СПОСОБ ВЫБОРА ДОЗИРОВКИ ПЕРИНДОПРИЛА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА НА ФОНЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/405 A61P9/10 G01N33/48 

Изобретение относится к области кардиологии, в частности к лечению ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), главным образом ишемическая болезнь сердца (ИБС), остаются главной причиной смертности и инвалидизации в России и в других индустриально развитых странах (Оганов Р.Г. Сосудистая коморбидность: общие подходы к профилактике и лечению // Оганов Рафаэль Гегамович (2015). Сосудистая коморбидность: общие подходы к профилактике и лечению. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2015; 1:4-7).

Ингибиторы АПФ широко применяются в медицинской практике, в частности в лечении различных форм ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии (Лупанов В.П. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении и прогнозе жизни больных ИБС и хронической сердечной недостаточностью. Фокус на рамиприл // Русский медицинский журнал, 2009; 8:582).

Известно, что фармакологический ответ у пациентов с одной и той же болезнью не будет одинаковым, а будет зависеть от генотипа каждого индивидуума. В настоящее время все большие обороты приобретает концепция персонализации тех препаратов, которые раньше считались универсальными (Щербакова Н.В., Ершова А.И., Суворова А.А. и др. Возможности фармакогенетического тестирования в кардиологии на основе данных экзомного секвенирования // Рациональная фармакотерапия в кардилогии, 2014; 6:646-650).

Генетические особенности пациентов, связанные с изменениями фармакологического ответа, определяются при помощи фармакогенетического тестирования (Щербакова Н.В, Мешков А.Н., Бойцов С.А. Применение метода секвенирования экзомов для диагностики предрасположенности к комплексным заболеваниям в профилактической медицине // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2013; 6:24-28), которое является одним из прикладных инструментов персонализированной медицины и наиболее перспективным для клинической практики (Сычев Д.А., Казаков Р.Е., Отделенов В.А. Прикладные аспекты применения фармакогенетического тестирования для персонализации применения пероральных антикоагулянтов в российских условиях // Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2013; 5:525-531).

Известен способ выбора дозировки препаратов из группы статинов по определению носительства аллельного варианта гена SLCO1B1*5. При выявлении гетерозиготного (генотип с.521ТС) или гомозиготного (генотип.521СС) носительства аллельного варианта SLCO1B1*5 (с.521Т>С) максимальная доза статинов должна быть ниже по сравнению с носителями генотипа С.521ТТ («дикий» тип) (Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов / Д.А. Сычев // - М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2011).

Известен способ подбора дозировки бета-адреноблокатора метопролола по определению аллельного варианта гена CYP2D6. При выявлении гомозиготного носительства «медленных» аллельных вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41: максимальная доза метопролола не должна превышать 50 мг/сут. При выявлении гетерозиготного носительства «медленных» аллельных вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41: максимальная доза метопролола не должна превышать 100 мг/сут. При выявлении генотипа CYP2D6*1/*1 метопролол используют в дозах, регламентированных в инструкции по медицинскому применению (Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов / Д.А. Сычев // - М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2011).

Прототипом данного способа является способ определения эффективной терапевтической дозы противоэпилептического препарата и риска развития побочных эффектов, включающий забор биологического материала, проведение полимеразной цепной реакции по генам-кандидатам PPARy (Pro12Ala), PCKS1 (Ser690Thr), FABP2 (Ala54Thr), MDR1 (С3435Т), SCN1A (SCN1IVS5N (5G>A), Glut9 (Val253Ile), URAT1 (-788 T>A), SERT (5HTTLPR), TPH2 (rs10748185), UGT2B7 (C802T), последующий анализ их аллельных вариантов и путем сопоставления выявленного аллельного полиморфизма с данными о его влиянии на эффективную терапевтическую дозу и возникновении побочных эффектов расчет эффективной терапевтической дозы противоэпилептического препарата и определение риска развития побочных эффектов (Бурд С.А., Аксенова М.Г., Крикова Е.В. Патент № RU 2574204).

Целью предлагаемого способа выбора дозировки периндоприла у пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне артериальной гипертензии является повышение эффективности и безопасности фармакотерапии.

Поставленная цель достигается тем, что пациентам с ИБС на фоне артериальной гипертензии для достижения достаточного гипотензивного эффекта при назначении периндоприла рекомендуют осуществлять определение полиморфизма гена AGTR2 rs1403543. При этом в случае выявления гомозиготного варианта GG дозировки периндоприла в 1,3 раза ниже, чем у лиц с аллельным вариантом АА.

Новизна предлагаемого способа заключается в том, что подбор дозировок периндоприла осуществляется с учетом генетического тестирования на определения аллельного варианта гена AGTR2 rs1403543, ответственного за развитие данной патологии.

Технические решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками предлагаемого нами способа, не выявлены, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого способа критерию «изобретательский уровень».

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

Сначала выполняют забор периферической крови у больного. Затем из крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выделяют ДНК больного. Для получения ДНК из анализируемого материала используют комплект реагентов для выделения (компании «Синтол»). Для оценки количества выделенной ДНК используют комплект реагентов для ПЦР-амплификации геномной ДНК человека в режиме реального времени (КВМ) производства компании «Синтол».

