ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[1] В данной заявке заявляется приоритет по предварительной заявке США с серийным номером 62/923359, поданной 18 октября 2019 г., которая полностью включена в данный документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[2] Настоящее изобретение относится к способам лечения B-клеточных пролиферативных нарушений, например, диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) путем введения иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b в комбинации с антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабином и оксалиплатином).

ПОДАЧА ПЕРЕЧНЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ В ТЕКСТОВОМ ФАЙЛЕ В ASCII-ФОРМАТЕ

[3] Содержание следующего поданного в текстовом файле ASCII документа в полном объеме включено в данный документ посредством ссылки: машиночитаемая форма (МЧФ) Перечня последовательностей (название файла: 146392049140SEQLIST.TXT, дата записи: 8 июня 2020 г., размер: 59 KB).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[4] Неходжкинская лимфома (НХЛ) является наиболее распространенным гемобластозом в мире и является тринадцатым по счету распространенным типом рака в целом (Bray et al., (2018) CA Cancer J Clin, 68:394-424). Диффузная B-крупноклеточная лимфома (ДBККЛ) представляет собой агрессивный подтип НХЛ, на долю которого приходится приблизительно 32,5% всех случаев НХЛ. ДBККЛ происходит из зрелых B-клеток и средняя выживаемость при этом заболевании у пациентов, не получающих лечение, составляет < 1 года (Rovira et al., (2015) Ann Hematol, 378:1396-1407). Большинство клеток ДBККЛ экспрессирует CD20, мембранный антиген, который важен в инициировании и дифференциации клеточного цикла (Anderson et al., (1984) Blood, 63:1424-1433).

[5] Лечение ДBККЛ первой линии состояло из лечения моноклональными антителами к CD20 в комбинации с химиотерапией множеством агентов

(National Comprehensive Cancer Network 2018; Shen et al., (2018) Lancet vol 5, e264). В случае пациентов, которые не получали лечение первой линии, второй шанс на достижение длительной ремиссии предоставляет химиотерапия высокими дозами с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток. В случае пациентов с рецидивирующей/рефрактерной (Р/Р) ДBККЛ, которые не соответствуют критериям трансплантации стволовых клеток ввиду возраста, сопутствующих заболеваний или других факторов, существуют различные варианты лечения, в том числе различные варианты химиоиммунотерапии. Однако эти химиоиммунотерапевтические препараты, как правило, используются с целью паллиативного лечения, а не для долгосрочного выживания. Одобренные недавно варианты лечения для Р/Р ДBККЛ включают в себя терапию CAR-T и применение полатузумаба ведотина-пиик в комбинации с бендамустином и ритуксимабом.

[6] Приблизительно половина пациентов с рецидивирующей ДBККЛ не отвечала на терапию второй линии ввиду рефрактерного заболевания (Gisselbrecht et al., (2010) J Clin Oncol, 28:4184-4190). У пациентов, у которых после трансплантации стволовых клеток возник рецидив, или которые не соответствуют критериям для проведения трансплантации ввиду рефрактерного заболевания, наблюдаются неблагоприятные исходы. Кроме того, значительному количеству пациентов с рецидивирующим/рефрактерным заболеванием не подходит применение агрессивной терапии ввиду возраста, сопутствующих заболеваний или других факторов. Несмотря на то, что виды резервной терапии для рецидивирующей или рефрактерной ДBККЛ продемонстрировали обнадеживающие результаты в части показателей ответа на терапию, длительная выживаемость пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДBККЛ остается ограниченной (Lopez et al., (2007) European J of Haematology 80:127-32; Gnaoui et al., (2007) Ann Oncol 18:1363-68; Mounier et al., (2013) Haematologica 98(11)1726- 31). Таким образом, в этой области существует потребность в новых терапевтических подходах для пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДBККЛ.

[7] Все ссылки, процитированные в настоящем документе, в том числе заявки на выдачу патента и публикации, включены в настоящий документ посредством ссылки во всем своем объеме.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[8] В одном аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина.

[9] В определенных вариантах реализации антитело к CD79b содержит (i) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и (ii) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20. В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b содержит (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В определенных вариантах реализации p составляет от 2 до 5. В определенных вариантах реализации p составляет от 3 до 4. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

[10] В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой иладатузумаб ведотин. В определенных вариантах реализации p составляет от 2 до 5. В определенных вариантах реализации p равно 2.

[11] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат вводят в дозе от около 1 мг/кг до около 5 мг/кг. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,2 мг/кг, около 1,8 мг/кг, около 2,4 мг/кг, около 3,6 мг/кг или около 4,8 мг/кг. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг.

[12] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м². В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе одного или более 21-дневных циклов. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг в каждом цикле, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м² в каждом цикле, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м² в каждом цикле, и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м² в каждом цикле. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, а гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла. В определенных вариантах реализации ритуксимаб вводят перед иммуноконъюгатом. В определенных вариантах реализации гемцитабин вводят перед оксалиплатином. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе восьми 21-дневных циклов.

[13] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[14] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[15] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,4 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[16] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,4 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[17] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 75 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[18] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 75 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[19] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,4 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 75 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[20] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,4 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 75 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[21] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере двух, по меньшей мере трех, по меньшей мере четырех, по меньшей мере пяти, по меньшей мере шести или по меньшей мере семи 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе восьми 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации ритуксимаб вводят перед иммуноконъюгатом. В некоторых вариантах реализации гемцитабин вводят перед оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

[22] В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере одну предыдущую терапию ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере одну предыдущую системную терапию ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере две предыдущих терапии ДBККЛ. В определенных вариантах реализации ДBККЛ представляет собой гистологически подтвержденную ДBККЛ без дополнительных уточнений (БДУ), или у человека в анамнезе имеется трансформация вялотекущего заболевания в ДBККЛ. В определенных вариантах реализации ДBККЛ представляет собой рецидивирующую или рефрактерную ДBККЛ. В определенных вариантах реализации человек имеет показатель общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2. В определенных вариантах реализации у человека не запланирована аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК). В определенных вариантах реализации человеку ранее не проводили терапию комбинацией гемцитабина и агента на основе платины. В определенных вариантах реализации у человека нет периферической нейропатии выше 1-й степени тяжести согласно общим терминологическим критериям классификации нежелательных явлений Национального института онкологии США версии 5.0. В определенных вариантах реализации у человека нет первичной или вторичной лимфомы центральной нервной системы. В некоторых вариантах реализации человек не является кандидатом для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) перед введением иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации человек не является кандидатом для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) перед введением иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере две предыдущих терапии ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человеку ранее не проводили терапию полатузумабом ведотином-пиик по поводу ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человек является взрослым человеком. В некоторых вариантах реализации взрослый человек имеет рецидивирующую или рефрактерную диффузную B-крупноклеточную лимфому без дополнительных уточнений.

[23] В определенных вариантах реализации после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В определенных вариантах реализации, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина, 33% или меньше испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В определенных вариантах реализации, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина, 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 4 или выше. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к нейротоксичности степени тяжести 4 или выше у человека. В некоторых вариантах реализации после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 4 или выше. В некоторых вариантах реализации после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает нейротоксичность степени тяжести 4 или выше. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 40% людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 8% людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 6% людей из множества испытывают периферическую нейропатию, которая приводит к прекращению лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[24] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[25] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[26] В определенных вариантах реализации антитело к CD79b содержит (i) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и (ii) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20. В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b содержит (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В определенных вариантах реализации p составляет от 2 до 5. В определенных вариантах реализации p составляет от 3 до 4. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

[27] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[28] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[29] В определенных вариантах реализации антитело к CD79b содержит (i) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и (ii) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20. В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b содержит (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В определенных вариантах реализации p составляет от 2 до 5. В определенных вариантах реализации p составляет от 3 до 4. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

[30] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м². В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе одного или более 21-дневных циклов. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг в каждом цикле, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м² в каждом цикле, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м² в каждом цикле, и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м² в каждом цикле. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, а гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла. В определенных вариантах реализации ритуксимаб вводят перед иммуноконъюгатом. В определенных вариантах реализации гемцитабин вводят перед оксалиплатином. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе восьми 21-дневных циклов.

[31] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла; и причем после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[32] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; причем иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и причем гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла; и при этом после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[33] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; причем иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла; и при этом введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[34] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла; и причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[35] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла; и причем, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[36] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; причем иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и причем гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла; и при этом, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[37] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла; и причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[38] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; причем иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и причем гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла; и при этом введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[39] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[40] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере двух, по меньшей мере трех, по меньшей мере четырех, по меньшей мере пяти, по меньшей мере шести или по меньшей мере семи 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе восьми 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации ритуксимаб вводят перед иммуноконъюгатом. В некоторых вариантах реализации гемцитабин вводят перед оксалиплатином.

[41] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

[42] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, антитело к CD79b содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой иладатузумаб ведотин. В определенных вариантах реализации p составляет от 2 до 5. В определенных вариантах реализации p равно 2.

[43] В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере одну предыдущую терапию ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере одну предыдущую системную терапию ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере две предыдущих терапии ДBККЛ. В определенных вариантах реализации ДBККЛ представляет собой гистологически подтвержденную ДBККЛ без дополнительных уточнений (БДУ), или у человека в анамнезе имеется трансформация вялотекущего заболевания в ДBККЛ. В определенных вариантах реализации ДBККЛ представляет собой рецидивирующую или рефрактерную ДBККЛ. В определенных вариантах реализации человек имеет показатель общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2. В определенных вариантах реализации у человека не запланирована аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК). В определенных вариантах реализации человеку ранее не проводили терапию комбинацией гемцитабина и агента на основе платины. В определенных вариантах реализации у человека нет периферической нейропатии выше 1-й степени тяжести согласно общим терминологическим критериям классификации нежелательных явлений Национального института онкологии США версии 5.0. В определенных вариантах реализации у человека нет первичной или вторичной лимфомы центральной нервной системы. В некоторых вариантах реализации человек не является кандидатом для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) перед введением иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации человек не является кандидатом для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) перед введением иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере две предыдущих терапии ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человеку ранее не проводили терапию полатузумабом ведотином-пиик по поводу ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человек является взрослым человеком. В некоторых вариантах реализации взрослый человек имеет рецидивирующую или рефрактерную диффузную B-крупноклеточную лимфому без дополнительных уточнений.

[44] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 4 или выше. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к нейротоксичности степени тяжести 4 или выше у человека. В некоторых вариантах реализации после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 4 или выше. В некоторых вариантах реализации после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает нейротоксичность степени тяжести 4 или выше. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 40% людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 8% людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 6% людей из множества испытывают периферическую нейропатию, которая приводит к прекращению лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к полному ответу у человека. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к частичному ответу у человека.

[45] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 4 месяцев, по меньшей мере около 5 месяцев, по меньшей мере около 6 месяцев, по меньшей мере около 7 месяцев, по меньшей мере около 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере около 10 месяцев, по меньшей мере около 11 месяцев, по меньшей мере около 12 месяцев, по меньшей мере около 13 месяцев, по меньшей мере около 14 месяцев, по меньшей мере около 15 месяцев, по меньшей мере около 16 месяцев, по меньшей мере около 17 месяцев, по меньшей мере около 18 месяцев, по меньшей мере около 19 месяцев, по меньшей мере около 20 месяцев, по меньшей мере около 21 месяца, по меньшей мере около 22 месяцев, по меньшей мере около 23 месяцев, по меньшей мере около 24 месяцев или по меньшей мере около 25 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 4 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 5 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 6 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 9,5 месяца после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 11 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 14 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания у человека по сравнению с соответствующим человеком, которому вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания у людей из множества по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[46] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 4 месяцев, по меньшей мере около 5 месяцев, по меньшей мере около 6 месяцев, по меньшей мере около 7 месяцев, по меньшей мере около 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере около 10 месяцев, по меньшей мере около 11 месяцев, по меньшей мере около 12 месяцев, по меньшей мере около 13 месяцев, по меньшей мере около 14 месяцев, по меньшей мере около 15 месяцев, по меньшей мере около 16 месяцев, по меньшей мере около 17 месяцев, по меньшей мере около 18 месяцев, по меньшей мере около 19 месяцев, по меньшей мере около 20 месяцев, по меньшей мере около 21 месяца, по меньшей мере около 22 месяцев, по меньшей мере около 23 месяцев, по меньшей мере около 24 месяцев или по меньшей мере около 25 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 4 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 5 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 6 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 9,5 месяца после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 11 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 14 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к увеличению бессобытийной выживаемости человека по сравнению с соответствующим человеком, которому вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению бессобытийной выживаемости у людей из множества по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[47] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к выживаемости человека в течение по меньшей мере около 10 месяцев или больше, по меньшей мере около 11 месяцев или больше, по меньшей мере около 12 месяцев или больше, по меньшей мере около 13 месяцев или больше, по меньшей мере около 14 месяцев или больше, или по меньшей мере около 15 месяцев или больше после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к медиане общей выживаемости людей из множества, составляющей по меньшей мере около 10 месяцев или больше, по меньшей мере около 11 месяцев или больше, по меньшей мере около 12 месяцев или больше, по меньшей мере около 13 месяцев или больше, по меньшей мере около 14 месяцев или больше, или по меньшей мере около 15 месяцев или больше после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к увеличению выживаемости человека по сравнению с соответствующим человеком, которому вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению медианы общей выживаемости у людей из множества по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[48] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к развитию синдрома лизиса опухоли у человека. В некоторых вариантах реализации способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают проведение человеку профилактического лечения синдрома лизиса опухоли до, во время и/или после введения человеку иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина.

[49] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к развитию инфекции у человека. В некоторых вариантах реализации инфекция представляет собой пневмоцистную инфекцию или инфекцию, вызываемую вирусом герпеса. В некоторых вариантах реализации способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают проведение человеку профилактического лечения инфекции до, во время и/или после введения человеку иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина.

[50] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к развитию нейтропении у человека. В некоторых вариантах реализации способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают проведение человеку профилактического лечения нейтропении до, во время и/или после введения человеку иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации профилактическое лечение нейтропении включает введение человеку Г-КСФ. В некоторых вариантах реализации способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают прекращение лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином, если после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина у человека возникает нейтропения степени тяжести 3 или степени тяжести 4. В некоторых вариантах реализации способы дополнительно включают возобновление лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) у человека повышается до > 1000/мкл. В некоторых вариантах реализации способы дополнительно включают введение одного или более факторов роста для лечения нейтропении. В некоторых вариантах реализации один или более факторов роста содержат Г-КСФ. В некоторых вариантах реализации способы дополнительно включают возобновление лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином без снижения дозы иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина, если у человека АЧН восстанавливается до > 1000/мкл до Дня 7 21-дневного цикла включительно. В некоторых вариантах реализации способы дополнительно включают возобновление лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином, причем дозу иммуноконъюгата снижают до 1,4 мг/кг, если у человека АЧН восстанавливается до > 1000/мкл после Дня 7 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации способы дополнительно включают прерывание лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином, если ранее имело место снижение дозы иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина.

