СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК N-БУТИЛ-N-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛПИРРОЛО[1,2-а]ПИРАЗИН-3-КАРБОКСАМИДА Российский патент 2024 года по МПК A61K9/20 A61K31/4985 A61P25/22 

Изобретение относится к медицине и фармации, и касается способа получения таблеток, содержащих в качестве действующего вещества фармацевтическую субстанцию N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида и приемлемые в фармацевтической технологии вспомогательные вещества.

N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид обладает анксиолитической активностью при 5-дневном введении и антидепрессивной активностью уже при однократном введении [Ярков С.А., Мокров Г.В., Гудашева Т.А., и др. Эксп.и клин, фармакология. 2016; Т. 79 (1): 7-11; Яркова М. А., Поварнина П.Ю., Мокров Г.В., и др. Эксп. и клин, фармакология. 2017; Т. 80 (4): 3-7], что делает это соединение перспективным для создания препарата с одновременно анксиолитическим и антидепрессивным действием. Однако, содержание N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида составляет 1 мг на таблетку, что ставит вопрос о выборе технологии получения лекарственной формы, которая обеспечит однородность дозирования и высокий уровень высвобождения.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения таблетированной формы N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а] пиразин-3-карбоксамида с высоким уровнем высвобождения.

Технический результат: улучшение высвобождения N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а] пиразин-3-карбоксамида из таблеток, расширение арсенала лекарственных средств в таблетированной лекарственной форме для терапии депрессивных состояний.

Достижение указанного результата позволит добиться выполнения требований ОФС.1.4.2.0014.15 "Растворение для твердых дозированных лекарственных форм" для таблеток N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а] пиразин-3-карбоксамида в тесте "Растворение", где в качестве среды растворения используется 3% раствор лаурилсульфата натрия. Согласно ГФ XIV издания, действующее вещество должно высвобождаться из таблеток в тесте "Растворение" не менее чем на 75% за 45 минут, что делает перспективным разработку технологических подходов, увеличивающих высвобождение N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида из таблеток.

N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид относится к практически нерастворимым в воде субстанциям, что, так же как и низкая дозировка не позволяет добиться однородности дозирования технологией прямого прессования или сухой грануляцией. В случае влажной грануляции для таблеток N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в качестве увлажняющей жидкости следует использовать спиртовой или водно-спиртовой раствор с содержащимся в нем N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамидом и поливинилпирролидоном. Полученные таким методом таблетки должны соответствовать требованиям по остаточным органическим растворителям ГФ XIV издания.

Задача изобретения была решена путем использования в технологии влажной грануляции в качестве гранулирующего раствора 34-96% спирта этилового с растворенным в нем N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамидом, где в качестве связующего вещества использовался поливинилпирролидон с молекулярной массой 28000-34000 (содержание в растворе 20-50%), хорошо растворимый как спирте, так и в воде и обладающий солюбилизирующими свойствами. В водно-спиртовом растворе поливинилпирролидон сохраняет свои свойства в качестве связующего вещества и может быть использован в технологии влажной грануляции. Этиловый спирт легко удаляется из гранул в процессе сушки.

Способ получения таблетированной формы N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида:

Получают таблетки с применением технологии влажного гранулирования.

Один из таких способов включает следующие стадии:

I. получение гранул, содержащих активную фармацевтическую субстанцию:

I.1 смешение наполнителей (дезинтегрирующих веществ для получения порошкообразной смеси и, необязательно, рассев смеси (например, размол для измельчения крупных частиц);

I.2 повторное перемешивание;

I.3 приготовление раствора гранулирующей жидкости растворением N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида в растворе поливинилпирролидона (растворитель - спирт этиловый / водно-спиртовая смесь);

I.4 гранулирование смеси с гранулирующей жидкостью с получением гранул (например, используя высокоскоростной смеситель/гранулятор);

I.5 сушка гранул (например, в печи или предпочтительно в сушильном шкафу с принудительной конвекцией);

I. 5 рассев высушенных гранул (например, измельчением или просеиванием через сито);

II получение смеси гранул определенного размера, полученных на стадии (I.5), с «внегранульной» композицией (композицией, в которую вносят к гранулам, полученным на стадии (I.5):

II.1 смешение скользящего с гранулами;

III прессование, полученной на стадии (II.1), для получения таблеток (например, с использованием пресса для формования таблеток);

IV нанесение пленочного покрытия на таблетки.

