого препарата.

2. Твердый препарат по п. 1, в котором 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил присутствует в виде его сульфата, фосфата, мезилата, безилата, тозилата, фумарата, моногидрата моногидрохлорида или малеата, предпочтительно моногидрата моногидрохлорида.

3. Твердый препарат по п. 1 или 2, в котором 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил имеет средний размер частиц, который характеризуется значением d50 в диапазоне от 5 мкм до 80 мкм, предпочтительно от 5 мкм до 50 мкм и более предпочтительно от 5 мкм до 25 мкм.

4. Твердый препарат по п. 1, в котором наполнитель представляет собой сахарный спирт, при этом сахарный спирт представляет собой сорбит и/или маннит, предпочтительно маннит.

5. Твердый препарат по одному или нескольким пп. 1-4, в котором твердый препарат дополнительно содержит связующее вещество.

6. Твердый препарат по п. 5, в котором связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон, поливинилацетат, сополимер винилпирролидона и винилацетата, полиэтиленгликоль, крахмальную пасту, такую как паста кукурузного крахмала, или производное целлюлозы, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или микрокристаллическая целлюлоза, предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза.

7. Твердый препарат по одному или нескольким пп. 1-6, в котором твердый состав дополнительно содержит смазывающее вещество.

8. Твердый препарат по п. 7, в котором смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, стеариновую кислоту или фармацевтически приемлемые соли стеариновой кислоты и двухвалентных катионов, предпочтительно стеарат магния.

9. Твердый препарат по одному или нескольким пп. 1-8, при этом твердый препарат имеет средний размер частиц, который характеризуется значением d50 в диапазоне от 50 мкм до 1 мм, предпочтительно от 60 мкм до 800 мкм и более предпочтительно от 70 до 600 мкм.

10. Фармацевтический препарат для лечения рака в форме для перорального введения, содержащий твердый препарат по одному или нескольким пп. 1-9.

11. Фармацевтический препарат по п. 10, который представляет собой препарат с немедленным высвобождением.

12. Фармацевтический препарат по п. 10 или 11, представляющий собой капсулу, которая содержит твердый препарат и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

13. Фармацевтический препарат по п. 12, представляющий собой капсулу, которая содержит от 40 до 100 % мас./мас. твердого препарата по одному из пп. 1-9; и от 0 до 60 % мас./мас. по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, предпочтительно выбранного из наполнителя, скользящего вещества, разрыхлителя и смазывающего вещества, в пересчете на общую массу всех материалов, содержащихся в капсуле.

14. Фармацевтический препарат по п. 10 или 11, представляющий собой таблетку, и который вдобавок к фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам, присутствующим в твердом препарате, необязательно содержит одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из наполнителя, разрыхлителя, скользящего вещества и смазывающего вещества.

15. Фармацевтический препарат по п. 14, представляющий собой таблетку, содержащую твердый препарат по одному из пп. 1-9 и необязательно дополнительные вспомогательные вещества, при этом таблетка в пересчете на общую массу содержит:

i) от 20 до 80 % мас./мас. 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли;

ii) от 10 до 70 % мас./мас. наполнителя;

iii) от 0 до 20 % мас./мас. связующего вещества;

iv) от 0 до 20 % мас./мас. разрыхлителя;

v) от 0 до 5 % мас./мас. смазывающего вещества;

vi) от 0 до 7,5 % мас./мас. скользящего вещества; и

vii) всего от 0 до 20 % мас./мас. одного или нескольких дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

16. Фармацевтический препарат по п. 14 или 15, представляющий собой таблетку, содержащую твердый препарат по одному из пп. 1-9 и необязательно дополнительные вспомогательные вещества, при этом таблетка в пересчете на общую массу содержит:

i) от 30 до 70 % мас./мас. 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли;

ii) от 20 до 60 % мас./мас. наполнителя;

iii) от 0 до 10 % мас./мас. связующего вещества;

iv) от 0,25 до 10 % мас./мас. разрыхлителя;

v) от 0 до 4 % мас./мас. смазывающего вещества;

vi) от 0 до 5 % мас./мас. скользящего вещества; и

vii) всего от 0 до 10 % мас./мас. одного или нескольких дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

17. Фармацевтический препарат по пп. 14, 15 или 16, который представляет собой таблетку, содержащую:

i) от 35 до 60 % мас./мас. 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли;

ii) от 40 до 60 % мас./мас. наполнителя;

iii) от 0 до 5 % мас./мас. связующего вещества;

iv) от 0,5 до 5 % мас./мас. разрыхлителя;

v) от 0,25 до 3 % мас./мас. смазывающего вещества;

vi) от 0 до 2 % мас./мас. скользящего вещества; и

vii) всего от 0 до 10 % мас./мас. одного или нескольких дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

18. Фармацевтический препарат по одному или нескольким пп. 14-17, в котором наполнитель представляет собой маннит, связующее вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, разрыхлитель выбран из кросповидона, карбоксикрахмалгликолята, карбоксиметилцеллюлозы и их солей и производных, особенно кроскармеллозы натрия, смазывающее вещество выбрано из стеарата магния, стеарата кальция, стеариновой кислоты, сложных эфиров глицерина и жирных кислот и стеарилфумарата натрия и/или скользящее вещество выбрано из коллоидного диоксида кремния и его производных.

19. Способ получения твердого препарата по одному из пп. 1-9, включающий в себя:

(а) смешивание 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и наполнителя;

(б) сухое гранулирование смеси, полученной на стадии (а), для образования твердого препарата.

20. Способ по п. 19, характеризующийся тем, что на стадии (а) к смеси добавляют одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

21. Способ по п. 19 или 20, характеризующийся тем, что дополнительно включает стадию (в) измельчения.

22. Способ по одному из пп. 19-21, где сухое гранулирование представляет собой валковое уплотнение.

23. Способ получения фармацевтического препарата, представляющего собой таблетку, содержащую твердый препарат по одному из пп. 1-9, включающий в себя:

(а) осуществление способа по пп. 19, 20, 21 или 22 для образования твердого препарата;

(б) смешивание твердого препарата и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ;

(в) таблетирование смеси, полученной на стадии (б); и

(г) необязательно, покрытие пленкой таблеток, полученных на стадии (в).

24. Способ получения фармацевтического препарата, который представляет собой капсулу, содержащую твердый препарат по одному или нескольким пп. 1-9, включающий в себя:

(а) осуществление способа по пп. 19, 20, 21 или 22 для образования твердого препарата;

(б) необязательно, смешивание твердого препарата и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ; и

(в) наполнение твердого препарата, полученного на стадии (а), или смеси, полученной на стадии (б), в капсулы.

25. Применение фармацевтического препарата по одному или нескольким пп. 10-18 в лечении рака, необязательно, совместно с лучевой терапией, химиотерапией или иммунотерапией или их любой комбинацией.