[51] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к реактивации гепатита B у человека. В некоторых вариантах реализации способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают проведение человеку профилактического лечения реактивации гепатита B до, во время и/или после введения человеку иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают введение противовирусного лекарственного препарата человеку, если у человека обнаружена реактивация гепатита B.

[52] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к одному или более нежелательным явлениям, выбранным из группы, состоящей из медикаментозного поражения печени, прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, системной реакции гиперчувствительности, анафилактической реакции, анафилактоидной реакции и второго злокачественного новообразования.

[53] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты полного ответа (ЧПО) по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[54] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты объективного ответа (ЧОО) по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[55] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты наилучшего общего ответа (НОО) по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[56] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению длительности ответа (ДО) по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[57] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 1-годичной выживаемости без прогрессирования заболевания по меньшей мере приблизительно 30% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 2-летней выживаемости без прогрессирования заболевания по меньшей мере приблизительно 63% или больше, по меньшей мере приблизительно 65% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 5-летней выживаемости без прогрессирования заболевания по меньшей мере приблизительно 14% или больше, по меньшей мере приблизительно 15% или больше, по меньшей мере приблизительно 20% или больше, по меньшей мере приблизительно 30% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты 1-годичной, 2-летней, 3,5-летней или 5-летней выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[58] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 1-годичной общей выживаемости по меньшей мере приблизительно 42% или больше, по меньшей мере приблизительно 45% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 2-летней общей выживаемости по меньшей мере приблизительно 67% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 3,5-летней общей выживаемости по меньшей мере приблизительно 38% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 5-летней общей выживаемости по меньшей мере приблизительно 15% или больше, по меньшей мере приблизительно 20% или больше, по меньшей мере приблизительно 30% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты 1-годичной, 2-летней, 3,5-летней или 5-летней общей выживаемости по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[59] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 2-летней бессобытийной выживаемости по меньшей мере приблизительно 44% или больше, по меньшей мере приблизительно 45% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты 1-годичной, 2-летней, 3,5-летней или 5-летней бессобытийной выживаемости по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[60] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте объективного ответа по меньшей мере приблизительно 44% или больше, по меньшей мере приблизительно 45% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества.

[61] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте полного ответа по меньшей мере приблизительно 35% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества.

[62] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте частичного ответа по меньшей мере приблизительно 10% или больше, по меньшей мере приблизительно 20% или больше, по меньшей мере приблизительно 30% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты частичного ответа по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[63] В другом аспекте в настоящем документе представлен набор, содержащий иммуноконъюгат, имеющий формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, для применения в комбинации с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином для лечения нуждающегося в этом человека с диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДBККЛ) в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации.

[64] В другом аспекте в настоящем документе представлен набор, содержащий полатузумаб ведотин-пиик для применения в комбинации с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином для лечения нуждающегося в этом человека с диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДBККЛ) в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации.

[65] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу ,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации.

[66] В другом аспекте в настоящем документе представлен ритуксимаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8.

[67] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, ритуксимабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8.

[68] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и ритуксимабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8.

[69] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[70] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[71] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[72] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[73] В другом аспекте в настоящем документе представлен ритуксимаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[74] В другом аспекте в настоящем документе представлен ритуксимаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[75] В другом аспекте в настоящем документе представлен ритуксимаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[76] В другом аспекте в настоящем документе представлен ритуксимаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[77] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, ритуксимабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[78] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, ритуксимабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[79] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, ритуксимабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[80] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, ритуксимабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[81] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и ритуксимабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[82] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и ритуксимабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[83] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и ритуксимабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[84] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и ритуксимабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[85] В одном аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина.

[86] В определенных вариантах реализации антитело к CD79b содержит (i) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и (ii) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20. В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b содержит (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В определенных вариантах реализации p составляет от 2 до 5. В определенных вариантах реализации p составляет от 3 до 4. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

[87] В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой иладатузумаб ведотин. В определенных вариантах реализации p составляет от 2 до 5. В определенных вариантах реализации p равно 2.

[88] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м². В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе одного или более 21-дневных циклов. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг в каждом цикле, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг в каждом цикле, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м² в каждом цикле, и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м² в каждом цикле. В определенных вариантах реализации обинутузумаб вводят перед иммуноконъюгатом. В определенных вариантах реализации гемцитабин вводят перед оксалиплатином. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе восьми 21-дневных циклов.

[89] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[90] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[91] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,4 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[92] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,4 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[93] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 75 мг/м².

[94] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 75 мг/м².

[95] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,4 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 75 мг/м².

[96] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,4 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 75 мг/м².

[97] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере двух, по меньшей мере трех, по меньшей мере четырех, по меньшей мере пяти, по меньшей мере шести или по меньшей мере семи 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе восьми 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации обинутузумаб вводят перед иммуноконъюгатом. В некоторых вариантах реализации гемцитабин вводят перед оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

[98] В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере одну предыдущую терапию ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере одну предыдущую системную терапию ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере две предыдущих терапии ДBККЛ. В определенных вариантах реализации ДBККЛ представляет собой гистологически подтвержденную ДBККЛ без дополнительных уточнений (БДУ), или у человека в анамнезе имеется трансформация вялотекущего заболевания в ДBККЛ. В определенных вариантах реализации ДBККЛ представляет собой рецидивирующую или рефрактерную ДBККЛ. В определенных вариантах реализации человек имеет показатель общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2. В определенных вариантах реализации у человека не запланирована аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК). В определенных вариантах реализации человеку ранее не проводили терапию комбинацией гемцитабина и агента на основе платины. В определенных вариантах реализации у человека нет периферической нейропатии выше 1-й степени тяжести согласно общим терминологическим критериям классификации нежелательных явлений Национального института онкологии США версии 5.0. В определенных вариантах реализации у человека нет первичной или вторичной лимфомы центральной нервной системы. В некоторых вариантах реализации человек не является кандидатом для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) перед введением иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации человек не является кандидатом для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) перед введением иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере две предыдущих терапии ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человеку ранее не проводили терапию полатузумабом ведотином-пиик по поводу ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человек является взрослым человеком. В некоторых вариантах реализации взрослый человек имеет рецидивирующую или рефрактерную диффузную B-крупноклеточную лимфому без дополнительных уточнений.

[99] В определенных вариантах реализации после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В определенных вариантах реализации, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина, 33% или меньше испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В определенных вариантах реализации, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина, 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 4 или выше. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к нейротоксичности степени тяжести 4 или выше у человека. В некоторых вариантах реализации после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 4 или выше. В некоторых вариантах реализации после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает нейротоксичность степени тяжести 4 или выше. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 40% людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 8% людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше.

В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 6% людей из множества испытывают периферическую нейропатию, которая приводит к прекращению лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[100] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[101] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[102] В определенных вариантах реализации антитело к CD79b содержит (i) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и (ii) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20. В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b содержит (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В определенных вариантах реализации p составляет от 2 до 5. В определенных вариантах реализации p составляет от 3 до 4. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

[103] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[104] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[105] В определенных вариантах реализации антитело к CD79b содержит (i) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и (ii) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20. В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b содержит (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В определенных вариантах реализации p составляет от 2 до 5. В определенных вариантах реализации p составляет от 3 до 4. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

[106] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м². В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе одного или более 21-дневных циклов. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг в каждом цикле, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг в каждом цикле, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м² в каждом цикле, и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м² в каждом цикле. В определенных вариантах реализации обинутузумаб вводят перед иммуноконъюгатом. В определенных вариантах реализации гемцитабин вводят перед оксалиплатином. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе восьми 21-дневных циклов.

[107] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[108] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[109] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[110] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[111] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[112] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[113] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[114] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) обинутузумаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[115] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[116] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере двух, по меньшей мере трех, по меньшей мере четырех, по меньшей мере пяти, по меньшей мере шести или по меньшей мере семи 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе восьми 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации обинутузумаб вводят перед иммуноконъюгатом. В некоторых вариантах реализации гемцитабин вводят перед оксалиплатином.

[117] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

[118] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, антитело к CD79b содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой иладатузумаб ведотин. В определенных вариантах реализации p составляет от 2 до 5. В определенных вариантах реализации p равно 2.

[119] В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере одну предыдущую терапию ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере одну предыдущую системную терапию ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере две предыдущих терапии ДBККЛ. В определенных вариантах реализации ДBККЛ представляет собой гистологически подтвержденную ДBККЛ без дополнительных уточнений (БДУ), или у человека в анамнезе имеется трансформация вялотекущего заболевания в ДBККЛ. В определенных вариантах реализации ДBККЛ представляет собой рецидивирующую или рефрактерную ДBККЛ. В определенных вариантах реализации человек имеет показатель общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2. В определенных вариантах реализации у человека не запланирована аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК). В определенных вариантах реализации человеку ранее не проводили терапию комбинацией гемцитабина и агента на основе платины. В определенных вариантах реализации у человека нет периферической нейропатии выше 1-й степени тяжести согласно общим терминологическим критериям классификации нежелательных явлений Национального института онкологии США версии 5.0. В определенных вариантах реализации у человека нет первичной или вторичной лимфомы центральной нервной системы. В некоторых вариантах реализации человек не является кандидатом для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) перед введением иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации человек не является кандидатом для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) перед введением иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере две предыдущих терапии ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человеку ранее не проводили терапию полатузумабом ведотином-пиик по поводу ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человек является взрослым человеком. В некоторых вариантах реализации взрослый человек имеет рецидивирующую или рефрактерную диффузную B-крупноклеточную лимфому без дополнительных уточнений.

[120] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 4 или выше. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к нейротоксичности степени тяжести 4 или выше у человека. В некоторых вариантах реализации после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 4 или выше. В некоторых вариантах реализации после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает нейротоксичность степени тяжести 4 или выше. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 40% людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 8% людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 6% людей из множества испытывают периферическую нейропатию, которая приводит к прекращению лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к полному ответу у человека. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к частичному ответу у человека.

[121] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 4 месяцев, по меньшей мере около 5 месяцев, по меньшей мере около 6 месяцев, по меньшей мере около 7 месяцев, по меньшей мере около 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере около 10 месяцев, по меньшей мере около 11 месяцев, по меньшей мере около 12 месяцев, по меньшей мере около 13 месяцев, по меньшей мере около 14 месяцев, по меньшей мере около 15 месяцев, по меньшей мере около 16 месяцев, по меньшей мере около 17 месяцев, по меньшей мере около 18 месяцев, по меньшей мере около 19 месяцев, по меньшей мере около 20 месяцев, по меньшей мере около 21 месяца, по меньшей мере около 22 месяцев, по меньшей мере около 23 месяцев, по меньшей мере около 24 месяцев или по меньшей мере около 25 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 4 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 5 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 6 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 9,5 месяца после начала лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 11 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 14 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания у человека по сравнению с соответствующим человеком, которому вводили обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания у людей из множества по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[122] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к бессобытийной выживаемости в течение по меньшей мере около 4 месяцев, по меньшей мере около 5 месяцев, по меньшей мере около 6 месяцев, по меньшей мере около 7 месяцев, по меньшей мере около 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере около 10 месяцев, по меньшей мере около 11 месяцев, по меньшей мере около 12 месяцев, по меньшей мере около 13 месяцев, по меньшей мере около 14 месяцев, по меньшей мере около 15 месяцев, по меньшей мере около 16 месяцев, по меньшей мере около 17 месяцев, по меньшей мере около 18 месяцев, по меньшей мере около 19 месяцев, по меньшей мере около 20 месяцев, по меньшей мере около 21 месяца, по меньшей мере около 22 месяцев, по меньшей мере около 23 месяцев, по меньшей мере около 24 месяцев или по меньшей мере около 25 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 4 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 5 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 6 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 9,5 месяца после начала лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 11 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 14 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к увеличению бессобытийной выживаемости человека по сравнению с соответствующим человеком, которому вводили обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению бессобытийной выживаемости у людей из множества по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[123] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к выживаемости человека в течение по меньшей мере около 10 месяцев или больше, по меньшей мере около 11 месяцев или больше, по меньшей мере около 12 месяцев или больше, по меньшей мере около 13 месяцев или больше, по меньшей мере около 14 месяцев или больше, или по меньшей мере около 15 месяцев или больше после начала лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к медиане общей выживаемости людей из множества, составляющей по меньшей мере около 10 месяцев или больше, по меньшей мере около 11 месяцев или больше, по меньшей мере около 12 месяцев или больше, по меньшей мере около 13 месяцев или больше, по меньшей мере около 14 месяцев или больше, или по меньшей мере около 15 месяцев или больше после начала лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к увеличению выживаемости человека по сравнению с соответствующим человеком, которому вводили обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению медианы общей выживаемости у людей из множества по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[124] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к развитию синдрома лизиса опухоли у человека. В некоторых вариантах реализации способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают проведение человеку профилактического лечения синдрома лизиса опухоли до, во время и/или после введения человеку иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина.

[125] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к развитию инфекции у человека. В некоторых вариантах реализации инфекция представляет собой пневмоцистную инфекцию или инфекцию, вызываемую вирусом герпеса. В некоторых вариантах реализации способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают проведение человеку профилактического лечения инфекции до, во время и/или после введения человеку иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина.

[126] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к развитию нейтропении у человека. В некоторых вариантах реализации способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают проведение человеку профилактического лечения нейтропении до, во время и/или после введения человеку иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации профилактическое лечение нейтропении включает введение человеку Г-КСФ. В некоторых вариантах реализации способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают прекращение лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином, если после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина у человека возникает нейтропения степени тяжести 3 или степени тяжести 4. В некоторых вариантах реализации способы дополнительно включают возобновление лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) у человека повышается до > 1000/мкл. В некоторых вариантах реализации способы дополнительно включают введение одного или более факторов роста для лечения нейтропении. В некоторых вариантах реализации один или более факторов роста содержат Г-КСФ. В некоторых вариантах реализации способы дополнительно включают возобновление лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином без снижения дозы иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина, если у человека АЧН восстанавливается до > 1000/мкл до Дня 7 21-дневного цикла включительно. В некоторых вариантах реализации способы дополнительно включают возобновление лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином, причем дозу иммуноконъюгата снижают до 1,4 мг/кг, если у человека АЧН восстанавливается до > 1000/мкл после Дня 7 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации способы дополнительно включают прерывание лечения иммуноконъюгатом, обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином, если ранее имело место снижение дозы иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина.

[127] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к реактивации гепатита B у человека. В некоторых вариантах реализации способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают проведение человеку профилактического лечения реактивации гепатита B до, во время и/или после введения человеку иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают введение противовирусного лекарственного препарата человеку, если у человека обнаружена реактивация гепатита B.

[128] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к одному или более нежелательным явлениям, выбранным из группы, состоящей из медикаментозного поражения печени, прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, системной реакции гиперчувствительности, анафилактической реакции, анафилактоидной реакции и второго злокачественного новообразования.

