Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 2-азаспиро[3.5]нонан-1-онов в качестве средств, обладающих антиноцицептивной активностью, которые могут быть использованы в качестве анальгетических средств в фармакологии.
Известен способ синтеза структурных аналогов заявленных соединений - 2,2'-(1,4-фенилен)бис(3-арил-2-азаспиро[3.5]нонан-1-онов) 2, являющихся продуктами взаимодействия являются продуктами взаимодействия N,N'-(1,4-фенилен)бис(N-арилметаниминов) 1 с метил 1-бромциклогексанкарбоксилатом и цинком (Е.А. Никифорова, Д.В. Байбародских, Н.Ф. Кириллов, Л.А. Главатских Взаимодействие метил-1-бромциклогексанкарбоксилата с цинком N,N'-(1,4-фенилен)бис(1-арилиметаниминами) // ЖОрХ. 2020. Т. 56. Вып. 6. С. 927-932. DOI: 10.31857/S0514749220060105. Е.А. Nikiforova, D.V. Baybarodskikh, N.F. Kirillov, L.A. Glavatskikh / Reformatsky Reaction of Methyl 1-Bromocyclohexanecarboxylate with N,N'-(l,4-Phenylene)bis(l-arylmethanimines) // Russ. J. Org. Chem. 2020. Vol. 56. N 6. P. 1029-1033. DOI: 10.1134/S107042802006010X), образующихся no следующей схеме:
где: 1, 2: Ar - Ph (a), 4-MeOC6H4 (б), 3,4-(MeO)2C6H3 (в), 3,4-(OCH2O)C6H3 (r); 4. Me2NC6H4 (д), 4-Et2NC6H4 (e), 4-FC6H4 (ж), 4-ClC6H4 (з), 4-BrC6H4 (и), 3-ClC6H4 (к), 2,4-Cl2C6H3 (л).
Этот способ-аналог взят нами за прототип. К недостаткам данного способа относится невозможность получить 3,3'-(1,4-фенилен)бис[3-арил-2-азаспиро[3.5]-нонан-1-оны] с высокой биологической активностью.
Задачей изобретения является изыскание в ряду азаспиро[3.5]-нонан-1-онов новых соединений, обладающих анальгетической активностью и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача решается синтезом 3,3'-(1,4-фенилен)бис[3-арил-2-азаспиро[3.5]-нонан-1-онов], проявляющих высокую анальгетическую активность в концентрации 50 мг/кг.
Синтезируют заявляемые соединения путем взаимодействия 1,1'-(1,4-фенилен)бис[N-(4-метоксифенил)метанимина] (3а) или 1,1'-(1,4-фенилен)бис(N-фенилметанимина) (3б) или 1,1'-(1,4-фенилен)бис[N-(3-хлорфенил)метанимина] (3в), 1,1'-(1,4-фенилен)бис[N-(2,5-диметилфенил)метанимина] (3г), соответственно, с метил 1-бромциклогексанкарбоксилатом и цинком в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:
где: 3, 4: Ar=4-СН3ОС6Н4 (a), Ar=Ph (б), Ar=3-ClC6H4 (в), Ar=2,5-(СН3)2С6Н4 (г).
Процесс ведут при температуре 108-110°С, а в качестве растворителя используют толуол.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 3,3'-(1,4-фенилен)бис[2-(4-метоксифенил)-2 азаспиро[3.5]нонан-1-он] (4а).
В круглодонною колбу на 250 мл к 2 г (0,0058 моль) 1,1'-(1,4-фенилен)бис[N-(4-метоксифенил)фенилметанимина] (3а) добавили 2,56 г (0,0116 моль) метил 1-бромциклогексанкарбоксилата, 1,51 г (0,0232 моль) цинка, 20 мл толуола, 2 мл ГМФТА и каталитическое количество сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов с обратным холодильником. Далее к охлажденной реакционной смеси приливали по каплям раствор 5%-ой уксусной кислоты до растворения осадка. Маточный раствор трижды экстрагировали этилацетатом. После сушки органической фазы безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли, продукт дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 64%, Тпл.=198-199°С.
Соединение (4а) C36H40N2O4.
Найдено, %: С 76.84; Н 7.22; N 4.99.
Вычислено, %: С 76.57; Н 7.14; N 4.96.
Соединение (4а) - белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (4а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний карбонильной группы СО в виде единичного сигнала при 1732 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (4а), записанном в растворе в CDCl3, присутствует сигнал протонов алициклических фрагментов 0.94-2.08 м.д. [мультиплет, 20Н, 2 (СН2)5], сигнал метоксильной группы при 3.73 м.д. (синглет, 6Н), сигнал протонов СН лактамного фрагмента при 4.73 м.д. (синглет, 2Н). Присутствуют сигналы протонов ароматических циклов при 6.76 м.д. (дублет, 4Н, J 9.2 Гц), 7.20 м.д. (дублет, 4Н, J 9.2 Гц 2 4-МеОС6Н4), 7.25 с (4Н, n-фенилен).
