ДИСПЕРГИРУЕМЫЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/20 A61K31/505 A61K9/16 A61K45/06 

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей определенный агент против ВИЧ (вируса иммунодефицита человека), в частности, E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, в частности, соль хлористоводородной кислоты, в качестве активной субстанции. Более конкретно, данное изобретение относится к диспергируемой или распадающейся таблетке, способу ее получения, а также к ее применению в лечении ВИЧ-инфекции. Такие новые композиции являются особенно подходящими для педиатрической популяции. Они также могут подходить для популяции пожилого возраста.

Активной субстанцией является E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (рилпивирин) или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, в частности, E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил в форме соли хлористоводородной кислоты, представленный следующий формулой:

Продукт Эдюрант (EDURANT^TM), содержащий эту активную субстанцию, уже одобрен для продажи, например, в Соединенных Штатах и ЕС.

Полезность данного изобретения обусловлена активной субстанцией, действие которой направлено против ВИЧ-инфекции, включая штаммы ВИЧ с лекарственной и множественной лекарственной устойчивостью, в частности, штаммы ВИЧ-1 с лекарственной и множественной лекарственной устойчивостью, более конкретно, активная субстанция обладает действием против штаммов ВИЧ, особенно штаммов ВИЧ-1, которые приобрели резистентность к одному или нескольким известным в области техники ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Известные в области техники ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы представляют собой такие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, которые не являются активной субстанцией данного изобретения, и в частности, доступные в продаже ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Способность 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила ингибировать репликацию ВИЧ описана в WO 03/16306, которая полностью включена в данный документ ссылкой. В WO2006/024668, которая полностью включена в данный документ ссылкой, раскрыты лекарственные составы, содержащие хлористоводородной кислоты Е-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил.

В настоящем изобретении раскрыта разработка педиатрической или гериатрической лекарственной формы E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности, его соли хлористоводородной кислоты. Для пациентов из педиатрической или гериатрической популяции может быть тяжело проглатывать твердые композиции, такие как таблетки, поэтому может быть предпочтительна диспергируемая композиция, в частности, диспергируемая таблетка, но создание такого состава может быть сопряжено с дополнительными трудностями. Это особенно важно с точки зрения перспективы разработки таких таблеток, которые характеризуются достаточно коротким временем диспергирования.

Настоящим предложена диспергируемая композиция (например, таблетка), содержащая E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, в частности, его соли хлористоводородной кислоты, в качестве активной субстанции. Это может называться в данном документе как "(диспергируемая) таблетка данного изобретения".

Под "диспергируемой" авторы данного изобретения подразумевают композицию (например, таблетку), которая распадается в соответствующей среде, например, в водной среде (например, в воде) или в другой подходящей среде или носителях для введения (например, молоке, соке (например, апельсиновом соке) или даже полутвердом носителе, таком как йогурт, яблочное пюре). Более конкретно, композиция, например, таблетка, распадается за короткий период времени, в частности, в течение пары минут, в частности, 1,5 минут или меньше, или 1 минуты или меньше, или меньше одной минуты, например, в пределах 55 секунд, или 50 секунд, или 45 секунд, или 40 секунд, или 35 секунд, или 30 секунд или меньшее, в малом объеме среды (например, 50 мл или меньше дисперсионной среды, например, воды) так, что она диспергируется (в частности, равномерно и/или быстро) при коротком помешивании. Предпочтительно, распад в подходящей для распада среде дает пригодную для питья жидкость, например, пригодную для питья суспензию или пригодную для питья/еды полутвердую массу.

В одном варианте осуществления такая дисперсия может проходить через сетку сита с номинальным размером ячейки сита 710 мкм.

Если диспергирование происходит в небольшом объеме жидкости, например, если 100 мг композиции диспергируют в небольшом количестве воды, например, всего лишь в 1 мл - 5 мл, то получаемая смесь может быть описана как дисперсия, но также и как мягкая масса. В случае такой мягкой массы, она не может проходить через вышеуказанную сетку сита (учитывая малый объем воды, с которым она смешана), но при этом она может быть пригодной для введения, т.е. эту мягкую массу можно удобно вводить с помощью ложки.

Под "диспергированной" подразумевается, что композиция (например, композиция в виде таблетки) быстро распадается в дисперсионной среде, например, в воде, на физические частицы меньшего расмера, которые распределяются (или диспергируются) по всему объему среды, например, воды. Если композиция равномерно диспергирована, то это приводит в результате к тому, что любые равные части среды, например, воды, содержат приблизительно равные количества частиц (по весу) композиции (например, композиции в виде таблетки), под которыми авторы данного изобретения подразумевают в пределах отклонения (% вес/об.) ±25%, предпочтительно ±15% и в особенности ±10% (или меньше, например, в пределах ±5%). Следовательно, в случае если 100 мг композиции в виде таблетки диспергируют в 50 мл воды, то каждая часть, составляющая 25 мл воды (если разделены), должна содержать приблизительно 50 мг веса композиции в виде таблетки, но при возможном отклонении ±25% (т. е. ±12,5 мг), предпочтительно ±15% (т. е. ± 7,5 мг), и в особенности ±10% (т. е. ± 5 мг), наиболее предпочтительно отклонение будет составлять ±5% (т. е. ±2,5 мг). Следовательно, композиция в виде таблетки физически равномерно или однородно диспергирована или распределена по всей дисперсионной среде, например, воде, в которую она помещена (после периода времени, необходимого для диспергирования; см. выше). Понятно, что для получения равномерной дисперсности диспергируемой композиции, например, диспергируемой таблетки, в дисперсионной среде, например, воде, ее следует слегка помешивать или осторожно взбалтывать.

В случае если указано, что диспергированная композиция (например, композиция в виде таблетки) может проходить через ячейку сита 710 мкм, речь идет о том, что диспергируемая композиция (например, таблетка) удовлетворяет определенным параметрам/требованиям к качеству, например, приведенным в текущих (или будущих) изданиях Британской фармакопеи и Европейской фармакопеи. Хотя эти свойства являются важными для данной дисперсии в водной среде, будет понятно, что дисперсию (например, в воде) получать не нужно, а диспергируемую таблетку можно вводить альтернативными путями. Например, диспергируемую таблетку можно смешивать с определенными пищевыми продуктами (как таковую или посредством образования мягкой массы при смешивании композиции в виде таблетки с малым количеством/объемом воды, как описано выше).

Для терапевтического применения солями рилпивирина являются те, противоион которых фармацевтически приемлем.

Контекстом данного документа предполагается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения включают в себя терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты, которые способны образовывать рилпивирин. Последние можно легко получать обработкой формы основания такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например, галогенводородные кислоты, к примеру, хлористоводородная, бромистоводородная и т.п.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропионовая, 2-оксопропионовая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и подобные кислоты, когда это возможно с химической точки зрения. И, наоборот, при обработке щелочью форму соли можно превратить в форму свободного основания. Предпочтительной солью является хлористоводородная соль рилпивирина.

Диспергируемая композиция (например, таблетка) согласно данному изобретению теперь будет описана более подробно. Она характеризуется свойствами, которые обеспечивают свойства диспергируемости (или распадаемости).

Следовательно, в аспекте данного изобретения предложена диспергируемая композиция (например, таблетка), содержащая E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (рилпивирин) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, в частности, E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил в форме соли хлористоводородной кислоты, в качестве активной субстанции, и где указанная активная субстанция присутствует в диспергируемой композиции в форме гранул, причем указанные гранулы дополнительно содержат фармацевтически приемлемое формообразующее (гранулярная фракция).

Так, диспергируемая композиция настоящего изобретения содержит гранулярную фракцию (гранулы), содержащую E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, в частности, E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил в форме соли хлористоводородной кислоты, в качестве активной субстанции и дополнительно содержит фармацевтически приемлемое формообразующее и внегранулярную фракцию (фракцию композиции рядом с гранулярной фракцией (гранул) или помимо нее).

За счет включения активной субстанции настоящей композиции в форме гранул улучшается технологичность композиции при производстве. В одном аспекте способность к спрессовыванию и/или сыпучести конечной смеси композиции улучшается в том, что получаемая смесь менее липкая по сравнению со смесью, содержащей активную субстанцию как таковую, а не в форме гранул. Гранулы содержат активную субстанцию и фармацевтически приемлемое формообразующее. Гранулы можно получать по сухой или влажной технологии. Предпочтительно использовать влажный способ гранулирования. Предпочтительно использовать связующее.

В одном аспекте данного изобретения гранулы (гранулярная фракция) диспергируемой композиции в качестве фармацевтически приемлемого формообразующего содержат связующее.

Такое связующее может представлять собой полимер, например, органический полимер.

Органический полимер, используемый в композициях (например, таблетках) данного изобретения, может представлять собой любой из физиологически приемлемых, предпочтительно водорастворимых, синтетических, полусинтетических или несинтетических органических полимеров.

Таким образом, например, полимер может представлять собой природный полимер, такой как полисахарид, или полипептид, или их производное, или синтетический полимер, такой как полиалкиленоксид (например, PEG), полиакрилат, поливинилпирролидон и т. д. Смешанные полимеры, например, блок-сополимеры и гликопептиды, разумеется, также могут использоваться.

