ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА 4-{ [4-({ [4-(2,2,2-ТРИФТОРЭТОКСИ)-1,2-БЕНЗИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ]ОКСИ} МЕТИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ]МЕТИЛ} -ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2017 года по МПК C07D413/12 C07D413/14 A61K31/453 A61K31/454 A61P43/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к полиморфным формам (полиморфная форма I и полиморфная форма II), к способам получения содержащих такие полиморфные формы композиций и к их применениям.

Уровень техники

4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота описана в международной патентной заявке WO 2006/090224 в качестве антагониста рецепторов 5-HT4, который является полезным в лечении или облегчении болезненных состояний, вызванных активностью рецепторов 5-HT4, в частности агонистической активностью рецепторов 5-HT4, таких как желудочно-пищеводное рефлюксное заболевание (GERD), желудочно-кишечное заболевание, расстройство двигательной функции желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия (FD), синдром раздраженного кишечника (IBS), запор, диспепсия, эзофагит, желудочно-пищеводное заболевание, гастрит, тошнота, заболевание центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера (Alzheimer), расстройство познавательных способностей, рвота, мигрень, неврологическое заболевание, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечная недостаточность, сердечная аритмия, диабет и синдром апноэ (см. непатентный документ 1 (Bockaert J. и др., TiPS, 1992 г., т. 13, с. 141); непатентный документ 2 (Ford A. P. D. W. и др., Med. Res. Rev., 1993 г., т. 13, с. 633); непатентный документ 3 (Gullikson G. W. и др., Drug Dev. Res., 1992 г., т. 26, с. 405); непатентный документ 4 (Richard M. Eglen и др., TiPS, 1995 г., т. 16, с. 391); непатентный документ 5 (Bockaert J. и др., CNS Drugs, 1994 г., т. 1, с. 6); непатентный документ 6 (Romanelli M. N. и др., Arzneim Forsch./Drug Res., 1993 г., т. 43, с. 913); и непатентный документ 7 (Kaumann A. и др., Naunyn-Schmiedeberg's, 1991 г., т. 344, с. 150-59).

Ранее известными способами получения 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которые описаны в международной патентной заявке WO 2006/090224, было получено просто белое твердое вещество, которое не представляет собой кристалл или смесь других кристаллических форм.

Список цитируемой литературы

Патентная литература

Патентный документ 1 – международная патентная заявка WO 2006/090224.

Патентный документ 2 – патент США № 6106864.

Патентный документ 3 – международная патентная заявка WO 00/35298.

Патентный документ 4 – международная патентная заявка WO 91/11172.

Патентный документ 5 – международная патентная заявка WO 94/02518.

Патентный документ 6 – международная патентная заявка WO 98/55148.

Непатентная литература

Непатентный документ 1 – Bockaert J. и др., TiPS (Тенденции в фармакологических науках), 1992 г., т. 13, с. 141-45.

Непатентный документ 2 – Ford A. P. и др., Med. Res. Rev. (Обзоры медицинских исследований), 1993 г., т. 13, с. 633-62.

Непатентный документ 3 – Gullikson G. W. и др., Drug Dev. Res. (Исследования и разработки лекарственных средств), 1992 г., т. 26, с 405-17.

Непатентный документ 4 – Richard M. Eglen и др., TiPS (Тенденции в фармакологических науках), 1995 г., т. 16, с. 391-18.

Непатентный документ 5 – Bockaert J. и др., CNS Drugs (Лекарственные средства для центральной нервной системы), 1994 г., т. 1, с. 6-15.

Непатентный документ 6 – Romanelli M. N. и др., Arzheim Forsch./Drug Res. (Исследование лекарственных средств), 1993 г., т. 43, с. 913-18.

Непатентный документ 7 – Kaumann A.J. и др., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (Фармакологические архивы), 1991 г., т. 344, с. 150-59.

Непатентный документ 8 – Remington’s Pharmaceutical Sciences (Фармацевтические науки), 19-е издание, издательство Mack Publishing Company, 1995 г.

Непатентный документ 9 – Liang и Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents (Экспертное заключение по терапевтическим патентам), 2001 г., т. 11, № 6, с. 981-986.

Непатентный документ 10 – H. Lieberman и L. Lachman, Tablets (Таблетки), издательство Marcel Dekker, Нью-Йорк, 1980 г., т. 1.

Непатентный документ 11 – Verma и др., Pharmaceutical Technology On-line (Фармацевтическая технология в потоке), 2001 г., т. 25, № 2, с. 1-14.

Непатентный документ 12 – Finnin и Morgan, J. Pharm. Sci. (Журнал фармацевтических наук), 1999 г., т. 88, № 10 (октябрь), с. 955-958.

Непатентный документ 13 – Evrard B. и др., Journal of Controlled Release (Журнал регулируемого высвобождения лекарственных средств), 2004 г., т. 96, № 3, с. 403-410.

Сущность изобретения

Техническая проблема

Как хорошо известно специалистам в данной области техники, желательная цель заключается в том, чтобы обнаружить или изготовить кристаллы или кристаллическую форму при разработке лекарственных средств с различных точек зрения, включающих составление и получение лекарственных средств (см. Byrn S. R. и др., Solid-State Chemistry of Drugs (Химия твердотельных лекарственных средств), второе издание, издательство SSCI, Inc., 1999 г., с. 3-43 и 461-503).

В ходе достижения этой цели были предприняты значительные усилия для поиска или получения кристаллов или кристаллической формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты с тех пор, как вышеупомянутое соединение было описано в 2006 г. в международной патентной заявке WO 2006/090224 компании Pfizer. Например, сложные эфиры, такие как этилацетат, спирты, такие как метанол, этанол и изопропиловый спирт, нитрилы, такие как ацетонитрил, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и метил-трет-бутиловый эфир (MTBE), кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ, использовали в качестве растворителей для перекристаллизации, но все эти усилия оказались неудачными.

Несмотря на такие значительные усилия, до настоящего времени не были обнаружены никакие фармацевтически приемлемые кристаллические формы вышеупомянутого соединения.

Как упомянуто выше, когда этилацетат использовали в качестве растворителя для перекристаллизации обычным способом, который осуществляют специалисты в данной области техники, были получены только неудачные результаты. В результате исчерпывающего тщательного исследования авторам настоящего изобретения удалось обнаружить точные и определенные условия получения кристаллической формы с применением этилацетата, в которых может быть получена целевая кристаллическая форма (полиморфная форма I) вышеупомянутого соединения.

Как описано в рабочем примере настоящего изобретения, белое твердое вещество вышеупомянутого соединения суспендировали в этилацетате в течение 24 часов при 40°C и 5 суток при комнатной температуре, чтобы получить полиморфную форму I. Специалисты в данной области техники никогда не предполагали о таких условиях кристаллизации.

После этого еще одна кристаллическая форма (полиморфная форма II) была также получена из полиморфной формы I, полученной в особых условиях. Полиморфная форма I превращается в полиморфную форму II при 110°C или при более высокой температуре, но получаемая в результате полиморфная форма II превращается в полиморфную форму I в таких условиях измерения, как поток азота, при охлаждении полиморфной формы II до комнатной температуры. Авторы настоящего изобретения также обнаружили условия получения полиморфной формы II при комнатной температуре.