Твердые исходные материалы данных композиций предпочтительно перед применением просеивают через сито.

Предпочтительно размер сита составляет 2 мм.

Предпочтительно в качестве наполнителя использовать смесь лактозы (Lactochem) и микрокристаллической целлюлозы (МКЦ 101).

Предпочтительно в качестве дезинтегранта использовать смесь поперечносшитого поливинилпирролидона (предпочтительно

фармакопейный тип А) и кроскармелозы натрия (предпочтительно из сырья на основе хлопка).

В качестве растворителя предпочтительно использовать водно-спиртовую смесь с содержанием спирта не менее 34%.

В качестве связующего вещества могут быть использованы производные полимера поливинилпирролидона, предпочтительно поливинилпирролидона с молекулярной массой 28000-34000.

В качестве скользящего вещества, способного устранить проблемы, связанные с формованием таблетки, например налипание таблеточной массы на пуансоны при таблетировании, преимущественно использование производные высших жирных кислот и их соли, в частности магния стеарат.

Оптимальная дозировка N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида составляет 1 мг.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована ниже представленными примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1.

Способ получения таблеток N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (100,00 мг), лактозы (45,00 мг), микрокристаллической целлюлозы (30,00 мг), кроскармеллозы (4,00 мг), поперечносшитого поливинилпирролидона (4,00 мг), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании водно-спиртовым (34% этиловый спирт) раствором поливинилпирролидона (15,00 мг) и N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида (1,00 мг) в расчете на 50% содержание связующего в растворе и 2% содержание N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида соответственно, до получения однородной увлажненной массы. Приготовление увлажняющего раствора происходит при комнатной температуре в закрытой емкости. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d=2 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 65°С в течение 10-12 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d=2 мм) и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (1,00 мг) и перемешивают вручную в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 6 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность на излом, прочность на «Истирание», распадаемость, растворение. Согласно данным ГФ XIV издания, этиловый спирт, используемый в примере 1 относится к 3 классу опасности. По данным газовой хроматографии после сушки гранулята остаточных органических растворителей не обнаружено.

Пример 2.

Способ получения таблеток N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (100,00 мг), лактозы (45,00 мг), микрокристаллической целлюлозы (30,00 мг), кроскармеллозы (4,00 мг), поперечносшитого поливинилпирролидона (4,00 мг), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании водно-спиртовым (50% этиловый спирт) раствором поливинилпирролидона (15,00 мг) и N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло [1,2-а]пиразин-3-карбоксамида (1,00 мг) в расчете на 30% содержание связующего в растворе и 2% содержание N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида соответственно, до получения однородной увлажненной массы. Приготовление увлажняющего раствора происходит при комнатной температуре в закрытой емкости. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d=2 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 40±5°С в течение 10-12 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d=2 мм) и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (1,00 мг) и перемешивают вручную в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 6 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность на излом, прочность на «Истирание», распадаемость, растворение. Согласно данным ГФ XIV издания, этиловый спирт, используемый в примере 1 относится к 3 классу опасности. По данным газовой хроматографии после сушки гранулята остаточных органических растворителей не обнаружено.

Пример 3.

Способ получения таблеток N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (100,00 мг), лактозы (45,00 мг), микрокристаллической целлюлозы (30,00 мг), кроскармеллозы (4,00 мг), поперечносшитого поливинилпирролидона (4,00 мг), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании раствором 96% этилового спирта с поливинилпирролидоном (15,00 мг) и N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамидом (1,00 мг) в расчете на 20% содержание связующего в растворе и 2% содержание N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида соответственно, до получения однородной увлажненной массы. Приготовление увлажняющего раствора происходит при комнатной температуре в закрытой емкости. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d=2 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 40°С в течение 10-12 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d=2 мм) и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (1,00 мг) и перемешивают вручную в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 6 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность на излом, прочность на «Истирание», распадаемость, растворение. Согласно данным ГФ XIV издания, этиловый спирт, используемый в примере 1 относится к 3 классу опасности. По данным газовой хроматографии после сушки гранулята остаточных органических растворителей не обнаружено.

