СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОЙ ТВЕРДОЙ ДИСПЕРСИИ N-БУТИЛ-N-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛПИРРОЛО[1,2-А]ПИРАЗИН-3-КАРБОКСАМИДА Российский патент 2024 года по МПК C07D487/04 A61K31/4985 A61P25/00 

Изобретение относится к медицине и фармации, и касается способа получения аморфной твердой дисперсии, содержащей в качестве действующего вещества фармацевтическую субстанцию N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида, а в качестве полимера приемлемые в фармацевтической технологии вспомогательные вещества.

Растворимость является характеристикой, которая в значительной степени характеризует фармакологическую активность лекарственной формы и используется для оценки его биологической доступности перед проведением доклинических исследований.

Согласно биофармацевтической системе классификации (БСК) вещества подразделяются на четыре класса: хорошо растворимые и высокопроницаемые (класс I), с низкой растворимостью и высокой проницаемостью (класс II), с высокой растворимостью и низкой проницаемостью (класс III) и с низкой растворимостью и проницаемостью (класс IV) (Фиг. 1). Большая часть новых разрабатываемых в качестве фармацевтических субстанций веществ относятся к II или IV классу БСК, в том числе N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид, что делает повышение растворимости перспективной задачей, решение которой позволит, согласно БСК увеличить фармакологическую активность лекарственной формы N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.

N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид является практически нерастворимым в воде веществом, обладающим сложной кристаллической структурой, что может негативно сказаться на его биодоступности при пероральном приеме.

Задачей изобретения является получение аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида, позволяющей увеличить фармацевтическую биодоступность таблеток, полученных на ее основе.

Осуществление изобретения.

N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а] пиразин-3-карбоксамид, поливинилпирролидон с молекулярной массой 28000-34000 или сополимер ПЭГ 6000/винилкапролактам/винилацетата (Soluplus®) растворяют в спирте этиловом (34-96%); полученный раствор сушат при температуре 40-65°С в течение 8-12 часов.

Подтверждение факта получения аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида осуществляется путем рентгенофазового анализа (РФА) и дифференциальной сканирующая калориметрии порошка (ДСК), полученного после указанных выше процедур.

С целью подтверждения улучшения фармацевтической биодоступности N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в состоянии аморфной твердой дисперсии получали таблетки на ее основе, для этого полученным, согласно вышеописанному способу, раствором увлажняли смесь лактозы, микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия и поперечносшитого поливинилпирролидона, пробивали через сито, сушили при температуре 40-65°С, затем полученные гранулы повторно пробивали через сито и опудривали магния стеаратом. Полученную смесь таблетировали.

Предпочтительно в качестве наполнителя использовать смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы.

Предпочтительно в качестве дезинтегранта использовать смесь поперечносшитого поливинилпирролидона (предпочтительно фармакопейный тип А) и кроскармелозы натрия (предпочтительно из сырья на основе хлопка).

В качестве растворителя предпочтительно использовать водно-спиртовую смесь с содержанием спирта не менее 34%.

В качестве полимера для создания аморфной твердой дисперсии или связующего при изготовлении таблеток может быть использован Soluplus® или производные полимера поливинилпирролидона, предпочтительно поливинилпирролидона с молекулярной массой 28000-34000.

В качестве скользящего вещества, способного устранить проблемы, связанные с формованием таблетки, например налипание таблеточной массы на пуансоны при таблетировании, преимущественно использование магния стеарата.

Оптимальная дозировка N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида составляет 1 мг.

Полученные таблетки исследовали для оценки высвобождения в тесте "Растворение" в среде воды очищенной с целью доказательства улучшения фармацевтической доступности N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1. Классификация фармацевтических субстанций в соответствии с биофармацевтической системой классификации (БСК).

Фиг. 2. Данные по рентгенодифракционному анализу (А) и дифференциальной сканирующей калориметрии (Б) для N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.

Вещество находится в кристаллическом состоянии, имеет температуру плавления 87°С.

Фиг. 3. Дифференциальная сканирующая калориметрия состава 2 и 3 (полимер поливинилпирролидон).

При соотношении N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида к поливинилпирролидону 1 к 10 (А) наблюдается остаточная кристалличность, при 1 к 15(Б) вещество полностью аморфно.

Фиг. 4. Данные по рентгенодифракционному анализу составов 1-4 (полимер поливинилпирролидон).

При соотношении N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида к поливинилпирролидону 1 к 5 зафиксировано присутствие кристаллической фазы, 1 к 10 признаки остаточной кристалличности, 1 к 15, 20 вещество полностью аморфно.

Фиг. 5. Дифференциальная сканирующая калориметрия твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида с Soluplus® в соотношениях 1 к 10 и 1 к 15.

При соотношении N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида к Soluplus® 1 к 10 (А) наблюдается остаточная кристалличность, при 1 к 15 (Б) вещество полностью аморфно. Фиг. 6. Данные по рентгенодифракционному анализу твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида с Soluplus® в соотношениях от 1 к 5 до 1 к 20.

Примеры осуществления изобретения представлены ниже, но не ограничивают его.

