ПРИМЕНЕНИЕ 1'-АРИЛДИСПИРО[ЦИКЛОАЛКАН-1,3'-АЗЕТИДИН-2',3''-ИНДОЛИН]-2'',4'-ДИОНОВ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/397 A61K31/404 A61P29/02 C07D487/10 C07D471/10 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 1'-арилдиспиро[циклоалкан-1,3'-азетидин-2',3''-индолин]-2'',4'-дионам формулы 1а-в:

n = 1, Ar = 4-BrC₆H₄ (а)

n = 2, Ar = 4-BrC₆H₄ (б)

n = 2, Ar = 4-МеОС₆Н₄ (в)

обладающим антиноцицептивной активностью, которые могут быть использованы в качестве анальгетических средств в фармакологии.

Аналогом по структуре заявляемым соединениям является (3S*,3'S*)-1''-(4-хлорофенил)-1'-(4-метоксифенил)диспиро[индолин-3,2'-азетидин-3',3''-пирролидин]-2,2'',4'-трион, обладающий биологической активностью [V.E. Filatov, D.A. Iuzabchuk, V.A. Tafeenko, Y.K. Grishin, V.A. Roznyatovsky, D.A. Lukianov, Y.A. Fedotova, M.A. Sukonnikov, D.A. Skvortsov, N.V. Zyk, E.K. Beloglazkina / Dispirooxindole-beta-Lactams: Synthesis via Staudinger Ketene-Imine Cycloaddition and Biological Evaluation // International Journal of Molecular Sciences. 2022. Vol.23. №12. Accession Number: 35743110. DOI: 10.3390/ijms23126666], формулы:

В качестве эталона сравнения по фармакологическому действию выбран известный практической медицине анальгетический препарат, метамизол натрия (анальгин).

Задачей изобретения является изыскание в ряду диспиро[азетидин-2,3'-индолин]дионов новых соединений, обладающих анальгетической активностью и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается синтезом 1'-арилдиспиро[циклоалкан-1,3'-азетидин-2',3''-индолин]-2'',4'-дионов 1а-в, которые обладают выраженной анальгетической активностью.

Синтезируют заявляемые соединения 1а-в путем взаимодействия 3-(арилимино)индолин-2-онов 2а, б с метил 1-бромциклоалканкарбоксилатами 3а, б и цинком в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

1: n = 1, Ar = 4-BrC₆H₄ (а), n = 2, Ar = 4-BrC₆H₄ (б),

n = 2, Ar = 4-МеОС₆Н₄(в)

2: Ar = 4-BrC₆H₄ (а), 4-МеОС₆Н₄ (б)

3: n = 1 (а), 2 (б)

Процесс ведут при температуре 105-115°С, а в качестве растворителя используют толуол.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1'-(4-Бромфенил)диспиро[циклопентан-1,3'-азетидин-2',3''-индолин]-2'',4'-дион (1а).

К 2.00 г (0.0066 моль) 3-[(4-бромфенил)имино]индолин-2-она (2а) добавляли 4.13 г (0.020 моль) метил 1-бромциклогексанкарбоксилата (3а), 2.59 г (0.040 моль) цинка, 30 мл толуола, 2 мл ГМФТА и каталитическое количество сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов с обратным холодильником. Далее к охлажденной реакционной смеси приливали по каплям раствор 5%-ой уксусной кислоты до растворения осадка. Маточный раствор трижды экстрагировали этилацетатом. После сушки органической фазы безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли, продукт дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход: 42%, Т_пл⁼92-93°С.

ИК-спектр, v, см^-1: 3381, 1767, 1716. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (CDCl₃): 1,43-1,48 м(1Н), 1.55-1.60 м (1H), 1.70-1.84 м (3Н), 1.97-2.03 м (1H), 2.15-2.22 кв. (1H,, J 6.4 Гц), 2.35-2.42 кв. (1H) [(СН₂)₄], 6.95 д (1H, CH^Ar индол, J 7.6 Гц), 6.99 д, 7.27 д (4Н, 4-BrC₆H₄, J 8.8 Гц), 7.08 т (1H, CH^Ar индол, J 7.4 Гц), 7.25 д (1Н, CH^Ar индол, J 8.4 Гц), 7.33 т (1H, CH^Ar индол, J 7.4 Гц), 9.06 с (NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д. (CDCl₃): 24.9, 25.0, 30.6, 31.9, 69.7, 69.9, 111.4, 123.0, 126.0, 130.7, 17.0, 123.6, 135.9, 140.2, 118.7, 132.3, 171.0, 176.2. Найдено, %: С 60.28; Н 4.46; N 6.85. C₂₀H₁₇BrN₂O₂. Вычислено, %: С 60.47; Н, 4.31; N,7.05.

Соединение 1а представляет собой белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, хлороформе, ацетоне, трудно растворимое в спирте и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Пример 2. 1'-(4-Бромфенил)диспиро[циклогексан-1,3'-азетидин-2',3''-индолин]-2'',4'-дион(1б).