Кроме того, когда получается затравочный кристалл кристаллической формы, данную кристаллическую форму можно легко получать в условиях синтеза малого масштаба. В условиях синтеза крупного масштаба приобретает большое значение регулирование температуры для получения фармацевтически приемлемой кристаллической формы.

Согласно данной цели задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтически приемлемые кристаллические формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которые можно получать простым, экономичным и воспроизводимым способом для применения в фармацевтической композиции, имеющей единообразные эксплуатационные характеристики, такие как характеристики в отношении устойчивости и биодоступности. Кроме того, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способы получения содержащих такие полиморфные формы композиций и их применений.

Решение проблемы

Таким образом, в настоящем изобретении предложены:

[1] полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая отличается тем, что порошковая дифрактограмма, полученная методом рентгенофазового анализа (РФА) при воздействии излучения Cu-Kα, содержит следующие основные пики 2θ (°): 5,9, 9,3, 9,8, 11,9, 13,7, 14,3, 15,0, 17,8, 18,2-19,3, 19,7, 22,6, 23,4-24,5 и 24,9 +/-0,2;

[2] полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по п. [1], которая дополнительно отличается тем, что при ее исследовании методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проявляется эндотермический эффект приблизительно при 169°C;

[3] полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по п. [1] или [2], которая дополнительно отличается тем, что инфракрасный (ИК) спектр в KBr содержит следующие линии поглощения: 2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 и 556 +/- 2 см^-1;

[4] полиморфная форма II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая отличается тем, что порошковая дифрактограмма, полученная методом рентгенофазового анализа (РФА) при воздействии излучения Cu-Kα, содержит следующие основные пики 2θ (°): 5,8, 9,7, 10,5, 11,8, 12,4, 13,5, 14,2, 14,6-14,9, 15,4, 17,8, 18,2, 19,9-20,5, 21,2, 21,8, 23,6, 24,1 и 24,6 +/-0,2;

[5] полиморфная форма II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по п. [4], которая дополнительно отличается тем, что при ее исследовании методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проявляется эндотермический эффект приблизительно при 167-169°C;

[6] полиморфная форма II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, по п. [4] или [5], которая дополнительно отличается тем, что инфракрасный (ИК) спектр в KBr содержит следующие линии поглощения: 2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654 и 555 +/-2 см^-1;

[7] фармацевтическая композиция, включающая полиморфную форму 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4- карбоновой кислоты по любому из пп. [1]-[6] вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами;

[8] полиморфная форма 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по любому из пп. [1]-[6] для применения в качестве лекарственного средства;

[9] применение полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по любому из пп. [1]-[6] или фармацевтической композиции по п. [7], в получении лекарственного средства для целительного, паллиативного или профилактического лечения болезненных состояний, вызванных активностью рецепторов 5-HT4;

[10] способ лечения болезненных состояний, вызванных активностью рецепторов 5-HT4, который включает введение эффективного количества полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по любому из пп. [1]-[6] или фармацевтической композиции по п. [7] животному, в том числе человеку, в случае необходимости такого лечения;

[11] способ получения полиморфной формы I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по любому из пп. [1]-[3], включающий стадию перекристаллизации 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4- карбоновой кислоты из органического растворителя, включающего этилацетат; и

[12] способ получения полиморфной формы II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты по любому из пп. [4]-[6], включающий стадию выдерживания 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты при 110°C или более высокой температуре.

Полезные эффекты изобретения

Неожиданно было обнаружено, что эту задачу решает настоящее изобретение, которое предлагает кристаллические полиморфные формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, известные как полиморфная форма I и полиморфная форма II, и изобретенный способ получения каждой из них. Обнаружено, что полиморфная форма I и полиморфная форма II являются более устойчивыми, чем белое твердое вещество, описанное в международной патентной заявке WO 2006/090224 предшествующего уровня техники. Кроме того, в отношении гигроскопичности обнаружено, что обе эти формы имеют решающее преимущество по сравнению с белым твердым веществом, описанным в международной патентной заявке WO 2006/090224 предшествующего уровня техники. Кроме того, обнаружено, что полиморфная форма согласно настоящему изобретению является применимой для крупномасштабного синтеза. Обе эти формы представляют собой безводные кристаллические формы, которые имеют приемлемые свойства в твердом состоянии для разработки твердой дозированной лекарственной формы.

Краткое описание чертежей

[Фиг. 1] Фиг. 1 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму сравнительного продукта, полученного способом получения 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]-метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты и описанного в примере 1 международной патентной заявки WO 2006/090224.

[Фиг. 2] Фиг. 2 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты I.

[Фиг. 3] Фиг. 3 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму полиморфной формы II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

[Фиг. 4] Фиг. 4 представляет инфракрасный спектр полиморфной формы I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

[Фиг. 5] Фиг. 5 представляет инфракрасный спектр полиморфной формы II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

Описание вариантов осуществления

Соответственно, в настоящем изобретении предложены:

кристаллическая полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая отличается тем, что порошковая дифрактограмма, полученная методом рентгенофазового анализа (РФА) при воздействии излучения Cu-Kα, содержит следующие основные пики 2θ (°): 5,9, 9,3, 9,8, 11,9, 13,7, 14,3, 15,0, 17,8, 18,2-19,3, 19,7, 22,6, 23,4-24,5 и 24,9 +/- 0,2;

полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая описана выше и которая дополнительно отличается тем, что при ее исследовании методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проявляется эндотермический тепловой эффект приблизительно при 169°C;

полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая описана выше и которая дополнительно отличается тем, что ее инфракрасный (ИК) спектр в KBr содержит следующие линии поглощения: 2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 и 556 +/-2 см^-1;

полиморфная форма II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая отличается тем, что порошковая дифрактограмма, полученная методом рентгенофазового анализа (РФА) при воздействии излучения Cu-Kα, включает следующие основные пики 2θ (°): 5,8, 9,7, 10,5, 11,8, 12,4, 13,5, 14,2, 14,6-14,9, 15,4, 17,8, 18,2, 19,9-20,5, 21,2, 21,8, 23,6, 24,1 и 24,6 +/-0,2;

полиморфная форма II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая описана выше, которая дополнительно отличается тем, что при ее исследовании методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проявляется эндотермический эффект приблизительно при 167-169°C; и

полиморфная форма II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, которая описана выше, которая дополнительно отличается тем, что ее инфракрасный (ИК) спектр в KBr содержит следующие линии поглощения: 2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654 и 555 +/-2 см^-1.

В качестве следующего аспекта настоящего изобретения предложена полиморфная форма 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства.

В качестве следующего аспекта настоящего изобретения предложено применение полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению в получении лекарственного средства для лечения любого заболевания, для которого является показанным антагонист рецепторов 5-HT4, в частности для целительного, профилактического или паллиативного лечения таких заболеваний, как желудочно-пищеводное рефлюксное заболевание (GERD), желудочно-кишечное заболевание, расстройство двигательной функции желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия (FD), синдром раздраженного кишечника (IBS), запор, диспепсия, эзофагит, желудочно-пищеводное заболевание, гастрит, тошнота, заболевание центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, расстройство познавательных способностей, рвота, мигрень, неврологическое заболевание, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечная недостаточность, сердечная аритмия, диабет и синдром апноэ.