[129] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты полного ответа (ЧПО) по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[130] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты объективного ответа (ЧОО) по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[131] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты наилучшего общего ответа (НОО) по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[132] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению длительности ответа (ДО) по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[133] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 1-годичной выживаемости без прогрессирования заболевания по меньшей мере приблизительно 30% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 2-летней выживаемости без прогрессирования заболевания по меньшей мере приблизительно 63% или больше, по меньшей мере приблизительно 65% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 5-летней выживаемости без прогрессирования по меньшей мере приблизительно 14% или больше, по меньшей мере приблизительно 15% или больше, по меньшей мере приблизительно 20% или больше, по меньшей мере приблизительно 30% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты 1-годичной, 2-летней, 3,5-летней или 5-летней выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[134] В некоторых вариантах реализации которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 1-годичной общей выживаемости по меньшей мере приблизительно 42% или больше, по меньшей мере приблизительно 45% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 2-летней общей выживаемости по меньшей мере приблизительно 67% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 3,5-летней общей выживаемости по меньшей мере приблизительно 38% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 5-летней общей выживаемости по меньшей мере приблизительно 15% или больше, по меньшей мере приблизительно 20% или больше, по меньшей мере приблизительно 30% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты 1-годичной, 2-летней, 3,5-летней или 5-летней общей выживаемости по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[135] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 2-летней бессобытийной выживаемости по меньшей мере приблизительно 44% или больше, по меньшей мере приблизительно 45% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты 1-годичной, 2-летней, 3,5-летней или 5-летней бессобытийной выживаемости по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[136] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте объективного ответа по меньшей мере приблизительно 44% или больше, по меньшей мере приблизительно 45% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества.

[137] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте полного ответа по меньшей мере приблизительно 35% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества.

[138] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте частичного ответа по меньшей мере приблизительно 10% или больше, по меньшей мере приблизительно 20% или больше, по меньшей мере приблизительно 30% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты частичного ответа по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[139] В другом аспекте в настоящем документе представлен набор, содержащий иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, для применения в комбинации с обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином для лечения нуждающегося в этом человека с диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДBККЛ) в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации.

[140] В другом аспекте в настоящем документе представлен набор, содержащий полатузумаб ведотин-пиик для применения в комбинации с обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином для лечения нуждающегося в этом человека с диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДBККЛ) в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации.

[141] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации.

[142] В другом аспекте в настоящем документе представлен обинутузумаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8.

[143] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, обинутузумабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8.

[144] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и обинутузумабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8.

[145] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[146] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[147] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[148] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[149] В другом аспекте в настоящем документе представлен обинутузумаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[150] В другом аспекте в настоящем документе представлен обинутузумаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[151] В другом аспекте в настоящем документе представлен обинутузумаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[152] В другом аспекте в настоящем документе представлен обинутузумаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[153] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, обинутузумабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[154] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, обинутузумабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[155] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, обинутузумабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[156] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, обинутузумабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[157] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и обинутузумабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[158] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и обинутузумабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[159] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и обинутузумабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[160] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и обинутузумабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

[161] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку полатузумаба ведотина-пиик в дозе 1,8 мг/кг, ритуксимаба в дозе 375 мг/м², гемцитабина в дозе 1000 мг/м² и оксалиплатина в дозе 100 мг/м².

[162] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы(Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку полатузумаба ведотина-пиик в дозе 1,8 мг/кг, ритуксимаба в дозе 375 мг/м², гемцитабина в дозе 1000 мг/м² и оксалиплатина в дозе 100 мг/м², причем полатузумаб ведотин-пиик, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем полатузумаб ведотин-пиик и ритуксимаб водят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и причем гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[163] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку иладатузумаба ведотина в дозе 4,8 мг/кг, ритуксимаба в дозе 375 мг/м², гемцитабина в дозе 1000 мг/м² и оксалиплатина в дозе 100 мг/м².

[164] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку иладатузумаба ведотина в дозе 3,6 мг/кг, ритуксимаба в дозе 375 мг/м², гемцитабина в дозе 1000 мг/м² и оксалиплатина в дозе 100 мг/м².

[165] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку иладатузумаба ведотина в дозе 4,8 мг/кг, ритуксимаба в дозе 375 мг/м², гемцитабина в дозе 1000 мг/м² и оксалиплатина в дозе 100 мг/м², причем иладатузумаб ведотин, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем иладатузумаб ведотин и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и причем гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[166] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку иладатузумаба ведотина в дозе 3,6 мг/кг, ритуксимаба в дозе 375 мг/м², гемцитабина в дозе 1000 мг/м²и оксалиплатина в дозе 100 мг/м², причем иладатузумаб ведотин, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем иладатузумаб ведотин и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и причем гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[167] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку полатузумаба ведотина-пиик в дозе 1,8 мг/кг, обинутузумаба в дозе 1000 мг, гемцитабина в дозе 1000 мг/м² и оксалиплатина в дозе 100 мг/м².

[168] В другом аспекте, в настоящем документе представлен способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку полатузумаба ведотина-пиик в дозе 1,8 мг/кг, обинутузумаба в дозе 1000 мг, гемцитабина в дозе 1000 мг/м² и оксалиплатина в дозе 100 мг/м², причем полатузумаб ведотин-пиик, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем полатузумаб ведотин-пиик и обинутузумаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[169] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку иладатузумаба ведотина в дозе 4,8 мг/кг, обинутузумаба в дозе 1000 мг, гемцитабина в дозе 1000 мг/м² и оксалиплатина в дозе 100 мг/м².

[170] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку иладатузумаба ведотина в дозе 3,6 мг/кг, обинутузумаба в дозе 1000 мг, гемцитабина в дозе 1000 мг/м² и оксалиплатина в дозе 100 мг/м².

[171] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку иладатузумаба ведотина в дозе 4,8 мг/кг, обинутузумаба в дозе 1000 мг, гемцитабина в дозе 1000 мг/м² и оксалиплатина в дозе 100 мг/м², причем иладатузумаб ведотин, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем иладатузумаб ведотин и обинутузумаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[172] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку иладатузумаба ведотина в дозе 3,6 мг/кг, обинутузумаба в дозе 1000 мг, гемцитабина в дозе 1000 мг/м² и оксалиплатина в дозе 100 мг/м², причем иладатузумаб ведотин, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем иладатузумаб ведотин и обинутузумаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[173] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[174] В другом аспекте в настоящем документе представлен ритуксимаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[175] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, ритуксимабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[176] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и ритуксимабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[177] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[178] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[179] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[180] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества людей испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[181] В другом аспекте в настоящем документе представлен ритуксимаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[182] В другом аспекте в настоящем документе представлен ритуксимаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[183] В другом аспекте в настоящем документе представлен ритуксимаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[184] В другом аспекте в настоящем документе представлен ритуксимаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[185] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, ритуксимабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[186] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, ритуксимабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[187] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, ритуксимабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[188] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, ритуксимабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[189] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и ритуксимабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[190] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и ритуксимабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[191] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и ритуксимабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[192] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и ритуксимабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

[193] где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[194] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[195] В другом аспекте в настоящем документе представлен обинутузумаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[196] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, обинутузумабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[197] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и обинутузумабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[198] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и причем иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[199] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[200] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[201] В другом аспекте в настоящем документе представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с обинутузумабом, гемцитабином и оксалиплатином в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества людей испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[202] В другом аспекте в настоящем документе представлен обинутузумаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[203] В другом аспекте в настоящем документе представлен обинутузумаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[204] В другом аспекте в настоящем документе представлен обинутузумаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[205] В другом аспекте в настоящем документе представлен обинутузумаб для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[206] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, обинутузумабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[207] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, обинутузумабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[208] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, обинутузумабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[209] В другом аспекте в настоящем документе представлен гемцитабин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, обинутузумабом и оксалиплатином, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[210] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и обинутузумабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[211] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и обинутузумабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[212] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и обинутузумабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[213] В другом аспекте в настоящем документе представлен оксалиплатин для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) в комбинации с иммуноконъюгатом, гемцитабином и обинутузумабом, в соответствии с любым из предшествующих вариантов реализации, причем иммуноконъюгат имеет формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и причем p составляет от 1 до 8, причем введение иммуноконъюгата, обинутузумаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже; и при этом иммуноконъюгат, обинутузумаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, обинутузумаб вводят в дозе около 1000 мг, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[214] На ФИГ. 1 приведена схема общего дизайна исследования, описанного в примере 1. Pola=полатузумаб ведотин; Ранд=рандомизация; R-GemOx=ритуксимаб плюс гемцитабин плюс оксалиплатин; Р/Р ДBККЛ=рецидивирующая или рефрактерная диффузная B-крупноклеточная лимфома.

[215] На ФИГ. 2 приведена схема Стадии 1 (вводный период для оценки безопасности) исследования, описанного в примере 1. КЛ=конец лечения; РКИ=рандомизированное контролируемое исследование (Стадия 2).

[216] На ФИГ. 3A-3Б показаны режимы экспериментального лечения и контрольного лечения в исследовании, описанном в примере 1. На ФИГ. 3A приведена схема режима экспериментального лечения (Pola-R-GemOx) в исследовании, описанном в примере 1. Ромбами обозначены дозы ритуксимаба (375 мг/м²); кругами обозначены дозы полатузумаба ведотина (1,8 мг/кг); тонкими стрелками обозначены дозы гемцитабина (1000 мг/м²); широкими стрелками обозначены дозы оксалиплатина (100 мг/м²); ^а ритуксимаб вводят перед полатузумабом ведотином; ^б гемцитабин вводят перед оксалиплатином. На ФИГ. 3Б приведена схема режима контрольного лечения (R-GemOx) в исследовании, описанном в примере 1. Ромбами обозначены дозы ритуксимаба (375 мг/м²); тонкими стрелками обозначены дозы гемцитабина (1000 мг/м²); широкими стрелками обозначены дозы оксалиплатина (100 мг/м²);^a гемцитабин вводят перед оксалиплатином. На ФИГ. 3A-3Б: Ц=цикл (1 цикл составляет 21 день); Д=день; и в/в=внутривенно.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[217] Используемый в настоящем документе термин «полатузумаб ведотин-пиик» относится к иммуноконъюгату, содержащему антитело к CD79b, имеющему номер 8404 в базе данных IUPHAR/BPS, номер D10761 в базе данных KEGG или регистрационный номер CAS 1313206-42-6. Полатузумаб ведотин-пиик также взаимозаменяемым образом называется «полатузумаб ведотин», «huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE», «DCDS4501A» или «RG7596».

[218] В настоящем документе представлены способы лечения или задержки прогрессирования диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у индивидуума (например, человека), включающие введение индивидууму эффективного количества иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b (например, полатузумаба ведотина-пиик), агента в виде антитела к CD20 (например, антитела к CD20, такого как ритуксимаб) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина).

[219] В некоторых вариантах реализации способ включает лечение индивидуума с диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДBККЛ), например рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ, путем введения индивидууму (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYTFSSYWIE (SEQ ID NO:21), (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность GEILPGGGDTNYNEIFKG (SEQ ID NO:22), (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность TRRVPIRLDY (SEQ ID NO:23), (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQSVDYEGDSFLN (SEQ ID NO:24), (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность AASNLES (SEQ ID NO:25), и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQSNEDPLT (SEQ ID NO:26), и причем p составляет от 1 до 8 (например, от 2 до 5 или от 3 до 4), (б) агента в виде антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и (в) одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат вводят в дозе от около 1,4 мг/кг до около 1,8 мг/кг, агент в виде антитела к CD20 (например, ритуксимаб) вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

Общие методики

[220] В практике настоящего изобретения, если не указано иное, будут использоваться традиционные методики молекулярной биологии (в том числе рекомбинантные методики), микробиологии, клеточной биологии, биохимии и иммунологии, которые известны специалистам в данной области техники. Такие методики подробно разъясняются в такой литературе, как “Molecular Cloning: A Laboratory Manual”, второе издание (Sambrook et al., 1989); “Oligonucleotide Synthesis” (M. J. Gait, ed., 1984); “Animal Cell Culture” (R. I. Freshney, ed., 1987); “Methods in Enzymology” (Academic Press, Inc.); “Current Protocols in Molecular Biology” (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, и периодические обновления); “PCR: The Polymerase Chain Reaction”, (Mullis et al., ed., 1994); “A Practical Guide to Molecular Cloning” (Perbal Bernard V., 1988); “Phage Display: A Laboratory Manual” (Barbas et al., 2001).

Определения

[221] Перед подробным описанием изобретения, следует понять, что данное изобретение не ограничено конкретными композициями или биологическими системами, которые, конечно, могут варьироваться. Также следует понимать, что используемая в данном документе терминология предназначена только для описания конкретных вариантов реализации и не подразумевает ограничение.

[222] В контексте данного описания и прилагаемой формулы изобретения формы единственного числа включают отсылки на множественное число, если из содержания явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на «молекулу» необязательно включает комбинацию двух или более таких молекул и т. п.

[223] В контексте данного документа термин «около» относится к обычному диапазону погрешностей для соответствующего значения, хорошо известному специалисту в данной области техники. В контексте данного документа упоминание «около» в отношении величины или параметра включает (и описывает) варианты реализации, которые относятся непосредственно к этим величине или параметру.

[224] Следует понимать, что аспекты и варианты реализации изобретения, описанные в настоящем документе, включают «содержащие», «состоящие» и «преимущественно состоящие из» аспектов и вариантов реализации.

[225] Используемый в настоящем документе термин «CD79b» относится к любому нативному CD79b из любого источника, относящегося к позвоночным, включая млекопитающих, таких как приматы (например, люди, яванский макак («cyno»)) и грызуны (например, мыши и крысы), если не указано иное. CD79b человека в настоящем документе также называется «Igβ», «B29», «DNA225786» или «PR036249». Типичная последовательность CD79b, включая сигнальную последовательность, показана в SEQ ID NO: 1. Типичная последовательность CD79b, без сигнальной последовательности, показана в SEQ ID NO: 2. Термин «CD79b» охватывает «полноразмерный», не подвергавшийся процессингу, CD79b, а также любую форму CD79b, полученную в результате процессинга в клетке. Этот термин также охватывает варианты CD79b природного происхождения, например, сплайс-варианты, аллельные варианты и изоформы. Полипептиды CD79b, описанные в настоящем документе, могут быть выделены из множества источников, таких как ткани человека, или из другого источника, или получены с помощью рекомбинантных или синтетических способов. Термин «полипептид CD79b с нативной последовательностью» включает в себя полипептид, имеющий такую же аминокислотную последовательность, что и соответствующий полипептид CD79b, полученный из природы. Такие CD79b полипептиды с нативной последовательностью могут быть природного происхождения или могут быть получены рекомбинантными или синтетическими способами. В частности, термин «полипептид CD79b с нативной последовательностью» специальным образом охватывает усеченные или секретированные формы специфического полипептида CD79b природного происхождения (например, последовательность внеклеточного домена), формы варианта природного происхождения (например, альтернативно сплайсированные формы) и встречающиеся в природе аллельные формы полипептида.

