Способ получения фабомотизола (варианты) Российский патент 2024 года по МПК C07D413/12 

Группа изобретений относится к способам синтеза лекарственных средств и может быть применена в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения стресспротекторного вещества в виде гидрохлорида 5-этокси-2-этилтиобензимидазола из исходного вещества, представленного 4-этокси-1-нитро-2-аминбензолом (этоксинитроанилином), путем его взаимодействия с этиловым ксантогенатом калия (производным тиоугольной кислоты), в результате которого получают раствор калиевой соли 5-этокси-2-меркаптобензимидазола, который в дальнейшем подвергают многоступенчатой промывке и отжиму, а также взаимодействию с раствором гидроксида натрия и углем, взаимодействию с 33%-й уксусной кислотой, взаимодействию с бромистым этилом и этиловым спиртом, отгонке их избытка в вакууме и нейтрализации получившегося после отгонки продукта в спирте с раствором гидроксида натрия, после которой получают влажный осадок гидрохлорида 5-этокси-2-этилтиобензимидазола [UA 62552 C2, дата публикации: 16.10.2006 г.].

Недостатком известного технического решения является низкая безопасность производства стресспротекторного вещества, поскольку в производственном процессе задействуют этиловый ксантогенат калия, получаемый, как правило, путем воздействия алкоксидов на сероуглерод. При этом сероуглерод является крайне неустойчивым соединением и может разлагаться при ударе, трении или сотрясении. Данное вещество может спонтанно воспламеняться при контакте с горячими поверхностями и воздухом, а также образует токсичные летучие соединения оксида серы и является ядовитым соединением. Также сероуглерод может выделяться в окружающую среду при хранении и использовании этилового ксантогената калия, что может негативно сказываться на состоянии и здоровье персонала, прямо или косвенно взаимодействующего с ним. Кроме того, документ раскрывает стресспротекторное вещество гидрохлорид 5-этокси-2-этилтиобензимидазол которое получают представленной в нем технологией, что не позволяет однозначно оценить эффективность способа его получения в разрезе способов получения фабомотизола.

В качестве прототипа выбран способ получения фабомотизола из исходного вещества, представленного 5-Этокси-2-меркаптобензимидазолом, путем его взаимодействия с гидроксидом натрия, водой, этанолом и (2-хлорэтил)морфолин гидрохлоридом, до выделения масла, которое затем подвергают экстрагированию в среде этилацетата, взаимодействию с раствором соляной кислоты до образования водного слоя, который затем подвергают кипячению с углем, фильтрации и взаимодействию с гидроксидом калия, в процессе которого также выделяется масло, которое также дополнительно подвергают экстрагированию в среде этилацетата, промывке водой, сушке сульфатом магния и упариванию, в результате чего получают маслообразную форму фабомотизола, которую в дальнейшем подвергают обработке раствором хлористого водорода, в результате которой получают сухой осадок дигидрохлорида 5-Этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазола (фабомотизола) [RU 2061686 C1, дата публикации: 10.06.1996 г.].

Преимуществом прототипа перед известным техническим решением является более высокая безопасность технологии, а также то, что в качестве конечного продукта в нем получают именно фабомотизол. Однако недостатком прототипа является высокая сложность процесса получения фабомотизола из 5-Этокси-2-меркаптобензимидазола, поскольку целевой продукт - вышеупомянутый фабомотизол, получают не в виде сухого осадка, а в виде масла. Этот продукт не является конечным, в связи с чем требуется его дальнейшая обработка и только затем получение из него сухого осадка - дигидрохлорида фабомотизола, что снижает предсказуемость конечного результата и технологичность способа.

Таким образом на данный момент существуют только небезопасный способ получения стресспротекторного вещества, основанный на взаимодействии этоксинитроанилина с этиловым ксантогенатом калия, а также достаточно сложный способ получения фабомотизола в маслообразной форме, основанный на взаимодействии 5-Этокси-2-меркаптобензимидазола с гидроксидом натрия, водой, этанолом и (2-хлорэтил)морфолин гидрохлоридом. Ввиду этого возникает потребность в разработке новой менее сложной и более безопасной технологии получения стресспротекторного вещества в виде фабомотизола на основе доступных исходных веществ.

Техническая проблема, на решение которой направлена группа изобретений, заключается в необходимости расширения арсенала существующих способов получения фабомотизола.

Технический результат, на достижение которого направлена группа изобретений, заключается в создании способов получения фабомотизола на основе этоксинитроанилина, тиомочевины и метабисульфита натрия, отличающихся высокой технологичностью и безопасностью реализации.

Дополнительный технический результат, на достижение которого направлена группа изобретений, заключается в повышении выхода промежуточного и целевого продуктов двух- и трех-стадийных способов получения фабомотизола.

Сущность первого изобретения из группы изобретений заключается в следующем.

