Способ дифференциальной диагностики морфологических форм врожденного гиперинсулинизма с использованием программного модуля на основе искусственного интеллекта для анализа ПЭТ-изображений Российский патент 2024 года по МПК A61B6/03 G01T1/164 

Изобретение относится к медицине, а именно к детской эндокринологии, педиатрии и лучевой диагностике, и может быть использовано для дифференциальной диагностики морфологических форм врожденного гиперинсулинизма и выборе тактики лечения пациентов с данным заболеванием.

Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) - это редкое жизнеугрожающее наследственное заболевание, проявляющееся персистирующими гипокетотическими гипогликемиями у детей раннего возраста вследствие неадекватной нерегулируемой гиперсекреции инсулина β-клетками поджелудочной железы [Demirbilek Н, Hussain K. Congenital Hyperinsulinism: Diagnosis and Treatment Update. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017 Dec 30;9(Suppl 2):69-87. doi: 10.4274/jcrpe. 2017.S007. Epub 2017 Dec 27. PMID: 29280746; PMCID: PMC5790328.].

Выделяют следующие морфологические формы заболевания: фокальную, когда расположение вовлеченных в патологический процесс β-клеток ограничено определенным участком поджелудочной железы, и диффузную, когда в патологический процесс вовлечены все β-клетки поджелудочной железы [Banerjee I, Salomon-Estebanez M, Shah P, Nicholson J, Cosgrove KE, Dunne MJ. Therapies and outcomes of congenital hyperinsulinism-induced hypoglycaemia. Diabet Med. 2019 Jan; 36 (1):9-21. doi: 10.1111/dme. l3823. Epub 2018 Oct 8. PMID: 30246418; PMCID: PMC 6585719.]. Форма заболевания определяет тактику лечения пациентов с ВГИ: при диффузной форме применяется консервативная инсулиностатическая терапия, в случае же фармакорезистеного течения ВГИ приходится прибегать к паллиативному хирургическому лечению в объеме субтотальной и тотальной панкреатэктомии, приводящей к развитию вторичного сахарного диабета и ферментативной недостаточности; при фокальной форме заболевания проводится резекция очага гиперсекреции инсулина, что приводит к выздоровлению пациента. Таким образом, дифференциальная диагностика морфологической формы ВГИ имеет принципиальное значение для выбора тактики лечения детей с этой тяжелой патологией. Своевременное и корректное установление формы заболевания обеспечивает благоприятный прогноз в отношении неврологических и соматических исходов лечения детей с ВГИ [Banerjee I, Salomon-Estebanez М, Shah Р, Nicholson J, Cosgrove KE, Dunne MJ. Therapies and outcomes of congenital hyperinsulinism-induced hypoglycaemia. Diabet Med. 2019 Jan; 36(1):9-21. doi: 10.1111/dme.l3823. Epub 2018 Oct 8. PMID: 30246418; PMCID: PMC6585719.].

Сложность топической диагностики фокальной формы ВГИ заключается в том, что в основе ВГИ лежит гиперплазия и функциональная автономия β-клеток поджелудочной железы, которой не присущи макроструктурные изменения, поэтому единственным способом определения границ пораженной ткани поджелудочной железы является применение функциональных методов визуализации. Использование в клинической практике технологии совмещенной позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) с ¹⁸F-дигидроксифенилаланином (¹⁸F-ДОФА) позволяет осуществлять неинвазивную диагностику ВГИ. В основе клинического применения ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА лежит способность β-клеток поджелудочной железы захватывать и метаболизировать ¹⁸F-ДОФА. Ввиду увеличенного захвата ¹⁸F-ДОФА β-клетками поджелудочной железы, становится возможной радионуклидная визуализация патологического очага [States LJ, Davis JC, Hamel SM, Becker SA, Zhuang H. ¹⁸F-6-Fluoro-1-Dopa PET/CT Imaging of Congenital Hyperinsulinism. J Nucl Med. 2021 Jul; 62 (Suppl 2):51S-56S. doi: 10.2967/jnumed. 120.246033. PMID: 34230074.].