[226] «CD20», как используется в настоящем документе, относится к B-лимфоцитарному антигену CD20 человека (который также известен, как CD20, B-лимфоцитарный поверхностный антиген B1, Leu-16, Bp35, BM5 и LF5; последовательность характеризуется записью PI 1836 в базе данных SwissProt), который представляет собой гидрофобный трансмембранный белок с молекулярной массой около 35 кД, расположенный на предшественниках B-лимфоцитов и зрелых B-лимфоцитах. (Valentine, M.A., et al., J. Biol. Chem. 264(19) (1989 11282-11287; Tedder, T.F., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1988) 208-12; Stamenkovic, I., et al., J. Exp. Med. 167 (1988) 1975- 80; Einfeld, D.A. et al., EMBO J. 7 (1988) 711-7; Tedder, T.F., et al., J. Immunol. 142 (1989) 2560-8). Соответствующий ген человека представляет собой трансмембранный 4-доменный член 1 подсемейства A, который также известен, как MS4A1. Этот ген кодирует член семейства трансмембранных генов 4A. Члены этого семейства зарождающихся белков характеризуются общими структурными признаками и подобными интронными/экзонными сплайсинговыми границами и отображают уникальные паттерны экспрессии среди гемопоэтических клеток и нелимфоидных тканей. Этот ген кодирует поверхностную молекулу В-лимфоцитов, которая играет роль в развитии и дифференциации B-клеток в плазматические клетки. Этот член семейства локализуется в 11q12, среди кластера членов семейства. Альтернативный сплайсинг этого гена дает два транскрипционных варианта, которые кодируют один и тот же белок.

[227] Термины «CD20» и «антиген CD20» используются в настоящем документе взаимозаменяемым образом и включают в себя любые варианты, изоформы и гомологи видов CD20 человека, которые естественным образом экспрессируются клетками или экспрессируются на клетках, трансфицированных геном CD20. Связывание антитела по изобретению с антигеном CD20 опосредует уничтожение клеток, экспрессирующих CD20 (например, опухолевой клетки) путем инактивации CD20. Уничтожение клеток, экспрессирующих CD20, может происходить посредством одного или более из следующих механизмов: Индуцирование клеточной гибели/апоптоза, АЗКЦ и КЗЦ. Синонимы CD20, как сообщается в уровне техники, включают в себя B-лимфоцитарный антиген CD20, B-лимфоцитарный поверхностный антиген Bl, Leu-16, Bp35, BM5 и LF5.

[228] Предполагается, что термин «экспрессия антигена CD20» указывает на значительный уровень экспрессии антигена CD20 в клетке, например, T- или B-клетке. В одном варианте реализации пациенты, подлежащие лечению в соответствии со способами настоящего изобретения, экспрессируют значительные уровни CD20 при B-клеточной опухоли или раке. Пациенты с «экспрессирующим CD20 раком» могут быть определены с помощью стандартных анализов, известных из уровня техники. Например, экспрессия антигена CD20 измеряется с использованием иммуногистохимического (ИГХ) обнаружения, сортировки клеток с активированной флуоресценцией (СКАФ) или посредством обнаружения соответствующей мРНК на основе ПЦР.

[229] «Аффинность» относится к силе суммарных общих нековалентных взаимодействий между одиночным участком связывания молекулы (например, антитела) и ее партнера по связыванию (например, антигена). Если не указано иное, используемое в настоящем документе выражение «аффинность связывания» относится к характерной аффинности связывания, которая отображает 1:1 взаимодействие между членами связывающейся пары (например, антителом и антигеном). Аффинность молекулы X к ее партнеру Y можно обычно представить константой диссоциации (Kd). Аффинность можно измерять с помощью общепринятых методов, известных в данной области техники, включая описанные в данном документе. Конкретные иллюстративные и типовые варианты реализации для определения аффинности связывания описаны ниже.

[230] Антитело с «созревшей аффинностью» относится к антителу с одним или более изменениями в одной или более гипервариабельных областях (HVR) по сравнению с родительским антителом, которое не содержит такие изменения, при этом такие изменения приводят к улучшению аффинности антитела в отношении антигена.

[231] Термин «антитело» в настоящем документе используется в самом широком смысле и охватывает различные структуры антител, включая, но не ограничиваясь этим, моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифические антитела (например, биспецифические антитела) и фрагменты антител, при условии, что они проявляют необходимую антигенсвязывающую активность.

[232] «Фрагмент антитела» относится к молекуле, отличной от интактного антитела, которая содержит часть интактного антитела, которая связывает антиген, с которым связывается интактное антитело. Примеры фрагментов антител включают, без ограничения, Fv, Fab, Fab', Fab’-SH, F(ab')₂; диатела; линейные антитела; молекулы одноцепочечных антител (например, scFv); и мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител.

[233] «Антитело, которое связывается с тем же эпитопом», что и эталонное антитело, относится к антителу, которое блокирует связывание эталонного антитела с его антигеном на 50% или более в конкурентном анализе, и наоборот, эталонное антитело блокирует связывание антитела с его антигеном на 50% и более в конкурентном анализе. Пример конкурентного анализа представлен в настоящем документе.

[234] Термин «эпитоп» относится к конкретному участку на молекуле антигена, с которой связывается антитело.

[235] Термин «химерное» антитело относится к антителу, в котором часть тяжелой и/или легкой цепи получена из определенного источника или вида, тогда как остальная часть тяжелой и/или легкой цепи получена из другого источника или вида.

[236] «Класс» антитела относится к типу константного домена или константной области, которые содержит его тяжелая цепь. Существует пять основных классов антител: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, и некоторые из них можно дополнительно разделить на подклассы (изотипы), например, IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄, IgA₁ и IgA₂. Константные домены тяжелой цепи, соответствующие разным классам иммуноглобулинов, называются α, δ, ε, γ и μ, соответственно.

[237] Термин «антитело к CD79b» или «антитело, связывающееся с CD79b » относится к антителу, которое способно к связыванию CD79b с достаточной аффинностью, так что антитело является подходящим в качестве диагностического и/или терапевтического средства при нацеливании на CD79b. Предпочтительно, степень связывания антитела к CD79b с неродственным белком, не являющимся CD79b, составляет меньше около 10% от связывания антитела с CD79b при измерении, например, посредством радиоиммунного анализа (РИА). В определенных вариантах реализации, антитело, которое связывается с CD79b, имеет константу диссоциации (Kd) ≤ 1 мкМ, ≤ 100 нМ, ≤ 10 нМ, ≤ 1 нМ или ≤ 0,1 нМ. В определенных вариантах реализации изобретения антитело к CD79b связывается с эпитопом CD79b, который является консервативным среди CD79b от разных видов.

[238] Термин «антитело к CD20» по изобретению относится к антителу, которое способно к связыванию CD20 с достаточной аффинностью, чтобы антитело можно было применять в качестве диагностического и/или терапевтического средства для нацеливания CD20. Предпочтительно, степень связывания антитела к CD20 с неродственным белком, не являющимся CD20, составляет меньше около 10% от связывания антитела с CD20 при измерении, например, посредством радиоиммунного анализа (РИА). В определенных вариантах реализации, антитело, которое связывается с CD20, имеет константу диссоциации (Kd) ≤ 1 мкМ, ≤ 100 нМ, ≤ 10 нМ, ≤ 1 нМ или ≤ 0,1 нМ. В определенных вариантах реализации изобретения антитело к CD20 связывается с эпитопом CD20, который является консервативным среди CD20 от разных видов.

[239] «Выделенное» антитело представляет собой антитело, которое было отделено от компонента его природного окружения. В некоторых вариантах реализации антитело является очищенным до более чем 95% или 99% чистоты, по определению, например, методами электрофореза (например, ДСН-ПААГ, изоэлектрическое фокусирование (ИЭФ), капиллярный электрофорезом) или хроматографии (например, ионообменная или обращенно-фазовая ВЭЖХ). Обзор методов оценки чистоты антител смотрите, например, в Flatman et al., J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007). «Вариабельная область» или «вариабельный домен» антитела относится к аминоконцевым доменам тяжелой или легкой цепи антитела. Вариабельный домен тяжелой цепи может быть обозначен как «VH». Вариабельный домен легкой цепи может быть обозначен как «VL». Эти домены обычно являются наиболее вариабельными частями антитела и содержат антигенсвязывающие участки.

[240] «Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая антитело к CD79b» относится к одной или более молекулам нуклеиновых кислот, кодирующим тяжелые и легкие цепи антитела (или их фрагменты), включая молекулы нуклеиновых кислот в одном векторе или отдельных векторах и молекулы нуклеиновых кислот, присутствующие в одной или более локациях в клетке-хозяине.

[241] Используемый в настоящем документе термин «моноклональное антитело» относится к антителу, полученному из популяции по существу гомогенных антител, т. е. отдельные антитела, составляющие популяцию, идентичны и/или связываются с одним и тем же эпитопом, за исключением возможных вариантных антител, например, содержащих мутации природного происхождения или возникающие во время получения препарата моноклональных антител, при этом такие варианты в целом присутствуют в незначительных количествах. В отличие от препаратов поликлональных антител, которые обычно содержат разные антитела, направленные против разных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело препарата моноклональных антител направлено против одной детерминанты на антигене. Таким образом, определение «моноклональный» указывает на характеристику антитела, как полученного из по существу гомогенной популяции антител, и его не следует интерпретировать как требование получения антитела каким-либо конкретным способом. Например, моноклональные антитела для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью различных методик, включая, но не ограничиваясь этим, метод гибридомы, методы рекомбинантной ДНК, методы фагового дисплея и методы с использованием трансгенных животных, содержащих все или часть локусов человеческого иммуноглобулина, причем такие методы и другие типичные методы получения моноклональных антител описаны в данном документе.

[242] «Неконъюгированное антитело» относится к антителу, которое не конъюгировано с гетерологическим фрагментом (например, цитотоксическим фрагментом) или радиометкой. Неконъюгированное антитело может присутствовать в фармацевтическом препарате.

[243] «Нативные антитела» относятся к молекулам иммуноглобулинов природного происхождения с различной структурой. Например, нативные антитела IgG представляют собой гетеротетрамерные гликопротеины массой около 150000 Дальтон, состоящие из двух идентичных легких цепей и двух идентичных тяжелых цепей, которые связаны дисульфидными связями. В направлении от N-конца к C-концу каждая тяжелая цепь имеет вариабельную область (VH), также называемую вариабельным тяжелым доменом или вариабельным доменом тяжелой цепи, за которой следуют три константных домена (CH1, CH2 и CH3). Аналогичным образом, в направлении от N-конца к C-концу каждая легкая цепь имеет вариабельную область (VL), также называемую вариабельным легким доменом или вариабельным доменом легкой цепи, за которой следует константный легкий домен (CL). Легкая цепь антитела на основании аминокислотной последовательности своего константного домена может быть отнесена к одному из двух типов, называемых каппа (κ) и лямбда (λ).

[244] В данном документе термин «Fc-область» используется для определения С-концевой области тяжелой цепи иммуноглобулина, которая содержит по меньшей мере часть константной области. Этот термин включает Fc-области с нативной последовательностью и вариантные Fc-области. В одном варианте реализации Fc-область тяжелой цепи человеческого IgG простирается от Cys226 или от Pro230 до карбокси-конца тяжелой цепи. При этом C-концевой лизин (Lys447) Fc-области может присутствовать или отсутствовать. Если в данном документе не указано иное, нумерация аминокислотных остатков в Fc-области или константной области соответствует системе нумерации EU, также называемой индексом EU, как описано в Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991.

[245] «Каркасная область» или «FR» относится к остаткам вариабельного домена, отличным от остатков гипервариабельной области (HVR). FR вариабельного домена обычно состоит из четырех FR-доменов: FR1, FR2, FR3 и FR4. Соответственно, последовательности HVR и FR обычно находятся в VH (или VL) в следующем порядке: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.

[246] В целях настоящего документа «акцепторная каркасная область человека» представляет собой каркасную область, содержащую аминокислотную последовательность каркасной области вариабельного домена легкой цепи (VL) или каркасной области вариабельного домена тяжелой цепи (VH), полученную из каркасной области человеческого иммуноглобулина или человеческой консенсусной каркасной области, как определено ниже. Человеческая акцепторная каркасная область, «полученная из» каркасной области человеческого иммуноглобулина или человеческой консенсусной каркасной области, может содержать такую же самую аминокислотную последовательность или может содержать изменения в аминокислотной последовательности. В некоторых вариантах реализации число аминокислотных изменений составляет 10 или меньше, 9 или меньше, 8 или меньше, 7 или меньше, 6 или меньше, 5 или меньше, 4 или меньше, 3 или меньше, или 2 или меньше. В некоторых вариантах реализации человеческая акцепторная каркасная область VL идентична по последовательности с последовательностью каркасной области VL человеческого иммуноглобулина или последовательностью человеческой консенсусной каркасной области.

[247] В настоящем документе термины «полноразмерное антитело», «интактное антитело» и «целое антитело» используются взаимозаменяемо для обозначения антитела, имеющего структуру, по существу сходную со структурой нативного антитела, или имеющего тяжелые цепи, которые содержат Fc-область, определенную в настоящем документе.

[248] Термины «клетка-хозяин», «линия клеток-хозяев» и «культура клеток-хозяев» используются взаимозаменяемо и относятся к клеткам, в которые была внесена экзогенная нуклеиновая кислота, включая потомство таких клеток. Клетки-хозяева включают «трансформанты» и «трансформированные клетки», которые включают первично трансформированные клетки и полученное от них потомство вне зависимости от числа пассажей. Потомство может не быть полностью идентичным родительской клетке по содержанию нуклеиновой кислоты и может содержать мутации. Сюда включено мутантное потомство, которое имеет такую же функцию или биологическую активность, в отношении которой проводится скрининг или отбор изначально трансформированных клеток.

[249] «Человеческое антитело» представляет собой антитело, которое имеет аминокислотную последовательность, соответствующую последовательности антитела, вырабатываемого человеком или клеткой человека, или полученную из источника, отличного от человека, в котором используются репертуары человеческих антител или другие последовательности, кодирующие человеческие антитела. Это определение человеческого антитела явным образом исключает гуманизированное антитело, содержащее нечеловеческие антигенсвязывающие остатки.

[250] «Консенсусная последовательность каркасной области человека» представляет собой каркасную область, которая представляет собой наиболее часто встречающиеся аминокислотные остатки при выборе каркасных последовательностей VL или VH иммуноглобулина человека. Обычно выбор последовательностей VL или VH иммуноглобулина человека осуществляют из подгруппы последовательностей вариабельных доменов. В общем случае подгруппа последовательностей представляет собой подгруппу согласно Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3. В одном из вариантов реализации для VL подгруппа представляет собой подгруппу каппа I согласно Kabat et al., выше. В одном варианте реализации в случае VH подгруппа представляет собой подгруппу III согласно Kabat et al., выше.

[251] «Гуманизированное» антитело относится к химерному антителу, содержащему аминокислотные остатки из нечеловеческих HVR и аминокислотные остатки из человеческих FR. В определенных вариантах реализации гуманизированное антитело будет содержать по существу все из по меньшей мере одного и, как правило, двух вариабельных доменов, в которых все или практически все HVR (например, CDR) соответствуют таковым из антитела, не являющегося человеческим, а все или по существу все FR соответствуют таковым из человеческого антитела. Гуманизированное антитело, необязательно, может содержать по меньшей мере часть константной области антитела, полученную из человеческого антитела. «Гуманизированная форма» антитела, например, нечеловеческого антитела, относится к антителу, подвергшемуся гуманизации.