Способ получения фабомотизола включает одну стадию взаимодействия этоксинитроанилина (А) и тиомочевины (Б), которые берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Б=[1-1,67]:1 или Б:А=[1-1,67]:1, а также метабисульфита натрия (В) и этилморфолина (Г), которые берут в мольном соотношении, соответствующем условию В:Г=[1-1,67]:1 или Г:В=[1-7,5]:1, при этом компоненты А и Г берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Г=[1-1,67]:1 или Г:А=[1-1,67]:1.

Сущность второго изобретения из группы изобретений заключается в следующем. Способ получения фабомотизола включает две стадии:

- первую стадию, при выполнении которой получают продукт взаимодействия этоксинитроанилина (А) и тиомочевины (Б), которые берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Б=[1-1,67]:1 или Б:А=[1-1,67]:1, а также метабисульфита натрия (В) и дихлорэтана (Д), которые берут в мольном соотношении, соответствующем условию В:Д=[1-1,67]:1 или Д:В=[1-7,5]:1, при этом компоненты А и Д берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Д=[1-1,67]:1 или Д:А=[1-1,67]:1;

- вторую стадию, при выполнении которой получают фабомотизол путем взаимодействия продукта, полученного на первой стадии, и морфолина (Е), при этом компонент Е берут в мольном соотношении с компонентом Д, соответствующем условию Е:Д=[1-1,67]:1 или Д:Е=[1-3]:1.

Сущность третьего изобретения из группы изобретений заключается в следующем. Способ получения фабомотизола включает три стадии:

- первую стадию, при выполнении которой получают продукт взаимодействия этоксинитроанилина (А) и тиомочевины (Б), которые берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Б=[1-1,67]:1 или Б:А=[1-1,67]:1, а также метабисульфита натрия (В), который берут в мольном соотношении с компонентом А, соответствующем условию В:А=[1-1,67]:1 или А:В=[1-7,5]:1;

- вторую стадию, при выполнении которой получают продукт взаимодействия дихлорэтана (Д) и продукта, полученного на первой стадии (П₁), которые берут в мольном соотношении соответствующем условию П₁:Д=[1-1,67]:1 или Д:П₁=[1-1,67]:1;

- третью стадию, при выполнении которой получают фабомотизол путем взаимодействия продукта, полученного на второй стадии (П₂), и морфолина (Е), которые берут в мольном соотношении, соответствующем условию Е:П₂=[1-1,67]:1 или П₂:Е=[1-3]:1.

Целевым продуктом способа по группе изобретений является анксиолитическое лекарственное средство - фабомотизол. В качестве исходных веществ для получения фабомотизола разработанными способами выступают: этоксинитроанилин, тиомочевина и метабисульфит натрия. Этоксинитроанилин в разработанных способах выступает в роли исходного сырья для получения этоксимеркаптобензимидазола. Тиомочевина в разработанных способах выступает в роли компонента для получения тиоимидазольного кольца при взаимодействии ее с этоксинитроанилином. Метабисульфит натрия в разработанных способах выступает в роли катализатора реакции получения фабомотизола.

В зависимости от вида разработанного способа: одно-, двух-, или трехстадийного, меняют соотношение веществ, выступающих в качестве исходных, а также добавляют: этилморфолин или дихлорэтан и/или морфолин, соотношение которых также меняют в зависимости от вида способа и стадии, на которых осуществляют их добавку.

Этилморфолин в разработанных способах выступает в роли компонента для получения фабомотизола в реакции его взаимодействия с этокситиобензимидазолом. Дихлорэтан в разработанных способах выступает в роли компонента для получения алкильного заместителя в реакции взаимодействия с этокситиобензимидазолом для получения хлорэтилэтокситиобензимидазола. Морфолин в разработанных способах выступает в роли компонента для получения фабомотизола в реакции его взаимодействия с хлорэтилэтокситиобензимидазолом.

Все вышеупомянутые исходные и вспомогательные вещества не являются ядами и являются стабильными соединениями, что обеспечивает безопасность реализации разработанных способов.

В разработанном одностадийном способе получения фабомотизола осуществляют реакцию взаимодействия этоксинитроанилина, тиомочевины, метабисульфита натрия и этилморфолина. При этом этоксинитроанилин (А) и тиомочевину (Б) берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Б=[1-1,67]:1 или Б:А=[1-1,67]:1, в то время, как метабисульфит натрия (В) и этилморфолин (Г), берут в мольном соотношении, соответствующем условию В:Г=[1-1,67]:1 или Г:В=[1-7,5]:1, а компоненты А и Г берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Г=[1-1,67]:1 или Г:А=[1-1,67]:1, что обеспечивает повышение выхода целевого продукта.

Выход за указанные для разработанного одностадийного способа диапазоны соотношений в большую или меньшую сторону может повлечь за собой непредсказуемое изменение характеристик целевого продукта, а также существенное снижение выхода целевого продукта.

