СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЛЕТАЛЬНОГО ИСХОДА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ Российский патент 2024 года по МПК A61B8/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине, а именно к функциональной диагностике, и может быть использовано для прогнозирования риска развития летального исхода у пациентов с ишемическим инсультом (ИИ), получающих лечение в условиях неврологического отделения, на основании эхокардиографической оценки деформации миокарда левого предсердия методом strain ЭхоКГ.

Уровень техники

Ишемический инсульт - это клинический синдром, проявляющийся острым нарушением локальных функций мозга, которое продолжается более 24 часов, или приводящий к смерти, может быть вызван либо недостаточностью кровоснабжения в определенной зоне мозга в результате снижения мозгового кровотока, тромбоза или эмболии. В этой связи крайне важным является оценка в первые часы с момента госпитализации пациентов с ИИ вероятности развития неблагоприятного исхода с целью выбора оптимальной тактики лечения и ведения пациента, тем самым способствуя повышению эффективности лечебно-диагностических мероприятий.

Известны различные предикторы, используемые для прогнозирования риска развития летального исхода у пациентов с ишемическим инсультом.

Известен способ прогнозирования вероятности летального исхода в 14-дневный период острого ишемического инсульта [RU2748685]. Способ основан на определении уровня сознания по шкале Глазго и сывороточную концентрацию белка S100-β на вторые сутки госпитализации. Значения полученных показателей подставляют в уравнение логистической регрессии, и, в зависимости от полученного значения логистической функции, определяют вероятность развития летального исхода. Однако данный способ прогнозирования характеризуется низкой точностью, т.к. показатели концентрации белка S100-β могут повышаться также при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, эпилепсия, амиотрофический латеральный склероз, меланома и сахарный диабет 1-го типа.

Также известен способ прогнозирования неблагоприятного исхода у пациентов с ишемическим инсультом [RU 2769488]. Способ включает оценку тяжести инсульта у пациента по шкале NIHSS, взятие у пациента периферической крови в острый период инсульта, выделение из периферической крови мононуклеарных клеток, мечение мононуклеарных клеток моноклональными антителами к поверхностным антигенам, определение процентного содержания моноцитарных миелоидных супрессорных клеток с последующим расчетом показателя вероятности неблагоприятного исхода в прогностической модели. Однако данный способ является сложным в исполнении, связан с необходимостью привлечения высококвалифицированных специалистов, что ограничивает его широкое применение.

Наиболее близким к заявляемому способу является способ оценки функции левого предсердия (ЛП) у пациентов с ишемическим инсультом [Sasaki S. et al. Left atrial strain as evaluated by two-dimensional speckle tracking predicts left atrial appendage dysfunction in patients with acute ischemic stroke //BBA clinical. - 2014. - Т. 2. - С. 40-47. dx.doi.org/10.1016/j.bbacli.2014.09.004]. Sasaki S. и соавт. установили, что показатель деформации миокарда левого предсердия в сократительную фазу (ЛПСскрКД) является независимым предиктором дисфункции ушка левого предсердия (УЛП) у пациентов с различными типами ИИ. Проведенное авторами данной публикации исследование показало, что снижение пиковой систолической деформации левого предсердия (ЛП) было независимо связано с дисфункцией УЛП у пациентов при остром ишемическом инсульте. Напряжение левого предсердия, оцененное с помощью двумерного отслеживания спеклов, прогнозировало дисфункцию ушка левого предсердия у пациентов с острым ишемическим приступом. Была выполнена трансторакальная и чреспищеводная эхокардиография у 120 пациентов (83 мужчины, в среднем возраст 72±11 лет) в течение 7 дней от начала острого ишемического инсульта. Была оценена продольная деформация LA с использованием 2D-визуализации отслеживания спеклов в каждом сегменте ЛП, а пиковую систолическую деформацию рассчитывали путем усреднения результаты для каждого сегмента. Результаты: у сорока восьми пациентов наблюдалась дисфункция УЛП, определяемая наличием тромба УЛП и/или тяжелый спонтанный эхоконтраст. Пиковая систолическая деформация ЛП была значительно снижена у пациентов с дисфункцией УЛП по сравнению с теми, у кого его не было (32,3 ± 13,7% против 12,1 ± 7,2%, p = 0,0001). Пиковая систолическая деформация ЛП значительно коррелирует со скоростью опорожнения УЛП (r = 0,693, p b 0,0001). Оптимальное предельное значение пиковой систолической деформации ЛП: значение для прогнозирования дисфункции УЛП составило 19%. Многомерный анализ логистической регрессии показал, что пиковое систолическое значение ЛП было независимым предиктором дисфункции УЛП (отношение шансов 0,059, 95% доверительный интервал 0,018-0,146; р б 0,0001). Однако в данном исследовании авторы оценивали связь только одного показателя деформации миокарда ЛП - ЛПСскрКД, с дисфункцией ушка ЛП у пациентов с различными типами ИИ, при этом вклад данного показателя в развитие летального исхода у пациентов с ишемическим инсультом не оценивался. Также остается неясным вклад дисфункции ушка ЛП в развитие летального исхода у пациентов с ИИ некардиоэмболического генеза.

