Способ определения риска развития рака слизистой оболочки рта Российский патент 2024 года по МПК A61B5/107 A61B5/16 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и стоматологии, и может быть использовано в персонализированной профилактике злокачественных новообразований слизистой оболочки рта (СОР).

В последние десятилетия отмечен рост заболеваемости рака полости рта в мире, в России и Алтайском крае. По оценкам всемирного статистического центра рака GLOBOCAN в 2018 году зарегистрировано в общей сложности 354 864 новых случая рака губ и полости рта, при этом уровень смертности составлял не менее 50%, а процент благоприятных исходов варьировал в зависимости от анатомического расположения опухоли, стадии, возраста и наличия сопутствующей патологии (Chinn SB, Myers JN., 2018). В 2020 году на долю пациентов с ЗНО СОР приходилось 377 13 инцидентов и 177757 смертей во всем мире (Sung Н. et al. 2021). Уровень заболеваемости сегодня составляет в среднем 4,3 случая на 100000 человек в мире (Bray F. et al. 2018).

Выявлено влияние многих экзогенных и эндогенных факторов на развитие злокачественных новообразований (Джураева Ш.Ф. с соавт., 2020; Зайцева М.В. с соавт., 2022; Белякова Е.Н., 2022). Однако степень влияния может зависеть от географического расположения региона, его социальных и экологических особенностей, от локализации новообразования. Современная структура промышленного комплекса Алтайского края характеризуется высокой долей обрабатывающих производств. Ведущими видами экономической деятельности в промышленности являются производство пищевых продуктов, машиностроительной продукции, производство кокса, резиновых и пластмассовых изделий, а также химическое производство, а значит, население подвержено воздействию неблагоприятных факторов (Герасимова Э.В., Мингазов И.Ф., Огудов А.С., 2020). Одним из наиболее важных факторов, влияющих на здоровье человека в Алтайском крае, является фактор ионизирующего излучения, который стал прямой или косвенной причиной развития многих злокачественных новообразований. Это непосредственное длительное радиационное воздействие - испытательные ядерные взрывы, проведенные на Семипалатинском ядерном полигоне в период 1949-1962 гг. Деятельность ядерного полигона оказала пагубное воздействие на поколение 50-60-х годов и на последующие поколения в виде «генетического эффекта». Кроме того, комплекс факторов, обусловленных падением фрагментов вторых ступеней ракет-носителей, запускаемых с космодрома «Байконур» (вплоть до настоящего времени), оказал и продолжает влиять на онкологическую заболеваемость населения края. По заболеваемости и распространенности онкологических заболеваний в 2019 году Алтайский край находился на 5 месте среди других субъектов Российской Федерации и на 1 месте среди субъектов Сибирского федерального округа. И на протяжении последних лет отрицательная динамика сохраняется. Индекс накопления контингента пациентов со злокачественными новообразованиями в 2020 году достиг 8,5, что выше показателя по Российской Федерации на 19,7%. По многим показателям наша статистика превышает общероссийскую.

Самостоятельного значения ни один из факторов риска не имеет, поэтому особый интерес представляют комплексные исследования по оценке совокупности влияния факторов и определения степени риска развития злокачественного новообразования с целью персонализированной профилактики.

Известны модели прогнозирования малигнизации прераковых заболеваний слизистой оболочки рта. В исследовании Z. Sun et al. (2019) значимые факторы риска были оценены при помощи мультивариативной логистической регрессии. Пороговое значение степени риска рассчитывали с использованием ROC-кривой в соответствии с чувствительностью и специфичностью. При анализе учитывали возраст пациента, локализацию поражения, местные травматические факторы, употребление алкоголя, общесоматические заболевания и наличие в мазках С. Albicans. Определена следующая формула оценки клинического риска: Оценка клинического риска = 1 × пол+1,6 × возрастная группа + 1 × место поражения + 1,4 × местные факторы + 1,5 × потребление алкоголя, где: пол: 0 = мужчина, 1 = женщина; возрастная группа: 0 = ≤55, 1 = ≥55; место поражения: 0 = неопасная зона, 1 = опасная зона; местные факторы: 0 = есть, 1 = нет; потребление алкоголя: 0 = никогда не потреблял / потребление в анамнезе, 1 = потребляет в текущий период времени. Чем больше оценка клинического риска, тем более высок иск злокачественной трансформации поражения. Недостатком данного способа является отсутствие исследование влияния на организм общих факторов и общесоматических изменений в организме человека.

