СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННОГО ТОКСИЧЕСКОГО И ИНФЕКЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ ЛЕГКИХ У ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ Российский патент 2024 года по МПК A61B5/00 A61B6/03 G01N33/48 

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам диагностики в пульмонологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики лекарственно-индуцированного токсического и инфекционного поражения легких у онкогематологических пациентов.

Известен алгоритм Naranjo [Naranjo СА, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, Janecek E, Domecq C, Greenblatt DJ. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981 Aug;30(2):239-45. doi: 10.1038/clpt.l981.154. PMID: 7249508.] - самый применяемый способ оценки возможности развития нежелательного явления в связи с приемом препарата. Он включает 10 признаков по анамнезу лечения и хронологической связи с приемом и прекращением приема препарата. Каждому признаку присваивается значение (1, 0 и -1), которое прибавляется к общей сумме. Лекарственно-опосредованная реакция считается определенной при сумме 9 и выше, вероятной при сумме от 5 до 8, возможной при сумме от 1 до 4, и сомнительной при 0 и меньше [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548069/].

Недостатком способа является субъективность оценки признаков, так как он включает только анамнестические данные без результатов лабораторно-инструментальных исследований. При клинической апробации способ демонстрировал низкие чувствительность и отрицательную прогностическую ценность [García-Coréts М, Lucena MI, Pachkoria К, Borraz Y, Hidalgo R, Andrade RJ; Spanish Group for the Study of Drug-induced Liver Disease (grupode Estudioparalas Hepatopatias Asociadas a Medicamentos, Geham). Evaluation of naranjo adverse drug reactions probability scale in causality assessment of drug-induced liver injury. Aliment PharmacolTher. 2008 May;27(9):780-9. doi: 10.1111/j.l365-2036.2008.03655.x. Epub 2008 Feb 18. PMID: 18284654].

Известен Ливерпульский инструмент установления причинности лекарственных нежелательных реакций [Gallagher RM, Kirkham JJ, Mason JR, Bird KA, Williamson PR, Nunn AJ, Turner MA, Smyth RL, Pirmohamed M. Developmentandinter-raterreliabilityofmeLiverpooladversedrugreactioncausalityassessmenttool. PLoSOne. 2011;6(12):e28096. doi: 10.1371/journal.pone.0028096. Epub 2011 Dec 14. PMID: 22194808; PMCID: РМС3237416], содержащий не список признаков, где каждому присужден балл, а последовательность их выявления.

Недостатки: включает все признаки, относящиеся к анамнезу, по алгоритму Naranjo, сохраняется субъективность оценки признаков.

Известна Система WHO-UMC для установления причинно-следственных связей [https://cdn.who.int/media/docs/default-source/medicines/pharmacovigilance/whocausality-assessment.pdf?sfVrsn~5d8130bb_2&download=true], содержащая от 2 до 5 положений, характеризующих ту или иную категорию вероятности нежелательных лекарственных реакций.

Недостатки: не содержит конкретного технического решения, дает слишком общие, ориентировочные результаты.

Техническим результатом изобретения является объективная оценка состояния пациента, подтвержденная данными ROC-анализа, позволяющая с высокой специфичностью и чувствительностью своевременно дифференцировать состояние пациента в баллах и назначить правильный выбор дальнейшего лечения пациента.

Указанный технический результат достигается в способе дифференциальной диагностики лекарственно-индуцированного поражения легких (ЛИПЛ) и инфекционного поражения легких у онкогематологических пациентов, названном авторами ТОКС12, характеризующимся тем, что оценивают следующие показатели: наличие у пациента диагноза лимфомы, наличие аллергии или аутоиммунного заболевания в анамнезе, срок после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток более 30 дней при ее проведении, наличие одышки, отсутствие повышения температуры тела, отсутствие параллельно протекающего мукозита, не повышенный уровень С-реактивного белка сыворотки, повышенный уровень креатинина сыворотки, не сниженное число лейкоцитов в крови, повышенное число эозинофилов в крови, отсутствие локальных инфильтративных изменений по результатам компьютерной томографии органов грудной клетки, отсутствие измененных стенок бронхов по результатам компьютерной томографии органов грудной клетки. При наличии соответствующего показателя ему присваивают 1 балл, оценивают сумму присвоенных баллов и при сумме баллов менее 5 диагностируют низкую вероятность ЛИПЛ, при сумме баллов от 5 до 7 включительно - среднюю вероятность, при сумме баллов 8 и более баллов - высокую вероятность ЛИПЛ.