Пример 2. 3,3'-(1,4-фенилен)бис(2-фенил-2-азаспиро[3.5]нонан-1-он) (4б).
В круглодонною колбу на 250 мл к 2 г (0,007 моль) 1,1'-(1,4-фенилен)бис(N-фенилметанимина) (36) добавили 3,89 г (0,018 моль) метил 1-бромциклогексанкарбоксилата, 2,28 г (0,035 моль) цинка, 20 мл толуола, 2 мл ГМФТА и каталитическое количество сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов с обратным холодильником. Далее к охлажденной реакционной смеси приливали по каплям раствор 5%-ой уксусной кислоты до растворения осадка. Маточный раствор трижды экстрагировали этилацетатом. После сушки органической фазы безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли, продукт дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход: 73%, Тпл.=289-299°С.
Соединение (4б) C34H36N2O2.
Найдено, %: С 81.03; Н 7.23; N 5.48.
Вычислено, %: С 80.92; Н 7.19; N 5.55.
Соединение (4б) - белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (4б), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствует единичная полоса валентных колебаний лактамной карбонильной группы СО в виде пика при 1736 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (4б), записанном в растворе в CDCl3, присутствует сигнал протонов алициклических фрагментов 0.98-2.12 м.д. [мультиплет, 20Н, 2 (СН2)5], сигнал протонов СН лактамного фрагмента при 4.79 м.д. (синглет, 2Н). Присутствуют сигналы протонов ароматических циклов при 7.04 т (2Н, J 7.2 Гц), 7.24-7.30 м (8Н, 2 Ph), 7.29 с (4Н, 1,4-фенилен).
Пример 3. 3,3'-(1,4-фенилен)бис[2-(3-хлорфенил)-2 азаспиро[3.5]нонан-1-он] (4в).
В круглодонною колбу на 250 мл к 2 г (0,006 моль) 1,1'-(1,4-фенилен)бис(N-(3-хлорфенил)метанимина) (3с) добавили 3,32 г (0,015 моль) метил 1-бромциклогексанкарбоксилата, 1,95 г (0,03 моль) цинка, 20 мл толуола, 2 мл ГМФТА и каталитическое количество сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов с обратным холодильником. Далее к охлажденной реакционной смеси приливали по каплям раствор 5%-ой уксусной кислоты до растворения осадка. Маточный раствор трижды экстрагировали этилацетатом. После сушки органической фазы безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли, продукт дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 51%, Тпл.=280-281°С.
Соединение (4в) C34H34Cl2N2O2.
Найдено, %: С 71.32; Н 5.91; N 4.83.
Вычислено, %: С 71.20; Н 5.98; N 4.88.
Соединение (4в) - белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (4в), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют единичная полоса валентных колебаний лактамной карбонильной группы СО в виде пика при 1748 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (4в), записанном в растворе в CDCl3, присутствует сигнал протонов алициклических фрагментов 0.90-2.12 м.д. [мультиплет, 20Н, 2 (СН2)5, сигнал протонов СН лактамного фрагмента при 4.78 м.д. (синглет, 2Н). Присутствуют сигналы протонов ароматических циклов при 7.01 д.т (2Н, J 6.4 Гц, 2.4 Гц), 7.12-7.18 м (4Н), 7.25 с (2Н) (2 3-ClC6H4), 7.29 с (4Н, 1,4-фенилен).
Пример 4. 3,3'-(1,4-фенилен)бис[2-(2,5-диметилфенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-он] (4 г).
В круглодонною колбу на 250 мл к 2 г (0,0059 моль) 1,1'-(1,4-фенилен)бис(N-(2,5-диметилфенил)метанимина) (3г) добавили 3,04 г (0,0147 моль) метил 1-бромциклогексанкарбоксилата, 1,91 г (0,0294 моль) цинка, 20 мл толуола, 2 мл ГМФТА и каталитическое количество сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов с обратным холодильником. Далее к охлажденной реакционной смеси приливали по каплям раствор 5%-ой уксусной кислоты до растворения осадка. Маточный раствор трижды экстрагировали этилацетатом. После сушки органической фазы безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли, продукт дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 62%, Тпл.=237-238°С.
Соединение (4г) C38H44N2O2.
Найдено, %: С 81.22; Н 7.98; N 4.93.
Вычислено, %: С 81.39; Н 7.91; N, 5.00.