В заявленном изобретении решалась техническая проблема прогнозирования риска развития летального исхода у пациентов с ишемическим инсультом, получающим лечение в условиях неврологического отделения на основании эхокардиографической оценки деформации миокарда левого предсердия методом strain ЭхоКГ.

Раскрытие изобретения

Техническим результатом заявленного изобретения является разработка экспресс-способа прогнозирования развития летального исхода у пациентов с ишемическим инсультом в период до 1 месяца. Заявленный способ является простым в исполнении, может быть применен уже в первые часы при поступлении пациента в стационар, характеризуется высокой точностью (чувствительность многофакторной модели логистической регрессии составила 75%, специфичность - 76,4%, диагностическая эффективность - 76,3%).

Технический результат заявленного изобретения достигается за счет того, что в течение первых суток с момента госпитализации пациенту проводят трансторакальное эхокардиографическое исследование, во время которого оценивают показатели деформации миокарда левого предсердия в проводниковую фазу (в фазу кондуита) (ЛПСпрКД) и в сократительную фазу (ЛПСскрКД), при этом вероятность развития риска летального исхода определяют с использованием уравнения логистической регрессии (в процентах):

p = (1 / (1 + e^-z))×100%,

где p - вероятность развития летального исхода

e - число Эйлера, приблизительно равное 2,71,

z - регрессионное уравнение: z = -0,2719 + 0,1205×X_{ЛПСпрКД} + 0,0723×X_{ЛПСскрКД},

и при получении значения p ≥ 10% прогнозируют риск развития летального исхода.

Изменения в комплексе показателей - ЛПСпрКД и ЛПСскрКД - отражают степень выраженности нарушения механической функции ЛП, что способствует ухудшению внутрисердечной гемодинамики, которая, в свою очередь, приводит к снижению выброса ЛП и образованию тромботических масс в его полости с дальнейшей возможностью эмболических осложнений жизненно важных органов, тем самым повышая вероятность летального исхода. При проведении исследований было выявлено, что статистически значимое влияние на прогноз летального исхода у пациентов с ишемическим инсультом оказывали показатели ЛПСпрКД и ЛПСскрКД, увеличивающие риск летального исхода при каждом последующем увеличении от ранее диагностированных значений показателя на 1% в 1,128 и 1,075 раза соответственно (отношение шансов (ОШ): 1,128, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,021 - 1,25, p = 0,017 и ОШ: 1,075, 95% ДИ: 1,009 - 1,15, p = 0,025). Коэффициент детерминации R² Найджелкерка, составил 20,8%. Таким образом, изменения в показателях ЛПСпрКД и ЛПСскрКД составляли 20,8% дисперсии вклада в развитие летального исхода у пациентов с ИИ.

Заявленный способ разработан на основании анализа данных проспективного исследования 150 пациентов, проходивших обследование и лечение в отделении неотложной неврологии НИИ СП им. Н.В. Склифосовского в период с 2020 по 2022 гг. Статистический анализ полученных данных выполняли с помощью программного обеспечения jamovi версии 3.4.0 и языка программирования python версии 3.11 с использованием библиотек pandas, matplotlib, seaborn. Всего исходная таблица содержала 150 наблюдений и 101 переменную, включающих в себя показатели клинико-демографических характеристик, а также показатели результатов лабораторных и инструментальных методов обследования. На первом этапе исследуемая выборка, в зависимости от развития летального исхода, была разделена на две группы. I группу составило 12 пациентов, умерших в ходе госпитализации, II группу - 138 пациентов, выписанных из стационара после проведения комплексного обследования и лечения. На следующем этапе выполнялся сравнительный анализ данных. Сравнения количественных переменных проводили с помощью U-критерия Манна-Уитни, качественных - с помощью критерия χ²-Пирсона. После проведения сравнительного анализа из дальнейшего анализа были исключены переменные, статистическая значимость которых не достигла критического уровня значимости. Далее был проведен корреляционный анализ между всеми количественными переменными с помощью критерия ранговой корреляции Спирмена, с целью выявления мультиколлениарных переменных. Эмпирическим способом ряд высококоррелирующих переменных был исключен из дальнейшего анализа. После проведения сравнительного и корреляционного анализов к оставшимся переменным был применен алгоритм машинного обучения «случайный лес» с целью определения наиболее значимых предикторов. Заключительным этапом разработки прогностической модели было построение многофакторной модели логистической регрессии, в которой оценивалась вероятность развития летального исхода у пациентов с ишемическим инсультом, в результате в итоговую модель были включены показатели деформации миокарда левого предсердия, определенные с помощью метода speckle-tracking эхокардиографии. Критический уровень статистической значимости p составил 0,05.