Пример 1.

Способ получения аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. В закрытую емкость (100 мл) загружают N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (1,00 г) и растворяют его в 96% этиловом спирте (35,00 г). Растворение производится с использованием магнитной мешалки. Далее к полученному раствору постепенно добавляют поливинилпирролидон (15,00 г) и продолжают перемешивание до получения однородного прозрачного раствора. Полученный раствор сушат при температуре 40°С в течение 12 часов. Полученный продукт вручную переносится в ступку агатовую и измельчается до получения однородного порошка.

Пример 2.

Способ получения аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. В закрытую емкость (100 мл) загружают N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (1,00 г) и растворяют его в 50% этиловом спирте (30,00 г). Растворение производится с использованием магнитной мешалки. Далее к полученному раствору постепенно добавляют поливинилпирролидон (20,00 г) и продолжают перемешивание до получения однородного прозрачного раствора. Полученный раствор сушат при температуре 40-50°С в течение 10 часов. Полученный продукт вручную переносится в ступку агатовую и измельчается до получения однородного порошка.

Пример 3.

Способ получения аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. В закрытую емкость (100 мл) загружают N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (1,00 г) и растворяют его в 34% этиловом спирте (30,00 г). Растворение производится с использованием магнитной мешалки. Далее к полученному раствору постепенно добавляют поливинилпирролидон (20,00 г) и продолжают перемешивание до получения однородного прозрачного раствора. Полученный раствор сушат при температуре 65°С в течение 8 часов. Полученный продукт вручную переносится в ступку агатовую и измельчается до получения однородного порошка.

Пример 4.

Способ получения аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. В закрытую емкость (100 мл) загружают доступности N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (1,00 г) и растворяют его в 96% этиловом спирте (35,00 г). Растворение производится с использованием магнитной мешалки. Далее к полученному раствору постепенно добавляют сополимер Soluplus® (15,00 г) и продолжают перемешивание до получения однородного прозрачного раствора. Полученный раствор сушат при температуре 40°С в течение 12 часов. Полученный продукт вручную переносится в ступку агатовую и измельчается до получения однородного порошка.

Пример 5.

Способ получения аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. В закрытую емкость (100 мл) загружают N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (1,00 г) и растворяют его в 50% этиловом спирте (30,00 г). Растворение производится с использованием магнитной мешалки. Далее к полученному раствору постепенно добавляют сополимер Soluplus® (20,00 г) и продолжают перемешивание до получения однородного прозрачного раствора. Полученный раствор сушат при температуре 40-50°С в течение 10 часов. Полученный продукт вручную переносится в ступку агатовую и измельчается до получения однородного порошка.

Пример 6.

Способ получения аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. В закрытую емкость (100 мл) загружают N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (1,00 г) и растворяют его в 34% этиловом спирте (30,00 г). Растворение производится с использованием магнитной мешалки. Далее к полученному раствору постепенно добавляют сополимер Soluplus® (20,00 г) и продолжают перемешивание до получения однородного прозрачного раствора. Полученный раствор сушат при температуре 65°С в течение 8 часов. Полученный продукт вручную переносится в ступку агатовую и измельчается до получения однородного порошка.

Пример 7.

Определение степени аморфности полученных твердых дисперсий N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида с полимером поливинилпирролидоном. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) часто используется для определения соотношения аморфной и кристаллической фракции. В методе ДСК измеряется количество энергии необходимое для нагревания образца с постоянной скоростью. При этом можно регистрировать температуру различных термических явлений таких, как переход в стеклообразное состояние, кристаллизация, плавление и разложение, а также можно получать численные значения энергии плавления и кристаллизации. Методом ДСК изучали фазовые переходы N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида и его твердых дисперсий. Рентгенодифракционный анализ (РФА) - один из дифракционных методов исследования структуры вещества. В основе данного метода лежит явление дифракции рентгеновских лучей на трехмерной кристаллической решетке. Метод позволяет оценить степень кристалличности вещества. На Фиг. 2 представлены полученные данные по кристалличности N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида: согласно данным РФА (А) и ДСК (Б), N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид имеет сложную кристаллическую структуру, а также температуру плавления 89,71°С.

Исследуемые образцы получали аналогично примеру 1, используя разное количество полимера поливинилпирролидона с молекулярной массой 28000-34000 (Таблица 1). Полученные образцы исследовались описанными выше методами с целью оценки степени аморфности полученных образцов.

Согласно данным ДСК, состав 1 имеет характерную для N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида кристалличность. Состав 2 имеет признаки остаточной кристалличности (Фиг. 3А), составы с большем содержанием поливинилпирролидона являются твердыми аморфными дисперсиями и имеют характерный график ДСК (Фиг. 3Б).

Данные РФА подтверждают полученные выше результаты (Фиг. 4). Так, для состава 1 наблюдаются остаточные пики кристаллов N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида при углах 20-25 градусов, а картина полностью свойственная для аморфного состояния наблюдается только при соотношениях 1 к 15 и 20. В итоге доказано, что составы 3 и 4 являются твердыми аморфными дисперсиями, так как при соотношении 1 к 15 исчезает остаточная кристалличность, а при соотношении 1 к 10 характерен для остаточной кристалличности.

