Применение 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она в качестве средства, обладающего анальгетической активностью Российский патент 2023 года по МПК A61K31/397 A61P29/00 C07D205/12 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуального соединения класса 2-арил-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-онов, обладающего антиноцицептивной активностью, в фармакологии в качестве анальгетического средства.

Известны структурные аналоги заявленного соединения - 3-арил-2-(4-гидроксифенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-оны 3, обладающие анальгетической активностью. Синтез структурных аналогов осуществляется взаимодействияем 4-(арилметилиденамино)фенолов с метил 1-бромциклогексанкарбоксилатом и цинком (Е.А. Никифорова, Д.В. Байбародских, Д.П. Зверев, М.В. Дмитриев, Н.Ф. Кириллов Взаимодействие 2- и 4-(арилметилиденамино)фенолов с метил-1-бромциклогексанкарбоксилатом и цинком // ЖОрХ. 2021. Т. 57. Вып.8. С. 1154-1160. DOI: 10.31857/S0514749221080061. Е.A. Nikiforova, D.V. Baibarodskikh, D.P. Zverev, M.V. Dmitriev, N.F. Kirillov / Reaction of 2- and 4-(Arylmethylideneamino)phenols with Methyl 1-Bromocyclohexanecarboxylate and Zinc // Russ. J. Org. Chem. 2021. Vol.57. N 8. P. 1275-1280. DOI: 10.1134/S1070428021080066), по следующей схеме:

где Ar=4-FC₆H₄ (а), 3-ClC₆H₄ (b), 4-BrC₆H₄ (c), 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (d)_;

Этот способ-аналог взят нами за прототип.

Однако данный способ-прототип не позволяет получать заявляемые соединения, содержащие фенилэтенильный заместитель, обладающие высокой биологической активностью.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих анальгетической активностью и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается синтезом 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она, проявляющего высокую анальгетическую активность в концентрации 50 мг/кг.

Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия N-(4-бромфенил)-3-фенилпроп-2-ениламина (4а) с метил 1-бромциклогексанкарбоксилатом (1) и цинком в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 108-110°С, а в качестве растворителя используют безводный толуол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 2-арил-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-онов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-он (5а).

К смеси 2,0 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитического количества сулемы, 20 мл безводного толуола и 2 мл ГМФТА добавляли по каплям при перемешивании смесь 0,02 моль метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты и 0,015 моль N-(4-бромфенил)-3-фенилпроп-2-ениламина в 10 мл безводного толуола. Затем реакционную смесь кипятили 3 ч, охлаждали, декантировали, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали толуолом. После сушки органической фазы безводным сульфатом натрия толуол отгоняли, продукт дважды перекристаллизовывали.

Выход 48%. т.пл. 110-111°С. Соединение (5а) C₂₂H₂₂BrNO.

Найдено, %: С 66,85; Н 5,64; Br 20,28; N 3,71;

Вычислено, %: С 66,67; Н 5,60; Br 20,16; N 3,53.

Соединение (5а) - белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (5а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний карбонильной группы СО в виде узкого пика при 1755 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (5а), записанном в растворе в CDCl₃, присутствуют мультиплеты метиленовых групп циклогексанового фрагмента (10 протонов) при 1.20-2,00 м.д., дублет протона при атоме углерода азетидинонового фрагмента (N-CH-CH=CH-Ph) при 4.34 м.д. (J 8,4 Гц), дублет дублета протона при атоме углерода при двойной углерод-углеродной связи (N-CH-CH=CH-Ph) при 6.23 м.д. (J 8,4 Гц, J 15,9 Гц), дублет протона при двойной углерод-углеродной связи (N-CH-CH=CH-Ph) при 6,73 м.д. (J 15,9 Гц), и группа сигналов протонов ароматических колец (9 протонов) при 7.25-7.40 м.д.

Пример 2. Фармакологическое исследование соединений (5а) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединения (5а) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Cher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединение (5а) обладает анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанный в литературе 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-он (5а) с хорошими выходами, который может найти применение в качестве потенциального лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она в качестве анальгетического средства. Технический результат изобретения заключается в проявлении N-(4-бромфенил)-3-фенилпроп-2-ениламина выраженной анальгетической активности. 1 табл., 2 пр.

Применение 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она

в качестве анальгетического средства.