[252] Используемый в настоящем документе термин «гипервариабельная область» или «HVR» относится к каждой из областей вариабельного домена антитела, которые являются гипервариабельными по последовательности и/или образуют структурно определенные петли («гипервариабельные петли»). В целом, нативные четырехцепочечные антитела содержат шесть HVR: три в VH (H1, H2, H3) и три в VL (L1, L2, L3). HVR в целом содержат аминокислотные остатки из гипервариабельных петель и/или из «определяющих комплементарность областей» (CDR), при этом последние обладают наивысшей вариабельностью последовательности и/или вовлечены в распознавание антигена. Примеры гипервариабельных петель встречаются на аминокислотных остатках 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2) и 96-101 (H3). (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987).) Примеры CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3) встречаются на аминокислотных остатках 24-34 L1, 50-56 L2, 89-97 L3, 31-35B H1, 50-65 H2 и 95-102 H3. (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991).) За исключением CDR1 в VH, CDR в целом содержат аминокислотные остатки, которые образуют гипервариабельные петли. CDR также содержат «определяющие специфичность остатки» или «SDR», которые представляют собой остатки, контактирующие с антигеном. SDR содержатся в областях CDR, называемых сокращенными-CDR или a-CDR. Примеры a-CDR (a-CDR-L1, a-CDR-L2, a-CDR-L3, a-CDR-H1, a-CDR-H2 и a-CDR-H3) встречаются на аминокислотных остатках 31-34 L1, 50-55 L2, 89-96 L3, 31-35B H1, 50-58 H2 и 95-102 H3. (См. Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008).) Если не указано иное, остатки HVR и другие остатки в вариабельном домене (например, остатки FR) нумеруются в настоящем документе в соответствии с Kabat et al., выше.

[253] Термин «вариабельная область» или «вариабельный домен» относится к домену тяжелой или легкой цепи антитела, который участвует в связывании антитела с антигеном. Вариабельные домены тяжелой цепи и легкой цепи (VH и VL, соответственно) нативного антитела обычно имеют сходные структуры, причем каждый домен содержит четыре консервативные каркасные области (FR) и три гипервариабельные области (HVR). (См., например, Kindt et al. Kuby Immunology, 6^th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)). Одного домена VH или VL может быть достаточно для придания антигенсвязывающей специфичности. Кроме того, антитела, которые связывают конкретный антиген, можно выделять, используя домен VH или VL из антитела, которое связывает антиген, для скрининга библиотеки комплементарных доменов VL или VH, соответственно. См., например, Portolano et al., J. Immunol. 150:880- 887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991).

[254] «Эффекторные функции» относятся к видам биологической активности, характерным для Fc-области антитела, которые варьируются в зависимости от изотипа антитела. Примеры эффекторных функций антител включают: Связывание C1q и комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ); связывание Fc-рецепторов; антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (АЗКЦ); фагоцитоз; понижающую регуляцию рецепторов клеточной поверхности (например, B-клеточного рецептора); и активацию В-клеток.

[255] «Вариант полипептида CD79b» означает полипептид CD79b, предпочтительно, активный полипептид CD79b, как определено в настоящем документе, который имеет по меньшей мере около 80% идентичности аминокислотной последовательности с полноразмерной нативной последовательностью полипептида CD79b, как раскрыто в настоящем документе, последовательности полипептида CD79b без сигнального пептида, как раскрыто в настоящем документе, внеклеточного домена полипептида CD79b с сигнальным пептидом или без него, как раскрыто в настоящем документе, или любого другого фрагмента полноразмерной последовательности полипептида CD79b, как раскрыто в настоящем документе (например, кодируемой нуклеиновой кислотой, которая представляет собой только часть всей кодирующей последовательности для полноразмерного полипептида CD79b). Такие варианты полипептида CD79b включают в себя, например, полипептиды CD79b, в которых один или более аминокислотных остатков добавлены или удалены на N- или С-конце полноразмерной нативной аминокислотной последовательности. Как правило, вариант полипептида CD79b будет иметь по меньшей мере около 80% идентичности аминокислотной последовательности, альтернативно по меньшей мере около 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности аминокислотной последовательности, относительно полноразмерной нативной последовательности полипептида CD79b, как раскрыто в настоящем документе, последовательности полипептида CD79b без сигнальной последовательности, как раскрыто в настоящем документе, внеклеточного домена полипептида CD79b с сигнальным пептидом или без него, как раскрыто в настоящем документе, или любого другого специфически определенного фрагмента полноразмерной последовательности полипептида CD79b, как раскрыто в настоящем документе. Как правило, варианты полипептида CD79b имеют длину по меньшей мере около 10 аминокислот, альтернативно по меньшей мере около 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600 аминокислот в длину или более. Необязательно, варианты полипептида CD79b будут иметь не более чем одну консервативную аминокислотную замену по сравнению с нативной последовательностью полипептида CD79b, в качестве альтернативы не больше, чем 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 консервативных аминокислотных замен по сравнению с нативной последовательностью полипептида CD79b.

[256] «Процент (%) идентичности аминокислотной последовательности» относительно референсной полипептидной последовательности определяется как процентная доля аминокислотных остатков в кандидатной последовательности, которые являются идентичными с аминокислотными остатками в референсной полипептидной последовательности, после выравнивания последовательностей и внесения, в случае необходимости, гэпов для достижения максимального процента идентичности последовательностей, и без учета каких-либо консервативных замен в качестве части идентичности последовательностей. Выравнивание в целях определения процента идентичности аминокислотной последовательности можно осуществлять различными способами, которые известны в данной области техники, например, используя общедоступное компьютерное программное обеспечение, такое как программное обеспечение BLAST, BLAST-2, ALIGN или Megalign (DNASTAR). Специалисты в данной области техники могут определить подходящие параметры для выравнивания последовательностей, включая любые алгоритмы, необходимые для достижения максимального выравнивания по всей длине сравниваемых последовательностей. При этом в целях данного документа значения процента (%) идентичности аминокислотных последовательностей получают, используя компьютерную программу для сравнения последовательностей ALIGN-2. Компьютерная программа для сравнения последовательностей ALIGN-2 была разработана компанией Genentech, Inc., а исходный код был подан вместе с пользовательской документацией в Бюро регистрации авторских прав США, Вашингтон, округ Колумбия, 20559, где он зарегистрирован под номером регистрации авторского права США TXU510087. Программа ALIGN-2 находится в свободном доступе от Genentech, Inc., Южный Сан-Франциско, Калифорния, или может быть скомпилирована из исходного кода. Программу ALIGN-2 следует компилировать для использования в операционной системе UNIX, включая Digital UNIX V4.0D. Все параметры сравнения последовательностей установлены программой ALIGN-2 и не варьируются.

[257] В тех случаях, когда для сравнения аминокислотных последовательностей используют ALIGN-2, % идентичности аминокислотной последовательности заданной аминокислотной последовательности A с или по сравнению с заданной аминокислотной последовательностью B (что в альтернативном варианте можно сформулировать как заданная аминокислотная последовательность А, которая имеет или содержит определенный % идентичности аминокислотной последовательности с или по сравнению с заданной аминокислотной последовательностью B) рассчитывают следующим образом:

100 умножить на соотношение X/Y,

где Х представляет число аминокислотных остатков, оцененных программой выравнивания последовательностей ALIGN-2 как идентичные совпадения в осуществленном программой выравнивании А и B, а Y представляет общее число аминокислотных остатков в B. Следует понимать, что если длина аминокислотной последовательности А не равна длине аминокислотной последовательности B, % идентичности аминокислотной последовательности А с B не будет равен % идентичности аминокислотной последовательности B с А. Если специально не указано иное, все значения % идентичности аминокислотных последовательностей, используемые в данном документе, получены, как описано в предыдущем параграфе, с использованием компьютерной программы ALIGN-2.

[258] В настоящем документе термин «вектор» относится к молекуле нуклеиновой кислоты, способной размножать другую нуклеиновую кислоту, с которой она соединена. Этот термин включает вектор в виде самореплицирующейся структуры нуклеиновой кислоты, а также вектор, включенный в геном клетки-хозяина, в которую его внесли. Некоторые векторы способны управлять экспрессией нуклеиновых кислот, с которыми они функционально связаны. Такие векторы называются в настоящем документе «векторы экспрессии».

[259] «Иммуноконъюгат» представляет собой антитело, конъюгированное с одной или более гетерологичными молекулами, включая, но не ограничиваясь этим, цитотоксический агент.

[260] В контексте формул, представленных в настоящем документе, «p» относится к среднему количеству фрагментов лекарственного средства на антитело, которое может находиться в диапазоне, например, от около 1 до около 20 фрагментов лекарственного средства на антитело, и в определенных вариантах реализации от 1 до около 8 фрагментов лекарственного средства на антитело. В изобретение входит композиция, содержащая смесь соединений антитело-лекарственное средство Формулы I, где средняя нагрузка лекарственным средством на антитело составляет от около 2 до около 5 или от около 3 до около 4 (например, около 3,5).

[261] Термин «цитотоксический агент», используемый в данном документе, относится к веществу, которое ингибирует или препятствует клеточной функции и/или приводит к гибели или разрушению клеток. Цитотоксические агенты включают, без ограничения, радиоактивные изотопы (например, At²¹¹, I¹³¹, I¹²⁵, Y⁹⁰, Re¹⁸⁶, Re¹⁸⁸, Sm¹⁵³, Bi²¹², P³², Pb²¹² и радиоактивные изотопы Lu); химиотерапевтические агенты или лекарственные средства (например, метотрексат, адриамицин, алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, этопозид), доксорубицин, мелфалан, митомицин С, хлорамбуцил, даунорубицин или другие интеркалирующие агенты); агенты, ингибирующие рост; ферменты и их фрагменты, такие как нуклеолитические ферменты; антибиотики; токсины, такие как низкомолекулярные токсины или ферментативно активные токсины бактериального, грибкового, растительного или животного происхождения, включая их фрагменты и/или варианты; и различные противоопухолевые или противораковые агенты, описанные ниже.

[262] Термины «рак» и «раковый» относятся к физиологическому состоянию или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое, как правило, характеризуется нерегулируемым ростом клеток. Примеры рака включают в себя, без ограничения, B-клеточную лимфому (в том числе низкодифференцированную/фолликулярную неходжкинскую лимфому (НХЛ); мелкоклеточную лимфоцитарную (МЛ) НХЛ; промежуточной степени дифференцировки/фолликулярную НХЛ; диффузную НХЛ промежуточной степени дифференцировки; высокодифференцированную иммунобластную НХЛ; высокодифференцированную лимфобластную НХЛ; высокодифференцированную мелкоклеточную НХЛ с нерасщепленными ядрами; НХЛ с массивным поражением; мантийноклеточную лимфому; лимфому, связанную со СПИД; и макроглобулинемию Вальденстрема); хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ); острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ); волосатоклеточный лейкоз; хронический миелобластный лейкоз; и посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство (ПТЛПР), а также патологическую пролиферацию сосудов, связанную с факоматозами, отеком (например, связанную с опухолями головного мозга) и синдром Мейжа. Более конкретные примеры включают, без ограничения, рецидивирующую или рефрактерную НХЛ, пограничную низкодифференцированную НХЛ, НХЛ стадии III/IV, устойчивую к химиотерапии НХЛ, лимфобластный лейкоз и/или лимфому предшественников B-клеток, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз и/или пролимфоцитарный лейкоз, и/или мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, B-клеточную пролимфоцитарную лимфому, иммуноцитому и/или лимфоплазматическую лимфому, лимфоплазматическую лимфому, B-клеточную лимфому маргинальной зоны, лимфому маргинальной зоны селезенки, экстранодальную MALT-лимфому маргинальной зоны, узловую лимфому маргинальной зоны, волосатоклеточный лейкоз, плазмацитому и/или плазмаклеточную миелому, низкодифференцированную/фолликулярную лимфому, промежуточной степени дифференцировки/фолликулярную НХЛ, лимфому клеток мантийной зоны, лимфому центрального фолликула (фолликулярную), фолликулярную лимфому (например, рецидивирующую/рефрактерную фолликулярную лимфому), промежуточной степени дифференцировки диффузную НХЛ, диффузную B-крупноклеточную лимфому (ДBККЛ), рецидивирующую ДBККЛ, рефрактерную ДBККЛ, рецидивирующую/рефрактерную ДBККЛ, НХЛ с агрессивным течением (в том числе пограничную НХЛ с агрессивным течением и рецидивирующую НХЛ с агрессивным течением), НХЛ, рецидивировавшую после аутологичной трансплантации стволовых клеток или устойчивую к ней, первичную медиастинальную B-крупноклеточную лимфому, первичную эффузионную лимфому, высокодифференцированную иммунобластную НХЛ, высокодифференцированную лимфобластную НХЛ, высокодифференцированную мелкоклеточную НХЛ с нерасщепленными ядрами, НХЛ с массивным поражением, лимфому Беркитта, лейкоз крупных гранулярных предшественников лимфоцитов (периферических), грибовидный микоз и/или синдром Сезари, лимфомы кожных покровов (кожные), анапластическую крупноклеточную лимфому, ангиоцентричную лимфому.

[263] «Индивидуум» или «субъект» представляет собой млекопитающее. Млекопитающие включают, без ограничения, одомашненных животных (например, коров, овец, кошек, собак и лошадей), приматов (например, людей и отличных от людей приматов, таких как обезьяны), кроликов и грызунов (например, мышей и крыс). В определенных вариантах реализации индивидуум или субъект представляет собой человека.

[264] «Эффективное количество» агента, например, фармацевтического состава, относится к количеству, эффективному в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения желаемого терапевтического или профилактического результата.

[265] Термин «фармацевтический состав» относится к препарату, который находится в форме, обеспечивающей реализацию биологической активности содержащегося в нем активного ингредиента, и который при этом не содержит дополнительные компоненты, являющиеся неприемлемо токсичными для субъекта, которому будет введен состав.

[266] «Фармацевтически приемлемый носитель» относится к ингредиенту в фармацевтическом составе, отличному от активного ингредиента, который нетоксичен для субъекта. Фармацевтически приемлемый носитель включает, но не ограничивается этим, буфер, эксципиент, стабилизатор или консервант.

[267] Используемый в настоящем документе термин «лечение» (и его грамматические варианты, такие как «лечить» или «лечащий») относится к клиническому вмешательству с целью изменения естественного течения заболевания индивидуума или клетки, лечение которых проводят, и может проводиться как для профилактики, так и во время клинической патологии. Желаемые эффекты лечения включают, без ограничения, уменьшение свободных легких цепей, предотвращение возникновения или рецидива заболевания, смягчение симптомов, уменьшение каких-либо прямых или косвенных патологических последствий заболевания, снижение скорости прогрессирования заболевания, уменьшение интенсивности или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию или улучшение прогноза. В некоторых вариантах реализации антитела, описанные в настоящем документе, используют для задержки развития заболевания или для замедления прогрессирования заболевания.