В одном из вариантов разработанного одностадийного способа компоненты А и Б могут брать в мольном соотношении, соответствующем условию А:Б=1:1, компоненты В и Г могут брать в мольном соотношении, соответствующем условию Г:В=[2-3,33]:1, а компоненты А и Г, могут брать в мольном соотношении, соответствующем условию А:Г=1:1, что обеспечивает дополнительное повышение выхода целевого продукта.

Еще в одном из вариантов разработанного одностадийного способа вместо этилморфолина могут брать смесь дихлорэтана и морфолина внутри которой они могут находиться в мольном соотношении 1:1, при этом общее количество смеси дихлорэтана и морфолина берут эквивалентным количеству этилморфолина в молях.

В разработанном двухстадийном способе получения фабомотизола на первой стадии осуществляют реакцию взаимодействия этоксинитроанилина, тиомочевины, метабисульфита натрия и дихлорэтана, а на второй стадии осуществляют реакцию взаимодействия морфолина и полученного на первой стадии продукта.

На первой стадии этоксинитроанилин (А) и тиомочевину (Б) берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Б=[1-1,67]:1 или Б:А=[1-1,67]:1, в то время, как метабисульфит натрия (В) и дихлорэтан (Д), берут в мольном соотношении, соответствующем условию В:Д=[1-1,67]:1 или Д:В=[1-7,5]:1, а компоненты А и Д берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Д=[1-1,67]:1 или Д:А=[1-1,67]:1, что обеспечивает повышение выхода продукта получаемого на этой стадии.

На второй стадии морфолин (Е), взаимодействующий с продуктом, полученным на первой стадии двухстадийного способа, берут в мольном соотношении с дихлорэтаном (Д), соответствующем условию Е:Д=[1-1,67]:1 или Д:Е=[1-3]:1, что обеспечивает повышение выхода целевого продукта.

Выход за указанные для разработанного двухстадийного способа диапазоны соотношений в большую или меньшую сторону может повлечь за собой непредсказуемое изменение характеристик целевого продукта, а также существенное снижение выхода промежуточного и целевого продуктов.

В одном из вариантов разработанного двухстадийного способа компоненты А и Б могут брать в мольном соотношении, соответствующем условию А:Б=1:1, компоненты В и Д могут брать в мольном соотношении, соответствующем условию Д:В=[2-3,33]:1, компоненты А и Д могут брать в мольном соотношении, соответствующем условию А:Д=1:1, а компоненты Е и Д могут брать в мольном соотношении, соответствующем условию Е:Д=1:1, что обеспечивает дополнительное повышение выхода промежуточного и целевого продуктов.

В разработанном трехстадийном способе получения фабомотизола на первой стадии осуществляют реакцию взаимодействия этоксинитроанилина, тиомочевины и метабисульфита натрия, на второй стадии осуществляют реакцию взаимодействия дихлорэтана и полученного на первой стадии продукта, а на третьей стадии осуществляют реакцию взаимодействия морфолина и полученного на второй стадии продукта.

На первой стадии этоксинитроанилин (А) и тиомочевину (Б) берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Б=[1-1,67]:1 или Б:А=[1-1,67]:1, а метабисульфит натрия (В) берут в мольном соотношении с компонентом А, соответствующем условию В:А=[1-1,67]:1 или А:В=[1-7,5]:1, что обеспечивает повышение выхода продукта получаемого на этой стадии.

На второй стадии дихлорэтан (Д) и продукт, полученный на первой стадии трехстадийного способа, (П₁) берут в мольном соотношении соответствующем условию П₁:Д=[1-1,67]:1 или Д:П₁=[1-1,67]:1, что обеспечивает повышение выхода продукта получаемого на этой стадии.

На третьей стадии морфолин (Е) и продукт, полученный на второй стадии трехстадийного способа, (П₂) берут в мольном соотношении соответствующем условию Е:П₂=[1-1,67]:1 или П₂:Е=[1-3]:1, что обеспечивает повышение выхода целевого продукта.

Выход за указанные для разработанного трехстадийного способа диапазоны соотношений в большую или меньшую сторону может повлечь за собой непредсказуемое изменение характеристик целевого продукта, а также существенное снижение выхода промежуточных и целевого продуктов.

В одном из вариантов разработанного трехстадийного способа компоненты А и Б могут брать в мольном соотношении, соответствующем условию А:Б=1:1, компоненты В и А могут брать в мольном соотношении, соответствующем условию А:В=[2-3,33]:1, продукт П₁ и компонент Д могут брать в мольном соотношении, соответствующем условию П₁:Д=1:1, а продукт П₂ и компонент Е могут брать в мольном соотношении, соответствующем условию Е:П₂=1:1, что обеспечивает дополнительное повышение выхода промежуточных и целевого продуктов.