Пригодный полимер характеризуется кажущейся вязкостью от 1 до 15000 мПа.с, находясь в 2% водном растворе при 20°C. Например, водорастворимый полимер может быть выбран из группы, содержащей

- алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза,

- гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза,

- гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза,

- карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза,

- соли щелочных металлов и карбоксиалкилцеллюлоз, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия,

- карбоксиалкилалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилэтилцеллюлоза,

- сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы,

- виды крахмала,

- пектины, такие как карбоксиметиламилопектин натрия,

- производные хитина, такие как хитозан,

- гепарин и гепариноиды,

- полисахариды, такие как альгиновая кислота, ее соли со щелочными металлами и ее аммонийные соли, каррагинаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, гуммиарабик, гуаровая камедь, ксантановая камедь,

- полиакриловые кислоты и их соли,

- полиметакриловые кислоты и их соли, метакрилатные сополимеры,

- поливиниловый спирт,

- поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом,

- полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, например, полоксамеры и полоксамины.

Полимеры, не вошедшие в этот перечень, но которые являются фармацевтически приемлемыми и характеризуются соответствующими физико-химическими свойствами для данной композиции, в равной степени подходят для получения композиций согласно настоящему изобретению.

Предпочтительно органический полимер представляет собой крахмал, поливинилпирролидон или простой эфир целлюлозы, например, PVP K29-32, PVP K90, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилпропилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC).

Указанная HPMC содержит достаточное количество гидроксипропильных групп и метоксигрупп для обеспечения ее растворимости в воде. HPMC, характеризующаяся степенью замещения метоксигрупп от приблизительно 0,8 до приблизительно 2,5 и молярным гидроксипропильным замещением от приблизительно 0,05 до приблизительно 3,0, являются, как правило, водорастворимыми. Замещение метоксигрупп относится к среднему количеству групп метилового эфира, присутствующих на ангидроглюкозном фрагменте молекулы целлюлозы. Гидроксипропильное молярное замещение относится к среднему количеству молей пропиленоксида, которые вступили в реакцию с каждым ангидроглюкозным фрагментом молекулы целлюлозы. Предпочтительная HPMC представляет собой гипромеллозу 2910 15 мПа.с или гипромеллозу 2910 5 мПа.с, в частности, гипромеллозу 2910 15 мПа.с. Гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой принятое в США название для гипромеллозы (см. Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29-е издание, страница 1435). В четырехзначном номере "2910", первые две цифры представляют собой приблизительное процентное содержание метоксигрупп, а третья и четвертая цифры - приблизительное процентное содержание гидроксипропильных групп; 15 мПа.с или 5 мПа.с представляет собой величину, характерную для кажущейся вязкости 2% водного раствора при 20°C.

Предпочтительным полимером, применяемым в композиции настоящего изобретения, является PVP K30 (повидон K30).

В одном аспекте данного изобретения гранулы диспергируемой композиции в качестве фармацевтически приемлемого формообразующего содержат смачивающий агент.

Смачивающий агент может повышать биодоступность активной субстанции.

В одном аспекте данного изобретения гранулы (гранулярная фракция) диспергируемой композиции в качестве фармацевтически приемлемого формообразующее содержат связующее и смачивающий агент.

В одном аспекте данного изобретения гранулы (гранулярная фракция) диспергируемой композиции в качестве фармацевтически приемлемого формообразующего содержат разрыхлитель.

В одном аспекте данного изобретения гранулы диспергируемой композиции в качестве фармацевтически приемлемого формообразующего содержат смачивающий агент и разрыхлитель.

В одном аспекте данного изобретения гранулы (гранулярная фракция) диспергируемой композиции в качестве фармацевтически приемлемого формообразующего содержат связующее и разрыхлитель.

В одном аспекте данного изобретения гранулы (гранулярная фракция) диспергируемой композиции в качестве фармацевтически приемлемого формообразующего содержат связующее, смачивающий агент и разрыхлитель.

В одном аспекте данного изобретения гранулы (гранулярная фракция) диспергируемой композиции в качестве фармацевтически приемлемого формообразующего содержат разбавитель.

В одном аспекте данного изобретения гранулы (гранулярная фракция) диспергируемой композиции в качестве фармацевтически приемлемого формообразующего содержат связующее и разбавитель.

В одном аспекте данного изобретения гранулы (гранулярная фракция) диспергируемой композиции в качестве фармацевтически приемлемого формообразующего содержат смачивающий агент и разбавитель.

В одном аспекте данного изобретения гранулы (гранулярная фракция) диспергируемой композиции в качестве фармацевтически приемлемого формообразующего содержат разрыхлитель и разбавитель.

В одном аспекте данного изобретения гранулы диспергируемой композиции в качестве фармацевтически приемлемого формообразующего содержат смачивающий агент, разрыхлитель и разбавитель.

В одном аспекте данного изобретения гранулы диспергируемой композиции в качестве фармацевтически приемлемого формообразующего содержат смачивающий агент, разрыхлитель и связующее.

В одном аспекте данного изобретения гранулы диспергируемой композиции в качестве фармацевтически приемлемого формообразующего содержат смачивающий агент, разбавитель и связующее.

В одном аспекте данного изобретения гранулы диспергируемой композиции в качестве фармацевтически приемлемого формообразующего содержат разбавитель, разрыхлитель и связующее.

В одном аспекте данного изобретения гранулы диспергируемой композиции в качестве фармацевтически приемлемого формообразующего содержат смачивающий агент, разрыхлитель, разбавитель и связующее.

В одном аспекте данного изобретения предложена диспергируемая композиция (например, таблетка), содержащая E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, в частности, E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил в форме соли хлористоводородной кислоты, в качестве активной субстанции, и где указанная активная субстанция присутствует в диспергируемой композиции в форме гранул, причем указанные гранулы дополнительно содержат фармацевтически приемлемое формообразующее, и указанная композиция рядом с гранулами, во внегранулярной фракции дополнительно содержит разбавитель, в частности, нерастворимый разбавитель.

В одном аспекте данного изобретения предложена диспергируемая композиция (например, таблетка), содержащая E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, в частности, E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил в форме соли хлористоводородной кислоты, в качестве активной субстанции, и где указанная активная субстанция присутствует в диспергируемой композиции в форме гранул, причем указанные гранулы дополнительно содержат фармацевтически приемлемое формообразующее, и указанная композиция рядом с гранулами, во внегранулярной фракции дополнительно содержит разрыхлитель.

В одном аспекте данного изобретения предложена диспергируемая композиция (например, таблетка), содержащая E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, в частности, E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил в форме соли хлористоводородной кислоты, в качестве активной субстанции, и где указанная активная субстанция присутствует в диспергируемой композиции в форме гранул, причем указанные гранулы дополнительно содержат фармацевтически приемлемое формообразующее, и указанная композиция рядом с гранулами, во внегранулярной фракции дополнительно содержит разбавитель, в частности, нерастворимый разбавитель, и разрыхлитель.

В одном аспекте данного изобретения предложена диспергируемая композиция (например, таблетка), содержащая E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, в частности, E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил в форме соли хлористоводородной кислоты, в качестве активной субстанции, и где указанная активная субстанция присутствует в диспергируемой композиции в форме гранул, причем указанные гранулы дополнительно содержат фармацевтически приемлемое формообразующее, и указанная композиция рядом с гранулами, во внегранулярной фракции дополнительно содержит смачивающий агент.

В одном аспекте данного изобретения предложена диспергируемая композиция (например, таблетка), содержащая E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, в частности, E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил в форме соли хлористоводородной кислоты, в качестве активной субстанции, и где указанная активная субстанция присутствует в диспергируемой композиции в форме гранул, причем указанные гранулы дополнительно содержат фармацевтически приемлемое формообразующее, и указанная композиция рядом с гранулами, во внегранулярной фракции дополнительно содержит разбавитель, в частности, нерастворимый разбавитель, и смачивающий агент.

В одном аспекте данного изобретения предложена диспергируемая композиция (например, таблетка), содержащая E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, в частности, E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил в форме соли хлористоводородной кислоты, в качестве активной субстанции, и где указанная активная субстанция присутствует в диспергируемой композиции в форме гранул, причем указанные гранулы дополнительно содержат фармацевтически приемлемое формообразующее, и указанная композиция рядом с гранулами, во внегранулярной фракции дополнительно содержит смачивающий агент и разрыхлитель.

В одном аспекте данного изобретения предложена диспергируемая композиция (например, таблетка), содержащая E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, в частности, E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил в форме соли хлористоводородной кислоты, в качестве активной субстанции, и где указанная активная субстанция присутствует в диспергируемой композиции в форме гранул, причем указанные гранулы дополнительно содержат фармацевтически приемлемое формообразующее, и указанная композиция рядом с гранулами, во внегранулярной фракции дополнительно содержит разбавитель, в частности, нерастворимый разбавитель, разрыхлитель и смачивающий агент.

Смачивающий агент во внегранулярной фракции может обеспечивать равномерное смачивание композиции и может ускорять распадаемость/диспергируемость.