[268] Термин «CD79b-положительный рак» относится к раку, содержащему клетки, которые экспрессируют CD79b на их поверхности. В некоторых вариантах реализации экспрессию CD79b на клеточной поверхности определяют, например, с использованием антител к CD79b в таком способе, как иммуногистохимия, СКАФ и т. д. В качестве альтернативы, экспрессию мРНК CD79B считают коррелирующей с экспрессией CD79b на клеточной поверхности, и она может быть определена способом, выбранным из гибридизации in situ и ОТ-ПЦР (в том числе количественной ОТ-ПЦР).

[269] Используемое в настоящем документе выражение «в сочетании с» или «в комбинации с» относится к применению одного метода лечения в дополнение к другому методу лечения. Следовательно, «в сочетании с» или «в комбинации с» относится к применению одного метода лечения до, во время или после применения другого метода лечения у индивидуума.

[270] «Химиотерапевтический агент» представляет собой химическое соединение, пригодное в лечении рака. Примеры химиотерапевтических агентов включают в себя эрлотиниб (ТАРЦЕВА^®, Genentech/OSI Pharm.), бортезомиб (ВЕЛКЕЙД^®, Millennium Pharm.), дисульфирам, галлат эпигаллокатехина, салиноспорамид A, карфилзомиб, 17-AAG (гелданамицин), радицикол, лактатдегидрогеназа A (ЛДГ-A), фулвестрант (ФАЗЛОДЕКС^®, AstraZeneca), сунитиб (СУТЕНТ^®, Pfizer/Sugen), летрозол (ФЕМАРА^®, Novartis), иматиниба мезилат (ГЛИВЕК^®, Novartis), финасунат (ВАТАЛАНИБ^®, Novartis), оксалиплатин (ЭЛОКСАТИН^®, Sanofi), 5-ФУ (5-фторурацил), лейковорин, рапамицин (сиролимус, РАПАМУН^®, Wyeth), лапатиниб (ТАЙВЕРБ^®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафамиб (SCH 66336), сорафениб (НЕКСАВАР^®, Bayer Labs), гефитиниб (ИРЕССА^®, AstraZeneca), AG1478, алкилирующие агенты, такие как тиотепа и ЦИТОКСАН^® циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая топотекан и иринотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); адренокортикостероиды (включая преднизон и преднизолон); ципротерона ацетат; 5α-редуктазы, включая финастерид и дутастерид); вориностат, ромидепсин, панобиностат, вальпроевую кислоту, моцетиностат доластатин; альдеслейкин, тальк дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хломафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенстерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин γ1I и калихеамицин ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); динемицин, включая динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатин-хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые антибиотики-хромофоры), аклациномизины, актиномицин, антрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, АДРИАМИЦИН^® (доксорубицин), морфолиндоксорубицин, цианморфолиндоксорубицин, 2-пирролиндоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, эверолимус, сотратаурин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, например, анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; агенты, ингибирующие синтез гормонов в надпочечниках, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; добавку для восполнения дефицита фолиевой кислоты, такую как фолиниевая кислота; ацеглатон; альдофосфамидглюкозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатрексат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элформитин; эллиптиния ацетат; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидамин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и анзамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопидамнол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK^® (JHS Natural Products, Юджин, Орегон); разоксан; ризоксин; сизофуран; спирогерманий; тенуазониевую кислоту; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид («Ara-С»); циклофосфамид; тиотепу; таксоиды, например, ТАКСОЛ (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), АБРАКСАН^® (без кремофора), препараты из наночастиц паклитаксела, сконструированные на основе альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), а также ТАКСОТЕР^® (доцетаксел, доксетаксел; Sanofi-Aventis); хлорамбуцил; ГЕМЗАР^® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; НАВЕЛЬБИН^® (винорелбин); новантронесом; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (КСЕЛОДА^®); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (ДФМО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; а также фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из упомянутых выше; а также комбинации двух или более из упомянутых выше, например, CHOP, что является аббревиатурой для комбинированной терапии циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизолоном, и FOLFOX, что является аббревиатурой для режима лечения оксалиплатином (ЭЛОКСАТИН™) в комбинации с 5-ФУ и лейковорином. Дополнительные примеры химиотерапевтических агентов включают в себя бендамустин (или бендамустин-HCl) (ТРЕАНДА®), ибрутиниб, леналидомид и/или иделализиб (GS-1101).

[271] Дополнительные примеры химиотерапевтических агентов включают в себя антигормональные агенты, которые действуют для регуляции, снижения, блокирования или ингибирования эффектов гормонов, которые могут способствовать росту рака, и зачастую представлены в форме системного или комплексного лечения. Они сами могут быть гормонами. Примеры включают в себя антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ), включая, например, тамоксифен (в том числе НОЛВАДЕКС® тамоксифен), ралоксифен (ЭВИСТА®), дролоксифен, 4-гидроситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и торемифен (ФАРЕСТОН®); антипрогестероны; ингибиторы эстрогеновых рецепторов (ИЭР); антагонисты эстрогеновых рецепторов, такие как фулвестрант (ФАЗЛОДЕКС®); агенты, которые подавляют или выключают работу яичников, например, агонисты лютеинизирующего гормона-релизинг гормона (ЛГРГ), такие как лейпролида ацетат (ЛЮПРОН® и ЭЛИГАРД®), гозерелина ацетат, бусерелина ацетат и триптерелин; антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид и бикалутамид; и ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, который регулирует выработку эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, мегестрола ацетат (МЕГЕЙС®), экземестан (АРОМАЗИН®), форместан, фадрозол, ворозол (РИВИЗОР®), летрозол (ФЕМАРА®) и анастрозол (АРИМИДЕКС®). Кроме того, такое определение химиотерапевтических агентов включает в себя бисфосфонаты, такие как клодронат (например, БОНЕФОС® или ОСТАК®), этидронат (ДИДРОКАЛ®), NE-58095, золедроновую кислоту/золедронат (ЗОМЕТА®), алендронат (ФОСАМАКС®), памидронат (АРЕДИА®), тилудронат (СКЕЛИД®) или ризедронат (АКТОНЕЛ®); а также троксацитабин (аналог 1,3-диоксолан нуклеозид цитозина); антисмысловые олигонуклеотиды, в частности те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлеченных в аберрантную клеточную пролиферацию, таких как, например, PKC-альфа, Raf, H-Ras и рецептор эпидермального фактора роста (EGF-R); вакцины, такие как вакцина ТЕРАТОП® и вакцины для генной терапии, например, вакцина АЛЛОВЕКТИН®, вакцина ЛЕЙВЕКТИН® и вакцина ВАКСИД®.

[272] В некоторых вариантах реализации химиотерапевтический агент включает в себя ингибитор топоизомеразы 1 (например, ЛУРТОТЕКАН®); антиэстроген, такой как фулвестрант; Kit-ингибитор, такой как иматиниб или EXEL-0862 (ингибитор тирозинкиназы); ингибитор EGFR, такой как эрлотиниб или цетуксимаб; ингибитор-антитело к VEGF, такой как бевацизумаб; иринотекан; rmRH (например, АБАРЕЛИКС®); лапатиниб и лапатиниба дитозилат (двойной низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы ErbB-2 и EGFR, также известный, как GW572016); 17AAG (производное гелданамицина, которое представляет собой ядовитый белок теплового шока (Hsp) 90), а также фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеупомянутого.

[273] Химиотерапевтический агент также включает антитела, такие как алемтузумаб (Кампат), бевацизумаб (АВАСТИН®, Genentech); цетуксимаб (ЭРБИТУКС®, Imclone); панитумумаб (ВЕКТИБИКС®, Amgen), ритуксимаб (РИТУКСАН®, Genentech/Biogen Idec), ублитуксимаб, офатумумаб, ибритумомаб тиуксетан, пертузумаб (ОМНИТАРГ®, 2C4, Genentech), трастузумаб (ГЕРЦЕПТИН®, Genentech), тозитумомаб (БЕКСАР, Corixia) и конъюгат антитела с лекарственным препаратом, гемтузумаб озогамицин (МИЛОТАРГ®, Wyeth). Дополнительные гуманизированные моноклональные антитела с терапевтическим потенциалом в качестве агентов в комбинации с соединениями включают: аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапинейзумаб, биватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, резивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб, устекинумаб, визилизумаб и антитело к интерлейкину-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories), которое представляет собой рекомбинантное, имеющее исключительно человеческую последовательность, полноразмерное антитело IgG1 λ, генетически модифицированное для распознавания белка p40 интерлейкина-12.

[274] Термин «вкладыш в упаковку» используется для обозначения инструкций, обычно включаемых в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, комбинированной терапии, противопоказаниях и/или предостережениях относительно применения таких терапевтических продуктов.

[275] «Алкил» представляет собой C₁-C₁₈ углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или цикличные атомы углерода. Примерами являются метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, изо-пропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изо-бутил, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2- метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH₃)C(CH₃)₃.

[276] Используемый в настоящем документе термин «C₁-C₈ алкил» относится к насыщенному или ненасыщенному углеводороду с прямой или разветвленной цепью, имеющему от 1 до 8 атомов углерода. Примеры «C₁-C₈ алкильных» групп включают в себя, без ограничения, -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил, -н-гексил, -н-гептил, -н-октил, -н-нонил и -н-децил; при этом разветвленные C₁-C₈ алкилы включают в себя, без ограничения, -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, 2-метилбутил, ненасыщенные C₁-C₈ алкилы включают в себя, без ограничения, -винил, -аллил, -1-бутенил, -2-бутенил, -изобутиленил, -1-пентенил, -2-пентенил, -3-метил-1-бутенил, -2-метил-2-бутенил, -2,3-диметил-2-бутенил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, -ацетиленил, -пропинил, -1-бутинил, -2-бутинил, -1-пентинил, -2-пентинил, -3-метил-1 бутинил. C₁-C₈ алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, включая, без ограничения, -C₁-C₈ алкил, -O-(C₁-C₈ алкил), -арил, -C(O)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH₂, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)₂ -NHC(O)R’, -SO₃R’, -S(O)₂R’, -S(O)R’, -OH, -галоген, -N₃, -NH₂, -NH(R’), -N(R’)₂ и -CN; где каждый R’ независимо выбран из H, -C₁-C₈ алкила и арила.

[277] Используемый в настоящем документе термин «C₁-C₁₂ алкил» относится к насыщенному или ненасыщенному углеводороду с прямой или разветвленной цепью, имеющему от 1 до 12 атомов углерода. C₁-C₁₂ алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, включая, без ограничения, -C₁-C₈ алкил, -O-(C₁-C₈ алкил), -арил, -C(O)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH₂, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)₂ -NHC(O)R’, -SO₃R’, -S(O)₂R’, -S(O)R’, -OH, -галоген, -N₃, -NH₂, -NH(R’), -N(R’)₂ и -CN; где каждый R’ независимо выбран из H, -C₁-C₈ алкила и арила.

[278] Используемый в настоящем документе термин «C₁-C₆ алкил» относится к насыщенному или ненасыщенному углеводороду с прямой или разветвленной цепью, имеющему от 1 до 6 атомов углерода. Примеры «C₁-C₆ алкильных» групп включают в себя, без ограничения, -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил и н-гексил; при этом разветвленные C₁-C₆ алкилы включают в себя, без ограничения, -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил и 2-метилбутил; ненасыщенные C₁-C₆ алкилы включают в себя, без ограничения, -винил, -аллил, -1-бутенил, -2-бутенил и -изобутиленил, -1-пентенил, -2-пентенил, -3-метил-1-бутенил, -2-метил-2-бутенил, -2,3-диметил-2-бутенил, 1-гексил, 2-гексил и 3-гексил.

C₁-C₆ алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, как описано выше для C₁-C₈ алкильной группы.

[279] Используемый в настоящем документе термин «C₁-C₄ алкил» относится к насыщенному или ненасыщенному углеводороду с прямой или разветвленной цепью, имеющему от 1 до 4 атомов углерода. Примеры «C₁-C₄ алкильных» групп включают в себя, без ограничения, -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил; при этом разветвленные C₁-C₄ алкилы включают в себя, без ограничения, -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил; ненасыщенные C₁-C₄ алкилы включают в себя, без ограничения, -винил, -аллил, -1-бутенил, -2-бутенил и -изобутиленил. C₁-C₄ алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, как описано выше для C₁-C₈ алкильной группы.

[280] «Алкокси» представляет собой алкильную группу, соединенную одиночной связью с кислородом. Примеры алкоксигрупп включают в себя, без ограничения, метокси (-OCH₃) и этокси (-OCH₂CH₃). «C₁-C₅алкокси» представляет собой алкоксигруппу с 1-5 атомами углерода. Алкоксигруппы могут быть незамещенными или замещенными одной или более группами, описанными выше для алкильных групп.

[281] «Алкенил» представляет собой C₂-C₁₈ углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода с по меньшей мере одним участком ненасыщенности, т. е. углерод-углеродной sp² двойной связью. Примеры включают в себя, без ограничения: этилен или винил (-CH=CH₂), аллил (-CH₂CH=CH₂), циклопентенил (-C₅H₇) и 5-гексенил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH=CH₂). «C₂-C₈ алкенил» представляет собой углеводород, содержащий от 2 до 8 нормальных, вторичных, третичных или циклических атомов углерода с по меньшей мере одним участком ненасыщенности, т. е. углерод-углеродной sp² двойной связью.

[282] «Алкинил» представляет собой C2-C18 углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода с по меньшей мере одним участком ненасыщенности, т. е. углерод-углеродной sp тройной связью. Примеры включают в себя, без ограничения: ацетилен (-C=CH) и пропаргил (-CH₂C=CH). «C₂-C₈ алкинил» представляет собой углеводород, содержащий от 2 до 8 нормальных, вторичных, третичных или циклических атомов углерода с по меньшей мере одним участком ненасыщенности, т. е. углерод-углеродной, sp тройной связью.

[283] «Алкилен» относится к насыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью или циклическому углеводородному радикалу из 1-18 атомов углерода, имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода из одного или двух разных атомов углерода исходного алкана. Типичные алкиленовые радикалы включают в себя, без ограничения: метилен (-CH₂-) 1,2-этил (-CH₂CH₂-), 1,3-пропил (-CH₂CH₂CH₂-), 1,4-бутил (-CH₂CH₂CH₂CH₂-) и т. п.

[284] «C₁-C₁₀ алкилен» представляет собой насыщенную углеводородную группу формулы -(CH₂)₁-₁₀- с прямой цепью. Примеры C₁-C₁₀ алкилена включают в себя метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен, октилен, нонилен и декален.

[285] «Алкенилен» относится к ненасыщенному углеводородному радикалу с разветвленной или прямой цепью или циклическому углеводородному радикалу из 2-18 атомов углерода, имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода из одного или двух разных атомов углерода исходного алкана. Типичные алкениленовые радикалы включают в себя, без ограничения: 1,2-этилен (-CH=CH-).

[286] «Алкинилен» относится к ненасыщенному углеводородному радикалу с разветвленной или прямой цепью или циклическому углеводородному радикалу из 2-18 атомов углерода, имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода из одного или двух разных атомов углерода исходного алкина. Типичные алкиниленовые радикалы включают в себя, без ограничения: ацетилен (-C=C-), пропаргил (-CH₂C=C-) и 4-пентинил (-CH₂CH₂CH₂C=C-).

