Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии.
Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СНсФВЛЖ) представляет собой фенотип хронической сердечной недостаточности (ХСН), характеризующийся гетерогенным патогенезом [1]. В отличие от сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса, отмечается отсутствие положительной динамики показателей смертности в когорте больных с СНсФВЛЖ, несмотря на оптимизацию медикаментозной терапии сердечной недостаточности [2]. При этом, прогноз пациентов с СНсФВЛЖ существенно различается в зависимости от этиологии заболевания и наличия коморбидных патологий. Согласно литературным данным и ранее проведенным исследованиям, наличие коморбидности у пациентов с ХСН ассоциировано с выраженностью низкоинтенсивного воспаления [3]. Несмотря на немалый опыт проведенных исследований, многие аспекты воспалительной теории при СНсФВЛЖ изучены недостаточно. В связи с этим, на сегодняшний день актуальным является поиск информативных прогностических маркеров в однородной группе больных с СНсФВЛЖ с отдельным вниманием к факторам системного низкоинтенсивного воспаления, протекающего в условиях коморбидности. В условиях влияния коморбидных состояний, таких, как ожирение, артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа (СД), хроническое низкоинтенсивное воспаление способствует развитию эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса, что относят к одному из основных механизмов развития СНсФВЛЖ [4]. Однако изменения, характерные для СД, обнаруживаются задолго до его манифестации, еще на этапе нарушения толерантности к углеводам, вероятно, вследствие длительного периода латентной инсулинорезистентности и гипергликемии [5]. Как следствие, развивающиеся структурно-функциональные изменения сердечной мышцы способствуют прогрессированию диастолической дисфункции сердца, что клинически выражается утяжелением функционального класса (ФК) ХСН по NYHA (New York Heart Association Functional Classification) и снижением качества жизни пациентов.
Таким образом, поиск совокупности клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных параметров у пациентов с СНсФВЛЖ, с созданием эффективной прогнозной модели, позволяющей предсказывать высокий риск развития неблагоприятного клинического течения ХСН, является актуальным и перспективным направлением медицинской науки и практики.
Известен способ прогнозирования выживаемости пациента с ХСН в течение трех лет [6].
Недостатком данного способа является отсутствие дифференциации сердечной недостаточности в зависимости от фракции выброса левого желудочка. В связи с этим, данный способ не является специфичным для пациентов с СНсФВЛЖ. Кроме того, способ предназначен для прогнозирования летального исхода при ХСН и не касается клинического течения заболевания.
Известен способ прогнозирования исхода у больных с ХСН по биомаркерам гипоксии: эндогенному эритропоэтину и фактору, индуцируемому гипоксией-1 [7].
Недостатком данного способа является отсутствие оценки клинико-анамнестической характеристики пациентов и клинического течения ХСН.
Известен способ прогнозирования риска прогрессирования СНсФВЛЖ у пациентов с необструктивным атеросклерозом коронарных артерий в течение 12 месяцев наблюдения [8].
Недостатком данного способа является ограниченная возможность определения величины резерва миокардиального кровотока в реальной клинической практике.
В проанализированной научно-медицинской и патентной литературе адекватного прототипа не обнаружено.
Задача изобретения – создание способа прогнозирования риска развития неблагоприятного клинического течения СНсФВЛЖ в течение 12 месяцев.
Поставленная задача решается путем определения наличия нарушений углеводного обмена, приверженности к лечению, выраженную количеством баллов по шкале Мориски-Грина, длительности анамнеза гипертонической болезни, концентрации биомаркера GDF-15, после чего вычисляют риск развития неблагоприятного клинического течения СНсФВЛЖ по соответствующей формуле:
р=1/1+ехр(-z),
где р – риск развития неблагоприятного клинического течения сердечной недостаточности с СНсФВЛЖ,
z – значение дискриминантной функции,
а значение дискриминантной функции определяют по формуле:
z=aх1+bx2+cx3+dx4+K,
где х1-х4 – значения переменных, соответствующих рассматриваемым показателям, коэффициенты a,b,c,d – весовые коэффициенты соответствующих показателей:
х1 – нарушение углеводного обмена:
х1=1 – при наличии нарушений углеводного обмена,
х1=0 – при отсутствии нарушений углеводного обмена,
a= -1,788;
х2 – приверженность к лечению, выраженная количеством баллов по шкале Мориски-Грина (0-4 балла);
b=-0,691;
х3=длительность анамнеза гипертонической болезни (количество лет):
c=0,027;
х4=уровень GDF-15 (пг/мл):
d=0,000322;
K-константа, равная 1,403,
и величина риска развития неблагоприятного течения СНсФВЛЖ изменяется в пределах от 0 до 1. Условная граница, разделяющая больных на 2 группы (с неблагоприятным и благоприятным течением СНсФВЛЖ), по результатам анализа ROC кривой определена как 0,49. Таким образом, если риск развития неблагоприятного клинического течения СНсФВЛЖ, рассчитанный данным способом, менее 0,49 – предсказывается результат 0 (низкий риск развития неблагоприятного клинического течения СНсФВЛЖ), в случае, если полученное значение больше или равно 0,49 – предсказывается результат 1 (высокий риск развития неблагоприятного клинического течения СНсФВЛЖ).