В качестве альтернативного аспекта предложен способ лечения любого заболевания, для которого является показанным антагонист рецепторов 5-HT4, в частности для целительного, профилактического или паллиативного лечения таких заболеваний, как желудочно-пищеводное рефлюксное заболевание (GERD), желудочно-кишечное заболевание, расстройство двигательной функции желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия (FD), синдром раздраженного кишечника (IBS), запор, диспепсия, эзофагит, желудочно-пищеводное заболевание, гастрит, тошнота, заболевание центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, расстройство познавательных способностей, рвота, мигрень, неврологическое заболевание, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечная недостаточность, сердечная аритмия, диабет и синдром апноэ, включая введение терапевтически эффективного количества полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению животному, в том числе человеку, в случае необходимости такого лечения.

Полиморфная форма 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]-метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению является полезной для общего лечения болезненных состояний, вызванных активностью рецепторов 5-HT4.

Полиморфная форма 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]-метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению может быть также полезной для лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, которую составляют желудочно-пищеводное рефлюксное заболевание (GERD), желудочно-кишечное заболевание, расстройство двигательной функции желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия (FD), синдром раздраженного кишечника (IBS), запор, диспепсия, эзофагит, желудочно-пищеводное заболевание, гастрит, тошнота, заболевание центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, расстройство познавательных способностей, рвота, мигрень, неврологическое заболевание, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечная недостаточность, сердечная аритмия, диабет и синдром апноэ.

Синтетические пути для получения 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты описаны в международной патентной заявке WO 2006/090224 и ниже в разделе «Примеры».

Полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты может быть получена кристаллизацией из раствора 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты в этилацетате.

Органические растворители, включающие этилацетат, можно использовать для кристаллизации полиморфной формы I. Предпочтительные примеры растворителей, которые можно смешивать с этилацетатом включают один или несколько растворителей, в качестве которых выбирают следующие: вода, спирты, такие как метанол, этанол и пропанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; углеводороды, такие как гексан, гептан, циклогексан, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол и ксилол; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; амиды, такие как диметилформамид и диметилацетамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид.

В зависимости от концентрации соединения скорость уменьшения температуры при перекристаллизации составляет, как правило, менее чем 100°C/час при концентрации, составляющей от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл. Для перекристаллизации можно использовать скорость уменьшения температуры, составляющую предпочтительно менее чем 50°C/час, предпочтительнее менее чем 20°C/час и наиболее предпочтительно менее чем 5°C/час.

Полиморфная форма 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]-метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению может быть введена индивидуально или в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами (или в любом сочетании вышеупомянутых вариантов). Как правило, ее вводят в форме композиции в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Термин «вспомогательное вещество» используют в настоящем документе для описания любого ингредиента, который не представляет собой соединение согласно настоящему изобретению. Выбор вспомогательного вещества будет в значительной степени зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние вспомогательного вещества на растворимость и устойчивость, а также природа дозированной лекарственной формы.

Таким образом, в качестве следующего аспекта настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая полиморфная форма 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)-пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты и один или несколько приемлемых вспомогательных веществ. Данная композиция является приемлемой для лечения болезненных состояний, вызванных активностью рецепторов 5-HT4.

Термин «полиморфная форма», который используется в настоящем документе, включает полиморфную форму I и/или полиморфную форму II.

Массовая чистота полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты I согласно настоящему изобретению не является ограниченной, но предпочтительно практически чистую полиморфную форму можно использовать для конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Во избежание сомнения, выражение «практически чистый», когда оно используется в настоящем документе, означает массовую чистоту, составляющую, по меньшей мере, 90%. Предпочтительнее выражение «практически чистый» означает массовую чистоту, составляющую, по меньшей мере, 95%, и наиболее предпочтительно оно означает массовую чистоту, составляющую, по меньшей мере, 98%.

Упоминания термина «лечение» в настоящем документе включают случаи целительного, паллиативного и профилактического лечения.

При введении лекарственного средства животному, которое не является человеком, термин «фармацевтический», который используется в настоящем документе, может быть заменен термином «ветеринарный».

Фармацевтические композиции, приемлемые для доставки полиморфной формы согласно настоящему изобретению, и способы их получения являются вполне очевидными для специалистов в данной области техники. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в книге Remington «Фармацевтические науки», 19-е издание, издательство Mack Publishing Company, 1995 г.

Пероральное введение

Полиморфная форма согласно настоящему изобретению может быть введена перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, в результате которого соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, и/или буккальное, лингвальное или сублингвальное введение, в результате которого соединение поступает в систему кровообращения непосредственно из полости рта.

Композиции, приемлемые для перорального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие множество частиц или наночастиц, жидкости или порошки; пастилки (в том числе наполненные жидкостью); жевательные таблетки; гели; быстродиспергирующиеся дозированные лекарственные формы; пленки; суппозитории; аэрозоли; и буккальные/мукоадгезионные пластыри.

Жидкие композиции включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах (полученных, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), причем, как правило, они включают носитель, такой как, например, вода, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлоза или приемлемое масло, а также один или несколько эмульгирующих веществ и/или суспендирующих веществ. Жидкие композиции можно также изготавливать путем разбавления твердых композиций, например, из пакетика.

Полиморфную форму согласно настоящему изобретению можно также использовать в быстрорастворимых дозированных лекарственных формах, которые быстро дезинтегрируются, например в формах, которые описывают Liang и Chen, «Экспертное заключение по терапевтическим патентам», 2001 г., т. 11, № 6, с. 981-986.

Для таблеточных дозированных лекарственных форм в зависимости от дозы лекарственное средство может составлять от 1 масс.% до 80 масс.% дозированной лекарственной формы, типичнее от 5 масс.% до 60 масс.% дозированной лекарственной формы. В дополнение к лекарственному средству, таблетки, как правило, содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей представляют собой крахмалгликолят натрия, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль кроскармеллозы, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, замещенная низшим алкилом гидроксипропилцеллюлоза, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, разрыхлитель составляет от 1 масс.% до 25 масс.%, предпочтительно от 5 масс.% до 20 масс.% дозированной лекарственной формы.

Связующие вещества, как правило, используют, чтобы придавать когезионные свойства таблеточной композиции. Приемлемые связующие вещества представляют собой микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, лиофилизированный моногидрат, безводная лактоза и т.п.), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухзамещенного фосфата кальция.

Таблетки могут также необязательно включать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, а также регуляторы сыпучести, такие как диоксид кремния и тальк. В случае их присутствия поверхностно-активные вещества могут составлять от 0,2 масс.% до 5 масс.% таблетки, и регуляторы сыпучести могут составлять от 0,2 масс.% до 1 масс.% таблетки

Таблетки также, как правило, содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия, а также смеси стеарата магния и лаурилсульфата натрия. Смазывающие вещества, как правило, составляют от 0,25 масс.% до 10 масс.%, предпочтительно от 0,5 масс.% до 3 масс.% таблетки.

Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и исправляющие вкус вещества.