Далее с помощью комплекса реактивов, предназначенных для использования с амплификаторами детектирующими (компании «Синтол»), определяют полиморфизм гена AGTR2 rs1403543.

После этого выполняют интерпретацию полученных результатов. При выявлении аллельного варианта GG гена AGTR2 rs1403543 дозировки периндоприла используют ниже в 1,3 раза, чем у лиц с аллельным вариантом АА.

Клинические исследования способа проведены на 62 пациентах с различными формами ИБС: инфаркт миокарда, нестабильная и стабильная формы стенокардии на фоне артериальной гипертензии.

Полученные результаты выявили, что у пациентов с гомозиготным аллельным вариантом GG дозировки периндоприла ниже, чем гомозигот по полиморфному варианту АА в 1,3 раза (табл.1).

Артериальное давление у пациентов, разделенных в группы по генотипу, не отличалось ни до приема периндоприла, ни после его приема (табл. 2).

В результате проведенного корреляционного анализа было обнаружено, что наличие полиморфного аллеля А гена AGTR2 ассоциировано (коэффициент корреляции 0,34 - умеренная корреляция) с более высокими дозировками иАФП периндоприла (табл. 3).

Регрессионный анализ выявил, что наличие полиморфного аллеля А связано с более высокими дозировками периндоприла (табл. 4).

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Пациент К., 64 г., поступил в кардиологическое отделение с жалобами на периодически возникающие при физической нагрузке боли за грудиной, на периодическое повышение артериального давления до 160/90 мм рт. ст. Пациенту был поставлен диагноз основной: ИБС: стабильная стенокардия напряжения. Фоновый: гипертоническая болезнь 2 степени, 3 стадии, очень высокий риск. Артериальное давление при поступлении 162/89 мм рт. ст.

Сначала пациенту был назначен периндоприл в дозировке 5 мг/сут. Через 3 дня АД составило 149/85 мм рт. ст. Пациенту был проведен генетический анализ, который выявил носительство полиморфизма гена AGTR2 в виде гомозиготы АА, которое требует назначения большей дозировки периндоприла для достижения целевых цифр артериального давления.

Дозировка периндоприла была увеличена до 10 мг/сут. Через 3 дня артериальное давление составило 125/83 мм рт. ст. и оставалось в пределах нормальных значений до выписки из стационара.

Пример 2

Пациент Т., 55 л., поступил в кардиологическое отделение с жалобами на периодически возникающие при физической нагрузке боли за грудиной, на периодически возникающие эпизоды повышения артериального давления до 170/90 мм рт. ст. Пациенту был поставлен диагноз основной: ИБС: стабильная стенокардия напряжения. Фоновый: гипертоническая болезнь 2 степени, 3 стадии, очень высокий риск. Артериальное давление при поступлении 164/92 мм рт. ст.

Пациенту назначен периндоприл в дозировке 5 мг в сутки. Через 3 дня артериальное давление составило 123/85 мм рт. ст. Пациенту был проведен генетический анализ, который выявил аллельный вариант гена AGTR2 в виде гомозиготы GG, который требует назначений меньшей дозировки периндоприла для достижения целевых цифр артериального давления, чем для лиц с аллельным вариантом АА. Пациенту не была изменена дозировка периндоприла 5 мг и через 10 дней показатели АД оставались в пределах нормальных значений.

Пример 3

Пациентка П., 64 г., поступила в кардиологическое отделение с жалобами на периодически повышающееся артериальное давление до 165/95 мм рт. ст. Был поставлен диагноз основной: Гипертоническая болезнь 2 степени, 2 стадии, высокий риск. Артериальное давление при поступлении 159/94 мм рт. ст. Пациентке назначен периндоприл в дозировке 4 мг в сутки. Через 3 дня артериальное давление составило 150/86 мм рт. ст. Был проведен генетический анализ, который выявил носительство полиморфизма гена AGTR2 в виде гомозиготы АА, которое требует назначения большей дозировки периндоприла для достижения целевых цифр артериального давления.

Увеличена дозировка до 8 мг/сут и через 3 дня артериальное давление составило 122/84 мм рт. ст. Нормальные показатели артериального давления сохранились до выписки из стационара.

Предлагаемый способ применяется для подбора дозировки периндоприла у больных с ишемической болезнью сердца на фоне артериальной гипертензии в НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ярославль ОАО «РЖД».

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается выбора дозировки периндоприла у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) на фоне артериальной гипертензии (АГ). Для этого определяют полиморфизм гена AGTR2 rs1403543. В случае выявления гомозиготного варианта GG используют дозировку периндоприла в 1,3 раза ниже, чем у лиц с аллельным вариантом АА. Такой индивидуальной подход к выбору терапевтической дозы лекарственного препарата обеспечивает повышение эффективности и безопасности проводимой терапии. 4 табл., 3 пр.

Способ выбора дозировки периндоприла у пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне артериальной гипертензии, заключающийся в определении полиморфизма гена в периферической крови пациента, отличающийся тем, что определяют полиморфизм гена AGTR2 rs1403543 и при выявлении гомозиготного варианта GG выбирают дозировку периндоприла в 1,3 раза ниже, чем у лиц с гомозиготным аллельным вариантом АА.