Известен способ прогнозирования риска развития новообразований слизистой оболочки полости рта у лиц старше 40 лет (патент RU 2611343 С1). В данном способе для определения степени риска развития новообразований СОР оценивают количество и спектра вирусов, обладающих онкогенным потенциалом, обнаруживаемых в ротовой жидкости у пациентов с длительным стажем курения. В ротовой жидкости пациентов определялись вирусы: Эпштейн-Барра, цитомегаловирус, вирус герпеса 6 типа, вирусы простого герпеса 1 и 2 типа, ВПЧ высокого канцерогенного риска 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типов. На основании спектра и количества выявленных вирусов и наличия или отсутствия в анамнезе длительного стажа курения (10 лет и более) выделены три степени риска развития новообразований СОР: низкая, средняя, высокая. Недостатком представленного метода является его трудоемкость, временная и экономическая затратность при прогнозировании факторов риска. Способ требует проведения объемных диагностических процедур, параметры полученных данных нуждаются в соответствующих измерениях и стандартизованной оценке, что ограничивает применение способа в практической медицине.

Известен способ раннего выявления предраковых заболеваний слизистой полости рта (Х.П. Камилов, А.А. Кадырбаева, Д.У. Арипова, 2021). В данном исследовании для первичной диагностики предраковых заболеваний слизистой оболочки рта авторами использован комплект АФС-Д («Полироник»), а также цитологический ПАП-тест, позволяющий обнаружить признаки озлокачествления. Но предложенный способ позволяет определить признаки озлокачествления уже имеющейся патологии СОР, что резко снижает значимость данного способа для профилактики у здоровых лиц. Недостатками данного метода является также трудоемкость, временная и экономическая затратность, а также отсутствие исследования влияния других факторов риска развития онкологического заболевания.

Авторами разработан способ определения степени риска развития рака СОР, основанный на комплексной оценке 45 факторов риска у каждого пациента (пол, возраст, рост, вес, ИМТ, конституция, тип нервной системы, группа крови резус фактор, отягощенная онконаследственность, характер труда, профессиональные вредности, средовые факторы (дефицит йода), курение (число сигарет), длительность курения, количество авиаперелетов, количество рентгеновских исследований, длительность работы с компьютером, смартфоном (ежедневно); сон, его продолжительность, наличие длительных стрессов (>1 месяца), наличие половой жизни (в месяц), число приемов пищи, характер пищи и объем принимаемой пищи, количество выпиваемой воды (в день), прием кофе, прием алкоголя (крепкие напитки), прием йодированной соли; травмы, операции органа, хронические заболевания данного органа, другие травмы, операции и другие хронические заболевания, гинекологический статус (начало месячных, окончание месячных, число абортов и выкидышей, число беременностей, ранняя первая беременность, наличие поздней беременности, искусственная менопауза), наличие хронических инфекций (описторхоз, Helicobacter pylori и др.), длительное медикаментозное лечение (гормоны, статины, оральные контрацептивы и др.), нарушение гомеостаза (отклонения от нормы сахара, холестерина, СОЭ и др. показателей), онкомаркеры (кальцитонин, ТТГ, тиреоглобулин, Т₃ и Т₄ и др.), наличие раковых мутаций BRAF, RET/PTC, RAS,NTRK1, PAX8/PPAR, PIK3CA, PTEN TP-53,CTNNB1, AKT1, ВЕТ и др.), наличие локальных жалоб. На этой основе составляется индивидуальная карта рисков СОР. (Фиг. 1)

Среди этих 45 факторов опытным путем у 122 пациентов с раком слизистой оболочки полости рта и 432 здоровых лиц выявлены 21 статистически значимых фактора, влияющие на развитие онкологических заболеваний СОР. Они отражены на фигуре 2.

