СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ОТМЕНЫ АЛКОГОЛЯ Российский патент 2019 года по МПК G01N33/50 C12Q1/6827 A61K31/5513 A61P25/32 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакогенетике и может быть использован для оптимизации дозировки бензодиазепинового транквилизатора феназепама у пациентов с синдромом отмены алкоголя.

По данным Роспотребнадзора за 2016 г., систематическое злоупотребление алкоголем приводит к предотвратимой смерти около полумиллиона человек ежегодно.

Основная причина, по которой зависимый от алкоголя человек попадает в поле зрения врача-нарколога - синдром отмены алкоголя. Терапия синдрома отмены алкоголя - первый и безусловно очень важный шаг к последующему лечению синдрома алкогольной зависимости. Тяжесть симптомов синдрома отмены алкоголя приводит пациента к возобновлению алкоголизации. Облегчение данного состояния позволяет сохранить трезвость и провести детоксикацию, а затем перейти к следующим этапам лечения алкогольной зависимости. Бензодиазепиновые транквилизаторы считаются препаратами первого выбора для лечения синдрома отмены алкоголя. Данная группа больных имеет повышенный риск развития неблагоприятных побочных реакций: по причине перекрестной толерантности этанола и бензодиазепинов дозы лекарственных средств часто превышают средние терапевтические. Персонализированная оценка риска развития неблагоприятных побочных реакций при приеме бензодиазепинов - перспективное направление исследований.

Известен способ персонализации подбора трициклических антидепрессантов, состоящий в коррекции дозировки амитриптилина и нортриптилина в зависимости от выявленных генотипов полиморфизмов генов CYP2D6 и CYP2C19 (HicksJKetal., 2013).

К недостаткам этого известного способа следует отнести то, что он применяется исключительно к трициклическим антидепрессантам, и не может быть применим при персонализации других психотропных средств.

Также известен способ персонализации антидепрессантов, относящихся к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, состоящий в генотипировании полиморфных вариантов CYP2C19 и CYP2D6 для установления безопасной и эффективной дозы данных лекарственных средств (Hicks Ж etal., 2015).

К недостаткам данного способа следует отнести его специфичность по отношению к селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Он не может быть применен для персонализации бензодиазепиновых транквилизаторов.

В качестве ближайшего аналога выбран алгоритм персонализированного подбора психотропных препаратов и их дозировки на основе результатов фармакогенетического тестирования GeneSight. Данный алгоритм представляет собой специальное техническое решение, заключающееся в централизованном сборе биоматериала, генотипирования полиморфных вариантов значимых генов в собственной лаборатории, а затем формирование рекомендаций по применению психотропных препаратов у конкретного пациента. Алгоритм для подбора психотропных препаратов на основе генотипирования по фармакокинетическим (CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, CYP2C9, CYP2B6, CYP1A2) и фармакодинамическим (5HTR2A, SLC6A4) генетическим факторам был разработан в двух ведущих медицинских центрах США: Клинике Мэйо и Детском госпитале Цинцинатти. GeneSight является активно развивающимся продуктом, доказательная база на сегодня представлена 5 крупными исследованиями (Hall-Flavin DK etal., 2012; Hall-Flavin DK etal., 2013; WinnerJGetal., 2013; WinnerJGetal., 2013; AltarCAetal., 2015), готовятся к публикации новые работы. Однако, генотипирование и интерпретация результатов централизованы, требуется отправка биоматериала в компанию. Практическим врачам предлагается следующий план действий: сделать буккальный соскоб пациенту, отправить биоматериал через службудоставки в центральную лабораторию AssurexHealth, и в течение 36 часов на сайте компании будет доступен результат с конкретными рекомендациями по подбору терапии для пациента. Интерпретация теста очень простая даже для неподготовленного специалиста: все препараты, включенные в алгоритм (антипсихотики и антидепрессанты), распределяются по трем категориям: 1) «Применять без опасений», 2) «Применять с осторожностью» и 3) «Применять с большой осторожностью и частым мониторингом состояния». Для каждого препарата дается пояснение, какие нежелательные последствия могут наступить при его применении. Таким образом, GeneSight представляется очень удобным инструментом персонализации психофармакотерапии.