Для оценки точности разработанного способа прогнозирования был проведен ROC-анализ (Receiver operating characteristic) с вычислением показателя AUC (area under curve, площадь под кривой), результаты представлены в таблице 1 и на фигуре 1. Также было определено пороговое значение логистической функции p, при превышении которого прогнозировался высокий риск развития летального исхода. Чувствительность многофакторной модели логистической регрессии составила 75%, специфичность - 76,4%. Диагностическая эффективность - 76,3%. Площадь под ROC-кривой составила 0,801.

Таблица 1. Классификационная таблица многофакторной модели Наблюдаемый Предсказанный % Правильно диагностированных Да Нет Да 9 3 76,4 Нет 29 94 75,0

Заявленный способ основан на определении комплекса из двух показателей деформации миокарда левого предсердия. Следует отметить, что определение только одного показателя из данного комплекса обладает низкой прогностической способностью. Так, при использовании в модели только одного показателя коэффициент детерминации R² Найджелкерка составляет 0,06, что соответствует значимо низкому вкладу (только 6%) одного показателя в развитие летального исхода.

Краткое описание чертежей

Изобретение поясняется фигурой 1, на которой представлен график ROC-анализа для определения диагностической эффективности разработанной многофакторной модели логистической регрессии. Построенная ROC-кривая демонстрирует чувствительность и специфичность разработанного способа прогнозирования летального исхода у пациентов с ишемическим инсультом в ходе госпитализации. По оси абсцисс отложены значения 1 - специфичность (%), по оси ординат - чувствительности (%). По данным проведенного ROC-анализа значение площади под кривой (AUC) составил 0,801, что свидетельствует об очень хорошем качестве прогностической модели, согласно экспертной шкале значений AUC.

Осуществление изобретения

Для определения (или прогнозирования) вероятности развития летального исхода у пациентов с диагностированным ишемическим инсультом проводят следующие исследования.