Влияние фактора оценивается в баллах. При статистически значимой разнице, фактору присваивается 1 бал со знаком «+», если эта величина в группе пациентов превышает значение в контрольной группе в 2 раза, то присваивают 2 бала; если в 3 раза - 3 балла и так далее. Если эта величина в контрольной группе превышает статистически значимо ее величину в группе пациентов - то фактору присваивают эти значения со знаком «-». За тем, по формуле:

где S - величина суммарного влияния в %

P_i - степень влияния фактора в баллах

n - число анализируемых факторов

100% - выравнивающий коэффициент для определения уровня риска рака СОР в %.

Согласно проведенным расчетам: суммарное влияние факторов риска в группе пациентов (рак слизистой полости рта) составило в среднем 49,1±23,6% (в основном значения находились в диапазоне от 30 до 90), а в контрольной группе 39,4% значений были отрицательными. Различия в них статистически значимы (р<0,05) - (Фиг. 3).

При значении S ниже 0 определили риск развития рака СОР низкий; при значении S в диапазоне 1-30% определяют риск средней степени; при значении S в диапазоне 31-50 определяют высокий риск; при значении S более 51 - очень высокий риск.

По каждому пациенту определяются управляемые факторы риска (ИМТ, характер труда, курение, количество рентгеновских исследований, количество выпиваемой воды и алкоголя, нарушения гемостаза, хроническая травма, профессиональная вредность и средовые факторы), коррекция которых позволяет у здоровых лиц значительно снизить риск развития рака. В группе здоровых людей такое снижение просчитывается у всех 259 лиц, имеющих показатели S от 1 до 52, что свидетельствует о профилактической роли способа.

Способ осуществляют следующим образом: исследуемого пациента анкетируют и осматривают, изучают все известные факторы риска рака СОР, затем определяют степень влияния каждого из них по формуле и выявляют уровень риска данного заболевания, по суммарной величине их влияния среди всех факторов. Затем определяют управляемые факторы и их устраняют. К ним относятся: ИМТ, характер труда, профессиональные вредности, средовые факторы, курение, снижение числа рентгеновских исследований, уменьшая количество принимаемого алкоголя, проводя своевременное лечение хронических заболеваний полости рта и устраняя хроническую травму -снижают уровень предрасположенности у пациента к раку слизистой оболочки рта.

В проспективном исследовании 65 пациентов, обратившихся в стоматологическую поликлинику для лечения зубов, в ходе заполнения карты обследования выявлено наличие риска развития рака СОР у 4 человек (величина S составила 10%, 19%, 24%, 38%). При дополнительном обследовании полости рта у них обнаружены очаги лейкоплакии. В двух случаях установлено наличие веррукозной формы лейкоплакии. Всем остальным рекомендовано убрать управляемые факторы риска. При наблюдении за этой группой в последующие 3 года предраковых заболеваний и злокачественных новообразований в полости рта не было диагностировано. У одного пациента с очень высоким риском развития рака СОР (62%), отказавшегося от диспансерного наблюдения и соблюдения рекомендаций через 2 года при повторном обращении диагностирована плоскоклеточная карцинома.

Пример №1, пациент К.

Суммарное влияние всех анализируемых факторов:

S (величина суммарного влияния) составила 38%, что говорит о высоком риске развития рака СОР у данного пациента. При обследовании слизистой оболочки обнаружены очаги лейкоплакии (Фиг. 4). Пациент поставлен на диспансерный учет, рекомендовано исключить управляемые факторы. После проведенного лечения лейкоплакии при наблюдении в течение трех лет злокачественных новообразований на СОР не определяется.

Пример №2, пациентка И.