Однако, изучение алгоритма GeneSight проводилось преимущественно на пациентах с депрессией, что ограничивает его валидность для назначения антипсихотиков при других психических расстройствах. Генетические маркеры, включенные в алгоритм, хорошо изучены в аспекте фармакогенетики антидепрессантов - в то же время, отсутствуют фармакодинамические генетические факторы, ассоциированные с эффективностью и безопасностью антипсихотиков. Следовательно, доказательная база для беспрепятственного назначения антипсихотиков, согласно результатам теста GeneSight, пока недостаточна. Распространение алгоритма на другие этнические группы затруднительно без дополнительных исследований: практически всегда выборка состояла из белых американцев, генетические особенности которых лежат в основе GeneSight. Алгоритм не представляет собой программу поддержки принятия решения, по механизму он больше похож на дополнительный анализ для пациента, имеет определенные логистические сложности (отправка в централизованную лабораторию), не может быть встроен в электронное рабочее место врача.

К недостаткам ближайшего аналога следует отнести то, что панель генов, задействованная при формировании решения, хорошо изучена для персонализации антидепрессантов. Разработчики алгоритма предлагают также подбор антипсихотиков и транквилизаторов, однако валидность этих опций вызывает сомнения. В частности, для транквилизаторов проведено мало фармакогенетических исследований, что является информационным ограничением работы алгоритма GeneSight.

Задачей изобретения является снижение риска развития неблагоприятных побочных реакций при применении бензодиазепиновых транквилизаторов на основании результатов фармакогенетического тестирования.

Поставленная задача решается благодаря тому, что в способе GeneSight, включающем рекомендации по безопасному применению транквилизаторов на основе генотипирования, предусмотрены следующие отличия: панель генов не изучена в фармакогенетических исследованиях бензодиазепиновых транквилизаторов.

Кроме того, предложенный способ отличается тем, что позволяет подбирать индивидуальную дозировку отечественного бензодиазепинового транквилизатора феназепама, широко применяемого в российской клинической практике, но ранее не изученного в фармакогенетических исследованиях.

Сущность предложенного способа заключается в том, что предложенный метод разработан для оптимизации дозировки бензодиазепинового транквилизатора феназепама у пациентов с синдромом отмены алкоголя. Проводится фармакогенетическое тестирование пациента по полиморфизмам CYP3A5*3, CYP2C9*3 и АВСВ13435C>Т. Выбор данных полиморфизмов основан на результатах собственных экспериментальных и клинических исследований. В результате компьютерного моделирования, исследования на клеточных культурах invitro и оценки активности изофермента CYP3A4 в клиническом исследовании установлено, что цитохромы CYP3A4, CYP2A6, CYP2C9 и CYP2C19 - наиболее значимые для метаболизма феназепама в печени человека, что говорит о необходимости его изучения в исследованиях эффективности и безопасности данного препарата у разных контингентов пациентов. Учитывая, что у изоферментов семейства CYP3A и Р-гликопротеина общие субстраты, мы включили в фармакогенетическую панель полиморфизм АВСВ1 3435С>Т. В клиническом исследовании данный полиморфизм подтвердил свою значимость как прогностический фактор профиля безопасности феназепама.

Материал для фармакогенетического тестирования: кровь, буккальный эпителий. После получения результатов генотипирования можно сделать вывод о том, стоит ли назначать пациенту феназепам и в какой дозировке.

При наличии полиморфной аллели CYP2C9*3 (генотип АС или СС), либо АВСВ1 3435 Т (генотип СТ или ТТ)дозировка феназепама должна быть снижена на 50% от средней рекомендованной.

При отсутствии полиморфного гомозиготного генотипа CYP3A5*3 (генотип GA или АА) дозировка феназепама должна быть снижена на 50% от средней рекомендованной.

В каждом из представленных случаев рекомендуется рассмотреть применение бензодиазепинового транквилизатора, не подвергающего метаболизму в печени - лоразепама или оксазепама.

Изобретение позволяет на основе результатов фармакогенетического тестирования повысить безопасность фармакотерапии, снизить риск развития неблагоприятных побочных реакций, вследствие чего улучшить приверженность больного к лечению.

Возможность осуществления заявляемого изобретения показана следующими примерами.