В одном аспекте данного изобретения разбавитель, находящийся во внегранулярной фракции (и не присутствующий в гранулах, содержащих активную субстанцию), предпочтительно представляет собой нерастворимый разбавитель. Присутствие нерастворимого разбавителя (например, микрокристаллической целлюлозы, такой как силикатизированной микрокристаллической целлюлозы) может быть предпочтительным с точки зрения свойств распадаемости/диспергируемости композиции настоящего изобретения благодаря тому, что он способствует быстрому поглощению воды из дисперсионной среды, т.е. он может усиливать впитывающее действие, что благоприятно для улучшения свойств распадаемости/диспергируемости. Впитывающее действие может приводить к более быстрому диспергированию и при этом можно избежать процесса солюбилизации (например, жидкость может вбираться или "впитываться" под действием капиллярности и разрыва связей между частицами, что приводит к распаду таблетки/композиции), что может иметь благоприятный эффект. Также нерастворимый разбавитель можно легко повторно суспендировать даже после длительного периода времени (например, 6 часов), это может иметь преимущество в том, что композициям данного изобретения не потребуется суспендирующее средство для повторного диспергирования гранул/частиц.

Что же касается смачивающего агента в композициях данного изобретения, то им может быть любое из физиологически переносимых смачивающих средств, подходящих для применения в фармацевтической композиции.

Из уровня техники широко известно, что смачивающий агент представляет собой амфифильное соединение; оно содержит полярные, гидрофильные фрагменты, а также неполярные, гидрофобные фрагменты.

Термины "гидрофильный" или "гидрофобный" являются относительными понятиями.

Относительная гидрофильность или гидрофобность смачивающего агента может выражаться показателем его гидрофильно-липофильного баланса ("показателя HLB"). Смачивающие агенты с более низким показателем HLB относятся к категории "гидрофобных" смачивающих агентов, при этом смачивающие агенты с более высоким показателем HLB относятся к категории "гидрофильных" смачивающих агентов. В качестве общего правила, смачивающие агенты, характеризующиеся показателем HLB более приблизительно 10, как правило, считаются гидрофильными смачивающими агентами; смачивающие агенты, характеризующиеся показателем HLB ниже примерно 10, как правило, считаются гидрофобными смачивающими агентами.

Композиции настоящего изобретения предпочтительно содержат гидрофильное смачивающий агент.

Понятно, что показатель HLB смачивающего агента является только грубым критерием для указания гидрофильности/гидрофобности смачивающего агента. Показатель HLB конкретного смачивающего агента может изменяться в зависимости от способа, используемого для определения показателя HLB; может изменяться в зависимости от его поставщика; при этом он может изменяться от партии к партии. Специалист в данной области может легко определить гидрофильные смачивающие агенты, подходящие для применения в фармацевтических композициях настоящего изобретения.

Смачивающий агент согласно настоящему изобретению может быть анионным, катионным, цвиттерионным или неионным смачивающим агентом, при этом последний является предпочтительным. Смачивающий агент согласно настоящему изобретению также может представлять собой смесь двух или более смачивающих агентов.

Подходящие смачивающие агенты для применения в композициях согласно настоящему изобретению перечислены ниже. Следует подчеркнуть, что указанный список смачивающих агентов является только иллюстративным, показательным, а не исчерпывающим. Таким образом, данное изобретение не ограничивается смачивающими агентами, перечисленными ниже. В композициях согласно настоящему изобретению можно использовать также смеси смачивающих агентов.

Подходящие смачивающие агенты, которые можно использовать в настоящем изобретении включают:

a) сложные моноэфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля, включающие сложные эфиры лауриновой кислоты, олеиновой кислоты, стеариновой кислоты, рицинолевой кислоты и т. п. с PEG 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 и т. п., например, лаурат или стеарат PEG-6, олеат или лаурат PEG-7, лаурат, или олеат, или стеарат PEG-8, олеат или стеарат PEG-9, лаурат, или олеат, или стеарат PEG-10, лаурат, или олеат, или стеарат, или рицинолеат PEG-12, стеарат или олеат PEG-15, лаурат, или олеат, или стеарат PEG-20, стеарат PEG-25, лаурат, или олеат, или стеарат PEG-32, стеарат PEG-30, лаурат, или олеат, или стеарат PEG-40, стеарат PEG-45, стеарат PEG-50, стеарат PEG-55, олеат или стеарат PEG-100, олеат PEG-200, олеат PEG-400, олеат PEG-600 (смачивающие средства, принадлежащие к этой группе, известны, например, как Cithrol, Algon, Kessco, Lauridac, Mapeg, Cremophor, Emulgante, Nikkol, Myrj, Crodet, Albunol, Lactomul);

b) сложные диэфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля, содержащие сложные диэфиры лауриновой кислоты, стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты и т. п. с PEG-8, 10, 12, 20, 32, 400 и т. п., например, дилаурат или дистеарат PEG-8, дипальмитат PEG-10, дилаурат, или дистеарат, или диолеат PEG-12, дилаурат, или дистеарат, или диолеат PEG-20, дилаурат, или дистеарат, или диолеат PEG-32, диолеат или дистеарат PEG-400 (смачивающие средства, принадлежащие к этой группе, известны, например, как Mapeg, Polyalso, Kessco, Cithrol);

c) смеси сложных моно- и диэфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля, такие как, например,

моно- и дилаурат PEG 4-150, моно- и диолеат PEG 4-150, моно- и дистеарат PEG 4-150 и т. п. (смачивающие средства, принадлежащие к этой группе, известны, например, как Kessco);

d) смешанные сложные эфиры полиэтиленгликоля с глицерином и жирными кислотами, такие как например, глицериллаурат, или глицерилстеарат, или глицерилолеат PEG-20, глицериллаурат или глицерилолеат PEG-30, глицериллаурат PEG-15, глицериллаурат PEG-40 и т. п. (смачивающие средства, принадлежащие к этой группе, известны, например, как Tagat, Glycerox L, Capmul);

e) продукты переэтерификации спирт-масло, содержащие сложные эфиры спиртов или многоатомных спиртов, таких как глицерин, пропиленгликоль, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, сорбит, пентаэритрит и т. п., с природными и/или гидрогенизованными маслами или маслорастворимыми витаминами, такими как касторовое масло, гидрогенизованное касторовое масло, витамин A, витамин D, витамин E, витамин K, пищевое растительное масло, например, кукурузное масло, оливковое масло, арахисовое масло, пальмоядровое масло, масло из косточек абрикоса, миндальное масло и т. п., такие как PEG-20 и касторовое масло, или гидрогенизованное касторовое масло, или глицериды кукурузы, или глицериды миндаля, PEG-23 и касторовое масло, PEG-25 и гидрогенизованное касторовое масло или триолеат PEG-25, PEG-35 и касторовое масло, PEG-30 и касторовое масло или гидрогенизованное касторовое масло, PEG-38 и касторовое масло, PEG-40 и касторовое масло, или гидрогенизованное касторовое масло, или пальмоядровое масло, PEG-45 и гидрогенизованное касторовое масло, PEG-50 и касторовое масло или гидрогенизованное касторовое масло, PEG-56 и касторовое масло, PEG-60 и касторовое масло, или гидрогенизованное касторовое масло, или глицериды кукурузы, или глицериды миндаля, PEG-80 и гидрогенизованное касторовое масло, PEG-100 и касторовое масло, или гидрогенизованное касторовое масло, PEG-200 и касторовое масло, PEG-8 и каприловые/каприновые глицериды, PEG-6 и каприловые/каприновые глицериды, лауроил-макрогол-32-глицерид, стеароилмакроголглицерид, токоферил-PEG-1000-сукцинат (TPGS) (смачивающие средства, принадлежащие к этой группе, известны, например, как Emalex, Cremophor, Emulgante, Eumulgin, Nikkol, Thornley, Simulsol, Cerex, Crovol, Labrasol, Softigen, Gelucire, витамин E TPGS);

f) полиглицеризированные жирные кислоты, содержащие сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот, такие как, например, полиглицерил-10-лаурат, или олеат, или стеарат, полиглицерил-10-моно- и диолеат, полиглицерилполирицинолеат и т. п. (смачивающие средства, принадлежащие к этой группе, известны, например, как Nikkol Decaglyn, Caprol или Polymuls);

g) производные стерина, содержащие производные полиэтиленгликоля и стерина, такие как

PEG-24-холестериновый эфир, PEG-30-холестанол, PEG-25-фитостерин, PEG-30-соевый стерин и т. п. (смачивающие средства, принадлежащие к этой группе, известны, например, как Solulan™ или Nikkol BPSH);

h) смешанные сложные эфиры полиэтиленгликоля и сорбита с жирными кислотами, такие как, например, PEG-10 сорбитанлаурат, PEG-20-сорбитанмонолаурат, или сорбитантристеарат, или сорбитанмоноолеат, или сорбитантриолеат, или сорбитанмоноизостеарат, или сорбитанмонопальмитат, или сорбитанмоностеарат, PEG-4-сорбитанмонолаурат, PEG-5-сорбитанмоноолеат, PEG-6-сорбитанмоноолеат, или сорбитанмонолаурат, или сорбитанмоностеарат, PEG-8-сорбитанмоностеарат, PEG-30-сорбитантетраолеат, PEG-40-сорбитанолеат или сорбитантетраолеат, PEG-60-сорбитантетрастеарат, PEG-80-сорбитанмонолаурат, PEG-сорбитгексаолеат (Atlas G-1086) и т. п. (смачивающие средства, принадлежащие к этой группе, известны, например, как Liposorb, Tween, Dacol MSS, Nikkol, Emalex, Atlas);