Для разработанных одно-, двух- и трехстадийного способов температуру реакции, в которой между собой взаимодействуют этоксинитроанилин, тиомочевина и метабисульфит натрия, которые дополнительно могут взаимодействовать с этилморфолином, в случае одностадийного способа, или дихлорэтаном, в случае двухстадийного способа, выбирают из диапазона от 60 до 100°С. Поддержание температуры реакции на уровне не менее 60°С необходимо для увеличения количества активных молекул и обеспечения таким образом полноты прохождения реакции. При этом превышение температуры прохождения реакции выше, чем 100°С приводит лишь к снижению технологичности способа, ввиду повышения затрат энергии на нагрев реакционной смеси, и не вызывает существенного улучшения параметров протекания реакции.

Для разработанного трехстадийного способа температуру реакции второй стадии выбирают из диапазона от 50 до 70°С. Поддержание температуры реакции на уровне не менее 50°С необходимо для увеличения количества активных молекул и обеспечения таким образом полноты прохождения реакции. При этом превышение температуры прохождения реакции выше, чем 70°С приводит лишь к снижению технологичности способа, ввиду повышения затрат энергии на нагрев реакционной смеси, и не вызывает существенного улучшения параметров протекания реакции.

Для разработанных двух- и трехстадийного способов реакции завершающих стадий осуществляют при комнатной температуре, которая может составлять от 18 до 25°С.

Время, в течение которого могут осуществлять реакции взаимодействия между собой компонентов на различных стадиях разработанных одно-, двух- и трехстадийных способов, варьируется в зависимости от вида и количества взаимодействующих между собой компонентов.

Для разработанного одностадийного способа реакцию взаимодействия этоксинитроанилина, тиомочевины, метабисульфита натрия и этилморфолина могут осуществлять в течение 6-10 часов.

Для разработанного двухстадийного способа реакцию первой стадии, во время которой между собой взаимодействуют этоксинитроанилин, тиомочевина, метабисульфит натрия и дихлорэтан, могут осуществлять в течение 4-8 часов.

Для разработанного трехстадийного способа реакцию первой стадии, во время которой между собой взаимодействуют этоксинитроанилин, тиомочевина и метабисульфит натрия, могут осуществлять в течение 2-4 часов. Реакцию второй стадии, во время которой между собой взаимодействуют дихлорэтан и полученный на первой стадии продукт, могут осуществлять в течение 1,5-2,5 часов. Реакцию третьей стадии, во время которой между собой взаимодействуют морфолин и полученный на второй стадии продукт, могут осуществлять в течение 1-1,5 часов.

Осуществление реакций взаимодействия между собой компонентов на различных стадиях разработанных одно-, двух- и трехстадийных способов в течение меньшего, чем указано времени, может привести к снижению выхода целевого или промежуточного продуктов ввиду того, что не все компоненты успеют прореагировать друг с другом в течение меньшего времени. При этом осуществление реакций взаимодействия между собой компонентов на различных стадиях разработанных одно-, двух- и трехстадийных способов в течение большего, чем указано времени, не приведет к более полному протеканию реакции и как следствие повышению выхода целевого продукта, а лишь снизит технологичность способа его получения ввиду увеличения временных затрат.

По завершении выполнения разработанных одно-, двух- и трехстадийного способов в полученную реакционную смесь могут добавлять кислотный компонент, обеспечивающий выпадение осадка, который может быть отфильтрован и подвергнут сушке при комнатной температуре. В качестве кислотного компонента может быть использована соляная кислота. Кислотный компонент могут добавлять в реакционную смесь в количестве, необходимом для доведения рН реакционной смеси до уровня 2-3. Добавление кислотного компонента в реакционную смесь по завершении выполнения данных способов необходимо для того, чтобы выделить из реакционной массы фабомотизол.

По завершении выполнения первой стадии разработанного трехстадийного способа в полученную реакционную смесь могут добавлять основание щелочного металла, обеспечивающее выпадение осадка, который может быть отфильтрован и подвергнут сушке при комнатной температуре. Основание щелочного металла может быть представлено гидроксидом натрия, калия или лития. Основание щелочного металла могут добавлять в реакционную смесь в количестве 0,1 моль на 1 моль продукта, полученного на первой стадии. Добавление основания щелочного металла в реакционную смесь на данной стадии необходимо для выделения продукта этой стадии из реакционной массы. По завершении выполнения второй стадии разработанного трехстадийного способа в полученную реакционную смесь могут добавлять воду, в количестве 30 мл на 1 моль продукта, полученного на первой стадии. В результате добавления воды образовывается осадок, который может быть отфильтрован и подвергнут сушке при комнатной температуре. Добавление воды в реакционную смесь на данной стадии необходимо для выделения продукта этой стадии из реакционной массы.

Реакцию взаимодействия между собой компонентов на различных стадиях разработанных одно-, двух- и трехстадийных способов могут осуществлять в среде растворителя для проведения химических реакций, в качестве которого могут выступать N,N-диметилформамид или изопропиловый спирт. Количество растворителя для проведения химической реакции может варьироваться в зависимости от количества этоксинитроанилина и может составлять 0,1 л на 1 моль этоксинитроанилина.

Группа изобретений может быть выполнена из известных материалов с помощью известных средств, что свидетельствует о ее соответствии критерию патентоспособности «промышленная применимость».