[287] «Арил» относится к карбоциклической ароматической группе. Примеры арильных групп включают в себя, без ограничения, фенил, нафтил и антраценил. Карбоциклическая ароматическая группа или гетероциклическая ароматическая группа может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, включая, без ограничения, -C₁-C₈ алкил, -O-(C₁-C₈ аклил), -арил, -C(O)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH₂, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)₂ -NHC(O)R’, -S(O)₂R’, -S(O)R’, -OH, -галоген, -N₃, -NH₂, -NH(R’), -N(R’)₂ и -CN; причем каждый R’ независимо выбран из H, -C₁-C₈ алкила и арила.

[288] «C₅-C₂₀ арил» представляет собой арильную группу, содержащую от 5 до 20 атомов углерода в карбоциклических ароматических кольцах. Примеры C₅-C₂₀ арильных групп включают, без ограничения, фенил, нафтил и антраценил. C₅-C₂₀ арильная группа может быть замещенной или незамещенной, как описано выше для арильных групп. «C₅-C₁₄ арил» представляет собой арильную группу, содержащую от 5 до 14 атомов углерода в карбоциклических ароматических кольцах. Примеры C₅-C₁₄ арильных групп включают, без ограничения, фенил, нафтил и антраценил. C₅-C₁₄ арильная группа может быть замещенной или незамещенной, как описано выше для арильных групп.

[289] «Арилен» представляет собой арильную группу, которая имеет две ковалентные связи и может быть представлена в орто-, мета- или пара-конфигурациях, как показано в следующих структурах:

в которых фенильная группа может быть незамещенной или замещенной не более чем четырьмя группами, включая, без ограничения, -C₁-C₈ алкил, -O-(C₁-C₈ алкил), -арил, -C(O)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH₂, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)₂ -NHC(O)R’, -S(O)₂R’, -S(O)R’, -OH, -галоген, -N₃, -NH₂, -NH(R’), -N(R’)₂ и -CN; причем каждый R’ независимо выбран из H, -C₁-C₈ алкила и арила.

[290] «Арилалкил» относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно с концевым или sp³ атомом углерода, заменен арильным радикалом. Типичные арилалкильные группы включают в себя, без ограничения, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т. п. Арилалкильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода, например, алкильный фрагмент арилалкильной группы, включающий алканильные, алкенильные или алкинильные группы, который содержит от 1 до 6 атомов углерода, и арильный фрагмент, который содержит от 5 до 14 атомов углерода.

[291] «Гетероарилалкил» относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно с концевым или sp³ атомом углерода, заменен на гетероарильный радикал. Типичные гетероарилалкильные группы включают в себя, без ограничения, 2-бензимидазолилметил, 2-фурилэтил и т. п. Гетероарилалкильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода, например, алкильный фрагмент гетероарилалкильной группы, включающий алканильные, алкенильные или алкинильные группы, который содержит от 1 до 6 атомов углерода, гетероарильный фрагмент, который содержит от 5 до 14 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S. Гетероарильный фрагмент гетероарилалкильной группы может представлять собой моноцикл, имеющий от 3 до 7 кольцевых членов (от 2 до 6 атомов углерода или бицикл, имеющий от 7 до 10 кольцевых членов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систему.

[292] «Замещенный алкил», «замещенный арил» и «замещенный арилалкил» означают алкил, арил и арилалкил, соответственно, в котором каждый из одного или более атомов водорода независимо замещен заместителем. Типичные заместители включают в себя, без ограничения, -X, -R, -O^-, -OR, -SR, -S^-, -NR₂, -NR₃, =NR, -CX₃, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NR₂, -SO₃^-, -SO₃H, -S(=O)₂R, -OS(=O)₂OR, -S(=O)₂NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)₂, -P(=O)(OR)₂, -PO^-₃, -PO₃H₂, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(=S)R, -CO₂R, -CO₂-, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=O)NR₂, -C(=S)NR₂, -C(=NR)NR₂, где каждый X независимо представляет собой галоген: F, Cl, Br или I; и каждый R независимо представляет собой -H, C₂-C₁₈ алкил, C₆-C₂₀ арил, C₃-C₁₄ гетероцикл, защитную группу или фрагмент пролекарства. Алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группы, описанные выше, также могут быть замещены подобным образом.

[293] «Гетероарил» и «гетероцикл» относятся к кольцевой системе, в которой один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатом, например, азот, кислород и серу. Гетероциклический радикал содержит от 3 до 20 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, имеющий от 3 до 7 кольцевых членов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S) или бицикл, имеющий от 7 до 10 кольцевых членов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), например, бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систему.

[294] Примеры гетероциклов описаны, например, в Paquette, Leo A., “Principles of Modem Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, в Главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности, в Томах 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566.

[295] Примеры гетероциклов включают в себя, в качестве примера и без ограничения, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, окисленный серой тетрагидротиофенил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, бис-тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, бис-тетрагидропиранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил и изатиноил.

[296] В качестве примера, но не ограничения, связанные через углерод гетероциклы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Более типичные связанные через углерод гетероциклы включают в себя 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.

[297] В качестве примера, но не ограничения, связанными через азот гетероциклами являются гетероциклы, связанные в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или β-карболина. Наиболее типичные связанные через азот гетероциклы включают в себя 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.

[298] «C₃-C₈ гетероцикл» относится к ароматическому или неароматическому C₃-C₈ карбоциклу, в котором от одного до четырех атомов углерода в кольце независимо замещены гетероатомом из группы, состоящей из O, S и N. Типичные примеры C₃-C₈ гетероцикла включают в себя, без ограничения, бензофуранил, бензотиофен, индолил, бензопиразолил, кумаринил, изохинолинил, пирролил, тиофенил, фуранил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, хинолинил, пиримидинил, пиридинил, пиридонил, пиразинил, пиридазинил, изотиазолил, изоксазолил и тетразолил. C₃-C₈ гетероцикл может быть незамещенным или замещенным не более чем семью группами, включая, без ограничения, -C₁-C₈ алкил, -O-(C₁-C₈ алкил), -арил, -C(O)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH₂, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)₂ -NHC(O)R’, -S(O)₂R’, -S(O)R’, -OH, -галоген, -N₃, -NH₂, -NH(R’), -N(R’)₂ и -CN; причем каждый R’ независимо выбран из H, -C₁-C₈ алкила и арила.

[299] «C₃-C₈ гетероцикло» относится к C₃-C₈ гетероциклической группе, определенной выше, в которой один из атомов водорода гетероциклической группы замещен связью. C₃-C₈ гетероцикло может быть незамещенным или замещенным не более чем шестью группами, включая, без ограничения, -C₁-C₈ алкил, -O-(C₁-C₈ алкил), -арил, -C(O)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH₂, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)₂ -NHC(O)R’, -S(O)₂R’, -S(O)R’, -OH, -галоген, -N₃, -NH₂, -NH(R’), -N(R’)₂ и -CN; причем каждый R’ независимо выбран из H, -C₁-C₈ алкила и арила.

[300] «C₃-C₂₀ гетероцикл» относится к ароматическому или неароматическому C₃-C₈ карбоциклу, в котором от одного до четырех атомов углерода в кольце независимо замещены гетероатомом из группы, состоящей из O, S и N. C₃-C₂₀ гетероцикл может быть незамещенным или замещенным не более чем семью группами, включая, без ограничения, -C₁-C₈ алкил, -O-(C₁-C₈ алкил), -арил, -C(O)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH₂, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)₂ -NHC(O)R’, -S(O)₂R’, -S(O)R’, -OH, -галоген, -N₃, -NH₂, -NH(R’), -N(R’)₂ и -CN; причем каждый R’ независимо выбран из H, -C₁-C₈ алкила и арила.

[301] «C₃-C₂₀ гетероцикло» относится к C₃-C₂₀ гетероциклической группе, определенной выше, в которой один из атомов водорода гетероциклической группы замещен связью.

[302] «Карбоцикл» означает насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 атомов углерода, или бициклическое кольцо, имеющее от 7 до 12 атомов углерода. Моноциклические карбоциклы имеют от 3 до 6 атомов на кольце, а обычно 5 или 6 атомов на кольце. Бициклические карбоциклы имеют от 7 до 12 атомов на кольце, например, расположенных в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, либо 9 или 10 атомов на кольце, расположенных в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы. Примеры моноциклических карбоциклов включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1- циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогептил и циклооктил.

[303] «C₃-C₈ карбоцикл» представляет собой 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое карбоциклическое кольцо. Типичные C₃-C₈ карбоциклы включают в себя, без ограничения, -циклопропил, -циклобутил, -циклопентил, -циклопентадиенил, -циклогексил, -циклогексенил, -1,3-циклогексадиенил, -1,4-циклогексадиенил, -циклогептил, -1,3-циклогептадиенил, -1,3,5-циклогептатриенил, -циклооктил и -циклооктадиенил. C₃-C₈ карбоциклическая группа может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, включая, без ограничения, -C₁-C₈ алкил, -O-(C₁-C₈ алкил), -арил, -C(O)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH₂, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)₂ -NHC(O)R’, -S(O)₂R’, -S(O)R’, -OH, -галоген, -N₃, -NH₂, -NH(R’), -N(R’)₂ и -CN; где каждый R’ независимо выбран из H, -C₁-C₈ алкила и арила.

[304] «C₃-C₈ карбоцикло» относится к C₃-C₈ карбоциклической группе, определенной выше, причем один из атомов водорода карбоциклической группы замещен связью.

[305] «Линкер» относится к химическому фрагменту, содержащему ковалентную связь или цепь атомов, которая ковалентное прикрепляет антитело к фрагменту лекарственного средства. В различных вариантах реализации линкеры включают в себя двухвалентный радикал, такой как алкилдиил, арилдиил, гетероарилдиил, фрагменты, такие как: -(CR₂)_nO(CR₂)_n-, повторяющиеся звенья алкилокси (например, полиэтиленокси, ПЭГ, полиметиленокси) и алкиламино (например, полиэтиленамино, Jeffamine™); и сложный эфир двухосновной кислоты и амиды, включая сукцинат, сукцинамид, дигликолят, малонат и капроамид. В различных вариантах реализации линкеры могут содержать один или более аминоксилотных остатков, таких как валин, фенилаланин, лизин и гомолизин.

[306] Термин «хиральный» относится к молекулам, которые обладают свойством несовпадения при наложении с зеркальным отображением, тогда как термин «ахиральный» относится к молекулам, которые совпадают при наложении на зеркальное изображение.

[307] Термин «стереоизомеры» относится к соединениям, которые имеют идентичное химическое строение, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.

[308] «Диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности и молекулы которого не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры обладают отличающимися физическими свойствами, например, точками плавления, точками кипения, спектральными свойствами и реакционной способностью. Смеси диастереомеров могут быть разделены аналитическими процедурами с высоким разрешением, такими как электрофорез и хроматография.

[309] «Энантиомеры» относятся к двум стереоизомерам соединения, которые не являются совмещаемыми зеркальными отображениями друг друга.

[310] Стереохимические определения и обозначения, используемые в данном документе, в целом соответствуют S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. и Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т. е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения приставки D и L, или R и S, используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального (-ых) центра (-ов). Приставки d и l или (+) и (-) применяют для обозначения направления вращения плоскополяризованного света соединением, при этом (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или d является правовращающим. В случае заданной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. Также конкретный стереоизомер может называться энантиомером, а смесь таких изомеров часто называется энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров в соотношении 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, что может встречаться в химической реакции или процессе, когда отсутствует стереоселективность или стереоспецифичность. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных соединений без оптической активности.

[311] «Уходящая группа» относится к функциональной группе, которая может быть замещена другой функциональной группой. Некоторые уходящие группы хорошо известны из уровня техники, и их примеры включают в себя, без ограничения, галид (например, хлорид, бромид и йодид), метансульфонил (мезил), п-толуолсульфонил (тозил), трифторметилсульфонил (трифлат) и трифторметилсульфонат.

[312] Термин «защитная группа» относится к заместителю, который в целом используется для блокирования или защиты конкретной функциональной группы, при этом реагируя с другими функциональными группами на соединении. Например, «амино-защитная группа» представляет собой заместитель, прикрепленный к аминогруппе, который блокирует или защищает аминофункциональную группу в соединении. Подходящие аминозащитные группы включают в себя, без ограничения, ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-фторенилметиленоксикарбонил (Fmoc). Для общего описания защитных групп и их применения смотрите T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991, или более позднее издание.

Способы

[313] В настоящем документе представлены способы лечения B-клеточного пролиферативного нарушения (такого как диффузная B-крупноклеточная лимфома (ДBККЛ), например, рецидивирующая/рефрактерная ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (например, индивидуума-человека), включающие введение индивидууму эффективного количества (а) иммуноконъюгата, содержащего антитело, которое связывается с CD79b, соединенное с цитотоксическим агентом, (б) антитела к CD20 и (в) одного или более химиотерапевтических агентов.

[314] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, представляет собой полатузумаб ведотин-пиик. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 представляет собой ритуксимаб. В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов содержат гемцитабин. В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов содержат оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов представляют собой гемцитабин и оксалиплатин.

[315] Термины «совместное введение» или «совместно вводят» относятся к введению иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, антитела к CD20 и одного или более химиотерапевтических агентов в виде двух (или более) отдельных составов (или в виде одного состава, содержащего иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, антитело к CD20 и один или более химиотерапевтических агентов). Когда применяются отдельные составы, совместное введение может быть одновременным или последовательным в любом порядке, причем, предпочтительно, имеется период времени, во время которого все активные агенты одновременно проявляют свои биологические активности. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, антитело к CD20 и один или более химиотерапевтических агентов вводят совместно одновременно или последовательно. В некоторых вариантах реализации, когда все терапевтические агенты вводят совместно последовательно, дозу вводят в один и тот же день за два или более отдельных введения, или один или более агентов вводят в день 1 (например, в день 1 21-дневного цикла), другой (-ие) агент (-ы) вводят совместно приблизительно в день 2 (например, в день 2 21-дневного цикла). В некоторых вариантах реализации термин «последовательно» означает в пределах 7 дней после введения дозы первого компонента, например, в пределах 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня после введения дозы первого компонента, а термин «одновременно» означает в то же время. В некоторых вариантах реализации термин «последовательно» означает в пределах менее 1 дня после введения дозы первого компонента, например, в пределах любого из менее 24 часов, менее 20 часов, менее 15 часов, менее 10 часов, менее 12 часов, менее 8 часов, менее 6 часов, менее 3 часов, менее 2 часов или менее 1 часа после введения дозы первого компонента. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, и антитело к CD20 вводят совместно последовательно приблизительно в День 1 каждого 21-дневного цикла, а один или более химиотерапевтических агентов вводят совместно последовательно приблизительно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[316] Иммуноконъюгаты, содержащие антитело к CD79b, антитела к CD20 и один или более химиотерапевтических агентов, которые представлены в настоящем документе для применения в любом из терапевтических способов, описанных в настоящем документе, могут быть включены в состав, дозированы и введены в соответствии с положениями надлежащей медицинской практикой. Факторы, которые необходимо учитывать в этом контексте, включают конкретное нарушение, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние отдельного пациента, причину нарушения, место доставки агента, способ введения, график введения и другие факторы, известные практикующим врачам. Иммуноконъюгат необязательно формируют в состав с одним или более агентами, применяемыми в настоящее время для предотвращения или лечения рассматриваемого нарушения.