Известен способ для оценки ПЭТ-сканограмм, используемый визуальную оценку и расчет панкреатического индекса (ПИ) [Meintjes М, Endozo R, Dickson J, Erlandsson K, Hussain K, Townsend С, Menezes Г, Bomanji J. ¹⁸F-DOPA PET and enhanced CT imaging for congenital hyperinsulinism: initial UK experience from a technologist's perspective. Nucl Med Commun. 2013 Jun;34(6):601-8. doi: 10.1097/MNM.0b013e32836069d0. PMID: 23571817]. ПИ представляет собой отношение максимального значения стандартизированного показателя накопления радиофармпрепарата (РФП) (SUVmax) в патологическом фокусе ¹⁸F-ДОФА к следующему максимальному значению стандартизированного показателя накопления Р в другом участке поджелудочной железы. При значении ПИ более 1,5, диагностируется фокальная форма ВГИ; значение ПИ менее 1,3 свидетельствует в пользу диффузной формы заболевания. При значении ПИ в диапазоне от 1,3 до 1,5 достоверно установить морфологическую форму ВГИ данным методом не представляется возможным. К тому же определенную сложность представляет диагностика мультифокальной формы ВГИ, учитывая то, что в случае наличия нескольких отчетливых очагов гиперфиксации РФП, расчетный показатель ПИ может соответствовать значению менее 1,3, свидетельствуя в пользу диффузной формы ВГИ. Визуальная оценка изображения специалистом в качестве способа интерпретации результатов исследования также имеет ряд ограничений, прежде всего, субъективность и отсутствие четких критериев интерпретации изображения с помощью такого метода анализа, что не исключает вероятности ошибки. Таким образом, известный способ дифференциальной диагностики форм ВГИ имеет ряд ограничений и недостатков, что может привести к более длительному и некорректному процессу установления формы ВГИ, а следовательно, к более позднему определению тактики лечения, что ведет к рискам формирования неврологических поражений центральной нервной системы (ЦНС) пациента в связи с увеличением длительности периода сохранения гипогликемий.

Это определяет важность проведения исследований, направленных на совершенствование подходов к дифференциальной диагностике морфологических форм ВГИ, в том числе, с помощью внедрения интеллектуальных систем диагностики и прогнозирования заболеваний по цифровым изображениям, что позволит сократить влияние человеческого фактора, увеличить скорость и эффективность обработки ПЭТ-изображений и в конечном итоге обеспечит оптимизацию ведения пациентов с этой жизнеугрожающей патологией.

Технический результат, достигаемый заявленным изобретением, заключается в оптимизации способа дифференциальной диагностики морфологических форм врожденного гиперинсулинизма за счет увеличения скорости и эффективности обработки ПЭТ-изображений и исключения влияния человеческого фактора.

Заявленный технический результат достигается в способе дифференциальной диагностики морфологических форм врожденного гиперинсулинизма с использованием программного модуля на основе искусственного интеллекта для анализа ПЭТ- изображений, согласно которому выполняют позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с введением радиофармацевтического препарата (РФП) ¹⁸F-дигидроксифенилаланина (¹⁸F-ДОФА) в дозе 4 МБк на 1 килограмм массы тела пациента, в режиме сканирования 3D-реконструкции, с полученного на 10-20 минуте ПЭТ-изображения поджелудочной железы, выполняют скан по цветовой схеме изображений Rainbow, полученный цветовой скан ПЭТ-изображения запоминают в памяти компьютера и проводят диагностику по исходному ПЭТ-изображению поджелудочной железы с помощью модуля для дифференциальной диагностики форм врожденного гиперинсулизма компьютерной программы на основе искусственного интеллекта, предварительно обученной для проведения в автоматическом режиме - сегментации полученного цветового скана ПЭТ-изображения поджелудочной железы, заключающейся в поиске групп пикселей изображения, характеризующих тип объекта - поджелудочную железу в целом, головку, тело и хвост поджелудочной железы, по яркости и насыщенности цвета пикселей, отражающих степень накопления РФП, и построению, по результатам сегментации, гистограммы, по которой рассчитывается панкреатический цветовой коэффициент - как отношение значения максимума цветового тона к расстоянию от начала оси координат до положения максимума цветового тона; при полученном значении панкреатического цветового коэффициента>0,093 диагностируют фокальную форму ВГИ, при значении панкреатического цветового коэффициента <0,093 диагностируют диффузную форму ВГИ.