i) алкиловые эфиры полиэтиленгликоля, такие как, например, PEG-10-олеиловый эфир, или цетиловый эфир, или стеариловый эфир, PEG-20-олеиловый эфир, или цетиловый эфир, или стеариловый эфир, PEG-9-лауриловый эфир, PEG-23-лауриловый эфир (лаурет-23), PEG-100-стеариловый эфир и т. п. (смачивающие средства, принадлежащие к этой группе, известны, например, как Volpo, Brij);

j) сложные эфиры сахара, такие как, например, дистеарат/моностеарат сахарозы, моностеарат, или монопальмитат, или монолаурат сахарозы и т. п. (смачивающие средства, принадлежащие к этой группе, известны, например, как Sucro ester, Crodesta, Saccharose monolaurate);

k) алкиловые фенолы полиэтиленгликоля, такие как, например, PEG-10-100-нонилфеноловый (серия Triton X), PEG-15-100-октилфеноловый эфир (серия Triton N) и т.п.;

l) блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена (полоксамеры), такие как, например, полоксамер 108, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 288 и т. п. (смачивающие средства, принадлежащие к этой группе, известны, например, как Synperonic PE, Pluronic, Emkalyx, Lutrol™, Supronic, Monolan, Pluracare, Plurodac);

m) ионные смачивающие средства, в том числе катионные, анионные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества, такие как соли жирных кислот, например, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсаркозинат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, миристат натрия, пальмитат натрия, свойство натрия, рицинолеат натрия и т. п.; такие как соли желчных кислот, например, холат натрия, таурохолат натрия, гликохолат натрия и т. п.; такие как фосфолипиды, например, яичный/соевый лецитин, гидроксилированный лецитин, лизофосфатидилхолин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин, фосфатидилсерин и т. п.; такие как сложные эфиры фосфорной кислоты, например, диэтаноламмонийполиоксиэтилен-10-олеиловый эфир фосфорной кислоты, продукты этерификации жирных спиртов или жирных этоксилатов спиртов с фосфорной кислотой или фосфорным ангидридом; такие как карбоксилаты, например, сукцинилированные моноглицериды, стеарилфумарат натрия, гидросукцинат стеароилпропиленгликоля, моно/диацетилированные сложные эфиры винной кислоты, представляющие собой моно- и диглицериды, сложные эфиры лимонной кислоты, представляющие собой моно- и диглицериды, смешанные сложные эфиры глицерина, молочной кислоты и жирных кислот, смешанные сложные эфиры молочной кислоты и жирных кислот, стеароил-2-лактилат кальция/натрия, стеароиллактилат кальция/натрия, альгинатные соли, альгинат пропиленгликоля, эфиркарбоксилаты и т. п.; такие как сульфаты и сульфонаты, например, этоксилированные алкилсульфаты, алкилбензолсульфаты, альфа-олефинсульфонаты, ацилизетионаты, ацилтаураты, алкилглицерилэфирсульфонаты, октилсульфосукцинат динатрия, ундециленамидо-MEA-сульфосукцинат динатрия и т. п.; такие как катионные смачивающие средства, например, гексадецилтриаммонийбромид, децилтриметиламмонийбромид, цетилтриметиламмонийбромид, додециламмонийхлорид, соли алкилбензилдиметиламмония, соли диизобутилфеноксиэтоксидиметилбензиламмония, соли алкилпиридиния, бетаины (лаурилбетаин), этоксилированные амины (полиоксиэтилен-15-кокосовый амин) и т. п.

В случае если в вышеуказанном списке подходящих смачивающих агентов перечислены различные варианты, такие как, например, PEG-20-олеиловый эфир, или цетиловый эфир, или стеариловый эфир, то это обозначает, что подразумеваются PEG-20-олеиловый эфир, и PEG-20-цетиловый эфир, и PEG-20-стеариловый эфир. Таким образом, например, PEG-20 и касторовое масло, или гидрогенизованное касторовое масло, или глицериды кукурузы, или глицериды миндаля следует читать как PEG-20 и касторовое масло, и PEG-20 и гидрогенизованное касторовое масло, и PEG-20 и глицериды кукурузы, и PEG-20 и глицериды миндаля.

Предпочтительные смачивающие агенты в данных композициях представляют собой лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия или такие смачивающие агенты, которые принадлежат к группе смешанных сложных эфиров полиэтиленгликоля и сорбита с жирными кислотами, такие как смачивающие средства, известные как Tween^®, например, Tween^® 20, 60, 80. Предпочтительно, чтобы смачивающий агент в гранулах, содержащих активную субстанцию, представлял собой Tween^®, например, Tween^® 20. Предпочтительный смачивающий агент во внегранулярной фракции представляет собой лаурилсульфат натрия.

Предпочтительное количество смачивающего агента (или поверхностно-активного вещества) описано в данном документе, однако понятно, что при использовании в данных композициях оно может зависеть, например, от количества активной субстанции, присутствующей в композиции. При большем ее количестве может потребоваться больше смачивающего агента.

В данном документе указывается, что композиции (например, композиции в виде таблетки) данного изобретения могут содержать разрыхлитель. Возможные разрыхлители включают фармацевтически приемлемые разрыхлители, содержащие крахмал, ионообменные смолы, например, Amberlite, сшитый поливинилпирролидон, модифицированные целлюлозы, например, кроскармеллозу натрия (например, Ac-di-Sol^®), крахмалгликолят натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, додецилсульфат натрия, модифицированный кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, альгиновую кислоту, альгинат, порошкообразную целлюлозу, кросповидон (такой как Polyplasdone XL). Другие разрыхлители, которые могут подразумеваться, включают L-HPC, ксантановую камедь, геллановую камедь, полисахариды сои и т. п. Наиболее предпочтительным разрыхлителем для гранул, содержащих активную субстанцию, является кроскармеллоза натрия (например, Ac-di-Sol^®).

Наиболее предпочтительным разрыхлителем для внегранулярной фазы является кроскармеллоза натрия (например, Ac-di-Sol^®).

В данном документе указывается, что композиции (например, таблетированные композиции) данного изобретения могут содержать разбавитель. Если только такой разбавитель уже не указан, то такой разбавитель может представлять собой крахмал, порошкообразную целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу (такую как силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза), фосфаты кальция (например, двухосновный фосфат кальция, дигидрат двухосновного фосфата кальция, трехосновный фосфат кальция), карбонат кальция, сульфат кальция или т. п. (или их комбинации, т.е. совместно обработанные нерастворимые формообразующие; другие рассматриваемые вещества включают воскообразные гидрогенизованные масла и т.п.). Из контекста здесь и выше понятно, что наиболее предпочтительным разбавителем для внегранулярной фракции является нерастворимый разбавитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза (например, силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза), поскольку это дает композиции с преимущественными свойствами. Предпочтительной микрокристаллической целлюлозой является микрокристаллическая целлюлоза PH112 (avicel^® PH 112). Внегранулярная фракция может дополнительно содержать второй разбавитель, который может быть более растворимым. Сахара и многоатомные спирты подходят для этой роли, например, можно рассматривать следующие разбавители: декстраты, декстрин, декстрозный наполнитель, фруктоза, каолин, лактитол, безводная лактоза, моногидрат лактозы, маннит, сорбит, хлорид натрия, сахароза, прессованный сахар, кондитерский сахар, высушенная распылением смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25), поступающая в продажу под маркой Microcelac^®, совместно обработанная высушенная распылением смесь микрокристаллической целлюлозы и коллоидного диоксида кремния (98:2), поступающая в продажу под маркой Prosolv^®. Предпочтительно, чтобы внегранулярная фракция содержала второй разбавитель. Предпочтительно, второй разбавитель представляет собой маннит, в частности, маннит SD 200. Это улучшает вкусовое ощущение от данной композиции.

Предпочтительно, чтобы гранулы содержали разбавитель. Предпочтительно указанный разбавитель представляет собой сахар. Предпочтительно указанный сахар представляет собой лактозу, т.е. моногидрат лактозы.

В одном аспекте данного изобретения предложена диспергируемая композиция (например, таблетка), содержащая E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, в частности, E-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил в форме соли хлористоводородной кислоты, в качестве активной субстанции, и где указанная активная субстанция присутствует в диспергируемой композиции в форме гранул, причем указанные гранулы дополнительно содержат фармацевтически приемлемое формообразующее, и указанная композиция рядом с гранулами, во внегранулярной фракции дополнительно содержит первый разбавитель, в частности, нерастворимый разбавитель, и второй разбавитель, в частности, сахар или многоатомный спирт. В одном аспекте первый разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В одном аспекте второй разбавитель представляет собой сахар. В одном аспекте первый разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, а второй разбавитель представляет собой маннит. В одном аспекте весовое соотношение первого разбавителя и второго разбавителя равно 1:1. В одном аспекте весовое соотношение микрокристаллической целлюлозы и маннита равно 1:1. Было обнаружено, что комбинация первого и второго разбавителей во внегранулярной фракции, в частности, нерастворимого разбавителя, и второго, более растворимого разбавителя, в частности, микрокристаллической целлюлозы и сахара, в частности, микрокристаллической целлюлозы и маннита, особенно в весовом соотношении 1:1, улучшает однородность состава. Однородность состава - это испытание, предписанное для лекарственных форм в фармакопее, в частности, для таблеток, где доза и соотношение активных субстанций составляет < 25 мг или < 25%.