Способ иллюстрируется фиг. 1,2, где:

На фиг. 1 - кривая ROC-анализа;

На фиг. 2 -координаты кривой ROC-анализа.

Изобретение основано на результатах исследования, в рамках которого был проведен сравнительный анализ группы пациентов с онкогематологическими заболеваниями числом 38 человек возрастом от 7 до 74 лете лекарственно-индуцированным поражением легких и группы сравнения больных онкогематологическими заболеваниями числом 38 человек возрастом от 6 до 72 лете инфекционным поражением легких у тех, кто получал те же противоопухолевые препараты: блеомицин, ингибиторы иммунных контрольных точек (ниволумаб, броентуксимаб), ингибиторы тирозинкиназ (дазатиниб, ибрутиниб, дувелисиб, понатиниб, нилотиниб, иматиниб, гилтеритиниб), ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (ингибиторы mTOR) (сиролимус, такролимус), ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот (цитарабин, гемцитабин, децитабин, азацитидин), метотрексат, мелфалан и ритуксимаб.

Среди больных с лекарственно-опосредованным поражением было выявлено преобладание лиц с лимфомами (р=0,02). Также были выявлены различия в сроках после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов, которым она была проведена до развития исследуемого осложнения: легочные инфекции, возникшие на фоне приема пневмотоксичных препаратов, были зафиксированы исключительно в ранние сроки - от 4 до 43 дней, в то время как лекарственно-индуцированное поражение легких (ЛИПЛ) дебютировало не ранее, чем через месяц после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток - от 35 до 1289 дней (р=0,02).

Оценка пульмонологического анамнеза не продемонстрировала различий между двумя группами. Установленная до развития ЛИПЛ легочная патология (бронхиальная астма и/или хроническая обструктивная болезнь легких) наблюдалась у 5 пациентов (13%) в первой группе и не была выявлена у больных второй группы, однако это оказалось статистически не значимо (р=0,21). Легочные инфекции в анамнезе (вирусные и бактериальные пневмонии, инвазивный микоз) были зафиксированы у 10 пациентов (26%) первой группы и 3 (8%) второй группы, но эти различия также не продемонстрировали статистической значимости (р=0,33). У 2 больных в каждой из групп до начала лечения препаратом, на фоне применения которого развилось ЛИПЛ или инфекционный эпизод, на КТ ОГК был зафиксирован пневмофиброз (постлучевой или поствоспалительный). Курение в анамнезе или в момент развития осложнения было зафиксировано у 7 больных (18%) в исследуемой группе и у 5 в (13%) группе сравнения (р=0,529). Профессиональные вредности в анамнезе отмечались у 3 пациентов (8%) первой группы и не встречались во второй группе (р=0,077). Также не было выявлено различий в анамнезе и количестве получаемых до этого пневмотоксичных препаратов между пациентами двух групп (р=0,235).

Однако были выявлены статистически значимые различия в сопутствующей патологии, связанной с избыточным иммунным ответом, в виде атопии и аутоиммунных заболеваний. Отягощенный аллергологический анамнез отмечался у 12 больных (32%) из группы токсического поражения (в том числе отмечались аллергические реакции на какие-либо лекарственные препараты), и у 2 пациентов (5%) из этой группы в анамнезе был аутоиммунный тиреоидит, не связанный с приемом лекарственных препаратов. При этом в группе инфекционного поражения отягощенный аллергологический анамнез был зафиксирован только у 2 больных (5%), и не отмечалось аутоиммунных заболеваний (р=0,03).

Одышка была более характерна для пневмотоксического, чем для инфекционного поражения: 27 против 11 пациентов (71% и 29% соответственно) (р<0,05). Кашель отмечался у 19 пациентов (50%) первой группы и у 13 (34%) - второй (р=0,159). Для инфекционного поражения, в отличие от ЛИПЛ, было более характерно повышение температуры тела: 35 против 18 пациентов (92% и 47% соответственно) (р<0,05).