Заявленный способ иллюстрирован изображениями, где:

на фиг. 1 представлен трехмерный график ПЭТ-сканограммы поджелудочной железы при фокальной форме ВГИ;

на фиг. 2 - трехмерный график ПЭТ-сканограммы поджелудочной железы при диффузной форме ВГИ;

на фиг. 3 - фокальная форма врожденного гиперинсулинизма. Аденоматозные разрастания эндокринных (островковых) клеток с остаточным фокусом экзокринной части (выделены кружком). Окраска гематоксилином и эозином; х100. Результаты гистологического исследования;

на фиг. 4 - Диффузная форма гиперинсулинизма. Гиперхромные, гипертрофированные ядра клеток островков Лангерганса, превышающие размеры ядер соседних эндокринных клеток более чем в 3 раза (указаны стрелками). Окраска гематоксилином и эозином; х100. Результаты гистологического исследования;

на фиг. 5 представлено схематическое изображение расчета значения панкреатического тангенса;

на фиг. 6 представлены результаты сравнительного ROC-анализа основных количественных характеристик ПЭТ-сканограмм.

Способ осуществляется следующим образом.

Пациенту выполняют позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с предварительным внутривенным введением радиофармацевтического препарата (РФП) ¹⁸F- дигидроксифенилаланина (¹⁸F-ДОФА) в дозе 4 МБк на 1 килограмм массы тела пациента, в режиме сканирования 3D-реконструкции. С полученного на 10-20 минуте ПЭТ-изображения поджелудочной железы, выполняют скан по цветовой схеме изображений Rainbow. Полученный скан цветового ПЭТ-изображения запоминают в памяти компьютера и проводят диагностику по исходному ПЭТ-изображению поджелудочной железы с помощью программного модуля для дифференциальной диагностики форм врожденного гиперинсулизма специального компьютерного обеспечения на основе искусственного интеллекта, зарегистрированного в Госреестре программ для ЭВМ 06.12.2022, Свидетельство № 2022683630. Принцип работы программного модуля для дифференциальной диагностики форм врожденного гиперинсулизма, предварительно обученного для проведения диагностики в автоматическом режиме, основан на сегментации пикселей ПЭТ-изображения по яркости и насыщенности цвета, при этом каждая сегментированная группа пикселей соответствует определенному объекту: поджелудочная железа в целом, головка, тело и хвост поджелудочной железы, Для дифференциации формы ВГИ использован анализ скорости возрастания и спада двумерной функции цветового тона изображения, на основе которого строится трехмерный график, наглядно отражающий расположение максимума цветового тона. Для фокальной формы ВГИ характерен пик оранжевого или красного цвета (Фиг. 1), при этом диффузная форма ярко выраженного пика не имеет (Фиг. 2).

В ходе программной обработки ПЭТ-изображений был получен ряд количественных характеристик распределения РФП: например, математическое ожидание, дисперсия, которые были подвергнуты статистической обработке методом ROC-анализа для определения наиболее информативных показателей в отношении дифференциальной диагностики формы ВГИ. Референтным в отношении установления морфологической формы ВГИ и окончательного диагноза являлось гистологическое исследование биоптата поджелудочной железы: фокальная форма врожденного гиперинсулинизма (Фиг. 3) и диффузная форма гиперинсулинизма (фиг. 4); окончательный диагноз подтверждался оценкой исхода заболевания при наблюдении за пациентами в течение не менее 6 месяцев.

Путем статистического анализа полученных количественных характеристик ПЭТ-сканограмм с использованием разработанного программного модуля было установлено, что такие показатели, как математическое ожидание, дисперсия, максимальное значение яркости и контраст, при фокальных и диффузных формах статистически значимых различий не имеют, что не позволило их рекомендовать в качестве индексов для дифференциальной диагностики форм ВГИ. При этом количественные значения, представляющего собой отношение значения максимума цветового тона к расстоянию от начала оси координат до положения максимума цветового тона (фиг. 5), имели статистически значимые различия при диффузных и фокальных формах (р < 0,001).