Общий процент правильно классифицированных результатов (коэффициент конкордации) – 78,8%. Чувствительность способа – 71,4%, специфичность – 83,9%.
Существенные признаки, характеризующие изобретение, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не являющиеся очевидными для специалистов. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.
Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован в практическом здравоохранении для улучшения качества лечения.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемый в качестве изобретения способ соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Изобретение будет понятно из следующего описания.
Для разработки предполагаемого способа было проведено проспективное наблюдательное исследование с включением 54 пациентов с СНсФВЛЖ и ишемической болезнью сердца (ИБС) с необструктивным поражением коронарных артерий. На момент включения в исследование производилась комплексная оценка основных клинико-анамнестических параметров больных, включающих определение длительности анамнеза гипертонической болезни, наличие нарушений углеводного обмена (нарушение толерантности к углеводам или СД 2 типа). Приверженность к лечению оценивалась по данным опросника Мориски-Грина, состоящего из 4 вопросов, позволяющих оценить регулярность и соблюдение режима приема препаратов, по результатам которого вычислялась сумма баллов. Качество жизни анализировалось по данным Миннесотского опросника с определением суммы баллов на этапе включения и через 12 месяцев наблюдения. Исследование содержания в сыворотке крови биомаркеров воспаления проводили иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов. Концентрацию интерлейкина-1β (IL-1β) и интерлейкина-18 (IL-18) (пг/мл) определяли наборами фирмы «Вектор-Бест», (Россия); содержание ростового фактора дифференцировки 15 (GDF-15 или фактор, ингибирующий макрофаги) - с использованием наборов «BioVendor» (Чехия) и криопирина (NLRP3) «Cloud-Clone Corp.» (USA). У всех пациентов определялся уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NTproBNP), «BioMedica» (Вена). Исследование биомаркеров было проведено с использованием оборудования Центра коллективного пользования «Медицинская геномика» Томского НИМЦ.
Длительность проспективного наблюдения за пациентами составила 12 месяцев. Клиническое течение считалось неблагоприятным при развитии таких событий, как госпитализация по причине декомпенсации ХСН, необходимость парентерального введения диуретика или двухкратного увеличения дозы диуретика, незапланированная реваскуляризация, нарушение ритма сердца, потребовавшее госпитализации или антиаритмической терапии, утяжеление ФК ХСН по NYHA, ухудшение качества жизни по данным Миннесотского опросника на 5% и более от исходного суммарного количества баллов за период наблюдения 12 месяцев. По результатам проспективного наблюдения исследуемая когорта была разделена на 2 группы: группа 1 – с неблагоприятным клиническим течением ХСН (n=22), и группа 2 – с благоприятным клиническим течением ХСН (n=32).
Изучалась совокупность клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных факторов, обусловливающих развитие неблагоприятного клинического течения СНсФВЛЖ, в анализ были включены следующие признаки:
1. Демографические показатели:
- пол (мужской, женский);
- возраст пациентов.
2. Клинико-анамнестические данные:
- курение в настоящее время (да/нет);
- гипертоническая болезнь (да/нет);
- длительность анамнеза гипертонической болезни (количество лет);
- острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе (да/нет);
- периферический атеросклероз (да/нет);
- хроническая болезнь почек (да/нет);
- СД 2 типа (да/нет);
- нарушение углеводного обмена (СД 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе) (да/нет);
- наличие ожирения или избыточной массы тела;
- приверженность к лечению по шкале Мориски-Грина (0, 1, 2, 3, 4 балла).
3. Лабораторные показатели:
- С-реактивный белок (нг/мл);
- уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NTproBNP) (пг/мл);
- уровень ростового фактора дифференцировки-15 (GDF-15) (пг/мл);
- уровень интерлейкина-1β (IL-1β) (пг/мл);
- уровень интерлейкина-18 (IL-18) (нг/мл);
- криопирин (NLRP3) (нг/мл).