Было проанализировано наличие у больных одних из наиболее частых нелегочных осложнений терапии гемобластозов - мукозита и энтеропатии. В группе инфекционного поражения было выявлено преобладание случаев параллельно протекающего мукозита различной степени тяжести (22 из 38 пациентов - 58%). В группе ЛИПЛ он не встречался ни у одного (р<0,05). Энтеропатия наблюдалась у 6 пациентов (16%) с ЛИПЛ и у 9 (24%) с легочными инфекциями (р=0,39).

Основным рентгенологическим изменением у большинства пациентов было затемнение легочной ткани по типу "матового стекла" - оно наблюдалось у 27 человек (71%) в каждой группе. Статистически значимые различия были выявлены в наличии инфильтративных изменений - они были выявлены у 8 пациентов (21%) первой группы и 20 (53%) второй группы (р=0,04) - а также в наличии утолщения стенок бронхов, которое было выявлено у 3 больных (8%) первой группы и 16 (42%) второй группы (р=0,01). Также на ВРКТ ОГК определялись: очаговые уплотнения легочной ткани (у 11 пациентов - 29% - первой группы и 20 человек - 53% - второй группы; р=0,36), выпот в плевральной полости (у 6 пациентов - 6% - первой группы и 11 больных - 29% - второй группы; р=0,17), мозаичность легочной вентиляции (у 2 больных - 5% - первой группы и 9 человек - 24% - второй группы; р=0,22), впервые возникшие ретикулярные изменения (у 12 пациентов - 32% - первой группы и 3 больных - 8% - второй группы, р=0,09).

Среди лабораторных результатов различия между группами наблюдались в уровнях лейкоцитов (р<0,05) и С-реактивного белка (р<0,05), а также эозинофилов (р<0,05) и креатинина (р=0,01). Другие показатели лабораторного минимума не показали статистически значимых различий.

Проведение ROC-анализа не выявило высокой чувствительности и специфичности какого-либо отдельного показателя. Для продемонстрировавших статистическую значимость инфильтративных изменений и изменений стенок бронхов площадь под кривой (AUC) составила 0,342 и 0,329 соответственно. Наибольшую специфичность продемонстрировало повышение температуры тела как критерий исключения для ЛИПЛ (AUC=0,270). Для одышки была выявлена достаточно высокая чувствительность при невысокой специфичности (AUC=0,703). Выделенные ранее среди лабораторных показателей с-реактивный белок (СРБ)и уровень лейкоцитов оказались в меру чувствительны для ЛИПЛ, однако специфичность для них так же, как и для других анализируемых прогностических признаков, была невелика (AUC 0,205 и 0,818 соответственно).

Полученные данные, продемонстрировавшие статистическую значимость для ЛИПЛ, были проанализированы в рамках модели, где каждому из них был присвоен 1 балл. Площадь под кривой для этой модели составила 0,962. Анализ границ показал, что у пациентов, имеющих менее 5 баллов, ЛИПЛ маловероятно в сравнении с инфекционным поражением легких; количество баллов от 5 до 7 включительно - средняя вероятность того, что процесс носит токсический характер; 8 и более баллов - высокая вероятность пневмотоксичности.

В табл. представлены координаты кривой ROC-анализа.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

При осмотре пациента собирают жалобы и анамнез (в особенности -уточняют наличие каких-либо аллергических реакций и аутоиммунных заболеваний), выполняют клинический и биохимический анализы крови, проводят высокоразрешающую компьютерную томографию грудной клетки. По результатам опроса и исследований рассчитывают сумму баллов.