Примерные таблетки содержат вплоть до приблизительно 80% лекарственного средства, от приблизительно 10 масс.% до приблизительно 90 масс.% связующего вещества, от приблизительно 0 масс.% до приблизительно 85 масс.% разбавителя, от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 10 масс.% разрыхлителя и от приблизительно 0,25 масс.% до приблизительно 10 масс.% смазывающего вещества.

Таблеточные смеси можно прессовать непосредственно или с помощью ролика для получения таблеток. В качестве альтернативы таблеточные смеси или части смесей можно гранулировать во влажном, сухом или расплавленном состоянии, замораживать из расплава или экструдировать перед получением таблеток. Конечная композиция может включать один или несколько слоев и может быть покрытой или непокрытой; ее можно даже заключать в капсулу.

Композиции для таблеток обсуждают H. Lieberman и L. Lachman, «Фармацевтические дозированные лекарственные формы: таблетки», т. 1, издательство Marcel Dekker, Нью-Йорк, 1980 г.

Съедобные пленки для применения в полости рта человека или животного, как правило, представляют собой растворимые в воде или разбухающие в воде тонкопленочные дозированные лекарственные формы, которые могут быстро растворяться или прикрепляться к слизистой оболочке, причем они, как правило, включают полиморфную форму согласно настоящему изобретению, пленкообразующий полимер, связующее вещество, разбавитель, увлажняющее вещество, пластификатор, стабилизатор или эмульгатор, регулирующее вязкость вещество и растворитель. Некоторые компоненты композиции могут выполнять более чем одну функцию.

Полиморфная форма согласно настоящему изобретению может быть растворимой или нерастворимой в воде. Растворимое в воде соединение, как правило, составляет от 1 масс.% до 80 масс.%, типичнее от 20 масс.% до 50 масс.% растворенных веществ. Менее растворимые соединения могут присутствовать в композиции в более высокой пропорции, составляя, как правило, вплоть до 88 масс.% растворенных веществ. В качестве альтернативы полиморфная форма согласно настоящему изобретению может присутствовать в форме многочастичных гранул.

В качестве пленкообразующего полимера можно выбирать натуральные полисахариды, белки или синтетические гидроколлиоды, которые, как правило, присутствуют в количестве от 0,01 до 99 масс.%, типичнее от 30 до 80 масс.%.

Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы и усилители вкуса, консерванты, стимулирующие слюноотделение вещества, охлаждающие вещества, вспомогательные растворители (в том числе масла), смягчающие вещества, наполнители, пеногасители, поверхностно-активные вещества и исправляющие вкус вещества.

Пленки согласно настоящему изобретению изготавливают, как правило, путем испарительного высушивания тонких водных пленок, нанесенных на отслаиваемую несущую подложку или бумагу.

Высушивание можно осуществлять, используя сушильную печь или камеру, как правило, комбинированное устройство для нанесения и высушивания покрытий, или путем сублимационного или вакуумного высушивания.

Твердые композиции для перорального введения могут быть предназначены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции модифицированного высвобождения обеспечивают замедленное, продолжительное, импульсное, регулируемое целевое и программируемое высвобождение.

Приемлемые композиции модифицированного высвобождения для целей настоящего изобретения описаны в патенте США № 6106864. Подробное описание других приемлемых технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии, осмотические системы и покрытые частицы, представляют Verma и др., Pharmaceutical Technology On-line (Фармацевтическая технология в потоке), 2001 г., т. 25. № 2, с. 1-14. Применение жевательной резинки для достижения регулируемого высвобождения описано в международной патентной заявке WO 00/35298.

Парентеральное введение

Полиморфную форму согласно настоящему изобретению можно также вводить непосредственно в систему кровообращения, в мышцу или во внутренний орган. Приемлемые способы парентерального введение включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, внутриоболочечное, внутрижелудочковое, внутриуретральное, внутригрудинное, внутричерепное, внутримышечное, внутрисуставное и подкожное введение. Приемлемые устройства для парентерального введения включают содержащие иглы (в том числе микроиглы) шприцы, безыгольные устройства и инфузионные устройства.

Парентеральные композиции представляют собой, как правило, водные растворы, которые могут содержать вспомогательные вещества, такие как соли, углеводы и буферные вещества (предпочтительно устанавливающие уровень pH от 3 до 9), но для некоторых применений может оказаться более целесообразным применение стерильного неводного раствора или высушенной формы в сочетании с приемлемым растворителем, таким как стерильная вода, не содержащая пирогенных веществ.

Получение парентеральных композиций в стерильных условиях, например путем лиофилизации, можно легко осуществлять, используя стандартные фармацевтические технологии, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.

Композиции для парентерального введения могут быть предназначены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции модифицированного высвобождения обеспечивают замедленное, продолжительное, импульсное, регулируемое целевое и программируемое высвобождение. Таким образом, полиморфную форму согласно настоящему изобретению можно использовать в состоянии суспензии или в твердом или полутвердом состоянии, в состоянии тиксотропной жидкости для введения в форме имплантированного резервуара, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких композиций включают покрытые лекарственным средством стенты, а также полутвердые композиции и суспензии, включающие наполненные лекарственным средством микросферы из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты (PLGA).

Местное введение

Полиморфную форму согласно настоящему изобретению можно также вводить местным, (внутри)кожным или чрескожным способом в кожу или слизистую оболочку. Типичные композиции для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, капсулы-облатки, импланты, губки, волокна, перевязочные материалы и микроэмульсии. Можно также использовать растворимые жировые капсулы (липосомы). Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Можно вводить усиливающие проницаемость вещества; см., например, Finnin и Morgan, J. Pharm. Sci. (Журнал фармацевтических наук), 1999 г., т. 88, № 10 (октябрь), с. 955-958.

Другие средства местного введения включают доставку такими способами, как электропорация, ионтофорез, фонофорез, сонофорез и инъекции с помощью микроигл или без игл, например, Powderject (товарный знак), Bioject (товарный знак), и т.д. Местное введение можно также осуществлять, используя пластырь, такой как ионтофоретический чрескожный пластырь.

Композиции для местного введение могут быть предназначены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции модифицированного высвобождения обеспечивают замедленное, продолжительное, импульсное, регулируемое целевое и программируемое высвобождение.

Полиморфную форму согласно настоящему изобретению можно также вводить в полость носа или путем вдыхания, как правило, в форме сухого порошка (индивидуально, в составе смеси, например в сухой смеси с лактозой, или в виде смешанных частиц компонентов, например в смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин), используя ингалятор для сухого порошка, аэрозольный распылитель с контейнером при повышенном давлении, насос, аэрозоль, пульверизатор (предпочтительно пульверизатор с электродинамическим генератором мелкодисперсного тумана) или распылитель с применением или без применения приемлемого вытесняющего газа, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, или в форме капель для носа. Порошок для введения в полость носа может включать биоадгезивное вещество, например хитозан или циклодекстрин.

Находящийся при повышенном давлении контейнер, насос, аэрозоль, пульверизатор или распылитель содержит раствор или суспензию полиморфной формы согласно настоящему изобретению, состав которых включает, этанол, водный раствор этанола или приемлемое альтернативное вещество для диспергирования, растворения или продления высвобождения активного вещества, вытесняющий газ (газы) в качестве носителя и необязательное поверхностно-активное вещество, такое как триолеат сорбита, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.