Группа изобретений характеризуется ранее неизвестной из уровня техники совокупностью существенных признаков, отличающейся тем, что получение фабомотизола заявленными способами, осуществляют на основе этоксинитроанилина, тиомочевины и метабисульфита натрия, которые берут в указанных мольных соотношениях и к которым в зависимости от вида разработанных одно-, двух-, или трехстадийного способов, добавляют этилморфолин или дихлорэтан и/или морфолин, которые также берут в указанных мольных соотношениях.

Этоксинитроанилин, взаимодействуя с тиомочевиной и метебисульфитом натрия алкилируется по атому серы, в результате чего образуется вещество - этокситиобензимидазол. Этокситиобензимидазол при взаимодействии его с этилморфолином образует целевой продукт - фабомотизол, а при взаимодействии с дихлорэтаном образует хлорэтилэтокситиобензимидазол, который при взаимодействии с морфолином образует целевой продукт фабомотизол. Таким образом, для получения целевого продукта разработанными одно-, двух- или трехстадийным способами необходимо осуществление от одной до трех реакций, составляющих основу одно-, двух-или трехстадийного способов, благодаря чему разработанные способы отвечают требованиям технологичности, заключающимся в малом количестве промежуточных продуктов реакций или их отсутствии, что также оказывает положительное влияние на величину выхода целевого продукта, а также заключающихся в малых затратах времени и энергетических ресурсов в процессе производства целевого продукта.

Помимо этого, в процессе производства фабомотизола разработанными способами используются только те компоненты, в состав которых не входят неустойчивые, ядовитые или взрывоопасные соединения, что позволяет осуществлять их безопасное хранение и использование в процессе производства, благодаря чему разработанные способы обладают возможностью их безопасной реализации.

Благодаря этому обеспечивается достижение технического результата, заключающегося в создании способов получения фабомотизола на основе этоксинитроанилина, тиомочевины и метабисульфита натрия отличающихся высокой технологичностью и безопасностью реализации, тем самым расширяется арсенал существующих способов получения фабомотизола.

Группа изобретений обладает ранее неизвестной из уровня техники совокупностью существенных признаков, что свидетельствует о ее соответствии критерию патентоспособности «новизна».

Из уровня техники не известны способы получения фабомотизола на основе этоксинитроанилина, тиомочевины и метабисульфита натрия, ввиду чего группа изобретений соответствует критерию патентоспособности «изобретательский уровень».

Изобретения из группы изобретений связаны между собой и образуют единый изобретательский замысел, что свидетельствует о соответствии группы изобретений критерию патентоспособности «единство изобретения».

Группа изобретений поясняется следующими таблицами.

Табл. 1 - Условия получения фабомотизола способом, включающим одну стадию.

Табл. 2 - Условия получения фабомотизола способом, включающим две стадии.

Табл. 3 - Условия получения фабомотизола способом, включающим три стадии.

Для иллюстрации возможности реализации и более полного понимания сути группы изобретений ниже представлен вариант ее осуществления, который может быть любым образом изменен или дополнен, при этом настоящая группа изобретений ни в коем случае не ограничивается представленным вариантом.

Получение фабомотизола способом, включающим одну стадию, осуществляли следующим образом:

Пример 1

В реактор, снабженный электрической мешалкой, нагревателем и термометром, к 0,8 литрам N,N-диметилформамида, выступающего в качестве растворителя для проведения химической реакции, помещали 8 моль этоксинитроанаилина (А), 10 моль тиомочевины (Б), 5 моль метабисульфита натрия (В) и 5 моль этилморфолина (Г). Смесь нагревали до t=80°C и при постоянном перемешивании воздействовали на нее заданной температурой в течение 8 часов. Контроль протекания реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии. По завершении реакции в полученную реакционную смесь добавляли соляную кислоту в количестве, необходимом для доведения рН реакционной смеси до уровня 2-3. Выпавший в результате добавления соляной кислоты осадок отфильтровывали и подвергали сушке при комнатной температуре t_к=18-25°C.

Проведенная реакция получения фабомотизола представлена на Схеме 1.

Примеры 2-6 получения фабомотизола способом, включающим одну стадию, реализовывали аналогично примеру 1 в соответствии с данными, указанными в Табл. 1. Процесс получения фабомотизола по каждому из примеров 2-6 сопровождался следующими изменениями.

Осуществляли изменение количества моль компонентов А, Б, В и Г в рамках следующих соотношений:

А:Б=[1-1,67]:1 или Б:А=[1-1,67]:1;

В:Г=[1-1,67]:1 или Г:В=[1-7,5]:1;

А:Г=[1-1,67]:1 или Г:А=[1-1,67]:1.

Также осуществляли изменение температуры реакции t в диапазоне от 60 до 100°С и изменение типа и количества растворителя для поведения химической реакции исходя из того, что на 1 моль этоксинитроанилина приходилось 0,1 л растворителя, при этом в качестве растворителя помимо N,N-диметилформамида (ДМФА), использовали также изопропиловый спирт (ИПС). В примерах 2 и 4 вместо этилморфолина использовали смесь дихлорэтана и морфолина, взятых в мольном соотношении 1:1, отмечены «*» в Табл. 1.