Пример 4.

Изучение уровня высвобождения N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида из таблеток.

Для определения количественного содержания активного вещества в таблетках использовался метод УФ-спектрофотометрии. В качестве аналитической длины волны для количественного определения и однородности дозирования таблеток использовали 257 нм. Данный метод требует использования рабочего стандартного образцы (РСО). В качестве среды растворения использовался 3% водный раствор лаурилсульфата натрия. Показатели растворения для твердых дозированных лекарственных форм определяют согласно ОФС.1.4.2.0014.15.

Целью испытания состоит в доказательстве улучшения высвобождения в 3% водный раствор лаурилсульфата натрия таблеток (пример 1-3) в сравнении с таблетками, полученными без использования спирта этилового/технологии влажного гранулирования.

Для обоснования необходимости использования этилового спирта в качестве растворителя и метода влажной грануляции состав, описанный в примерах 1-3, помимо технологии описанного в этих примерах, был воспроизведен состав без использования спирта этилового (N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид вводился тритурацией 1:10 в смесь и перемешивался непосредственно перед увлажнением 50% водным раствором поливинилпирролидона). Также для обоснования технологии влажной грануляции в качестве второго состава сравнения был выбран состав (пример 1), где все компоненты смешивались, далее происходило опудривание и прессование. Технологические различия составов представлены в таблице 1.

Из полученных составов случайным образом отбирали по 30 таблеток каждого состава. Далее проводился тест "Растворение". Для обеспечения растворения N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида тест проводился в среде 3% водного раствора лаурилсульфата натрия. С целью исключения влияния массы таблеток на результат все испытуемые таблетки предварительно взвешивались, разница в массе составляла не более 4%. Результаты исследования по высвобождению N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в тесте "Растворение" в таблице 2.

Согласно представленным данным, технология и состав, описанный в примерах 1-3, позволяет добиться улучшения высвобождения в 3% раствор лаурилсульфата натрия. Так, высвобождение N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида из таблеток в 3% раствор лаурилсульфата натрия для составов 1-3 составило более 90%, при исключении из технологии спирта этилового 78,83%, а при использовании технологии прямого прессования (состав 5) высвобождение наблюдалось ниже минимального допустимого уровня, по требованиям ГФ XIV. Таблетки, способ получения которых описан в примерах 1-3 обладали фармакодинамическими свойствами, аналогичными субстанции N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.

Изобретение относится к медицине и фармации и касается способа получения таблеток N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. Способ получения таблетированной формы N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида методом влажной грануляции, где N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид массой 1 мг и поливинилпирролидон массой 15 мг растворяют в 14-59 мг водно-спиртового или спиртового раствора, содержащего 34-96% спирта этилового, затем полученным раствором увлажняют смесь предварительно просеянных вспомогательных вещества: лактозы 45 мг, микрокристаллической целлюлозы 30 мг, поперечно-сшитого поливинилпирролидона 4 мг, кроскармелозы натрия 4 мг, после чего полученную смесь с помощью гранулятора пробивают через сито диаметром 2 мм, сушат в сушильном шкафу при температуре 40-65°С в течение 8-12 часов, затем повторно пробивают через сито, полученные гранулы опудривают магния стеаратом 1 мг с последующим прессованием в таблетки массой 100 мг. 2 табл., 4 пр.

Способ получения таблеток N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида методом влажной грануляции, где N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамид массой 1 мг и поливинилпирролидон массой 15 мг растворяют в 14-59 мг водно-спиртового или спиртового раствора, содержащего 34-96% спирта этилового, затем полученным раствором увлажняют смесь предварительно просеянных вспомогательных веществ: 45 мг лактозы, 30 мг микрокристаллической целлюлозы, 4 мг поперечно-сшитого поливинилпирролидона, 4 мг кроскармеллозы натрия, после чего полученную смесь с помощью гранулятора пробивают через сито диаметром 2 мм, сушат в сушильном шкафу при температуре 40-65°С в течение 8-12 часов, повторно пробивают через сито и опудривают 1 мг магния стеарата с последующим прессованием в таблетки массой 100 мг.