Перед применением в сухой порошковой или суспензионной композиции лекарственное средство подвергают микронизации до размера, приемлемого для введения путем ингаляции и составляющего, как правило, менее чем 5 мкм. Это можно осуществлять, используя любой соответствующий способ измельчения, такой как размол на спиральной струйной мельнице, размол на струйной мельнице с кипящим слоем, обработка сверхкритической текучей средой для образования наночастиц, гомогенизация при высоком давлении или высушивание распылением.

Капсулы (полученные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), блистеры и картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе можно получать таким образом, чтобы они содержали порошковую смесь соединения согласно настоящему изобретению, приемлемую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, и модификатор свойств, такой как лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, который является предпочтительным. К числу других приемлемых вспомогательных веществ входят декстран, глюкоза, мальтоза, сорбит, ксилит, фруктоза, сахароза и трегалоза.

Приемлемый раствор композиции для применения в пульверизаторе с электродинамическим генератором мелкодисперсного тумана может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения согласно настоящему изобретению на одну порцию, причем объем одной порции может составлять от 1 мкл до 100 мкл. Типичная композиция может включать полиморфную форму согласно настоящему изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.

Приемлемые ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натриевая соль сахарина, можно добавлять в такие композиции согласно настоящему изобретению, которые предназначены для вдыхания/введения в полость носа.

Композиции для вдыхания/введения в полость носа могут быть предназначены для немедленного и/или модифицированного высвобождения, используя, например, PLGA. Композиции модифицированного высвобождения обеспечивают замедленное, продолжительное, импульсное, регулируемое целевое и программируемое высвобождение.

В случае сухих порошковых ингаляторов и аэрозолей единичная доза определяется посредством клапана, который выпускает отмеренное количество. Единичные дозы согласно настоящему изобретению, как правило, предназначены для введения разовых порций или «пшиков», содержащий от 1 мкг 20 мг соединения. Общая суточная доза, как правило, составляет от 1 мкг до 100 мг, причем ее можно вводить в виде единовременной дозы или, что является более распространенным, разделять на несколько доз, вводимых в течение суток.

Ректальное/внутривагинальное введение

Полиморфную форму согласно настоящему изобретению можно вводить в прямую кишку или влагалище, используя, например, суппозитории, пессарии или клизмы. Масло какао представляет собой традиционную основу для суппозиториев, но можно использовать разнообразные альтернативы, если это является целесообразным.

Композиции для ректального/внутривагинального введения могут быть предназначены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции модифицированного высвобождения обеспечивают замедленное, продолжительное, импульсное, регулируемое целевое и программируемое высвобождение.

Введение в глаза/уши

Полиморфную форму согласно настоящему изобретению можно также вводить непосредственно в глаз или ухо, как правило, в форме капель микронизованной суспензии или раствора в изотоническом стерильном растворе хлорида натрия, имеющем заданное значение pH. Другие композиции, приемлемые для введения в глаза и уши, включают мази, гели, биологически разлагаемые (например, абсорбируемые гелевые губки, коллаген) и биологически неразлагаемые (например, кремнийорганические) импланты, облатки, линзы, а также зернистые или ячеистые системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, такой как, например, геллановая камедь, можно вводить вместе с консервантом, такие как хлорид бензалкония. Такие композиции можно также вводить путем ионтофореза.

Композиции для введения в глаза/уши могут быть предназначены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции модифицированного высвобождения обеспечивают замедленное, продолжительное, импульсное, регулируемое целевое и программируемое высвобождение.

Другие технологии

Полиморфную форму согласно настоящему изобретению можно сочетать с растворимыми высокомолекулярными соединениями, такими как циклодекстрин и его приемлемые производные или содержащие полиэтиленгликоль полимеры, для повышения растворимости, скорости растворения, корректировки вкуса, биодоступности и/или устойчивости в целях применения в каком-либо из вышеупомянутых способов введения.

Обнаружено, что комплексы лекарственных средств и, например, циклодекстрина можно использовать, как правило, для большинства дозированных лекарственных форм и способов их введения. Можно использовать как комплексы включения, так и другие комплексы. В качестве альтернативы непосредственному образованию комплексов с лекарственными средствами, циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, т.е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто используют для этих целей альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в международных патентных заявках WO 91/11172, WO 94/02518, WO 98/55148, а также в статье Evrard B. и др., Journal of Controlled Release (Журнал регулируемого высвобождения лекарственных средств), 2004 г., т. 96, № 3, с. 403-410.

Дозировка

Для лечения или профилактики желудочно-кишечных заболеваний приемлемый уровень дозировки полиморфной формы согласно настоящему изобретению составляет приблизительно от 0,0001 до 1000 мг в сутки, предпочтительно приблизительно от 0,001 до 100 мг в сутки и предпочтительнее приблизительно от 0,005 до 50 мг в сутки в расчете на активное соединение. Эти соединения можно вводить по расписанию от 1 до 4 раз в сутки. В некоторых случаях, однако, можно использовать дозировку, выходящую за данные пределы.

Эти уровни дозировки определены в расчете на среднего человека в качестве пациента, у которого масса составляет приблизительно от 60 кг до 70 кг. Врач сможет легко определять дозы для пациентов, у которых масса выходит за данные пределы, таких как дети и люди старшего возраста. Во избежание сомнения, используемый в настоящем документе термин «лечение» включает целительное, паллиативное и профилактическое лечение.

Полиморфную форму согласно настоящему изобретению можно также необязательно сочетать с еще одним фармакологически активным соединением или с двумя или большим числом других фармакологически активных соединений, в частности, для лечения болезненных состояний, вызванных активностью рецепторов 5-HT4. Например, определенную выше полиморфную форму согласно настоящему изобретению можно вводить одновременно, последовательно или раздельно в сочетании с одним или несколькими веществами, выбранными из следующего списка:

- опиоидный анальгетик, например морфин, героин, гилроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, метадон, меперидин, фентанил, кокаин, кодеин, дигидрокодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин или пентазоцин;

- нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), например аспирин, диклофенак, дифлюзинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, метоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, сулиндак, толметин или зомепирак;

- успокаивающий барбитурат, например амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, талбутал, теамилал или тиопентал;

- обладающий успокаивающим действием бензодиазепин, например клордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам или триазолам;

- обладающий успокаивающим действием антагонист H1, например дифенгидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин или хлорциклизин;

- успокаивающее средство, такое как глютетимид, мепробамат, метаквалон или дихлоральфеназон;

- расслабляющее скелетные мышцы средство, например баклофен, карисопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол или орфренадин;

- антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), например декстрометорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан) или его метаболит декстрорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), кетамин, мемантин, пирролохинолинхинин, цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновая кислота, будипин, EN-3231 (MorphiDex (зарегистрированный товарный знак), смешанная композиция морфина и декстрометорфана), топирамат, нерамексан или перцинфотел, включающий антагонист NR2B, например ифенпродил, траксопродил или (-)-(R)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-1-гидроксиэтил-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон;

- альфа-адренергическое средство, например доксазосин, тамсулозин, клонидин, гуанфацин, дексметатомидин, модафинил или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;

- трициклический антидепрессант, например дезипрамин, имипрамин, амитриптилин или нортриптилин;