В данном документе указывается, что композиции (например, таблетированные композиции) данного изобретения могут содержать смазывающее вещество. Такое смазывающее вещество может представлять собой фармацевтически приемлемые смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, тальк, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат магния. Наиболее предпочтительно, чтобы смазывающее вещество представляло собой стеарилфумарат натрия.

В данном документе указывается, что композиции (например, таблетированные композиции) данного изобретения могут содержать вещество, способствующее скольжению. Возможные вещества, способствующие скольжению, включают фармацевтически приемлемые вещества, способствующие скольжению, содержащие тальк, коллоидный диоксид кремния, крахмал, стеарат магния. В одном аспекте композиции настоящего изобретения не содержат вещества, способствующие скольжению.

Композиции, описанные в настоящем документе, могут дополнительно содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (формообразующих), таких как, например, пластификаторы, вкусоароматические добавки, красители, консерванты и т.п. В аспекте данного изобретения композиции данного изобретения не содержат пластификатор или другое такое необязательное формообразующее, упомянутое здесь.

Композиции настоящего изобретения характеризуются хорошим вкусовым ощущением и хорошей распадаемостью.

В одном аспекте данного изобретения предложена диспергируемая композиция (например, таблетированная композиция), содержащая в пересчете на общий вес композиции массовую долю от 1% до 50%, от 1 до 30%, от 1 до 20%, от 1 до 15%, от 1 до 10%, от 1 до 5%, от 2 до 5%, от 2 до 3% активной субстанции.

В одном аспекте данного изобретения предложена диспергируемая композиция (например, таблетированная композиция), содержащая 2,5 мг эквивалента основания Е-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила, что соответствует 2,75 мг Е-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила HCl.

В одном аспекте данного изобретения предложена диспергируемая композиция (например, таблетированная композиция), содержащая 5 мг эквивалента основания Е-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила, что соответствует 5,5 мг Е-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила HCl.

В одном аспекте данного изобретения предложена диспергируемая композиция (например, таблетированная композиция), содержащая (например, состоящая из) следующие массовые доли в пересчете на общий вес композиции:

1-50% (например, 1-10% или 2-5%) активной субстанции

35%-95% (например, 70-95%) разбавителя

0,1%-10% (например, 2-5%) разрыхлителя

0-5% (например, 0-3,5%) вещества, способствующего скольжению

0,01-5% (например, 0,01-1,5%) смачивающего агента

0-10% (например, 0,1-2%) связующего

0-5% (например, 1-3%) смазывающего вещества.

В одном аспекте данного изобретения предложена диспергируемая композиция (например, таблетированная композиция), содержащая в пересчете на общий вес композиции массовую долю от 35% до 70% (например, 35-50%) нерастворимого разбавителя, например, микрокристаллической целлюлозы, такой как силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза.

В одном аспекте данного изобретения предложена диспергируемая композиция (например, таблетированная композиция), содержащая а пересчете на общий вес композиции массовую долю от 35% до 70% (например, 35-50%) разбавителя - сахара, например, маннита.

В одном аспекте данного изобретения предложена диспергируемая композиция (например, таблетированная композиция), содержащая а пересчете на общий вес композиции массовую долю от 1% до 10% (например, 2-50%) разрыхлителя, например, кроскармеллозы натрия.

В другом аспекте предложена композиция (например, таблетированная композиция), где различные части композиции, в частности, гранулярная и внегранулярная фракции, содержат следующие массовые доли ингредиентов в пересчете на общий вес композиции:

Гранулярная фракция

1-50% (например, 2-5%) активной субстанции

1%-8% (например, 5-8%) разбавителя

0,01-2,5% (например, 0,01-1,5%) смачивающего агента

0-10% (например, 0,1-2%) связующего

0,1%-5% (например, 0,1-2%) разрыхлителя

Внегранулярная фракция

35%-87% (например, 70-87%) разбавителя

1%-5% (например, 2-5%) разрыхлителя

0,01-2,5% (например, 0,1-1,5%) смачивающего агента

0-5% (например, 1-3%) смазывающего вещества

В контексте композиций (например, таблетированных композиций), описанных в данном документе, признаки композиции можно описать как включающие гранулярную фракцию и внегранулярную фракцию. Такие фракции композиции в конечном итоге перемешиваются между собой. Однако будет понятно (например, со ссылкой на способ получения такой композиции), что особенность этих фракций приводит в результате к отличительным свойствам получаемых композиций.

Массовая доля гранулярной фракции может составлять до 50% от общего веса композиции (например, таблетки) и предпочтительно составляет от 5 до 20% (например, от 5 до 10%) композиции (или таблетки). Массовая доля внегранулярной фракции может составлять до 95% от общего веса композиции (например, таблетки) и предпочтительно составляет от 50 до 95% (например, от 70 до 95%) композиции (или таблетки).

Композиции данного изобретения, описанные в данном документе, могут представлять собой смесь или сухую смесь гранулярных и внегранулярных фракций и могут, после того как они подвергаются соответственной методике прессования, приобретать вид (стандартной) лекарственной формы, такой как таблетка.

В описываемых здесь аспектах изобретения, особенно описанных выше диспергируемых композициях, суммарный вес композиции, например, суммарный вес таблетки, может составлять примерно 100 мг. Вес находящейся в ней активной субстанции может варьироваться от 1 до 25 мг, например, от 1 мг до 5 мг, например, составлять примерно 2,5 мг эквивалента основания (2,75 мг соответствующей HCl соли) или, например, составлять примерно 5 мг эквивалента основания (5,5 мг соответствующей HCl соли). Таким образом можно получать состав для детей (или людей пожилого возраста), пригодный для диспергирования, в котором можно изменять дозу в зависимости от популяции, для которой он предназначен, например, для педиатрической популяции, например, для детей в возрасте от 0 до 12 лет.

Данное изобретение также относится к способам получения композиций согласно данному изобретению (например, таблетированных композиций) и поэтому предложены:

- способ (например, описанный в данном документе) получения композиции (например, таблетки) данного изобретения

- продукт (например, композиция данного изобретения, например, диспергируемая таблетка, описанная в данном документе), получаемый с помощью способа данного изобретения (например, описанного в данном документе).

Как указано выше, композиции согласно данному изобретению предпочтительно содержат различные фракции - гранулярную фракцию и внегранулярную фракцию.

Поэтому предложен способ получения композиции данного изобретения, который включает:

(a) получение гранулярной фракции с использованием упомянутых здесь составляющих гранулярной фракции, предпочтительно с помощью раствора связующего (например, в воде), содержащего связующее, как упоминается в данном документе;

(b) получение внегранулярной фракции с использованием упомянутых здесь составляющих внегранулярной фракции;

и применение этих фракций для получения композиции данного изобретения.

Более конкретно, гранулярную фракцию (определяемую в данном документе) можно получать перемешиванием или смешиванием соответствующих составляющих (сухое гранулирование, вальцевание) или, предпочтительно, влажным гранулированием с использованием упоминаемого здесь подходящего связующего. Методики сухого и влажного гранулирования хорошо известны специалисту в данной области.

Получаемые гранулы можно высушивать и/или разделять по размерам (или просеивать).

Гранулы затем смешивают или совместно просеивают и смешивают с составляющими внегранулярной фракции (определяемыми в данном документе). Такое смешивание также по своей природе включает смазывание, если внегранулярный слой включает в том числе и смазывающее вещество.

Если композиция согласно данному изобретению была получена, например, в предусмотренном выше порядке, включая смешивание гранулярной и внегранулярной фракций, такая композиция может быть необязательно, но предпочтительно преобразована в таблетированные формы. В предпочтительном аспекте способа согласно данному изобретению композиции, полученные таким образом, предпочтительно прессуют в форму таблетки, таким образом обеспечивая получение диспергируемой таблетки согласно данному изобретению. Такая таблетка может представлять собой любую подходящую дозу, но каждая из них может содержать от 1 до 25 мг активной субстанции (эквивалента основания, не включая кислотную составляющую). Одна таблетка предпочтительно содержит от 2 до 5 мг эквивалента основания рилпивирина, предпочтительно - 2.5 мг эквивалента основания рилпивирина, т.е. 2.75 мг рилпиривина HCl, или 5 мг эквивалента основания рилпивирина, т.е. 5,5 мг рилпиривина HCl.

Способ изготовления таблеток как таковой в остальном является стандартным и легко осуществимым, в котором таблетка формируется из требуемой сухой смеси или смеси ингредиентов с приданием ей соответствующей формы, используя традиционный таблеточный пресса. Твердость таблетки соответствует диспергируемой таблетке.

Таблетки согласно настоящему изобретению могут быть дополнительно покрыты оболочкой для улучшения вкуса, для обеспечения легкого проглатывания и/или привлекательного внешнего вида. Из уровня техники известно большое количество подходящих полимерных материалов для создания оболочек. Предпочтительным материалом для создания оболочек является гидроксипропилметилцеллюлоза HPMC, в частности, HPMC 2910 5 мПа.с. В данном документе также могут использоваться другие подходящие полимеры для создания оболочек, в том числе гидроксипропилцеллюлоза и сополимеры акриловой и метакриловой кислот. Кроме того, полимер для создания оболочки, пленочная оболочка могут дополнительно содержать пластификатор (например, пропиленгликоль) и необязательно пигмент (например, диоксид титана). Суспензия для создания оболочки также может содержать тальк в качестве противоадгезивного средства. В таблетках с немедленным освобождением согласно данному изобретению пленочная оболочка является небольшой и в отношении веса приходится на менее приблизительно 3% (вес/вес) от общего веса таблетки. В одном варианте осуществления согласно данному изобретению (например, в предпочтительном варианте осуществления) таблетки согласно данному изобретению не покрыты оболочкой.