Было проведено проспективное исследование ассоциации генетических факторов с безопасностью феназепама при синдроме отмены алкоголя. В исследование были включены 102 пациента мужского пола, которые в течение 5 дней принимали феназепам. Кроме того, 11 человек принимали карбамазепин в дозе 300 мг/сут., еще 27 человек - Паглюферал (содержит фенобарбитал, бромизовал, кофеин-бензоат натрия, папаверин) в дозе 100 мг/сут. Таким образом, 38 человек составили подгруппу "Комбинированная фармакотерапия", 64 человека - подгруппу "Монотерапия феназепамом". На 6 сутки была проведена оценка наличия и степени выраженность неблагоприятных побочных реакций при помощи шкалы UKU SideEffectsRatingScale. Результаты были сопоставлены с носительством полиморфных вариантов CYP3A5*3, CYP2C9*3 и ABCB1 3435С>Т.

В результате нами установлено, что в общей выборке пациентов генотип CYP2C9*3AC+CC повышал риск "Увеличения длительности сна" (чувствительность - 25%, специфичность - 92,1%; OR - 1,46 (95%СI 1,11-1,9); р=0,037) и "Запора" (чувствительность - 75%, специфичность -83,7%; OR - 13,1 (95%СI 1,44-119,2); р=0,02); генотип АВСВ1ТТ ассоциировался с увеличением риска "Нарушения аккомодации глаз" (чувствительность - 100%, специфичность - 27,8%; р=0,035), а генотип СС - со снижением общей степени выраженности HПP по мнению пациента (чувствительность 57,7%, специфичность 14,5%; OR=0,375 (95%СI 0,2-0,7); р=0,01); генотип CYP2C19*2GА+АА на уровне слабого тренда увеличивал риск "Сердцебиения/тахикардии" (чувствительность 57,1%, специфичность 78,9%; OR=4,33 (95%СI 1,04-18,02); р=0,051) и "Ортостатического головокружения" (чувствительность 43,8%, специфичность 80,2%; OR=2,53 (95%СI 1,05-6,07); р=0,054).

В подгруппе "Монотерапия феназепамом" генотип CYP3A5*3GA увеличивал риск большей выраженности неблагоприятных побочных реакций по мнению пациента (чувствительность - 43,8%, специфичность - 85,4%; OR - 2,79 (95%СI 1,26-6,22); р=0,031), CYP2C9*3AC+CC повышал риск "Увеличения длительности сна" (чувствительность - 32,5%, специфичность - 91,7%; OR - 1,57 (95%СI 1,14-2,17); р=0,034). У пациентов, принимавших комбинированную фармакотерапию, найдена ассоциация генотипа АВСВ1СС со снижением общей степени выраженности неблагоприятных побочных реакций по мнению пациента (чувствительность 40%, специфичность 14,3%; OR=0,238 (95%СI 0,08-0,67); р=0,01).

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакогенетике. Предложен способ повышения безопасности применения лекарственных средств при лечении пациентов с синдромом отмены алкоголя по результатам генотипирования по полиморфным маркерам генов CYP3A5*3, CYP2C9*3 и АВСВ1 3435C>Т. При выявлении носительства полиморфной аллели CYP2C9*3 (генотип АС или СС) или АВСВ1 3435 Т (генотип СТ или ТТ) или при отсутствии полиморфного гомозиготного генотипа CYP3A5*3 (генотип GA или АА) рекомендуется снижение дозировки феназепама на 50% от средней рекомендованной по инструкции или замена лекарственного средства на бензодиазепиновый транквилизатор, не подвергающийся метаболизму в печени, - лоразепам или оксазепам. Изобретение позволяет повысить безопасность фармакотерапии и снизить риск развития неблагоприятных побочных реакций. 1 пр.

Способ повышения безопасности применения лекарственных средств при лечении пациентов с синдромом отмены алкоголя по результатам генотипирования по полиморфным маркерам генов CYP3A5*3, CYP2C9*3 и АВСВ1 3435C>Т, отличающийся тем, что при выявлении носительства полиморфной аллели CYP2C9*3 (генотип АС или СС) или АВСВ1 3435 Т (генотип СТ или ТТ) рекомендуется снижение дозировки феназепама на 50% от средней рекомендованной по инструкции или замена лекарственного средства на бензодиазепиновый транквилизатор, не подвергающийся метаболизму в печени, - лоразепам или оксазепам, при отсутствии полиморфного гомозиготного генотипа CYP3A5*3 (генотип GA или АА) рекомендуется снижение дозировки феназепама на 50% от средней рекомендованной по инструкции или замена лекарственного средства на бензодиазепиновый транквилизатор, не подвергающийся метаболизму в печени, - лоразепам или оксазепам.