- противосудорожное средство, например карбамазепин, ламотриджин, топиратмат или вальпроат;

- антагонист тахикинина (NK), в частности антагонист NK-3, NK-2 или NK-1, например альфа(R,9R)-7-[3,5- бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7H-[1,4]диазоцино [2,1-g][1,7]нафтиридин -6-13-дион (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]-метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (MK-869), апрепитант, ланепитант, дапитант или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]-метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S);

- мускариновый антагонист, например осибутинин, толтеродин, пропиверин, троспия хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин и ипратропий;

- селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (COX-2), например целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, вальдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб или лумиракоксиб;

- являющийся производным анилина анальгетик, в частности парацетамол;

- нейролептик, такой как дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипрасидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, асенапин, лурасидон, амилсульприд, балаперидон, палиндор, эпливансерин, осанетант, римонабант, меклинертатн, мираксион (зарегистрированный товарный знак Miraxion) или саризотан;

- агонист (например, ресинифератоксин) или антагонист (например, капсазепин) ваниллоидных рецепторов;

- агонист или антагонист транзиторного рецепторного потенциала катионных каналов подтипа (V1, V2, V3, V4, M8, A1);

- бета-адренергическое средство, такое как пропранолол;

- местный анестетик, такой как мексилетин;

- кортикостероид, такой как дексаметазон;

- агонист или антагонист рецепторов 5-HT, в частности агонист 5-HT1B/1D, такой как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;

- антагонист рецепторов 5-HT2A, такой как R(+)-альфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4-пиперидинеметанол (MDL-100907);

- холинергический (никотиновый) анальгетик, такой как изпрониклин (TC-1734), (E)-N-метил-4-(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (ABT-594) или никотин;

- трамадол (зарегистрированный товарный знак Tramadol);

- ингибитор фосфодиэстеразы (PDE) 5 типа, такой как 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил),

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]-пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (IC-351 или тадалафил),

2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил),

5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он,

5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он,

5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он,

4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид,

3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид;

- альфа-2-дельта-лиганд, такой как габапентин, прегабалин, 3-метилгабапентин, (1-альфа,3-альфа,5-альфа)(3-амино-метил-бицикло[3,2,0]гепт-3-ил)-уксусная кислота, (3S,5R)-3 аминометил-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3 амино-5-метилоктановая кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролин, (2S,4S)-4-(3-фторбензил)-пролин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3,2,0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он, C-[1-(1H-тетразол-5-илметил)-циклогептил]-метиламин, (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметил-циклопентил)-уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилоктановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5 метилнонановая кислота, (3S,5R)-3 амино-5-метилоктановая кислота, (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилгептановая кислота и (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилоктановая кислота;

- каннабиноид;

- антагонист рецептора метаболического глутамата подтипа 1 (mGluR1);

- ингибитор обратного захвата серотонина, такой как сертралин, метаболит сертралина десметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (метаболит флуоксетина десметилфлуоксетин), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама десметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазолодон, церикламин и тразодон;

- ингибитор обратного захвата норадреналина (норэпинефрина), такой как мапротилин, лофепрамин, митразепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупроприон, метаболит бупроприона гидроксибупроприон, номифенсин и вилоксазин (зарегистрированный товарный знак Vivalan), в частности селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как ребокситин, в частности (S,S)-ребокситин;

- двойной ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как венлафаксин, метаболит венлафаксина O-десметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломипрамина десметилкломипрамина, дулоксетин, милнаципран и имипрамин;

- ингибитор индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), такой как S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-L-гомоцистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)-амино]этил]-4,4-диоксо-L-цистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-L-цистеин, (2S,5Z)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)-бутил]тио]-5-хлор-3-пиридинкарбонитрил;

2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-4- хлорбензонитрил, (2S,4R)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазолбутанол, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбонитрил,

2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлорбензонитрил, N-[4-[2-(3-хлорбензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин или гуанидиноэтилдисульфид;

- ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как донепезил;

- антагонист простагландина E2 подтипа 4 (EP4), такой как N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)-карбонил]-4-метилбензолсульфонамид или 4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

- антагонист лейкотриена B4, такой как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидрокси-хроман-7-ил)-циклопентанкарбоновая кислота (CP-105696),

5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5E-гексенил]оксифенокси]-валериановая кислота (ONO-4057) или DPC-11870,

- ингибитор 5-липоксигеназы, такой как зилейтон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-ил])фенокси-метил]-1-метил-2-хинолон (ZD-2138), или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил),1,4-бензохинон (CV-6504);

- блокатор натриевых каналов, такой как лидокаин;

- блокатор кальциевых каналов, такой как зиконотид, зонисамид, мибефразил;

- антагонист 5-HT3, такой как ондансетрон;

- лекарственное средство для химиотерапии, такое как оксалиплатин, 5-фторурацил, лейковолин, паклитаксел;

- антагонист кодируемого геном кальцитонина пептида (CGRP);

- антагонист брадикинина (BK1 и BK2);

- блокатор регулируемых потенциалом натриевых каналов (Na_v1,3, Na_v1,7, Na_v1,8);

- блокатор регулируемых потенциалом кальциевых каналов (тип N, тип T);

- антагонист рецептора ATP ионных каналов типа P2X;

- антагонист чувствительных к кислотам ионных каналов (ASIC1a, ASIC3);

а также соответствующие фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Такие сочетания в терапии обеспечивают значительные преимущества, включающие синергетическую активность.

Сочетание и комплект лекарственных средств

Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой сочетание полиморфной формы согласно настоящему изобретению и средства для лечения желудочно-кишечных заболеваний. Термин «сочетание» согласно настоящему изобретению может означать «фиксированное сочетание» или «сочетание комплекта частей». Термин «фиксированное сочетание» определяется как сочетание, в котором (i) по меньшей мере, одно средство для лечения желудочно-кишечных заболеваний и (ii) полиморфная форма присутствуют в одном изделии. Термин «сочетание комплекта частей» определяется как сочетание, в котором (i) по меньшей мере, один средство для лечения желудочно-кишечных заболеваний и (ii) полиморфная форма присутствуют более чем в одном изделии. Компоненты «сочетания комплекта частей» можно вводить одновременно, последовательно или раздельно. Молярное соотношение средства для лечения желудочно-кишечных заболеваний и полиморфной формы, которые используются согласно настоящему изобретению, находится в интервале от 1:100 до 100:1, например от 1:50 до 50:1, или от 1:20 до 20:1, или от 1:10 до 10:1. Два лекарственных средства можно вводить раздельно в одинаковом соотношении. Примеры веществ, ингибирующих секрецию кислоты, представляют собой другие агонисты, 5-HT4 ингибиторы протонного насоса, антагонисты рецепторов H2, а также средства для лечения синдрома раздраженного кишечника (IBS) или запоров. Данные примеры представляют собой блокаторы H2, такие как циметидин, ранитидин; а также ингибиторы протонного насоса, такие как пиридинилметилсульфинилбензимидазолы, такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол или родственные вещества, такие как леминопразол.