Как указано выше, полезность изобретения обусловлена активной субстанцией и ее солью, которая известна своим действием против ВИЧ.

Поэтому в одном аспекте данного изобретения предложены композиции (например, таблетки) согласно данному изобретению, которые пригодны для лечения ВИЧ-инфекции, или композиции (например, таблетки) согласно данному изобретению для применения в лечении ВИЧ-инфекции, или композиции (например, таблетки) согласно данному изобретению для лечения ВИЧ-инфекции.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению композиции (например, таблетки) данного изобретения, описываемой здесь и далее, для изготовления лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекции.

Соответственно, в другом аспекте, в данном изобретении предложен способ лечения пациента, страдающего ВИЧ-инфекцией, или подверженного риску этого заболевания, в частности, страдающего ВИЧ-инфекцией, который включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества диспергируемой композиции (например, таблетки) согласно данному изобретению.

Данную композицию можно применять отдельно или в комбинации с другими фармацевтическими средствами, такими как противовирусные средства, антибиотики, иммуномодуляторы или вакцины, для лечения вирусных, например, ВИЧ, инфекций. Их можно использовать отдельно или в комбинации с другими профилактиктическими средствами для предотвращения вирусных, например, ВИЧ, инфекций.

Кроме того, в качестве лекарственного средства можно применять комбинацию антиретровирусного соединения и композиции настоящего изобретения. Так, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) соединение настоящего изобретения и (b) одно или несколько других антиретровирусных соединений, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении ВИЧ-инфекции. Различные лекарства можно объединять в композиции настоящего изобретения в виде одного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Так, настоящее изобретение также относится к диспергируемой композиции, как описано в данном документе, и дополнительно содержащей одно или несколько других антиретровирусных средств.

Указанные другие антиретровирусные соединения могут быть известными антиретровирусными соединениями, такими как сурамин, пентамидин, тимопентин, кастаноспермин, декстран (декстрана сульфат), фоскарнет-натрий (фосфоноформиат тринатрия); нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например, зидовудин (3'-азидо-3'-дезокситимидин, AZT), диданозин

(2',3'-дидезоксиинозин; ddI), залцитабин (дидезоксицитидин, ddC) или ламивудин

(2'-3'-дидезокси-3'-тиацитидин, 3TC), ставудин (2',3'-дидегидро-3'-дезокситимидин, d4T), абакавир, абакавира сульфат, эмтрицитабин ((-) FTC), рацемический FTC и т.п.; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как невирапин (11-циклопропил-5,11-дигидро-4-метил-6H-дипиридо-[3,2-b : 2',3'-e][1,4]диазепин-6-он), эфавиренз, делавирдин, TMC-120, TMC-125 и т.п.; соединения TIBO типа (тетрагидро-имидазо[4,5,1-jk][1,4]-бензодиазепин-2(1H)-он и тион), например, (S)-8-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)имидазо-[4,5,1-jk][1,4]бензодиазепин-2(1H)-тион; соединения типа α-APA (α-анилино фенилацетамида), например, α-[(2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид и т.п.; ингибиторы трансактивирующих белков, такие как ингибиторы TAT, например, ингибиторы RO-5-3335 или REV и т.п.; ингибиторы протеазы, например, индинавир, ритонавир, саквинавир, лопинавир (ABT-378), нелфинавир, ампренавир, TMC-114, BMS-232632,

VX-175 и т.п.; ингибиторы слияния, например, T-20, T-1249 и т.п.; CXCR4 рецепторные антагонисты, например, AMD-3100 и т.п.; ингибиторы вирусной интегразы, такие как, например, долутегравир или каботегравир; ингибиторы нуклеотидоподобной обратной транскриптазы, например, тенофовир, тенофовир дифосфат, тенофовир дизопроксил фумарат (TDF), тенофовир алафенамид (полу)фумарат (TAF), и т.п.; ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, например, гидроксимочевина и т.п.; антагонисты CCR5, например, анкривирок, аплавирок гидрохлорид, викривирок.

За счет введения рилпивирина с другими противовирусными средствами, которые нацелены на другие события в жизненном цикле вируса, может быть усилен терапевтический эффект этих соединений. Комбинированные терапии, как описано выше, могут иметь синергетическое действие при подавлении репликации ВИЧ, поскольку каждый компонент комбинации действует на другой сайт репликации ВИЧ. Применение таких комбинаций может снижать дозировку выбранного традиционного антиретровирусного средства, которая будет необходима для требуемого терапевтического или профилактикого эффекта, по сравнению с введением этого средства в качестве монотерапии. Эти комбинации могут снизить побочные эффекты обычной антиретровирусной монотерапии или позволить избежать их и при этом не мешать антивирусной активности этих средств. Эти комбинации снижают возможную устойчивость к лечению одним средством, при этом сводя к минимуму любую сопутствующую токсичность. Эти комбинации также могут повысить действенность обычного средства без повышения сопутствующей токсичности.

Композиции настоящего изобретения можно также вводить в комбинации с иммуномодулирующими средствами, такими как левамизол, бропиримин, антитело против человеческого альфа-интерферона, интерферон-альфа, интерлейкин 2, метионин-энкефалин, диэтилдитиокарбамат, фактор некроза опухоли, налтрексон и т.п.; антибиотиками, таким как пентамидин изетиорат и т.п.; холинергическими агентами, такими как такрин, ривастигмин, донерезил, галантамин и т.п.; блокаторами NMDA канала, такими как мемантин для предупреждения или борьбы с инфекцией и заболеваниями или симптомами, сопутствующими ВИЧ инфекции, такими как СПИД и СПИД-ассоциированный комплекс, например, деменция.

Подразумевается, что термин “примерно”, применяемый к численной величине, имеет свое обычное значение в контексте численной величины. Где это необходимо, слово “примерно” можно заменять численной величиной ±10%, или ±5%, или ±2%, или ±1%.

Все документы, цитируемые в настоящем документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте.

Во избежание неясности следует учитывать, что каждое общее или конкретное предпочтение, вариант осуществления, аспект и пример, приведенные в данном документе, могут быть по возможности объединены с любым другим общим и конкретным предпочтением, вариантом осуществления, аспектом и примером, определенными в данном документе, и что все такие варианты осуществления охвачены настоящей заявкой.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения.

Экспериментальная часть

Активную субстанцию - рилпивирин и его фармацевтически приемлемую соль - можно получать, например, в соответствии с процедурами, описанными в международных патентных заявках WO 03/16306, WO2004/016581 и WO2006/024668.

1) Получение диспергируемой композиции настоящего изобретения

Рилпивирин HCl 2,75 мг

Лактозы моногидрат

Кроскармеллоза натрия

Поливинилпирролидон (например, Povidon K30)

Полисорбат 20

Вода, очищенная (удаляется в ходе обработки)

Всего : 8,73 мг

Маннит

Микрокристаллическая целлюлоза

Лаурилсульфат натрия

Кроскармеллоза натрия

Стеарилфумарат натрия

Всего : 100 мг

Гранулы рилпивирина HCl получали влажным гранулированием. Первую 1/2 порции моногидрата лактозы 200 меш загружали в подходящий контейнер. Рилпивирина HCl загружали в подходящий контейнер. Кроскармеллозу натрия загружали в подходящий контейнер. Вторую 1/2 порции моногидрата лактозы 200 меш загружали в подходящий контейнер. Смесь перемешивали. Раствор связующего готовили, загружая очищенную воду и повидон в подходящую емкость. Добавляли Полисорбат 20. Смесь перемешивали. Гранулирование выполняли в грануляторе с псевдоожиженным слоем (Glatt WSG 200). Порошкообразную смесь под вакуумом загружали в гранулятор. Раствор связующего распыляли на смесь. Высушенный материал выгружали из гранулятора, перемалывали и загружали в подходящий контейнер (стадия 1). Гранулы содержат 31,48% рилпивирина HCl.

Содержащие рилпивирин гранулы просеивали вместе с маннитом, микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия и лаурилсульфатом натрия, используя подходящее сито, и совместно просеянную смесь перемешивали, используя подходящий смеситель (стадия 2). Стеарилфумарат натрия просеивали, добавляли к смеси, полученной на стадии 2, и смесь смазывали, используя подходящий смеситель (стадия 3).

Смесь, полученную на стадии 3, спрессовывали в таблетки, используя подходящий таблеточный пресс. Полученные таблетки упаковывали в подходящие контейнеры (например, бутылки из полиэтилена высокого давления (ПЭВД), например, с пропиленовой крышкой с защитой от детей и влагопоглотителем (например, силикагелем, 2 г в ПЭВД пакетике).

2) Идентификация и количественное определение активной субстанции

Для определения содержания (% вес/вес) активной субстанции композицию, описываемую в 1), хранили в разных условиях, используя следующие условия:

Условия выполнения ВЭЖХ:

Колонка: Zorbax Extend C18, 100 мм в длину × 4,6 мм внутр. диам., размер частиц 3,5 мкм

Температура колонки: 45ºC

Расход: 1 мл/мин

Объем впрыска: 10 мкл

Детектирование: УФ при 280 нм

Подвижная фаза: A: 10 мМ буфера с ацетатом аммония в воде

B: ацетонитрил

Режим элюирования: градиент:

Время (минуты) A (% об.) B (% об.) 0 95 5 30 40 60 31 40 60 32 95 5 37 95 5

Продолжительность анализа : 37 минут

Относительное время удерживания (минуты) 1,0 в случае рилпивирина HCl.