Способ подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1. Пациент Ц., 13 лет, с острым лимфобластным лейкозом. Поступил на отделение через 8 месяцев после аллогенной гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) для проведения противорецидивной терапии (блок HR6 протокола «Москва-Берлин-2008»: неларабин, цитарабин, этопозид, дексаметазон, ПЭГ-аспарагиназа). Через 10 дней после завершения химиотерапии на фоне текущего клостридильного энтероколита с лихорадкой появился сухой кашель. При объективном осмотре - жесткое дыхание со свистящими сухими и разнокалиберными влажными хрипами, SpO2 99%. На компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК): признаки двустороннего гидроторакса, альвеолярно-интерстициального отека легких, интерстициальной инфильтрации в обоих легких. Для оценки возможности вклада токсичности цитарабина в состояние пациента была проведена стратификация риска по шкале ТОКС12:

1. диагноз лимфомы -

2. аллергия или аутоиммунное заболевание в анамнезе -

3. срок ТГСК более 30 дней +

4. наличие одышки -

5. отсутствие повышения температуры тела -

6. отсутствие параллельно протекающего мукозита +

7. не повышенный С-реактивный белок - (118 мг/л)

8. не сниженное число лейкоцитов - (0,16*10⁹/л)

9. повышенное число эозинофилов - (0%)

10. повышенный уровень креатинина - (0,054 ммоль/л)

11. отсутствие инфильтративных изменений на КТ +

12. отсутствие изменений стенок бронхов на КТ +

Итого: 4 балла.

По результатам исследований бронхоальвеолярного лаважа выявлен галактоманнановый антиген Aspergillus. Состояние расценено как инвазивный аспергиллез легких, клинически получена положительная динамика на фоне антимикотической и бронходилатационной терапии.

Пример 2. Пациент В., 45 лет, с фолликулярной лимфомой был включен в клиническое исследование препарата дувелисиб. На 3 день приема отметил появление редкого сухого кашля, далее эпизодически возникало повышение температура тела. Через месяц терапии кашель усилился, пациент ежедневно лихорадил до 39°С, присоединилась одышка при физических нагрузках. При осмотре: жесткое дыхание, хрипы не выслушиваются, SpO2 98%. Проведено обследование, в том числе выполнена КТ ОГК: множественные участки затемнения интерстициального характера по типу "матового стекла" диффузно по всем легочным полям. Назначена терапия амоксиклавом - без эффекта. В рамках дифференциальной диагностики инфекционного и лекарственно-опосредованного поражения была проведена оценка по шкале ТОКС12:

1. диагноз лимфомы +

2. аллергия или аутоиммунное заболевание в анамнезе -

3. ТГСК не проводилась

4. наличие одышки +

5. отсутствие повышения температуры тела -

6. отсутствие параллельно протекающего мукозита +

7. не повышенный С-реактивный белок +(2,8 мг/л)

8. не сниженное число лейкоцитов +(4,11*10⁹/л)

9. повышенное число эозинофилов - (1,9%)

10. повышенный уровень креатинина - (0,069 ммоль/л)

11. отсутствие инфильтративных изменений на КТ +

12.отсутствие изменений стенок бронхов на КТ +

Итого: 6 баллов.

При исследовании бронхоальвеолярного лаважа ПЦР на вирусные агенты отрицательные, при бактериологическом исследовании рост микроорганизмов не обнаружен, микологические исследования отрицательные. Состояние расценено как легочная токсичность дувелисиба, пациент получал дексаметазон с положительным эффектом в виде купирования одышки, регресса кашля, отсутствия повышения температуры тела. На контрольной КТ ОГК - уменьшение выраженности выявляемых ранее изменений.

Пример 3. Пациентка П., 69 лет, с лимфомой Ходжкина. Обратилась с жалобами на одышку инспираторного характера при незначительных физических нагрузках. В течение 2 лет получала ниволумаб без признаков какой-либо токсичности. За 2 месяца до обращения к терапии был добавлен брентуксимабведотин. На следующий день после введения отметила повышение температуры тела и появление одышки. По КТ ОГК: с обеих сторон полисегментарно определяются участки уплотнения легочной ткани по типу "матового стекла" в сочетании с зонами консолидации и ретикулярными изменениями, расположенные преимущественно в кортикальных и субплевральных отделах легких. Госпитализирована с подозрением на COVID-19, получала антибактериальную терапию и дексаметазон с некоторым положительным эффектом, однако после выписки респираторная симптоматика полностью не регрессировала. При контрольной КТ была отмечена закономерная динамика интерстициально-альвеолярных изменений легочной ткани с сохранением множественныхполисегментарных двусторонних тяжистых участков консолидации с преимущественно перибронховаскулярным распределением и уплотнение междольковогоинтерстиция той же протяженности, местами более выраженной интенсивности. Объективно дыхание жесткое, с двух сторон выслушивается конечноэкспираторная крепитация, SpO2 93%. Пациентка была дообследована для оценки по шкале ТОКС12:

1. диагноз лимфомы +

2. аллергия или аутоиммунное заболевание в анамнезе +(аутоиммунный тиреоидит, крапивница при приеме анальгина)

3. ТГСК не проводилась

4. наличие одышки +

5. отсутствие повышения температуры тела -

6. отсутствие параллельно протекающего мукозита +

7. не повышенный С-реактивный белок - (10,2 мг/л)

8. не сниженное число лейкоцитов +(9,76*10⁹/л)

9. повышенное число эозинофилов +(5,8%)

10. повышенный уровень креатинина +(0,1 ммоль/л)

11. отсутствие инфильтративных изменений на КТ +

12.отсутствие изменений стенок бронхов на КТ -

Итого: 8 баллов.

Состояние расценено как токсический пневмонит на фоне приема брентуксимабаведотина (потенцированный приемом ниволумаба). С первого дня внутривенного введения дексаметазона отметила положительную динамику в виде регресса одышки.

Таким образом, заявляемый способ содержит объективные диагностические показатели, доступные для получения в первый день развития осложнения со стороны легких, обладает высокой чувствительностью и специфичностью для дифференциальной диагностики, позволяет своевременно определиться с тактикой дальнейшего обследования и лечения пациента.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для дифференциальной диагностики лекарственно-индуцированного поражения легких (ЛИПЛ) и инфекционного поражения легких у онкогематологических пациентов. У пациента оценивают: наличие диагноза лимфомы, аллергии или аутоиммунного заболевания в анамнезе, срок после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток более 30 дней при ее проведении, наличие одышки, отсутствие повышения температуры тела, отсутствие параллельно протекающего мукозита, неповышенный уровень С-реактивного белка сыворотки, повышенный уровень креатинина сыворотки, несниженное число лейкоцитов в крови, повышенное число эозинофилов в крови, отсутствие локальных инфильтративных изменений по результатам компьютерной томографии органов грудной клетки, отсутствие измененных стенок бронхов по результатам компьютерной томографии органов грудной клетки. При наличии каждого из признаков ему присваивают 1 балл. Баллы суммируют. При сумме баллов менее 5 диагностируют низкую вероятность ЛИПЛ. При сумме баллов от 5 до 7 включительно - среднюю вероятность ЛИПЛ. При сумме баллов 8 и более баллов - высокую вероятность ЛИПЛ. Способ обеспечивает объективную и доступную дифференциальную диагностику поражения легких у онкогематологических пациентов, обладает высокой чувствительностью и специфичностью за счет оценки наиболее значимых диагностических показателей. 2 ил., 3 пр.

Способ дифференциальной диагностики лекарственно-индуцированного поражения легких (ЛИПЛ) и инфекционного поражения легких у онкогематологических пациентов, характеризующийся тем, что проводят осмотр пациента, собирают жалобы и анамнез, выполняют клинический и биохимический анализы крови, проводят компьютерную томографию грудной клетки, далее оценивают следующие показатели: наличие у пациента диагноза лимфомы, наличие аллергии или аутоиммунного заболевания в анамнезе, срок после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток более 30 дней при ее проведении, наличие одышки, отсутствие повышения температуры тела, отсутствие параллельно протекающего мукозита, не повышенный уровень С-реактивного белка сыворотки крови, повышенный уровень креатинина сыворотки крови, не сниженное число лейкоцитов в крови, повышенное число эозинофилов в крови, отсутствие локальных инфильтративных изменений по результатам компьютерной томографии органов грудной клетки, отсутствие измененных стенок бронхов по результатам компьютерной томографии органов грудной клетки, при наличии соответствующего показателя ему присваивают 1 балл, полученные баллы суммируют и при сумме баллов менее 5 диагностируют низкую вероятность ЛИПЛ, при сумме баллов от 5 до 7 включительно - среднюю вероятность, при сумме баллов 8 и более баллов - высокую вероятность ЛИПЛ.