Суммарное влияние всех анализируемых факторов:

Величина суммарного влияния составила - 24% риск средней степени. При контрольном обследовании, у пациентки обнаружены очаги веррукозной лейкоплакии (Фиг. 5). Устранены управляемые факторы, пациентка на диспансерном наблюдении, рецидивов заболевания и злокачественных новообразований в течение 3 лет не выявлено.

Пример №3, пациент Р.

Суммарное влияние всех анализируемых факторов:

Величина суммарного влияния составила - 62%, риск очень высокий. При осмотре слизистой оболочки нижней губы определяется травматическая эрозия. Пациент от диспансерного наблюдения отказался. Через 2 года обратился на прием с жалобами на резко увеличивающуюся «язву» на нижней губе. Рекомендации пациент не соблюдал, управляемые факторы исключены не были. При дополнительном обследовании поставлен диагноз -плоскоклеточная карцинома (Фиг. 6).

Предлагаемый способ позволяет повысить эффективность диагностики злокачественных новообразований слизистой оболочки рта на ранних стадиях за счет определения степени риска, а также повысить эффективность персонализированной профилактики развития заболевания за счет выявления и устранения управляемых факторов у конкретного человека.

Использование предлагаемого способа не требует проведения инвазивных и дорогостоящих манипуляций, может применяться в качестве скринингового исследования для выявления групп риска среди пациентов по развитию рака слизистой оболочки рта.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и стоматологии, и может быть использовано для определения предрасположенности к развитию рака слизистой оболочки рта (СОР). Выявляют 21 фактор риска: пол, возраст, рост, ИМТ, тип нервной системы, онконаследственность, характер труда, профессиональные вредности, средовые вредные факторы, курение, длительность курения, рентгеновские исследования, прием алкоголя, травмы и операции на СОР, предшествующие заболевания СОР, хронические заболевания полости рта, травмы других органов и систем, нарушение гомеостаза - отклонение от нормы показателей биохимического анализа крови и СОЭ, опухолевые маркеры – PFA, TRA, T3, T4, TP53, наличие раковых мутаций - BRAF, RET, МЭН2А, TP-53, CTNNB1, AKT1, локальные жалобы. Оценивают факторы риска в баллах. Определяют наличие предрасположенности к СОР (S) по заявленной формуле. При значении S ниже 0 - риск развития рака СОР низкий. При значении S от 1 до 30% определяют риск средней степени. При значении S в диапазоне 30-50 % определяют высокий риск. При значении S более 51% - очень высокий риск. Способ позволяет повысить эффективность диагностики и персонализированной профилактики злокачественных новообразований СОР на ранних стадиях за счет оценки комплекса наиболее значимых факторов риска. 6 ил., 3 пр.

Способ определения предрасположенности к развитию рака слизистой оболочки рта (СОР), включающий проведение опроса, измерение роста, веса и лабораторное исследование анализа крови пациента, далее проводят выявление 21 фактора риска: пола, возраста, роста, ИМТ, тип нервной системы, отягощенная онконаследственность, характер труда, профессиональные вредности, средовые вредные факторы, курение, длительность курения, рентгеновские исследования, прием алкоголя, травмы и операции на СОР, предшествующие заболевания СОР, хронические заболевания полости рта, травмы других органов и систем, нарушение гомеостаза - отклонение от нормы показателей биохимического анализа крови и СОЭ, опухолевые маркеры – PFA, TRA, T3, T4, TP53, наличие раковых мутаций - BRAF, RET, МЭН2А, TP-53, CTNNB1, AKT1, локальные жалобы, оценивают факторы риска в баллах в соответствии с фигурой 2 и определяют наличие предрасположенности к раку слизистой оболочки рта:

где: S - величина суммарного влияния в %;

Рi-Рn - степень влияния фактора в баллах;

n - число анализируемых факторов,

при значении S ниже 0 - риск развития рака СОР низкий; при значении S от 1 до 30% определяют риск средней степени; при значении S в диапазоне 30-50 % определяют высокий риск; при значении S более 51% - очень высокий риск.