В течение первых суток от момента поступления в стационар пациентам проводят трансторакальную speckle-tracking эхокардиографию, при которой определяют показатели деформации миокарда левого предсердия в проводниковую и сократительную фазы. Способ основан на отслеживании пятен серой шкалы, так называемых «спеклов» или естественных акустических маркеров (speckle tracking imaging) с использованием двухмерных изображений с относительно высокой частотой кадров (60-80 кадров в секунду). Данный режим сканирования позволяет определить как глобальную, так и регионарную функции левого предсердия в продольном направлении на протяжении всех фаз сердечного цикла [Jenkins C, Bricknell K, Marwick TH. Use of real-time three-dimensional echocardiography to measure left atrial volume: comparison with other echocardiographic techniques. J Am Soc Echocardiogr. 2005;18:991-997.]. Деформация левого предсердия характеризуется изменением длины стенки левого предсердия относительно исходной величины, выраженным в процентах в положительных или отрицательных значениях, отражающих удлинение стенок в диастолу и укорочение в систолу соответственно. Скорость деформации оценивает скорость, с которой происходит деформация, и выражается в единицах, обратных секунде. Анализ проводится с помощью программного обеспечения, генерирующего отдельные сегментные кривые продольной деформации вместе с глобальной деформацией в четырёхкамерной и двухкамерной позициях [Badano LP, Kolias TJ, Muraru D, Abraham TP, Aurigemma G, Edvardsen T, D'Hooge J, Donal E, Fraser AG, Marwick T, Mertens L, Popescu BA, Sengupta PP, Lancellotti P, Thomas JD, Voigt JU; Industry representatives; Reviewers: This document was reviewed by members of the 2016-2018 EACVI Scientific Documents Committee. Standardization of left atrial, right ventricular, and right atrial deformation imaging using two-dimensional speckle tracking echocardiography: a consensus document of the EACVI/ASE/Industry Task Force to standardize deformation imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2018 Jun 1;19(6):591-600. doi: 10.1093/ehjci/jey042. Erratum in: Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2018 Jul 1;19(7):830-833. PMID: 29596561]. Фазе резервуара соответствует положительное отклонение кривой деформации предсердия, которая достигает своего пика в систолу; фазе кондуита соответствует отрицательное отклонение кривой деформации в результате снижения степени деформации стенок предсердия; контрактильной фазе соответствует вторая положительная кривая деформации. Пиковая продольная деформация предсердия (PALS) измеряется в конце фазы резервуара. Пиковая контрактильная деформация предсердия (PACS) или поздняя диастолическая деформация измеряется после зубца P и соответствует сокращению предсердия [Cameli M, Lisi M, Righini FM, et al. Novel echocardiographic techniques to assess left atrial size, anatomy and function. Cardiovasc Ultrasound 2012;10:4]. В зависимости от установленной точки начала анализа в сердечном цикле, изображение кривой деформации левого предсердия может иметь две модели [Vieira MJ, Teixeira R, Goncalves L, et al. Left atrial mechanics: echocardiographic assessment and clinical implications. J Am Soc Echocardiogr 2014;27:463-78, Hoit BD. Assessing atrial mechanical remodeling and its consequences. Circulation 2005;112:304-6]: при начале анализа с комплекса QRS на ЭКГ (желудочковый цикл) нулевой референсной точкой будет конец диастолы левого желудочка, а пиковая положительная продольная деформация будет соответствовать фазе резервуара левого предсердия, в то время как деформация во время ранней и поздней диастолы будет соответствовать фазе кондуита и контрактильной фазе, соответственно ; если же при оценке деформации будет зубец P на ЭКГ (предсердный цикл), референсной точкой будет выступать конец предсердный диастолы, первый отрицательный пик продольной деформации будет отражать контрактильную фазу, положительный пик - фазу кондуита, а их абсолютная сумма будет отражать фазу резервуара. Скорость деформации при желудочковой систоле (S ср), ранней диастоле (E ср) и поздней диастоле (A sr) соответствуют фазам резервуара, кондуита (ЛПСпрКД) и контрактильной фазе (ЛПСскрКД) соответственно при обоих методах [Hoit BD. Assessing atrial mechanical remodeling and its consequences. Circulation 2005;112:304-6.]

Вероятность развития летального исхода у пациентов с ишемическим инсультом в период госпитализации определяют по формуле (в процентах):

p = (1 / (1 + e^-z))×100%, где

p - вероятность развития летального исхода в период госпитализации,

e - число Эйлера, приблизительно равное 2,718,

z = -0,2719 + 0,1205 * X_{ЛПСпрКД} + 0,0723 * X_{ЛПСскрКД}, в котором

X_{ЛПСпрКД} - показатель деформации миокарда левого предсердия в фазу кондуита

X_{ЛПСскрКД} - показатель деформации миокарда левого предсердия в сократительную фазу.

При получении значения p ≥ 10% прогнозируют высокий риск развития летального исхода в ходе госпитализации, при p < 10% - низкий риск.

Сущность изобретения поясняется клиническими примерами. Определение показателей продольной деформации левого предсердия выполняли с помощью ультразвукового аппарата Philips Epiq 7 с датчиком S5-1 с использованием программного обеспечения aCMQ из апикального доступа в четырехкамерной позиции.

Пример №1

Пациент С., 66 лет. Основное заболевание: Инфаркт правого полушария головного мозга. Атеротромботический патогенетический вариант по TOAST. Была проведена системная тромболитическая терапия.

Сочетанное заболевание: Атеросклеротический кардиосклероз.

Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь 3 ст., III ст., риск ССО 4.

Осложнение основного заболевания: Хроническая сердечная недостаточность. Двусторонний гидроторакс. Слизисто-гнойный трахеобронхит. Двусторонняя полисегментарная пневмония. Сепсис. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей. Тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии. Отек и дислокация головного мозга.

Сопутствующее заболевание: Сахарный диабет 2-го типа.

Операции: Аспирационная тромбоэкстракция из правой внутренней сонной артерии. TICI 3. Нижняя трахеостомия.

Значение деформации левого предсердия в фазу проводника составило минус 10,4%, в сократительную фазу - минус 4,1%. Таким образом, значение p составило 13,92%, что соответствует высокому риску развития летального исхода у данного пациента (p = 1 / (1 + e^-z), z = -0,2719 + 0,1205 * (-10,4) + 0,0723 * (-4,1%)).

