3-N-Производные 2,5-дихлор-4,4-диметокси-5-аллил-2-циклопентенона-1, проявляющие антиагрегационную активность тромбоцитов Советский патент 1993 года по МПК C07D233/56 C07D249/08 C07C49/597 A61K31/41 

RT R2 Rs - H,алкил,алкенил; цикло- алкил.

2-Хлор-4-алкилиден-2-циклопентеноны (И) проявляют противоопухолевые свойства, а 2 хлор-4-бутил-5-(6-метоксикарбонилгек- силиден)-2-циклопентенон (III), 2-хлор-4-бу- тил-5-(6-карбоксигексилиден)-2-циклопенте- нон (IV), 2-хлор-4-(алкинил)-5-(алкенмл)-2- циклопентеноны (V) и 2-хлор-4-гидрокси-4- октил-5-(1-гидрркси)-| -карбоксигексил)-2- циклопентенон (VI) испытаны в качестве биологически активных соединений, показавших противовирусные и противомикробные свойства. Данные об антиагрегационных свойствах этих соединений в литературе отсутствуют, не обнаружены также более близкие структурные аналоги (прототипы) для предлагаемых соединений (1а-в).

В качестве аналога по антиагрегацион- ному действию выбран аспирин, широко применяемый в медицине с антиагрегациой- ной активностью.

В последние годы много внимания уде- влиянию аспирина на коагуляционные свойства крови, агрегацию и адгезию тромбоцитов. Аспирин обладает слабой антико- агулянтной активностью, вместе с тем он оказывает выраженное ингибирующее влияние на спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов. Кроме того, он инги.бирует биосинтез тромбоксина, эндогенного соединения (производного арахи- доново;й кислоты), способствующего агрегации тромбоцитов и образованию тромбов, Однако при использовании аспи-:

...ри на ингибируется биосинтез другого производного, арахидоновой кислоты - простациклина, являющегося одним из наиболее мощныхэндогенных антитромбртиче- ских факторов. Длительное применение аспирина вызывает не только диспепсические явления, но и желудочные кровотечения; может поражаться слизистая оболочка

.не только желудка; но и двенадцатиперстной кишки. Поэтому поиск новых и эффективных антиагрегационных соединений является актуальной задачей.

Целью изобретения являются новые соединения, обладающие иным спектром биологических свойств, чем структурные аналоги;

Цель достигается синтезом З-Ы-произ- водных 2.5-дихлор-4,4-диметокси-5-аллип2-циклопентенона, а именно

3-М-(ймидазодил-, 1,2,4-триазолип-, 1,3,4- триазолил)-2,5-дихлор-4,4-диметокси-5-ал- лил-2-циклопентеноны, вышеприведенной формулы (la-в), проявляющие антиагрёга- ционную активность тромбоцитов.

П р и м е р 1. К перемешиваемому раствору 2,86 г 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5- аллил-2-циклопентенона (VII) в 30 мл метанола при 20°С в течение 0,5 ч прибавили по каплям раствор 1,36 г имидазола в 10 мл метанола, после чего массу перемешивали еще 2 ч. По истечении реакции (ТСХ) отгоняли метанол, прибавили к остатку воду, экстрагировали хлороформом, сушили на

безводном №аг504 и упарили хлороформ. После хроматографирования на Si02 (элю- ент;гексан-этилацетат, 1:1), получили 2,47 г (70% от теории) 2,5-дихлор-3-М-(имидазо- лил)-4.4-диметок си-5-алпия-2-ииклопентенона (la) (маслянистая жидкость).

ИК-спектр (): 1730,1625, 1590. Спектр ПМР (CDCls. 6, м,д.): 2,85 д (2Н, CH2-GH CH2, J 7,0 Гц), 3.33 с (ЗН, ОСНз), 3,52 с (ЗН, ОСНз), 5,04-5,21 м (2Н,

СН2-СН СН2), 5,70м(1Н,СН2-СН СН2), 7,25

с, 7,78 с, 8,38 с (ЗН, имидазол). Спектр

ЯМР13С (СОСЬ, 5 с, м.д.): 189,11 с (),

150,14 с (С3), (137,74 д, 131,14 д, 118,41 д)имидазол, 130,62 д (СН2-СН СН2), 120,96 с

(С2), 120,11 т (СН2,), 103,59 с (С4), 73,89 с (С5), 52,61 к (ОСНз), 52,01 к (ОСНз).

41,91 т(сн2).;;

П р и м е р 2. 2,5-Дихлор-3-М-(1,2,4-три- азолил-1)-4 4-Диметокси-5-аллил-2-циклопентенон (16) получили аналогично методике синтеза соединения (la). Выход 42% (от теории) (маслянистая жидкость). ИК-спектр (): 1740, 1620, Спектр ПМР(СОС1з, д , м.д.): 2,88 д (2Н,

СН2-СН СН2, J 6,8 Гц), 3,36 с (ЗН, ОСИз), 3,51 с (ЗН, ОСНз), 5,06-5,23 м (2Н, СН2-. ), 5,75-6,02 м (1Н, СН2-СН СН2), 8,25 с, 8,93 с(2Н, триазол). Спектр ЯМР13С.

(CDCls, 5с, м.д.); 189,30 с (), 153,27 д:

(СН триазол), 151,33 с (С3), 146,09 д (СН

триазол), 131,01 д (CH2-CH CHa), 124..42 с

(С2), 120,31 т (СН2-СН: СН2), 103,33 с (С4),

74,09 с (С5), 52,74 к (ОСНз), 52,35 к (ОСНз),

41,45 т (СН2-СН СН2). Кроме того, из реакционной массы выделили 2,5-дихлор-3-М- (Т Д-триазол- Д-диметокси-б-аллил- - циклопентенон(1в)с выходом 40% (маслянистая жидкость). ИК спектр (): 1740,1625. Спектр: ПМР (СОС1з, д , м.д.): 2,87 д (2Н,

СН2-СН СН2, J 7,0 Гц), 3,37 с (ЗН, ОСНз), 3,48 с (ЗН, ОСНз), 5,07-5,24 м (2Н, СН2-СН СН2),

5,76-5,99 м(1Н,СН2-СН СН2), 8,95 с (2Н, триазол).

Изучение антиагрегационного действия

соединений (а-в) на двух моделях агрегации вызванных ристомецином и , показали, что при низких концентрациях указанные соединения (la-в) подавляют агрегацмю тромбоцитов на 30-50%, что сравВлияние 2,5-дихлор-3-11-{имидазолил)4,4-диметоксй-5-8Ллйл-2-циклопентенона (1а), 2,5- дихлор-3-t 1-(1,2,4-триазолил-1)-4,4-диметокси-5-аллил-2-циклопентемона (б) и 2,5-дихлор-З- 11-(1,3,4-триазолил-1)-4,4-Ди етоксм-5-адлилг2-циклрпенгенона (1в) на агрегацию тромбоцитов, инициированную АДФ .

Таблица2

Влияние 2.5-дихлор З-г4-(имидазолил)-4,4-диметокси-5-аллил-2-циклопентенона (la), 2,5- дихлор-3-М-(1,2,4-триазолил-1}-4,4-диметокси-5-аллил-2-циклопентенона (16) и 2,5-дихлрр-З- М-(1,3,4-триазолил-1)-4,4-диметокси-5-аллйл-2-циклопентенона (в) на агрегацию тромбоцитов, индуцированную ристомицином

Таблица 3