Результаты содержания (% вес/вес) и общего содержания продуктов разложения (% вес/вес) (исследование ID 151187: 65 таблеток в 40 см³ ПЭВД бутылке с 2 г влагопоглотителя; полипропиленовая крышка с защитой от детей)

Условие хранения Продолжительность испытания Содержание Общее содержание продуктов разложения (%) Исходное 101,7 0,3 Свет согласно ICH^a, без защиты^b 8 часов 103,7 0,7 Свет согласно ICH^a, с защитой^c 8 часов 100,4 0,3 5ºC 1 месяц
3 месяца 101,8
105,3 0,4
0,3 25ºC/60% ОВ 1 месяц
3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев 100,5
102,4
102,2
101,3
101,3 0,3
0,3
0,3
0,3
0,3 30ºC/75% ОВ 1 месяц
3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев 100,3
102,1
100,3
99,9
103,6 0,3
0,3
0,3
0,3
0,3 40ºC/75% ОВ 1 месяц
2 месяца
3 месяца
6 месяцев 99,3
102,6
102,5
98,6 0,3
0,3
0,3
0,3 50ºC 1 месяц 101,8 0,4

^a : интегрированный источник энергии в ближней УФ-области не менее 200 Вт^.ч/м², общее освещение не менее 1200 клюкс.ч

^b : таблетки в чашке Петри непосредственно подвергали воздействию света согласно ICH

^c : таблетки, упакованные в исходный контейнер, подвергали воздействию света согласно ICH

Результаты содержания (% вес/вес) и общего содержания продуктов разложения (% вес/вес) (исследование ID 151188: 65 таблеток в 75 см³ ПЭВД бутылке с 2 г влагопоглотителя; полипропиленовая крышка с защитой от детей)

Условие хранения Продолжительность испытания Содержание Общее содержание продуктов разложения (%) Начало 103,4 0,3 Свет согласно ICH^a, без защиты^b 8 часов 101,3 0,6 Свет согласно ICH^a, с защитой^c 8 часов 100,3 0,3 5ºC 1 месяц
3 месяца 101,9
102,6 0,4
0,3 25ºC/60% ОВ 1 месяц
3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев 102,0
102,0
102,0
100,2
102,0 0,4
0,3
0,3
0,3
0,3 30ºC/75% ОВ 1 месяц
3 месяцев
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев 100,6
102,1
101,5
99,6
105,5 0,3
0,3
0,3
0,3
0,3 40ºC/75% ОВ 1 месяц
2 месяца
3 месяца
6 месяцев 101,2
100,9
103,5
100,4 0,3
0,3
0,3
0,3 50ºC 1 месяц 100,7 0,3

^a : интегрированный источник энергии в ближней УФ-области не менее 200 Вт^.ч/м², общее освещение не менее 1200 клюкс.ч

^b : таблетки в чашке Петри непосредственно подвергали воздействию света согласно ICH

^c : таблетки, упакованные в исходный контейнер, подвергали воздействию света согласно ICH

3) Испытание на растворение

В испытаниях свойств растворения композиции, описываемой в 1), использовали следующие условия;

Устройство: прибор с лопастью (USP тип 2);

Среда растворения: 0,025% (вес/об.) полисорбат 20 (Tween^® 20) в 0,01 M HCl

Объем: 900 мл

Температура: 37ºC

Скорость вращения: 75 об/мин;

Временные точки отбора проб: 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут.

Рилпивирин HCl измеряли с помощью ВЭЖХ:

Условия выполнения ВЭЖХ:

Колонка: X-terra, RP18, 50 мм x 4,6 мм внутр. диам., размер частиц 3,5 мкм или эквивалентный

Температура колонки: Нагрев или комнатная температура, или 35 ± 3 ^oC

Расход: 1,2 мл/мин

Объем впрыска: 50 мкл

Детектирование: УФ при 280 нм

Подвижная фаза: A: 10 мM ацетат аммония pH4,0

B: ацетонитрил

Режим элюирования: изократический, (подвижная фаза A: Подвижная фаза B) (45:55)

Продолжительность анализа : 2,5 мин^a

^a Время удерживания (руководство): Примерно 1,7 минут для рилпивирина HCl

Результаты растворения через 45 минут (%) (% растворения по меньшей мере 80% после 45 минут считается приемлемым для клинических испытаний) (исследование ID 151187: 65 таблеток в 40 см³ ПЭВД бутылке с 2 г влагопоглотителя; полипропиленовая крышка с защитой от детей).

Условие хранения Продолжительность испытания Растворение через 45 минут (%) Исходное 97 Свет согласно ICH^a, без защиты^b 8 часов 100 Свет согласно ICH^a, с защитой^c 8 часов 101 5ºC 1 месяц
3 месяцев 101
101 25ºC/60% ОВ 1 месяц
3 месяцев
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев 100
102
100
101
102 30ºC/75% ОВ 1 месяц
3 месяцев
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев 100
97
99
100
103 40ºC/75% ОВ 1 месяц
2 месяцев
3 месяцев
6 месяцев 99
99
102
98 50ºC 1 месяц 102

^a : интегрированный источник энергии в ближней УФ-области не менее 200 Вт^.ч/м², общее освещение не менее 1200 клюкс.ч

^b : таблетки в чашке Петри непосредственно подвергали воздействию света согласно ICH

^c : таблетки, упакованные в исходный контейнер, подвергали воздействию света согласно ICH

Результаты растворения через 45 минут (%) (исследование ID 151188 : 65 таблеток в 75 см³ ПЭВД бутылке с 2 г влагопоглотителя; полипропиленовая крышка с защитой от детей)

Условие хранения Продолжительность испытания Растворение через 45 минут (%) Начало 100 Свет согласно ICH^a, без защиты^b 8 часов 101 Свет согласно ICH^a, с защитой^c 8 часов 98 5ºC 1 месяц
3 месяцев 104
102 25ºC/60% ОВ 1 месяц
3 месяцев
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев 99
100
100
98
99 30ºC/75% ОВ 1 месяц
3 месяцев
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев 103
102
97
104
103 40ºC/75% ОВ 1 месяц
2 месяцев
3 месяцев
6 месяцев 101
97
100
98 50ºC 1 месяц 97

^a : интегрированный источник энергии в ближней УФ-области не менее 200 Вт^.ч/м², общее освещение не менее 1200 клюкс.ч

^b : таблетки в чашке Петри непосредственно подвергали воздействию света согласно ICH

^c : таблетки, упакованные в исходный контейнер, подвергали воздействию света согласно ICH

4) Внешний вид

Также оценивали (визуально) внешний вид продукта и он был признан приемлемым: круглые таблетки от белого до грязно-белого цвета.

5) Время, необходимое для распада

Распадаемость продукта оценивали в соответствии с Ph. Eur.<2.9.1>.

Результаты продолжительности распада (минуты) (исследование ID 151187 : 65 таблеток в 40 см³ ПЭВД бутылке с 2 г влагопоглотителя; полипропиленовая крышка с защитой от детей)

Условие хранения Продолжительность испытания Продолжительность распада (минуты; 1 означает выше чем или равно 30 секундам; 0 означает меньше 30 секунд) Исходное 1 Свет согласно ICH^a, без защиты^b 8 часов 1 Свет согласно ICH^a, с защитой^c 8 часов 1 5ºC 1 месяц
3 месяца 1
1 25ºC/60% ОВ 1 месяц
3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев 1
1
1
1
0 30ºC/75% ОВ 1 месяц
3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев 1
1
1
1
0 40ºC/75% ОВ 1 месяц
2 месяца
3 месяца
6 месяцев 1
0
0
0 50ºC 1 месяц 1

^a : интегрированный источник энергии в ближней УФ-области не менее 200 Вт^.ч/м², общее освещение не менее 1200 клюкс.ч

^b : таблетки в чашке Петри непосредственно подвергали воздействию света согласно ICH

^c : таблетки, упакованные в исходный контейнер, подвергали воздействию света согласно ICH

Результаты продолжительности распада (минуты) (исследование ID 151188 : 65 таблеток в 75 см³ ПЭВД бутылке с 2 г влагопоглотителя; полипропиленовая крышка с защитой от детей)

Условие хранения Продолжительность испытания Продолжительность распада (минуты; 1 означает выше чем или равно 30 секундам; 0 означает меньше 30 секунд) Начало 1 Свет согласно ICH^a, без защиты^b 8 часов 1 Свет согласно ICH^a, с защитой^c 8 часов 1 5ºC 1 месяц
3 месяцев 1
1 25ºC/60% ОВ 1 месяц
3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев 1
1
1
1
1 30ºC/75% ОВ 1 месяц
3 месяца
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев 1
1
1
0
0 40ºC/75% ОВ 1 месяц
2 месяца
3 месяца
6 месяцев 1
1
1
0 50ºC 1 месяц 1

^a : интегрированный источник энергии в ближней УФ-области не менее 200 Вт^.ч/м², общее освещение не менее 1200 клюкс.ч

^b : таблетки в чашке Петри непосредственно подвергали воздействию света согласно ICH

^c : таблетки, упакованные в исходный контейнер, подвергали воздействию света согласно ICH

6) Тонкость диспергирования

Тонкость диспергирования определяли согласно Ph.eur.<2.9.1>. Критерием соответствия считали прохождение через сито с размером ячейки 710 мкм.