Величина этого отношения получила название панкреатический цветовой коэффициент. Было установлено, что значение панкреатического цветового коэффициента ≥ 0,093 свидетельствует о фокальной форме ВГИ, в то время как более низкие значения индекса были определены у пациентов, имеющих диффузную форму (AUC 0,994; чувствительность (96,67%); специфичность (100%) (Фиг. 6).

С помощью заявляемого способа дифференциальной диагностики морфологических форм ВГИ с использованием программного модуля на основе искусственного интеллекта для анализа ПЭТ-изображений поджелудочной железы было проанализировано 47 ПЭТ-изображений поджелудочной железы детей, получивших хирургическое лечение по поводу ВГИ и имеющих результаты гистологического обследования. Из них 33 (70,2%) пациента имели морфологически верифицированную фокальную форму ВГИ; у 14 (29,8%) пациентов была диагностирована диффузная форма. Все пациенты, у которых по исходу и по морфологии была диагностирована фокальная форма, имели значения панкреатического цветового коэффициента выше 0,093;]. Значения панкреатического цветового коэффициента у пациентов, имевших диффузную форму ВГИ, находились в диапазоне [0,065-0,091]. Девять пациентов среди обследованных имели неопределенное значение ПИ выше 1,3, но ниже 1,5, что не позволило по ранее проведенному им радиоизотопному обследованию отнести к той или иной морфологической форме. По результатам проведенного пациентам хирургического лечения всем была установлена фокальная форма ВГИ (по гистологии и оценке исхода). Нами была проведена ретроспективная оценка ПЭТ-изображений в данной группе пациентов. При апробации описываемого способа дифференциальной диагностики программная обработка ПЭТ-изображений этих пациентов установила, что показатели панкреатического цветового коэффициента соответствовали значениям, характерным для фокальной формы. Таким образом, значения панкреатического цветового коэффициента могут предоставлять более широкую информацию о морфологической форме ВГИ, включая случаи, когда ПИ является малоинформативным (табл. 1). Сделано заключение о принципиально новых, более высоких диагностических возможностях нового параметра - панкреатического цветового коэффициента - в сравнении с ПИ при проведении дифференциальной диагностике морфологических форм.

Таким образом, предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд преимуществ, среди которых наиболее значимыми является высокая точность и сокращение времени диагностического периода при оказании помощи пациентам с ВГИ, что, в свою очередь, прогнозирует лучшие неврологические исходы при данной патологии.

Данное исследование проведено ретроспективно, однако в последующем применение панкреатического цветового коэффициента в качестве диагностического критерия формы ВГИ позволит сократить укорочение диагностического периода до принятия клинического решения.

Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Пример 1. Пациентка П. 9 месяцев жизни проходила обследование и лечение в Клинике Центра Алмазова в марте 2023 года.

Впервые эпизод гипогликемии (1,5 ммоль/л) у пациентки был зафиксирован в возрасте 3,5 месяцев (гликемия измерена в связи с развитием судорожного синдрома). Диагноз ВГИ был установлен в возрасте 6 месяцев, назначена инсулиностатическая терапия препаратом Октреотид (к Диазоксиду чувствительности не было). На фоне терапии Октреотидом удалось достичь целевой гликемии, отмены внутривенной инфузии глюкозы, переведена на пролонгированную форму препарата - Ланреотид.

По результатам молекулярно-генетического исследования выявлен гетерозиготный вариант c.1032C>G p.(Tyr344Ter) в гене АВСС8, описанный как патогенный. Такой же вариант был обнаружен у отца пациентки.

Учитывая данные молекулярно-генетического исследования, указывающие на высокую вероятность фокальной формы ВГИ, пациентке проведено исследование ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА. ПИ составил 1,36, что не позволило определенно установить морфологический вариант ВГИ. При применении описываемого нами способа дифференциальной диагностики программным модулем для дифференциальной диагностики форм врожденного гиперинсулизма специального компьютерного обеспечения на основе искусственного интеллекта по результатам обработки ПЭТ-изображения был получен панкреатический цветовой коэффициент, составивший 0,172. Данное значение панкреатического цветового коэффициента выше 0,093, что свидетельствует о фокальной форме ВГИ. Пациентка прооперирована по протоколу фокальной формы в объеме резекции очага. Гистологическое заключение: аденоматозная форма ВГИ. В послеоперационном периоде стойкая нормогликемия, не требующая дополнительной терапии.