4. Данные эхокардиографического исследования:
- фракция выброса левого желудочка (%);
- индексированный объем левого предсердия (г/м2);
- систолическое давление в правом желудочке (мм рт.ст.);
- отношение пиковых скоростей раннего трансмитрального кровотока и средней ранней диастолической скорости движения септальной и латеральной части митрального кольца (E/e’);
- ударный объем (мл);
- индекс массы миокарда левого желудочка (г/м2).
Необходимо было выяснить, какие из перечисленных факторов оказывают наиболее значимое влияние в дифференциацию групп с благоприятным и неблагоприятным клиническим течением СНсФВЛЖ.
Разработка способа осуществлялась с использованием метода обратной пошаговой регрессии (последовательное исключения переменных, не оказывающих значимого влияния на качество математической модели). Статистическая значимость оценивалась с использованием критерия хи-квадрат. В результате анализа были определены переменные, вносящие значимые различия в дифференциацию групп с благоприятным и неблагоприятным клиническим течением СНсФВЛЖ.
В результате пошаговой процедуры исключения факторов, в формулу вошли следующие показатели:
1. Нарушение углеводного обмена (наличие СД 2 типа или нарушения толерантности к глюкозе) (да/нет) (p=0,016).
2. Приверженность к лечению (0,1,2,3,4 балла) (p=0,026).
3. Длительность анамнеза гипертонической болезни (количество лет) (р=0,27).
4. Уровень GDF-15 (пг/мл) (p=0,208).
Такие факторы, как длительность анамнеза гипертонической болезни и уровень GDF-15, были также включены в модель, поскольку вносили существенный вклад в улучшение ее качества.
Проведен ROC-анализ с определением площади под кривой (AUC) равной 0,8 (95% ДИ 0,664-0,937; р<0,001), найден оптимальный порог отсечения (0,49), при котором достигаются достаточно высокие цифры чувствительности (71,4%) и специфичности (83,9%) метода.
Способ прогнозирования риска развития неблагоприятного клинического течения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка иллюстрируется следующими клиническими примерами:
Клинический пример №1
Пациент С., мужчина 57 лет. Страдает СД 2 типа. Гипертоническая болезнь в течение 20 лет, назначенные медикаментозные препараты принимал нерегулярно. Приверженность к лечению у пациента по шкале Мориски-Грина составила 1 балл (низкая). По результатам лабораторного исследования, уровень GDF-15 составил 3552 пг/мл.
Согласно предложенной формуле, риск развития неблагоприятного клинического течения СНсФВЛЖ у данного пациента составил:
z=-1,788*1-0,691*1+0,027*20+0,000322*3552+1,403,
р=0,65.
Таким образом, значение р>0,49 позволяет прогнозировать высокий риск развития неблагоприятного клинического течения СНсФВЛЖ у данного больного. Действительно, через 6 месяцев наблюдения у пациента возникла потребность в парентеральном применении диуретика в связи с развитием декомпенсации ХСН.
Клинический пример №2
Пациент Р., женщина 52 лет. Нарушения углеводного обмена не выявлены. Гипертоническая болезнь в течение 15 лет. По шкале Мориски-Грина приверженность к лечению составила 3 балла. Уровень GDF-15 – 229 пг/мл.
Согласно предложенной формуле, риск развития неблагоприятного клинического течения СНсФВ у данной пациентки составил:
z=-1,788*0-0,691*3+0,027*15+0,000322*229+1,403,
р=0,45.
Таким образом, значение р<0,49 позволяет прогнозировать низкий риск развития неблагоприятного клинического течения СНсФВЛЖ.
Действительно, в течение 12 месяцев наблюдения неблагоприятных событий зарегистрировано не было.
Клинический пример №3
Пациент С., женщина 60 лет. Диагностировано нарушение толерантности к углеводам. Гипертоническая болезнь в течение 16 лет. По шкале Мориски-Грина установлено, что имеет место низкая приверженность к лечению (1 балл). Уровень GDF-15 составил 1825 пг/мл.
Согласно предложенной формуле, риск развития неблагоприятного клинического течения СНсФВ у данной пациентки составила:
z= -1,788*1-0,691*1+0,027*16+0,000322*1825+1,403,
р=0,49.
Таким образом, значение р=0,49 позволяет предсказать высокий риск развития неблагоприятного клинического течения СНсФВЛЖ. Действительно, по результатам наблюдения через 12 месяцев у пациентки выявлено утяжеление функционального класса ХСН.
Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 54 больных и позволяет с высокой чувствительностью и специфичностью прогнозировать риск развития неблагоприятного клинического течения СНсФВЛЖ в течение 12 месяцев.
Список литературы
1. McDonagh T.A., Metra M., Adamo M. et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC, European Heart Journal, 2021;42 (36):3599–3726, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab368.
2. Owan T.E., Hodge D.O., Herges R.M. et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):251-9. doi: 10.1056/NEJMoa052256. PMID: 16855265.
3. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г. Диастолическая сердечная недостаточность: 20 лет спустя. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения сердечной недостаточности с сохраненной ФВ ЛЖ. Кардиология. 2023;63(3):3-12. https://doi.org/10.18087/cardio.2023.3.n2376.
4. Полунина Е.А., Воронина Л.П., Попов Е.А., Полунина О.С. Анализ уровня маркеров окислительного стресса при хронической сердечной недостаточности в зависимости от фракции выброса левого желудочка. КВТиП. 2018;5.
5. Демидова Т.Ю., Кишкович Ю.С. Предиабет: современное состояние проблемы и возможности коррекции. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(10(2)):60-67.
6. Мингалимова И.М., Галявич А.С. Способ прогнозирования выживаемости пациента с хронической сердечной недостаточностью в течение трех лет. Патент на изобретение. RU 2020104259A, 30.07.2021. Заявка № 2020104259 от 30.01.2020.
7. Ефремова Е.В., Шутов А.М., Прокофьева А.А Способ прогнозирования исхода у больных с хронической сердечной недостаточностью по биомаркерам гипоксии: эндогенному эритропоэтину и фактору, индуцируемому гипоксией-1. Патент на изобретение RU 2773683C1, 07.06.2022. Заявка № 2021110399 от 13.04.2021.
8. Копьева К.В., Гракова Е.В., Мальцева А.Н., Мочула А.В., Гусакова А.М., Сморгон А.В., Завадовский К.В. Способ прогнозирования риска прогрессирования хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса у пациентов с необструктивным атеросклерозом коронарных артерий в течение 12 месяцев наблюдения». Патент на изобретение RU 2804705C1, 04.10.2023. Заявка № 2023103750 от 20.02.2023.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии. Может использоваться для прогнозирования риска развития неблагоприятного течения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (СНсФВЛЖ) в течение 12 месяцев. Способ заключается в выявлении нарушений углеводного обмена по наличию сахарного диабета второго типа или нарушению толерантности к глюкозе, приверженности к лечению по шкале Мориски-Грина. Кроме того, определяют концентрацию ростового фактора дифференцировки 15 в сыворотке крови и длительность гипертонической болезни в анамнезе. После чего с помощью указанной формулы рассчитывают риск развития неблагоприятного течения СНсФВЛЖ в течение 12 месяцев. Способ обеспечивает своевременное определение пациентов группы высокого риска неблагоприятного течения болезни. 3 пр.
Способ прогнозирования риска неблагоприятного клинического течения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (СНсФВЛЖ) в течение 12 месяцев, характеризующийся тем, что у больных с СНсФВЛЖ определяют наличие нарушений углеводного обмена, приверженность к лечению, длительность анамнеза гипертонической болезни, определяют концентрацию ростового фактора дифференцировки 15 (GDF-15) в сыворотке крови, после чего определяют риск развития неблагоприятного клинического течения СНсФВЛЖ по формуле:
р=1/1+ехр(-z),
где р – риск развития неблагоприятного клинического течения СНсФВЛЖ,
z – значение дискриминантной функции,
а значение дискриминантной функции определяют по формуле:
z=aх1+bx2+cx3+dx4+K,
где х1-х4 – значения переменных, соответствующих рассматриваемым показателям, коэффициенты a, b, c, d – весовые коэффициенты соответствующих показателей:
х1 – нарушение углеводного обмена - СД 2 типа или нарушения толерантности к глюкозе:
х1=1 – при наличии указанных нарушений углеводного обмена,
х1=0 – при отсутствии указанных нарушений углеводного обмена,
a= -1,788;
х2 – приверженность к лечению, выраженная количеством баллов по шкале Мориски-Грина, 0-4 балла;
b=-0,691;
х3=длительность анамнеза гипертонической болезни, количество лет;
c=0,027;
х4=уровень GDF-15, пг/мл;
d=0,000322;
K-константа, равная 1,403,
и при значении p равно 0,49 и более прогнозируют высокий риск развития неблагоприятного клинического течения СНсФВЛЖ в течение 12 месяцев.