При дальнейшем наблюдении прогноз для данного пациента подтвердился. В ходе госпитализации пациент скончался.

Пример №2

Пациент Ч., 72 года. Основное заболевание: Инфаркт головного мозга, синдром вертебробазилярной артериальной системы. Кардиоэмболический патогенетический вариант по TOAST. Системная тромболитическая терапия.

Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь 3 ст., III ст., риск ССО 4

Сопутствующее заболевание: Сахарный диабет 2-го типа. Целевой уровень HbA1c < 6,5%. Диффузно-узловой зоб, эутиреоз. Хронический гастрит вне обострения.

Значение деформации левого предсердия в фазу проводника составило минус 20,0%, в сократительную фазу - минус 19,0%. Значение p для данного пациента составило 1,7%, что соответствует низкому риску развития летального исхода. За время госпитализации состояние пациентки с положительной динамикой в виде регресса неврологического дефицита на фоне оптимальной терапии. Пациентка была выписана в удовлетворительном состоянии.

Пример №3

Пациент Н., 86 лет. Основное заболевание: Острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу с формированием очагов в левых лобной, теменной, височной долях. Неустановленный по приоритету (атеротромботический, кардиоэмболический) патогенетический вариант по TOAST.

Фоновые заболевания: Артериальная гипертензия 3 ст., III ст., риск ССО4. Стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий: окклюзия левой внутренней сонной артерии, стеноз левой средней мозговой артерии 50%.

Осложнения основного заболевания: нарушение ритма сердца: постоянная форма фибрилляции предсердий CHA₂DS₂-VASc - 5 баллов, HAS-BLED 3 балла. ТЭЛА сегментарной ветви верхней доли левого легкого. Двусторонняя пневмония. Отек и дислокация вещества головного мозга. Геморрагическая трансформация очагов ишемии. Операция: Трахеостомия

Значение деформации левого предсердия в фазу проводника составило минус 6.0%, в сократительную фазу - 3,4%. Согласно уравнению (p = 1 / (1 + e^-z), z = -0,2719 + 0,1205×(-6,0) + 0,0723×3,4), вероятность летального исхода для данного пациента составила 22,43%, что соответствует высокому риску развития летального исхода. На фоне проведения оптимальной терапии у пациента развилась резкая отрицательная динамика, пациент скончался.

Таким образом, разработанный способ обеспечивает повышение точности прогнозирования вероятности развития летального исхода у пациентов с ишемическим инсультом в период госпитализации на основании показателей деформации миокарда левого предсердия, позволяет оценить вероятность развития неблагоприятного исхода, тем самым способствуя повышению эффективности лечебно-диагностических мероприятий, влияя на выбор оптимальной тактики ведения пациентов.

Изобретение относится к области медицины, а именно к функциональной диагностике, и может быть использовано для экспресс-прогнозирования вероятности развития летального исхода у пациентов с ишемическим инсультом в период до 1 месяца. В течение первых суток с момента госпитализации пациенту проводят трансторакальное эхокардиографическое исследование, во время которого оценивают показатели деформации миокарда левого предсердия в проводниковую и сократительную фазы и по полученным показателям деформации рассчитывают вероятность (p) развития летального исхода. И при получении значения p ≥ 10% прогнозируют высокий риск развития летального исхода. Способ позволяет оценить вероятность развития неблагоприятного исхода, тем самым способствуя повышению эффективности лечебно-диагностических мероприятий, влияя на выбор оптимальной тактики ведения пациентов. 1 ил., 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования вероятности развития летального исхода у пациентов с ишемическим инсультом, включающий определение показателей деформации миокарда левого предсердия в проводниковую и сократительную фазы, при этом вероятность развития летального исхода рассчитывают по формуле:

p = (1 / (1 + e^-z))100%,

z = -0,2719 + 0,1205 ⋅ X_{ЛПСпрКД} + 0,0723 ⋅ X_{ЛПСскрКД},

где р – вероятность развития летального исхода,

z – уравнение логистической регрессии,

e – число Эйлера, равное 2,71,

Х_{ЛПСпрКД}, % – показатель деформации миокарда левого предсердия в проводниковую фазу,

Х_{ЛПСскрКД}, % – показатель деформации миокарда левого предсердия в сократительную фазу,

и при получении значения p ≥ 10% прогнозируют высокий риск развития летального исхода.