Таким образом, применение описанного нового способа диагностики позволило установить корректно и в краткие сроки топический диагноз -фокальную форму ВГИ. Диагноз был подтвержден впоследствии результатами гистологического исследования и клинического исхода. В данном случае панкреатический цветовой коэффициент имел большую диагностическую ценность в сравнении с традиционным подходом к интерпретации ПЭТ-сканограмм.

Пример 2. Пациентка Б. 3 месяцев жизни проходила обследование и лечение в Клинике Центра Алмазова в апреле 2022 года. Впервые гипогликемия у пациентки была зафиксирована в 1 сутки жизни, расценена как транзиторная неонатальная, связанная с недоношенностью (пациентка родилась на 34 неделе жизни). На 7 сутки жизни был верифицирован гиперинсулинемический генез гипогликемии, стартовала инсулиностатическая терапия Октреотидом, а затем Диазоксидом. В связи с фармакологической резистентностью медикаметозная терапия была неэффективной. По результатам молекулярно-генетического исследования был выявлен компаунд-гетерозиготный вариант в гене KCNJ11 (c.908C>G p.Ser303Cys и c.405dup(p.Arg136AlafsTer5)). Определены показания к проведению ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА. Панкреатический индекс был равен значению 1,06, что соответствует диффузной форме ВГИ. Панкреатический цветовой коэффициент, полученный в ходе программной обработки, был равен 0,065, что также свидетельствовало в пользу диффузной формы. С учетом фармакорезистентного течения ВГИ пациентке было выполнено хирургическое лечение, по результатам гистологического заключения установлена диффузная морфологическая форма ВГИ. В данном клиническом случае значения ПИ и панкреатического цветового коэффициента совпадали и корректно предсказали диффузную форму ВГИ.

Апробация данного способа диагностики установила, что панкреатический цветовой коэффициент обладает высокой диагностической ценностью, в особенности в отношении диагностики фокальной формы ВГИ, что крайне актуально, учитывая возможность полного выздоровления в результате хирургического лечения фокальной формы ВГИ.

Изобретение относится к медицине, а именно к детской эндокринологии, педиатрии и лучевой диагностике, и может быть использовано для дифференциальной диагностики морфологических форм врожденного гиперинсулинизма (ВГИ). Проводят позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с внутривенным введением радиофармацевтического препарата (РФП) 18F-дигидроксифенилаланина (18F-ДОФА) в дозе 4 МБк на 1 килограмм массы тела пациента, в режиме сканирования 3D-реконструкции. С полученного на 10-20 минуте ПЭТ-изображения поджелудочной железы выполняют скан по цветовой схеме изображений Rainbow. Вычисляют панкреатический цветовой коэффициент при помощи программы «Python module for differentiating forms of congenital hyperinsulinism 1.1». При значении панкреатического цветового коэффициента ≥ 0,093 диагностируют фокальную форму ВГИ. При значении панкреатического цветового коэффициента ˂ 0,093 диагностируют диффузную форму ВГИ. Способ обеспечивает оптимизацию дифференциальной диагностики морфологических форм ВГИ за счет определения диагностического критерия - панкреатического цветового коэффициента. 6 ил., 1 табл., 2 пр.

Способ дифференциальной диагностики морфологических форм врожденного гиперинсулинизма (ВГИ), заключающийся в том, что проводят позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с внутривенным введением радиофармацевтического препарата (РФП) 18F-дигидроксифенилаланина (18F-ДОФА) в дозе 4 МБк на 1 килограмм массы тела пациента, в режиме сканирования 3D-реконструкции, с полученного на 10-20 минуте ПЭТ-изображения поджелудочной железы, выполняют скан по цветовой схеме изображений Rainbow, вычисляют панкреатический цветовой коэффициент при помощи программы «Python module for differentiating forms of congenital hyperinsulinism 1.1», при значении панкреатического цветового коэффициента ≥ 0,093 диагностируют фокальную форму ВГИ, при значении панкреатического цветового коэффициента ˂ 0,093 диагностируют диффузную форму ВГИ.