Продукт, хранившийся как указано в таблицах выше, отвечает требованиям испытания тонкости диспергирования.

7) Содержание воды

Содержание воды определяли методом Карла Фишера в соответствии с USP <291> методом I/EP <2.5.12>.

Результаты по содержанию воды (% вес/вес) (исследование ID 151187 : 65 таблеток в 40 см³ ПЭВД бутылке с 2 г влагопоглотителя; полипропиленовая крышка с защитой от детей)

Условие хранения Продолжительность испытания Содержание воды ( % вес/вес) Начало 2,5 Свет согласно ICH^a, без защиты^b 8 часов 2,2 Свет согласно ICH^a, с защитой^c 8 часов 1,8 5ºC 1 месяц
3 месяцев 2,3
1,9 25ºC/60% ОВ 1 месяц
3 месяцев
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев 2,5
1,7
1,9
1,7
1,7 30ºC/75% ОВ 1 месяц
3 месяцев
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев 2,6
1,9
1,9
1,9
1,9 40ºC/75% ОВ 1 месяц
2 месяцев
3 месяцев
6 месяцев 2,1
1,9
1,8
2,1 50ºC 1 месяц 2,0

^a : интегрированный источник энергии в ближней УФ-области не менее 200 Вт^.ч/м², общее освещение не менее 1200 клюкс.ч

^b : таблетки в чашке Петри непосредственно подвергали воздействию света согласно ICH

^c : таблетки, упакованные в исходный контейнер, подвергали воздействию света согласно ICH

Результаты по содержанию воды (% вес/вес) (исследование ID 151188 : 65 таблеток в 75 см³ ПЭВД бутылке с 2 г влагопоглотителя; полипропиленовая крышка с защитой от детей)

Условие хранения Продолжительность испытания Содержание воды ( % вес/вес) Начало 2,2 Свет согласно ICH^a, без защиты^b 8 часов 2,3 Свет согласно ICH^a, с защитой^c 8 часов 1,8 5ºC 1 месяц
3 месяцев 2,2
1,6 25ºC/60% ОВ 1 месяц
3 месяцев
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев 2,1
1,7
1,9
1,9
1,7 30ºC/75% ОВ 1 месяц
3 месяцев
6 месяцев
9 месяцев
12 месяцев 2,2
2,2
1,9
1,8
2,0 40ºC/75% ОВ 1 месяц
2 месяца
3 месяца
6 месяцев 2,2
1,9
1,9
2,3 50ºC 1 месяц 1,9

^a : интегрированный источник энергии в ближней УФ-области не менее 200 Вт^.ч/м², общее освещение не менее 1200 клюкс⋅ч

^b : таблетки в чашке Петри непосредственно подвергали воздействию света согласно ICH

^c : таблетки, упакованные в исходный контейнер, подвергали воздействию света согласно ICH

8) Однородность состава

Однородность состава определяли согласно Ph. Eur. <2.9.40> или USP <905>. Условия требований к однородности дозировки выполнялись (показатель приемлемости первых 10 стандартных лекарственных форм менее или равен L1 (L1 : не более чем 15.0).

Композиция, описываемая в 1), прошла испытания фазы I, открытое рандомизированное (согласно схеме Williams), перекрестное испытание с четырьмя периодами на здоровых ВИЧ-отрицательных взрослых в возрасте 18-55 лет (Исследование TMC278IFD1008; NCT02561936). В первой части исследования диспергируемые таблетки, диспергированные в воде (10 таблеток по 2,5 мг эквивалента основания рилпивирина) принимали после стандартного завтрака (лечение C) и сравнивали с таблеткой Edurant^® сравнения, принимаемой после стандартного завтрака (лечение A). Во второй части исследования диспергируемые таблетки, диспергированные в воде (10 таблеток по 2,5 мг эквивалента основания рилпивирина) принимали после стандартного завтрака или натощак, или диспергировали в апельсиновом соке (кислый напиток) и принимали после стандартного завтрака, или диспергировали в воде и принимали с йогуртом.

Образцы венозной крови отбирали в течение 168 часов после дозирования для определения концентраций рилпивирина в плазме крови. Биоанализ рилпивирина в плазме проводили, используя опробованный и утвержденный метод жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС), с нижним пределом количественного определения, равным 1,0 нг/мл.

Вкусовую привлекательность оценивали, используя вкусовой опросник, в котором оценивались горечь, сладость и вкус, а также общую приемлемость с использованием четырехбальной шкалы оценок, а также общий вкус, используя пятибальную гедоническую визуальную шкалу оценок.

Введение диспергируемой таблетки было в целом безопасным и хорошо переносилось как после еды, так и натощак. Воздействие рилпивирина было выше, чем у сравнительной 25 мг таблетки Edurant^® после стандартного завтрака (лечение C по сравнению с лечением A).

Биодоступность диспергируемой таблетки, принимаемой натощак, была ниже, чем при приеме со стандартным завтраком. При приеме только с йогуртом биодоступность была ниже по сравнению с завтраком с нормальной калорийностью и нормальным количеством жира. Дисперсия таблетки в апельсиновом соке по сравнению с водой повышала биодоступность. В целом таблетки продемонстрировали хорошую биодоступность, приемлемую вкусовую привлекательность, а также хорошо переносились.

Лечение A Лечение C C_max (нг/мл) 96,1 (±25,6) 121 (±26,2) AUC_{0-послед.} (нг*ч на мл) 3592 (±1156) 4310 (±1147) AUC_0-беск. (нг*ч на мл) 3411 (±1449) 4367 (±1106)

Настоящее изобретение касается диспергируемой композиции, содержащей рилпивирин или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в качестве активной субстанции. Такие композиции полезны для лечении ВИЧ-инфекции, а присущие им свойства диспергируемости делают их применимыми, в частности для педиатрической или гериатрической популяции. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 10 табл.

1. Диспергируемая композиция для применения при лечении ВИЧ-инфекции в педиатрической и/или гериатрической популяциях, имеющая гранулярную и внегранулярную фракции, где фракции содержат следующие ингредиенты по массе в расчете на общую массу композиции:

Гранулярная фракция

2,75 мг соли рилпивирина гидрохлорида

от 1% до 8% разбавителя

от 0,01 до 2,5% смачивающего агента

от 0 до 10% связующего

от 0,1% до 5% разрыхлителя

Внегранулярная фракция

от 35% до 87% разбавителя

от 1% до 5% разрыхлителя

от 0,01 до 2,5% смачивающего агента

от 0 до 5% смазывающего вещества;

где разбавитель внегранулярной фракции включает первый разбавитель, который является микрокристаллической целлюлозой, и второй разбавитель, который является маннитом; и

при этом композиция включает по массе в расчете на общую массу композиции от 35% до 70% микрокристаллической целлюлозы.

2. Композиция по п. 1, где композиция содержит по массе в расчете на общую массу композиции от 35% до 50% микрокристаллической целлюлозы.

3. Композиция по п. 1, где гранулярная фракция составляет до 50 мас.% от общей массы композиции.

4. Композиция по п. 3, где гранулярная фракция составляет от 5 до 20% по массе композиции.

5. Композиция по любому из пп. 1 или 2, где внегранулярная фракция составляет до 95% по массе от общей массы композиции.

6. Композиция по п. 5, где внегранулярная фракция составляет от 50 до 95% по массе композиции.

7. Композиция по п. 1, где гранулярная и внегранулярная фракции содержат следующие ингредиенты по массе в расчете на общую массу композиции:

Гранулярная фракция

2,75 мг соли рилпивирина гидрохлорида

от 5 до 8% разбавителя

от 0,01 до 1,5% смачивающего агента

от 0,1 до 2% связующего

от 0,1 до 2% разрыхлителя

Внегранулярная фракция

от 70 до 87% разбавителя

от 2 до 5% разрыхлителя

от 0,1 до 1,5% смачивающего агента

от 1 до 3% смазывающего вещества.

8. Композиция по п. 1, имеющая следующий состав:

Рилпивирина гидрохлорид 2,75 мг

Лактозы моногидрат

Кроскармеллоза натрия

Поливинилпирролидон (например, Повидон К30)

Полисорбат 20

Всего: 8,73 мг

Маннитол

Микрокристаллическая целлюлоза

Лаурилсульфат натрия

Кроскармеллоза натрия

Стеарилфумарат натрия

Всего: 100 мг.

9. Композиция по любому из пп. 1-7 для применения при лечении ВИЧ-инфекции в педиатрической популяции.

10. Композиция по п. 9, где композицию вводят в воде, молоке, апельсиновом соке, йогурте или яблочном пюре.

11. Способ получения композиции по любому из пп. 1-8, который включает:

(а) получение гранулярной фракции с использованием компонентов гранулярной фракции, как определено в любом из пп. 1-8, с использованием связующего раствора, содержащего связующее, как определено в любом из пп. 1-8;

(b) получение внегранулярной фракции с использованием компонентов внегранулярной фракции, как определено в любом из пп. 1-8,

и использование этих фракций для получения композиции.