Пример 8.

Определение степени аморфности полученных твердых дисперсий N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а] пиразин-3-карбоксамида с Soluplus®. Метод получения твердых дисперсий описан в примере 4. Методы исследования соотношения содержания N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида к сополимеру Soluplus® описаны в примере 7. Данные по ДСК (Фиг. 5) и РФА (Фиг. 6) доказывают наличие аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида с Soluplus® при соотношении 1 к 15. Так, согласно Фиг. 5 при соотношении 1 к 10 наблюдается остаточная кристалличность, а при увеличении массы полимера до 1 к 15 по отношению N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамиду этот эффект пропадает, на основании чего сделан вывод, что при соотношении 1 к 15 и более N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид переходит в полностью аморфное состояние.

Пример 9.

Изучение высвобождения N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в воду очищенную из таблеток, полученных с использованием аморфных твердых дисперсий. В примере массы компонентов даны в расчете на одну таблетку 100 мг. Тест "Растворение" проводился согласно ГФ XIV издания. Таблетки с использованием аморфных твердых дисперсий получали следующий образом:

1) Для твердых дисперсий на основе поливинилпирролидона В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (100,00 мг), лактозы (45,00 мг), микрокристаллической целлюлозы (30,00 мг), кроскармеллозы (4,00 мг), поперечносшитого поливинилпирролидона (4,00 мг), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании 50% этиловый спиртом с растворенным в нем N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамидом (1,00 мг) и поливинилпирролидоном (15,00 мг) до получения однородной увлажненной массы. Приготовление увлажняющего раствора происходит при комнатной температуре в закрытой емкости. Увлажненную массу пропускают через гранулятор, после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат при температуре 50°С в течение 10 часов, периодически помешивая. Высушенную смесь повторно пробивают через сито и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (1,00 мг) и перемешивают в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют.

2) Для твердых дисперсий на основе Soluplus®

В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (100,00 мг), лактозы (49,00 мг), микрокристаллической целлюлозы (30,00 мг), кроскармеллозы (4,00 мг), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании 50% этиловый спиртом с растворенным в нем N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло [1,2-а]пиразин-3-карбоксамидом (1,00 мг) и Soluplus® (15,00 мг) до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор, после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат при температуре 57°С в течение 10 часов, периодически помешивая. Высушенную смесь повторно пробивают через сито и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (1,00 мг) и перемешивают в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют.

В качестве образцов сравнения использовали таблетки, полученные с тем же составом, что описан выше, но N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид вводился в состав тритурацией с лактозой (1 к 10), а увлажнение производилось водным раствором полимера.

Для определения количественного содержания активного вещества в таблетках использовался метод УФ-спектрофотометрии. В качестве аналитической длины волны использовали длину волны 257 нм. Данный метод требует использования рабочего стандартного образцы (РСО), вода использовалась в качестве среды растворения, так как N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло [1,2-а]пиразин-3-карбоксамид практически нерастворим в воде и данный метод позволит оценить увеличение степени высвобождения. Технологические особенности составов и данные по высвобождению N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в воду очищенную из таблеток за 45 минут представлены в таблице 2.

Таким образом использование аморфных твердых дисперсий позволяет добиться высокого уровня высвобождения (97,69% и 95,61% для поливинилпирролидона и Soluplus® соответственно) в воду очищенную, что свидетельствует об улучшении растворимости N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида и преимуществе в сравнении с составами 3 и 4, где высвободилось на 20% меньше N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.

Таблетки, способ получения которых описан в примере 9 (составы 1 и 2), обладают фармакодинамическими свойствами, аналогичными субстанции N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.

Изобретение относится к способу получения аморфной твердой дисперсии, содержащей в качестве действующего вещества фармацевтическую субстанцию N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида, а в качестве полимера приемлемые в фармацевтической технологии вспомогательные вещества, согласно которому смесь, содержащую 1 г N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида, полимер поливинилпирролидон (15-20 г) или ПЭГ 6000/винилкапролактам/винилацетат (15-20 г), при их массовом соотношении 1:15-20, растворяют в 34-96% спирте этиловом (30-35 г), полученный раствор сушат при 40-65°С в сушильном шкафу в течение 8-12 часов. Технический результат: разработан новый способ получения аморфной твердой дисперсии, содержащей в качестве действующего вещества фармацевтическую субстанцию N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида, который позволяет получить N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид из кристаллического в аморфное состояние и улучшить растворимость и фармацевтическую биодоступность таблеток на ее основе. 6 ил., 2 табл., 9 пр.

Способ получения аморфной твердой дисперсии N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида, согласно которому смесь, содержащую 1 г N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида, полимер поливинилпирролидон (15-20 г) или ПЭГ 6000/винилкапролактам/винилацетат (15-20 г), при их массовом соотношении 1:15-20, растворяют в 34-96% спирте этиловом (30-35 г), полученный раствор сушат при 40-65°С в сушильном шкафу в течение 8-12 часов.