Настоящее изобретение распространяется на сочетание, включающее полиморфную форму I и/или полиморфную форму II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты и один или несколько лекарственных средств, такие как перечисленные выше средства, для одновременного, раздельного или последовательного применения в целительном, профилактическом или паллиативном лечении болезненных состояний, вызванных активностью рецепторов 5-HT4.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры представлены исключительно в качестве иллюстраций.

Анализ

Рентгенофазовый анализ (РФА)

Рентгенофазовые анализы осуществляли, используя порошковый рентгеновский дифрактометр RINT-TTR от компании Rigaku с применением излучения Cu-Kα. Образцы можно также исследовать в условиях высокой/низкой температуры, используя приставку с держателем образца для работы при переменной температуре. Данный дифрактометр оборудован рентгеновской трубкой с тонкой фокусировкой. Напряжение и сила тока трубки составляли 50 кВ и 300 мА, соответственно. Щели расходимости и рассеяния составляли 0,25°, а приемная щель составляла 0,15 мм. После дифракции излучение измеряли, используя сцинтилляционный детектор на основе NaI. Осуществляли непрерывное сканирование по углам θ/2θ при скорости 4°/мин с шагом 0,02° в интервале углов 2θ от 3 до 40°. Кремниевый стандартный образец анализировали для проверки настройки прибора. Данные собирали и анализировали, используя рентгеновскую информационную систему от компании Rigaku. Образец готовили для анализа, помещая его в алюминиевый держатель для образца, который вращался в горизонтальной плоскости со скоростью 60 об/мин в процессе сбора данных.

Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ (ТГ/ДТА)

Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ осуществляли, используя систему 6200R от компании Seiko. Образец помещали в алюминиевую кювету для ТГ/ДТА. Каждый образец нагревали в токе азота при скорости 5°C/мин до конечной температуры, составлявшей 300°C. Полученные значения округляли, и, таким образом, их следует считать приближенными.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии осуществляли, используя прибор DSC 6200R от компании Seiko или прибор DSC 822 от компании Mettler Toledo. Образец помещали в алюминиевую кювету для ДСК, и его массу точно измеряли. Кювету закрывали крышкой и затем сжимали. Каждый образец нагревали в токе азота при скорости 5°C/мин до конечной температуры, составлявшей 220 или 200°C. В качестве калибровочного стандарта использовали металлический индий. Полученные значения округляли, и, таким образом, их следует считать приближенными.

Инфракрасная (ИК) спектроскопия с преобразованием Фурье (Fourier)

Инфракрасные спектры получали, используя инфракрасный спектрофотометр с преобразованием Фурье IRPrestage-21 (FT-IR) от компании Shimadzu, оборудованный нагреваемой проволокой с черным покрытием в качестве источника излучения, светоделителем из бромида калия (KBr) с германиевым покрытием и высокочувствительным пироэлектрическим детектором, содержащим триглицинсульфат с добавкой дейтерированного L-аланина (DLATGS). Каждый спектр представлял собой результат суммирования 40 сканирований, осуществляемых при спектральном разрешении 4 см^-1. Для получения образца получали диск, состоящий из исследуемого вещества и бромида калия. Набор фоновых данных получали, используя холостой образец KBr без исследуемого вещества. Спектр отражения (R) получали, вычисляя логарифм взаимного соотношения интенсивностей сигналов исследуемого и холостого образцов. Калибровку длины волны осуществляли, используя полистирол.

Исследование гигроскопичности методом анализа динамической сорбции пара (ДСП)

Исследование гигроскопичности осуществляли, используя прибор DVS-1 от компании Surface Measurement Systems. Образец помещали на микровесы прибора. После высушивания образца в условиях нулевой относительной влажности при температуре 25°C относительную влажность повышали до 95% с шагом 5%, поддерживая образец на каждом шаге в состоянии равновесия. После завершения цикла сорбции образец высушивали до относительной влажности, составлявшей 10%RH, используя такую же процедуру (цикл десорбции). Определяли изменение массы в течение цикла сорбции/десорбции, что позволяло определять гигроскопичную природу образца.

Пример 1

Получения 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты согласно традиционному способу

Смесь метилового эфира 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (89 мг, 0,18 ммоль, см. стадию 5 примера 1 международной патентной заявки PCT WO 2006/090224) в тетрагидрофуране (1 мл), метанола (1 мл) и двухнормального водного раствора гидроксида натрия (1 мл) перемешивали при 70°C в течение 17 часов. Смесь нейтрализовали двухнормальным водным раствором хлористоводородной кислоты (1 мл) и образующийся осадок отфильтровывали. Осадок растирали с диэтиловым эфиром, получая 50 мг (58%) вышеупомянутого соединения в форме белого твердого вещества.

Спектр ЯМР ¹H в DMSO-d₆ (δ, м.д.): 7,59 (1H, дд, J=8,1, 8,4 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,93 (2H, к, J=8,7 Гц), 4,19 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,75-3,62 (2H, м), 3,48-3,30 (2H, м), 2,90-2,74 (2H, м), 2,50 (2H, с), 2,29-2,13 (2H, м), 1,94-1,23 (9H, м).

Отсутствовал сигнал, обусловленный карбоксильной группой.

Масс-спектр в условиях электрораспылительной ионизации (ESI), m/z: 473 (M+H)⁺, 471 (M-H)^-.

Инфракрасный спектр (KBr) ν: 2950, 1617, 1527, 1188, 1113 см^-1.

Химический анализ. Вычислено для C₂₂H₂₇N₂O₆F₃ (%): C 55,93; H 5,76; N 5,93. Найдено (%): C 55,72; H 5,78; N 5,80.

Пример 2

Получение полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты I

Смесь 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]-метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (40 мг, 0,085 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) в условиях вихревого перемешивания под действием ультразвука и затем выдерживали в морозильнике при -40°C в течение нескольких часов. Полученную в результате смесь высушивали в вакууме в течение ночи, получая аморфный твердый продукт сублимационного высушивания. К образцу добавляли этилацетат (0,8 мл) и смесь нагревали до 65°C в процессе растворения. Полученный раствор постепенно охлаждали до комнатной температуры в течение 3 суток. Осадок отделяли фильтрованием и высушивали, получая 27 мг белого твердого вещества. Затем часть этого белого твердого вещества суспендировали в этилацетате в течение 24 часов при 40°C и 5 суток при комнатной температуре, получая кристаллическую форму 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]-метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

В спектре ЯМР ¹H и масс-спектре наблюдались такие же сигналы, как указано выше.

Температура плавления (начало плавления по данным ДСК): 169°C.

Рентгенофазовый анализ кристаллов (фиг. 2). Основные пики 2θ (°): 5,9, 9,3, 9,8, 11,9, 13,7, 14,3, 15,0, 17,8, 18,2-19,3, 19,7, 22,6, 23,4-24,5 и 24,9. Ошибка при определении каждого пика составляла +/- 0,2.

Инфракрасный спектр (KBr), ν: 2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 и 556 см^-1. Ошибка при определении каждого пика составляла +/-2 см^-1.

Химический анализ. Вычислено для C₂₂H₂₇N₂O₆F₃ (%): C 55,93; H 5,76; N 5,93. Найдено (%): C 56,10; H 5,75; N 5,99.