Получение фабомотизола способом, включающим две стадии, осуществляли следующим образом:

Пример 7

I. Получение продукта взаимодействия этоксинитроанилина, тиомочевины, метабисульфита натрия и дихлорэтана.

II. Получение фабомотизола.

I. В реактор, снабженный электрической мешалкой, нагревателем и термометром, к 1,0 литру N,N-диметилформамида, выступающего в качестве растворителя для проведения химической реакции, помещали 10 моль этоксинитроанаилина (А), 9 моль тиомочевины (Б), 3 моля метабисульфита натрия (В) и 10 моль дихлорэтана (Д). Смесь нагревали до t_I=70°C и при постоянном перемешивании воздействовали на нее заданной температурой в течение 6 часов. Контроль протекания реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии.

Проведенная реакция получения продукта взаимодействия этоксинитроанилина, тиомочевины, метабисульфита натрия и дихлорэтана представлена на Схеме 2.

Полученный продукт представлял собой хлорэтилэтокситиобензимидазол.

II. Полученный на первой стадии продукт не извлекая из реактора охлаждали до комнатной температуры t_к⁼18-25°C и добавляли к нему 12 моль морфолина (Е). Контроль протекания реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии. По завершении реакции в полученную реакционную смесь добавляли соляную кислоту в количестве, необходимом для доведения рН реакционной смеси до уровня 2-3. Выпавший в результате добавления соляной кислоты осадок отфильтровывали и подвергали сушке при комнатной температуре t_к=18-25°C.

Проведенная реакция получения фабомотизола представлена на Схеме 3.

Примеры 8-12 получения фабомотизола способом, включающим две стадии, реализовывали аналогично примеру 7 в соответствии с данными, указанными в Табл. 2. Процесс получения фабомотизола по каждому из примеров 8-12 сопровождался следующими изменениями.

На первой стадии осуществляли изменение количества моль компонентов А, Б, В, Д в рамках следующих соотношений:

А:Б=[1-1,67]:1 или Б:А=[1-1,67]:1;

В:Д=[1-1,67]:1 или Д:В=[1-7,5]:1;

А:Д=[1-1,67]:1 или Д:А=[1-1,67]:1.

Также на первой стадии осуществляли изменение температуры реакции t_I в диапазоне от 60 до 100°С и изменение типа и количества растворителя для поведения химической реакции исходя из того, что на 1 моль этоксинитроанилина приходилось 0,1 л растворителя, при этом в качестве растворителя помимо N,N-диметилформамида (ДМФА), использовали также изопропиловый спирт (ИПС).

На второй стадии осуществляли изменение количества моль компонента Е в рамках соотношений Е:Д=[1-1,67]:1 или Д:Е=[1-3]:1.

Получение фабомотизола способом, включающим три стадии, осуществляли следующим образом:

Пример 13

I. Получение продукта взаимодействия этоксинитроанилина, тиомочевины и метабисульфита натрия.

II. Получение продукта взаимодействия дихлорэтана и продукта, полученного на первой стадии.

III. Получение фабомотизола.

I. В реактор, снабженный электрической мешалкой, нагревателем и термометром, к 1,2 литрам N,N-диметилформамида, выступающего в качестве растворителя для поведения химической реакции, помещали 12 моль этоксинитроанаилина (А), 9 моль тиомочевины (Б) и 5 моль метабисульфита натрия (В). Смесь нагревали до t_I=90°С и при постоянном перемешивании воздействовали на нее заданной температурой в течение 3 часов. Контроль протекания реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии. По окончании реакции в полученную реакционную смесь добавляли основание щелочного металла, представленное гидроксидом натрия в количестве 0,1 моль, на 1 моль продукта, получаемого на этой стадии. Выпавший в результате добавления гидроксида натрия осадок отфильтровывали и подвергали сушке при комнатной температуре t_к=18-25°С.

Проведенная реакция получения продукта взаимодействия этоксинитроанилина, тиомочевины и метабисульфита натрия представлена на Схеме 4.

Полученный продукт представлял собой этокситиобензимидазол.

II. В реактор, снабженный электрической мешалкой, нагревателем и термометром, к 1,2 литрам N,N-диметилформамида, выступающего в качестве растворителя для поведения химической реакции, помещали 12 моль продукта, полученного на первой стадии, (П₁) и 10 моль дихлорэтана (Д). Смесь нагревали до t_П=60°С и при постоянном перемешивании воздействовали на нее заданной температурой в течение 3 часов. Контроль протекания реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии. По окончании реакции в полученную реакционную смесь добавляли 360 мл воды, а вьшавший в результате добавления воды осадок отфильтровывали и подвергали сушке при комнатной температуре t_к=18-25°C.