К 2.00 г (0.0066 моль) 3-[(4-бромфенил)имино]индолин-2-она (2а) добавляли 4.40 г (0.020 моль) метил 1-бромциклогексанкарбоксилата (36), 2.59 г (0.040 моль) цинка, 30 мл толуола, 2 мл ГМФТА и каталитическое количество сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов с обратным холодильником. Далее к охлажденной реакционной смеси приливали по каплям раствор 5%-ой уксусной кислоты до растворения осадка. Маточный раствор трижды экстрагировали этилацетатом. После сушки органической фазы безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли, продукт дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход: 36%, Т_пл=215-217°С.

ПК-спектр, v, см^-1: 3299, 1765, 1732. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (CDCl₃): 0.69-0.70 м (1Н), 1.17-1.32 м (3Н), 1.45-1.48 м (1H), 1.67-1.73 м (2Н), 1.88-1.94 м (1H), 2.03-2.08 м (2Н) [(СН₂)₅], 6.85-6.89 м (3Н, CH^Ar индол; 4-BrC₆H₄), 6.97 т (1H, CH^Ar индол, J 7.6 Гц), 7.18 д (2Н, 4-BrC₆H₄, J 8.4 Гц), 7.21 д (1H, CH^Ar индол, J 7.6 Гц), 7.26 т (1H, CH^Ar индол, J 7.6 Гц), 8.63 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д. (CDCl₃): 22.7, 23.4, 24.8, 27.3, 29.8, 65.0, 69.2, 111.0, 122.7, 125.9, 130.5, 116.8, 123.2, 135.8, 140.8, 118.6, 132.1, 170.0, 175.8. Найдено, %: С 61.22; Н 4.57; N 6.65. C₂₁H₁₉BrN₂O₂. Вычислено, %: С 61.33; Н 4.66; N 6.81.

Соединение 16 представляет собой белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, хлороформе, ацетоне, трудно растворимое в спирте и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Пример 3. 1'-(4-Метоксифенил)диспиро[циклогексан-1,3'-азетидин-2',3''-индолин]-2'',4'-дион (1 в).

К 2.00 г (0.0079 моль) 3-[(4-метоксифенил)имино]индолин-2-она (2б) добавляли 5.26 г (0.024 моль) метил 1-бромциклогексанкарбоксилата (3б), 3.10 г (0.048 моль) цинка, 30 мл толуола, 2 мл ГМФТА и каталитическое количество сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов с обратным холодильником. Далее к охлажденной реакционной смеси приливали по каплям раствор 5%-ой уксусной кислоты до растворения осадка. Маточный раствор трижды экстрагировали этилацетатом. После сушки органической фазы безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли, продукт дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход: 48%, Т_пл=209-211°С.

ИК-спектр, v, см^-1: 3361, 1755, 1725. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (CDCl₃): 0.67-0.69 м (1Н), 1.16-1.34 м (3Н), 1.45-1.52 м (1H), 1.67-2.75 м (2Н), 1.87-1.92 м (1Н), 2.02-2.05 м (1H), 2.12-2.17 м (1H) [(СН₂)₅], 3.61 с (3Н, ОСН₃), 6.62 д, 6.96 д (4Н, 4-MeOC₆H₄, J 8.8 Гц), 6.87 д (1H, CH^Ar индол, J 7.6 Гц), 6.97 т (Н, CH^Ar индол, J 7.6 Гц), 7.19-7.27 м (2Н, CH^Ar индол), 8.35 с (NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д. (CDCl₃): 22.9, 23.6, 25.0, 27.6, 30.0, 55.6, 64.9, 69.5, 110.9, 122.7, 126.1, 130.3, 124.1, 130.5, 141.0, 114.6, 118.9, 156.5, 169.9, 176.2. Найдено, %: С 73.12; Н 6.28; N 7.82. C₂₂H₂₂N₂O₃. Вычислено, %: С 72.91; Н 6.12; N 7.73.

Соединение 1в представляет собой белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, хлороформе, ацетоне, трудно растворимое в спирте и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Пример 4. Фармакологическое исследование соединений (1а-в) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений 1а-в изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения ''горячая пластинка'' по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Peimbarh D.J.Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (метамизол натрия) (М.Д. Машковский, ''Лекарственные средства'', т.1, стр. 184, М., Медицина, 1978).

Исследуемое соединение, вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 2 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах.

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения 1а-в обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Как видно из таблицы, заявляемые соединения 1а-в проявляют выраженную анальгетическую активность, превышающую таковую для препарата сравнения - анальгина. Следовательно, заявляемые соединения 1а-в может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

Изобретение относится к области органической химии, в именно к новому применению 1'-арилдиспиро[циклоалкан-1,3'-азетидин-2',3''-индолин]-2'',4'-дионов, выраженных формулами 1а-в в качестве анальгетических средств. Технический результат – подавление болевой чувствительности, обеспечиваемое соединениями указанной структуры 1а-в, обладающими выраженной анальгетической активностью. 1 табл., 4 пр.

Применение 1'-арилдиспиро[циклоалкан-1,3'-азетидин-2',3''-индолин]-2'',4'-дионов 1а-в формулы:

в качестве анальгетических средств.