Соединение (4г) - белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (4г), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют единичная полоса валентных колебаний лактамной карбонильной группы СО в виде пика при 1742 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (4г), записанном в растворе в CDCl3, присутствует сигнал протонов алициклических фрагментов 0.88-2.12 м.д. [мультиплет, 20Н, 2 (СН2)5, сигналы метильных групп при 2.22 и 2.37 (синглеты, по 6Н), сигнал протонов СН лактамного фрагмента при 4.98 м.д. (синглет, 2Н). Присутствуют сигналы протонов ароматических циклов при 6.86 д (2Н, J 7.6 Гц), 7.01 с (2Н), 7.02 д (2Н, J 7.6 Гц) (2 2,5-Ме2С6Н3), 7.19 с (4Н, 1,4-фенилен).
Пример 5. Фармакологическое исследование соединений (4а-г) на наличие анальгетической активности.
Оценку анальгетических свойств соединения (4а-г) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).
Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (4) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 2,2'-(1,4-фенилен)бис[3-арил-2-азаспиро[3.5]-нонан-1-оны] (4) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве потенциальных лекарственных средств.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Применение 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она в качестве средства, обладающего анальгетической активностью | 2023 |
|
RU2808988C1 |
| ПРИМЕНЕНИЕ N-[1-АРИЛ-3-ОКСО-2-АЗАСПИРО[3.5]НОНАН-2-ИЛ]БЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | 2023 |
|
RU2810704C1 |
| ПРИМЕНЕНИЕ 2-(2-АМИНОФЕНИЛ)-3-ФЕНИЛ-2-АЗАСПИРО[3.5]НОНАН-1-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИОКСИДАНТНОГО СРЕДСТВА | 2023 |
|
RU2809001C1 |
| ПРИМЕНЕНИЕ 1'-АРИЛДИСПИРО[ЦИКЛОАЛКАН-1,3'-АЗЕТИДИН-2',3''-ИНДОЛИН]-2'',4'-ДИОНОВ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ | 2023 |
|
RU2809008C1 |
| Применение 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов в качестве средств, обладающих анальгетической активностью | 2021 |
|
RU2775547C1 |
| 3-(2-Арил-2,4-дигидрокси-1(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-оны, обладающие анальгетической активностью и способ их получения | 2019 |
|
RU2707196C1 |
| Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионов в качестве средств, обладающих противотуберкулезной активностью | 2023 |
|
RU2798423C1 |
| 9-Ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью, и способ их получения | 2019 |
|
RU2707197C1 |
| ПРИМЕНЕНИЕ N-[2-(1-ОКСО-3,5-ДИФЕНИЛ-2-АЗАСПИРО[5.5]УНДЕЦ-3-ЕН-2 ИЛ)ФЕНИЛ]-3-БРОМБЕНЗАМИДА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА | 2023 |
|
RU2808999C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРИЛ-2-МЕТИЛ-1,3-ДИОКСО-2-АЗАСПИРО[5,5]УНДЕКАН-4-КАРБОНИТРИЛОВ И СРЕДСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ | 2011 |
|
RU2455284C1 |
Изобретение относится к применению соединений класса 2-азаспиро[3.5]нонан-1-онов, в частности 3,3'-(1,4-фенилен)бис[2-арил-2-азаспиро[3.5]-нонан-1-онов], где Ar=4-СН3ОС6Н4 (a), Ar=Ph (б), Ar=3-ClC6H4 (в), Ar=2,5-(СН3)2С6Н4 (г), в качестве средств, обладающих антиноцицептивной активностью. Технический результат – применение 3,3'-(1,4-фенилен)бис[3-арил-2-азаспиро[3.5]-нонан-1-онов], проявляющих высокую анальгетическую активность в концентрации 50 мг/кг. 1 табл., 5 пр.
3,3'-(1,4-фенилен)бис[2-арил-2-азаспиро[3.5]-нонан-1-оны] (4а-г) общей формулы
,
где Ar=4-СН3ОС6Н4 (a), Ar=Ph (б), Ar=3-ClC6H4 (в), Ar=2,5-(СН3)2С6Н4 (г),
обладающие анальгетической активностью.
| Никифорова Е.А., Байбародских Д.В., Кириллов Н.Ф., Главатских Л.А | |||
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Способ восстановления спиралей из вольфрамовой проволоки для электрических ламп накаливания, наполненных газом | 1924 |
|
SU2020A1 |
| Т | |||
| Приспособление для разматывания лент с семенами при укладке их в почву | 1922 |
|
SU56A1 |
| Вып | |||
| Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков | 1922 |
|
SU6A1 |
| С | |||
| Полые фанерные дверные полотна и оконные переплеты | 1924 |
|
SU927A1 |
| Печь-кухня, могущая работать, как самостоятельно, так и в комбинации с разного рода нагревательными приборами | 1921 |
|
SU10A1 |
| N.F.Kirillov, E.A.Nikiforova, D.V.Baibarodskikh, T.A.Zakharova and | |||