Проведенная реакция получения продукта взаимодействия дихлорэтана и полученного на первой стадии продукта представлена на Схеме 5.

Полученный продукт представлял собой хлорэтилэтокситиобензимидазол.

III. В реактор, снабженный электрической мешалкой, нагревателем и термометром, к 1,2 литрам N,N-диметилформамида, выступающего в качестве растворителя для поведения химической реакции, помещали 12 моль продукта, полученного на второй стадии, (П₂) и 10 моль морфолина (Е). Смесь перемешивали при комнатной температуре t_к=18-25°C в течение 1 часа. Контроль протекания реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии. По завершении реакции в полученную реакционную смесь добавляли соляную кислоту в количестве, необходимом для доведения рН реакционной смеси до уровня 2-3. Вьшавший в результате добавления соляной кислоты осадок отфильтровывали и подвергали сушке при комнатной температуре t_к=18-25°C.

Проведенная реакция получения фабомотизола представлена на Схеме 6.

Примеры 14-18 получения фабомотизола способом, включающим три стадии, реализовывали аналогично примеру 13 в соответствии с данными, указанными в Табл. 3. Процесс получения фабомотизола по каждому из примеров 14-18 сопровождался следующими изменениями.

На первой стадии осуществляли изменение количества моль компонентов А, Б и В в рамках следующих соотношений:

А:Б=[1-1,67]:1 или Б:А=[1-1,67]:1;

В:А=[1-1,67]:1 или А:В=[1-7,5]:1.

Также на первой стадии осуществляли изменение температуры реакции t_I в диапазоне от 60 до 100°С и изменение типа и количества растворителя для поведения химической реакции исходя из того, что на 1 моль этоксинитроанилина приходилось 0,1 л растворителя, при этом в качестве растворителя помимо N,N-диметилформамида (ДМФА), использовали также изопропиловый спирт (ИПС). Дополнительно на первой стадии осуществляли изменение типа и количества основания щелочного металла исходя из того, что на 1 моль продукта, полученного на первой стадии, приходилось 0,1 моль основания, при этом в качестве основания щелочного металла, помимо гидроксида натрия (NaOH) использовали, также гидроксид калия (KOH) и гидроксид лития (LiOH).

На второй стадии осуществляли изменение количества моль продукта, полученного на первой стадии, (П₁) и количества моль компонента Д в рамках соотношений П₁:Д=[1-1,67]:1 или Д:П₁=[1-1,67]:1. Также на второй стадии осуществляли изменение температуры реакции t_п в диапазоне от 50 до 70°С и изменение типа и количества растворителя для поведения химической реакции исходя из того, что на 1 моль продукта, полученного на первой стадии, приходилось 0,1 л растворителя, при этом в качестве растворителя помимо N,N-диметилформамида (ДМФА), использовали также изопропиловый спирт (ИПС). Дополнительно на второй стадии осуществляли изменение количества воды, добавляемой в полученную реакционную смесь по окончании реакции, исходя из того, что на 1 моль продукта, полученного на первой стадии, приходилось 30 мл воды.

На третьей стадии осуществляли изменение количества моль продукта, полученного на второй стадии, (П₂) и количества моль компонента Е в рамках соотношений Е:П₂=[1-1,67]:1 или П₂:Е=[1-3]:1. Также на третьей стадии осуществляли изменение типа и количества растворителя для поведения химической реакции исходя из того, что на 1 моль продукта, полученного на второй стадии, приходилось 0,1 л растворителя, при этом в качестве растворителя помимо N,N-диметилформамида (ДМФА), использовали также изопропиловый спирт (ИПС).

Благодаря этому обеспечивается достижение технического результата, заключающегося в создании способов получения фабомотизола на основе этоксинитроанилина, тиомочевины и метабисульфита натрия, отличающихся высокой технологичностью и безопасностью реализации, тем самым расширяется арсенал существующих способов получения фабомотизола.

Настоящее изобретение относится к вариантам способа получения фабомотизола, используемого в качестве стресспротекторного вещества. Один из вариантов способа заключается во взаимодействии этоксинитроанилина (А) и тиомочевины (Б), которые берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Б=[1-1,67]:1 или Б:А=[1-1,67]:1, а также метабисульфита натрия (В) и этилморфолина (Г), которые берут в мольном соотношении, соответствующем условию В:Г=[1-1,67]:1 или Г:В=[1-7,5]:1 при температуре от 60 до 100°С. При этом компоненты А и Г берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Г=[1-1,67]:1 или Г:А=[1-1,67]:1. Технический результат, на достижение которого направлена группа изобретений, заключается в создании способов получения фабомотизола, отличающихся высокой технологичностью и безопасностью реализации. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 табл., 18 пр.