Пример 3

Получение полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты I

Суспензию 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]-метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (1,326 кг, 2,807 моль, белое твердое вещество) в этилацетате (18,564 л) растворяли при 70°C. Раствор охлаждали до 64°C в течение 35 минут и в смесь добавляли 200 мг (0,423 ммоль) затравочных кристаллов полиморфной формы I. Смесь охлаждали до 40°C в течение пятичасового периода и перемешивали при этой температуре в течение 14,5 часов. Суспензию постепенно охлаждали до 19°C в течение шестичасового периода и перемешивали при этой температуре в течение 46 часов. Образующийся осадок отделяли путем фильтрования и осадок на фильтре промывали 2,0 л этилацетата. Осадок на фильтре высушивали в условиях пониженного давления при температуре 50°C, получая 1,140 кг целевой кристаллической формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил] метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота (86%).

Химический анализ. Вычислено для C₂₂H₂₇N₂O₆F₃ (%): C 55,93; H 5,76; N 5,93. Найдено (%): C 55,76; H 5,74; N 5,85.

Другие аналитические данные являются такими же, как данные в представленном выше примере 2.

Пример 4

Получение полиморфной формы II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты

Способ получения 1

Полиморфная форма I начинает превращаться в полиморфную форму II при температуре, составляющей приблизительно 110°C.

Способ получения 2

Полиморфную форму I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (5 мг) помещали на работающий при переменной температуре держатель образца для РФА, температуру держателя образца повышали до 120°C и выдерживали в течение 10 минут, после чего держатель образца охлаждали до комнатной температуры без тока азота, получая полиморфную форму II 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты. Превращение в полиморфную форму II подтверждали, осуществляя на месте наблюдение методом РФА.

Температура плавления (начало плавления по данным ДСК): 167°C.

Рентгенофазовый анализ кристаллов (фиг. 3). Основные пики 2θ (°): 5,8, 9,7, 10,5, 11,8, 12,4, 13,5, 14,2, 14,6-14,9, 15,4, 17,8, 18,2, 19,9-20,5, 21,2, 21,8, 23,6, 24,1 и 24,6. Ошибка при определении каждого пика составляла +/-0,2.

Инфракрасный спектр (KBr), ν: 2950, 1724, 1614, 1534, 1507, 1438, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1121, 1095, 1059, 1031, 992, 974, 935, 918, 869, 857, 828, 784, 746, 732, 654 и 555 см^-1. Ошибка при определении каждого пика составляла +/-2 см^-1.

Пример 5

В исследовании гигроскопичности методом динамической сорбции пара (ДСП) полиморфная форма I абсорбирует менее чем 0,2 масс.% в условиях относительной влажности 90% при температуре 25°C. С другой стороны, белое твердое вещество, описанное в международной патентной заявке WO 2006/090224 предшествующего уровня техники, абсорбирует 1,2 масс.% и 5,5 масс.% воды в условиях относительной влажности, составляющей 85% и 90%, соответственно. Следующая таблица 1 представляет процентное увеличение массы полиморфной формы I и белого твердого вещества, описанного в международной патентной заявке WO 2006/090224 предшествующего уровня техники.

Таблица 1 Относительная влажность (RH) 75% Относительная влажность (RH) 80% Относительная влажность (RH) 85% Относительная влажность (RH) 90% Полиморфная форма I 0,15 0,15 0,15 0,18 Белое твердое вещество, описанное в международной патентной заявке WO 2006/090224 предшествующего уровня техники 0,33 0,35 1,2 5,5

Пример 6

Исследование устойчивости в твердом состоянии осуществляли, используя камеру LH-20-11M, LH-21-11M, LTL-200D3CJ-14 или LTX-01 с регулируемыми условиями температуры и влажности от компании Nagano Science Constant. Образец помещали в камеру и выдерживали в условиях температуры 25°C и относительной влажности 60% или температуры 40°C и относительной влажности 75% RH и/или при облучении ксеноновой лампой. Кристаллическую форму, поведение при нагревании, чистоту и/или изменение массы образца, получаемого в результате выдерживания или облучения, исследовали, причем в качестве аналитических методов были использованы рентгенофазовый анализ (РФА), термогравиметрический/дифференциальный термический анализ (ТГ/ДТА) или дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) и микровесы, соответственно.

Полиморфная форма оказалась устойчивой.

Фиг. 1 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму сравнительного продукта, описанного в международной патентной заявке WO 2006/090224. Фиг. 2 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму полиморфной формы I. Фиг. 3 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму полиморфной формы II.

Как показывает сравнение фиг. 1, фиг. 2 и фиг. 3, ни полиморфная форма I, ни полиморфная форма II не соответствует сравнительному продукту, который описан в международной патентной заявке WO 2006/090224, и это четко доказывает, что полиморфная форма I и полиморфная форма II представляют собой отличные от него новые полиморфные формы.

Изобретение относится к полиморфной форме I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты, которая охарактеризована порошковой дифрактограммой, полученной методом рентгенофазового анализа (РФА) при воздействии излучения Cu-Kα, содержащей следующие основные пики 2θ(°): 5,9, 9,3, 9,8, 11,9, 13,7, 14,3, 15,0, 17,8, 18,2-19,3, 19,7, 22,6, 23,4-24,5 и 24,9 +/-0,2. Получение полиморфной формы I осуществляют путем перекристаллизации 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты из этилацетата в течение 24 часов при 40°С и 5 суток при комнатной температуре. Полиморфная форма I предназначена для изготовления фармацевтической композиции или для применения в качестве лекарственного средства, обладающих антагонистической активностью в отношении рецептора 5-НТ4. Технический результат - полиморфная форма 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты, обладающая улучшенными характеристиками устойчивости и гигроскопичности. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 ил., 6 пр.

1. Полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты, которая отличается тем, что порошковая дифрактограмма, полученная методом рентгенофазового анализа (РФА) при воздействии излучения Cu-Kα, содержит следующие основные пики 2θ(°): 5,9, 9,3, 9,8, 11,9, 13,7, 14,3, 15,0, 17,8, 18,2-19,3, 19,7, 22,6, 23,4-24,5 и 24,9 +/-0,2.

2. Полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты по п.1, которая дополнительно отличается тем, что при ее исследовании методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проявляется эндотермический эффект приблизительно при 169°С.

3. Полиморфная форма I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты по п.1 или 2, которая дополнительно отличается тем, что инфракрасный (ИК) спектр в KBr содержит следующие линии поглощения: 2948, 1723, 1615, 1535, 1506, 1437, 1383, 1366, 1287, 1262, 1245, 1180, 1164, 1120, 1095, 1059, 1032, 992, 974, 935, 918, 869, 858, 828, 784, 746, 732, 654 и 556 +/-2 см^-1.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора 5-НТ4, содержащая полиморфную форму 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты по п.1 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

5. Полиморфная форма 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты по п.1 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего антагонистической активностью в отношении рецептора 5-НТ4.

6. Применение полиморфной формы 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты по п.1 или фармацевтической композиции по п.4 в получении лекарственного средства для целительного, паллиативного или профилактического лечения болезненных состояний, вызванных активностью рецепторов 5-НТ4.

7. Способ получения полиморфной формы I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты по любому из пп.1-3, включающий стадию перекристаллизации 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты из этилацетата в течение 24 часов при 40°С и 5 суток при комнатной температуре.