1. Способ получения фабомотизола, включающий одну стадию:

взаимодействия этоксинитроанилина (А) и тиомочевины (Б), которые берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Б=[1-1,67]:1 или Б:А=[1-1,67]:1, а также метабисульфита натрия (В) и этилморфолина (Г), которые берут в мольном соотношении, соответствующем условию В:Г=[1-1,67]:1 или Г:В=[1-7,5]:1, при этом компоненты А и Г берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Г=[1-1,67]:1 или Г:А=[1-1,67]:1, а реакцию осуществляют при температуре от 60 до 100°С.

2. Способ по п. 1, при выполнении которого компоненты А и Б берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Б=1:1, компоненты В и Г берут в мольном соотношении, соответствующем условию Г:В=[2-3,33]:1, а компоненты А и Г берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Г=1:1.

3. Способ по п. 1, при выполнении которого реакцию осуществляют в течение 6-10 ч.

4. Способ по п. 1, при выполнении которого по завершении реакции в полученную реакционную смесь добавляют кислотный компонент, а выпавший осадок отфильтровывают и сушат.

5. Способ получения фабомотизола, включающий две стадии:

- первую стадию, при выполнении которой получают продукт взаимодействия этоксинитроанилина (А) и тиомочевины (Б), которые берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Б=[1-1,67]:1 или Б:А=[1-1,67]:1, а также метабисульфита натрия (В) и дихлорэтана (Д), которые берут в мольном соотношении, соответствующем условию В:Д=[1-1,67]:1 или Д:В=[1-7,5]:1, при этом компоненты А и Д берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Д=[1-1,67]:1 или Д:А=[1-1,67]:1, а реакцию осуществляют при температуре от 60 до 100°С;

- вторую стадию, при выполнении которой получают фабомотизол путем взаимодействия продукта, полученного на первой стадии, и морфолина (Е), при этом компонент Е берут в мольном соотношении с компонентом Д, соответствующем условию Е:Д=[1-1,67]:1 или Д:Е=[1-3]:1.

6. Способ по п. 5, при выполнении которого компоненты А и Б берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Б=1:1, компоненты В и Д берут в мольном соотношении, соответствующем условию Д:В=[2-3,33]:1, компоненты А и Д берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Д=1:1, а компоненты Е и Д берут в мольном соотношении, соответствующем условию Е:Д=1:1.

7. Способ по п. 5, при выполнении которого реакцию первой стадии осуществляют в течение 4-8 ч.

8. Способ по п. 5, при выполнении которого реакцию второй стадии осуществляют при температуре от 18 до 25°С.

9. Способ по п. 5, при выполнении которого по завершении второй стадии в полученную реакционную смесь добавляют кислотный компонент, а выпавший осадок отфильтровывают и сушат.

10. Способ получения фабомотизола, включающий три стадии:

- первую стадию, при выполнении которой получают продукт взаимодействия этоксинитроанилина (А) и тиомочевины (Б), которые берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Б=[1-1,67]:1 или Б:А=[1-1,67]:1, а также метабисульфита натрия (В), который берут в мольном соотношении с компонентом А, соответствующем условию В:А=[1-1,67]:1 или А:В=[1-7,5]:1, а реакцию осуществляют при температуре от 60 до 100°С;

- вторую стадию, при выполнении которой получают продукт взаимодействия дихлорэтана (Д) и продукта, полученного на первой стадии, (П₁) которые берут в мольном соотношении, соответствующем условию П₁:Д=[1-1,67]:1 или Д:П₁=[1-1,67]:1, а реакцию осуществляют при температуре от 50 до 70°С;

- третью стадию, при выполнении которой получают фабомотизол путем взаимодействия продукта, полученного на второй стадии, (П₂) и морфолина (Е), которые берут в мольном соотношении, соответствующем условию Е:П₂=[1-1,67]:1 или П₂:Е=[1-3]:1.

11. Способ по п. 10, при выполнении которого компоненты А и Б берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:Б=1:1, компоненты В и А берут в мольном соотношении, соответствующем условию А:В=[2-3,33]:1, продукт П₁ и компонент Д берут в мольном соотношении, соответствующем условию П₁:Д=1:1, а продукт П₂ и компонент Е берут в мольном соотношении, соответствующем условию Е:П₂=1:1.

12. Способ по п. 10, при выполнении которого реакцию первой стадии осуществляют в течение 2-4 ч.

13. Способ по п. 10, при выполнении которого по завершении первой стадии в полученную реакционную смесь добавляют основание щелочного металла, а выпавший осадок отфильтровывают и сушат.

14. Способ по п. 10, при выполнении которого реакцию второй стадии осуществляют в течение 1,5-2,5 ч.

15. Способ по п. 10, при выполнении которого по завершении второй стадии в полученную реакционную смесь добавляют воду, а выпавший осадок отфильтровывают и сушат.

16. Способ по п. 10, при выполнении которого реакцию третьей стадии осуществляют при температуре от 18 до 25°С, в течение 1-1,5 ч.

17. Способ по п. 10, при выполнении которого по завершении третьей стадии в полученную реакционную смесь добавляют кислотный компонент, а выпавший осадок отфильтровывают и сушат.