[317] Количество совместного введения иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, антитела к CD20 и одного или более химиотерапевтических агентов, а также время проведения совместного введения, будут зависеть от типа (вида, пола, возраста, массы тела и т. д.) и состояния пациента, подлежащего лечению, а также от степени тяжести заболевания или состояния, подлежащего лечению. Иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, антитело к CD20 и один или более химиотерапевтических агентов подходящим образом совместно вводят пациенту в один момент времени или в течение ряда сеансов лечения, например, в один и тот же день или на следующий день.

[318] В некоторых вариантах реализации дозировка иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b (такого как полатузумаб ведотин-пиик), находится в любом из диапазонов около 1,4-5 мг/кг, 1,4-4 мг/кг, 1,4-3,2 мг/кг, 1,4-2,4 мг/кг или 1,4-1,8 мг/кг. В некоторых вариантах реализации любого из способов, дозировка иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, является любой из около 1,4 мг/кг, 1,5 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,7 мг/кг, 1,8 мг/кг, 1,9 мг/кг, 2,0 мг/кг, 2,2 мг/кг, 2,4 мг/кг, 2,6 мг/кг, 2,8 мг/кг, 3,0 мг/кг, 3,2 мг/кг, 3,4 мг/кг, 3,6 мг/кг, 3,8 мг/кг, 4,0 мг/кг, 4,2 мг/кг, 4,4 мг/кг, 4,6 мг/кг, и/или 4,8 мг/кг. В некоторых вариантах реализации дозировка иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, составляет около 1,4 мг/кг. В некоторых вариантах реализации дозировка иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, составляет около 1,8 мг/кг. В некоторых вариантах реализации дозировка иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, составляет около 2,4 мг/кг. В некоторых вариантах реализации дозировка иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, составляет около 3,2 мг/кг. В некоторых вариантах реализации дозировка иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, составляет около 3,6 мг/кг. В некоторых вариантах реализации любого из способов иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, вводят к3н. В некоторых вариантах реализации любого из способов иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, вводят один раз в каждом 21-дневном цикле. В некоторых вариантах реализации любого из способов иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, вводят приблизительно в день 1 каждого 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, вводят посредством внутривенной инфузии. В некоторых вариантах реализации дозировка, которую вводят посредством инфузии, находится в диапазоне от около 1 мг до около 2000 мг на дозу, и введение обычно проводят каждые три недели (например, в день 1 каждого 21-дневного цикла) в общем количестве 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 или более доз. В некоторых вариантах реализации дозировка, которую вводят посредством инфузии, находится в диапазоне от около 1 мг до около 2000 мг на дозу, и введение обычно проводят приблизительно в день 1 каждого 21-дневного цикла в ходе не более восьми 21-дневных циклов. В качестве альтернативы, дозировка находится в диапазоне от около 1 мг до около 2000 мг, от около 1 мг до около 1800 мг, от около 400 мг до около 1200 мг, от около 600 мг до около 1000 мг, от около 10 мг до около 500 мг, от около 10 мг до около 300 мг, от около 10 мг до около 200 мг и от около 1 мг до около 200 мг. В некоторых вариантах реализации дозировка, которую вводят посредством инфузии, находится в диапазоне от около 1 мкг/м² до около 10000 мкг/м² на дозу, и введение обычно проводят приблизительно в день 1 каждого 21-дневного цикла в общем количестве 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 или более доз. В некоторых вариантах реализации дозировка, которую вводят посредством инфузии, находится в диапазоне от около 1 мкг/м² до около 10000 мкг/м² на дозу, и введение обычно проводят по одной дозе каждые три недели (например, в день 1 каждого 21-дневного цикла) в ходе не более восьми 21-дневных циклов. В качестве альтернативы, дозировка находится в диапазоне от около 1 мкг/м²до около 1000 мкг/м², от около 1 мкг/м² до около 800 мкг/м², от около 1 мкг/м² до около 600 мкг/м², от около 1 мкг/м² до около 400 мкг/м², от около 10 мкг/м²до около 500 мкг/м², от около 10 мкг/м² до около 300 мкг/м², от около 10 мкг/м²до около 200 мкг/м² и от около 1 мкг/м² до около 200 мкг/м². Дозу можно вводить один раз в неделю, несколько раз в неделю, но реже одного раза в сутки, несколько раз в месяц, но реже одного раза в сутки, несколько раз в месяц, но реже одного раза в неделю, один раз в месяц, один раз в каждые три недели, один раз в каждый 21 день, один раз в каждый 21-дневный цикл, в день 1 каждого 21-дневного цикла или периодически для облегчения или уменьшения симптомов заболевания. Введение может продолжаться в любом из описанных интервалов в ходе не более восьми 21-дневных циклов или до ремиссии опухоли или симптомов B-клеточного пролиферативного нарушения (например, ДBККЛ), которое лечат. Введение может быть продолжено после достижения ремиссии или облегчения симптомов, если такая ремиссия или облегчение продлевается таким продолжительным введением.

[319] В некоторых вариантах реализации дозировка антитела к CD20 (например, ритуксимаба) находится в диапазоне около 300-1600 мг/м² и/или 300-2000 мг. В некоторых вариантах реализации дозировка антитела к CD20 составляет любое значение из около 300 мг/м², 375 мг/м², 600 мг/м², 1000 мг/м² или 1250 мг/м² и/или 300 мг, 1000 мг или 2000 мг. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 представляет собой ритуксимаб, а вводимая дозировка составляет 375 мг/м². В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 вводят к3н (т. е. каждые 3 недели). В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 вводят один раз за каждый 21-дневный цикл (например, в день 1 каждого 21-дневного цикла). В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 представляет собой ритуксимаб. В некоторых вариантах реализации дозировка ритуксимаба может составлять 375 мг/м² в день 1 каждого 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации дозировка ритуксимаба может составлять 375 мг/м² в день 1 каждого 21-дневного цикла в ходе не более восьми 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации дозировка ритуксимаба может составлять 375 мг/м² в день 1 каждого 21-дневного цикла в ходе восьми 21-дневных циклов.

[320] В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 (например, ритуксимаб) можно вводить один раз в неделю, несколько раз в месяц, но реже одного раза в неделю, один раз в месяц, один раз каждые три недели, один раз каждый 21 день, один раз за каждый 21-дневный цикл, в день 1 каждого 21-дневного цикла или периодически для облегчения или уменьшения симптомов заболевания. Введение может продолжаться в любом из описанных интервалов в ходе не более восьми 21-дневных циклов или до ремиссии опухоли или симптомов B-клеточного пролиферативного нарушения (например, ДBККЛ), которое лечат. Введение может быть продолжено после достижения ремиссии или облегчения симптомов, если такая ремиссия или облегчение продлевается таким продолжительным введением.

[321] В некоторых вариантах реализации дозировка одного или более химиотерапевтических агентов составляет от около 50 мг/м² до около 2000 мг/м². В некоторых вариантах реализации дозировка одного или более химиотерапевтических агентов составляет от около 50 мг/м² до около 100 мг/м², от около 100 мг/м²до около 200 мг/м², от около 200 мг/м² до около 300 мг/м², от около 300 мг/м² до около 400 мг/м², от около 400 мг/м² до около 500 мг/м², от около 500 мг/м² до около 600 мг/м², от около 600 мг/м² до около 700 мг/м², от около 700 мг/м² до около 800 мг/м², от около 800 мг/м² до около 900 мг/м², от около 900 мг/м² до около 1000 мг/м², от около 1000 мг/м² до около 1100 мг/м², от около 1100 мг/м² до около 1200 мг/м², от около 1200 мг/м² до около 1300 мг/м², от около 1300 мг/м² до около 1400 мг/м², от около 1400 мг/м² до около 1500 мг/м² или от около 1500 мг/м² до около 2000 мг/м².

[322] В некоторых вариантах реализации дозировка одного или более химиотерапевтических агентов содержит дозу гемцитабина, составляющую от около 500 мг/м² до около 1500 мг/м² (например, от около 500 мг/м² до около 600 мг/м², от около 600 мг/м² до около 700 мг/м², от около 700 мг/м² до около 800 мг/м², от около 800 мг/м² до около 900 мг/м², от около 900 мг/м² до около 1000 мг/м², от около 1000 мг/м² до около 1100 мг/м², от около 1100 мг/м² до около 1200 мг/м², от около 1200 мг/м² до около 1300 мг/м², от около 1300 мг/м² до около 1400 мг/м², от около 1400 мг/м² до около 1500 мг/м²).

В некоторых вариантах реализации дозировка одного или более химиотерапевтических агентов содержит дозу гемцитабина около 1000 мг/м². В некоторых вариантах реализации дозу гемцитабина вводят к3н или приблизительно один раз за каждый 21-дневный цикл (например, в день 2 каждого 21-дневного цикла). В некоторых вариантах реализации дозу гемцитабина вводят один раз за каждый 21-дневный цикл (например, в день 2 каждого 21-дневного цикла) в ходе не более восьми 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации дозу гемцитабина вводят один раз в каждом 21-дневном цикле (например, в день 2 каждого 21-дневного цикла) в ходе восьми 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации дозировка одного или более химиотерапевтических агентов содержит дозу оксалиплатина, составляющую от около 50 мг/м² до около 200 мг/м² (например, от около 50 мг/м² до около 100 мг/м² или от около 100 мг/м² до около 200 мг/м²). В некоторых вариантах реализации дозировка одного или более химиотерапевтических агентов содержит дозу оксалиплатина около 100 мг/м². В некоторых вариантах реализации дозу оксалиплатина вводят к3н или приблизительно один раз за каждый 21-дневный цикл (например, в день 2 каждого 21-дневного цикла). В некоторых вариантах реализации дозу оксалиплатина вводят один раз за каждый 21-дневный цикл (например, в день 2 каждого 21-дневного цикла) в ходе не более восьми 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации дозу гемцитабина вводят один раз в каждом 21-дневном цикле (например, в день 2 каждого 21-дневного цикла) в ходе восьми 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов содержат гемцитабин и оксалиплатин, при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно приблизительно в день 2 каждого 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов содержат гемцитабин и оксалиплатин, при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в день 2 каждого 21-дневного цикла в ходе около восьми циклов.

[323] В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин) вводят один раз в неделю, несколько раз в неделю, но реже одного раза в сутки, несколько раз в месяц, но реже одного раза в сутки, несколько раз в месяц, но реже одного раза в неделю, один раз в месяц, один раз в каждые три недели, один раз в каждый 21-дневный цикл, приблизительно в день 2 каждого 21-дневного цикла или периодически для облегчения или уменьшения симптомов заболевания. Введение может продолжаться в любом из описанных интервалов в течение приблизительно до восьми 21-дневных циклов или до ремиссии опухоли или симптомов B-клеточного пролиферативного нарушения, которое лечат. Введение может быть продолжено после достижения ремиссии или облегчения симптомов, если такая ремиссия или облегчение продлевается таким продолжительным введением.

[324] Примеры режимов дозировки для комбинированной терапии иммуноконъюгатами, содержащими антитело к CD79b (такими как полатузумаб ведотин-пиик), и другими агентами включают в себя, без ограничения, иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b (такой как huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE), который вводят в дозе около 1,4-5 мг/кг приблизительно в день 1 каждого 21-дневного цикла, плюс антитело к CD20 (например, ритуксимаб), которое вводят в дозе около 300-1600 мг/м² приблизительно в день 1 каждого 21-дневного цикла, плюс один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин), которые вводят в дозе от около 50 мг/м² до около 2000 мг/м² (например, гемцитабин, который вводят в дозе от около 500 мг/м² до около 2000 мг/м², и оксалиплатин, который вводят в дозе от около 50 мг/м² до около 200 мг/м²) приблизительно в день 2 каждого 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b (такой как полатузумаб ведотин-пиик), вводят в дозе около 1,8 мг/кг приблизительно в день 1 каждого 21-дневного цикла, антитело к CD20 (например, ритуксимаб) вводят в дозе около 375 мг/м² приблизительно в день 1 каждого 21-дневного цикла, а один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин, который вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин, который вводят в дозе около 100 мг/м²) вводят приблизительно в день 2 каждого 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, вводят в дозе около 1,8 мг/кг. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, представляет собой полатузумаб ведотин-пиик, и его вводят в дозе около 1,8 мг/кг. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 вводят в дозе около 375 мг/м². В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 представляет собой ритуксимаб и его вводят в дозе около 375 мг/м². В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов содержат гемцитабин, который вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин, который вводят в дозе около 100 мг/м². В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, представляет собой полатузумаб ведотин-пиик, и его вводят в дозе около 1,8 мг/кг, антитело к CD20 представляет собой ритуксимаб и его вводят в дозе около 375 мг/м², а один или более химиотерапевтических агентов представляют собой гемцитабин, который вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин, который вводят в дозе около 100 мг/м².

[325] Иммуноконъюгат, представленный в настоящем документе, антитело к CD20, представленное в настоящем документе, а также один или более химиотерапевтических агентов, представленных в настоящем документе, для применения в любом из терапевтических способов, описанных в настоящем документе, можно вводить любым подходящим образом, в том числе парентерально, внутрилегочно и интраназально, и, при необходимости, применять для локального лечения, внутриочагового введения. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное (например, внутривенную инфузию), внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение. Введение дозы можно проводить любым подходящим путем, например, путем инъекций, таких как внутривенные или подкожные инъекции, частично в зависимости от того, является ли введение кратковременным или длительным. В данном документе предусмотрены различные схемы дозирования, включая, без ограничения, однократное или многократное введение в различные моменты времени, болюсное введение и импульсную инфузию.

[326] В настоящем документе представлены способы лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека), включающие введение индивидууму эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, (б) антитела к CD20 и (в) одного или более химиотерапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20.

[327] В настоящем документе также представлены способы лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека), включающие введение индивидууму эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[328] В настоящем документе также представлены способы лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека), включающие введение индивидууму эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:26; и причем p составляет от 1 до 8, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[329] В настоящем документе также представлены способы лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека), включающие введение индивидууму эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:26; и причем p составляет от 1 до 8, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина, 33% или меньше (например, любое значение из около 33% или меньше, около 32% или меньше, около 31% или меньше, около 30% или меньше, около 29% или меньше, около 28% или меньше, около 27% или меньше, около 26% или меньше, около 25% или меньше, около 24% или меньше, около 23% или меньше, около 22% или меньше, около 21% или меньше, около 20% или меньше, около 19% или меньше, около 18% или меньше, около 17% или меньше, около 16% или меньше, около 15% или меньше, около 14% или меньше, около 13% или меньше, около 12% или меньше, около 11% или меньше, около 10% или меньше, около 9% или меньше, около 8% или меньше, около 7% или меньше, около 6% или меньше, около 5% или меньше, около 4% или меньше, около 3% или меньше, около 2% или меньше, около 1% или меньше или около 0,5% или меньше) людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина, меньше чем около 40% (например, любое значение из меньше чем около 40%, около 39% или меньше, около 38% или меньше, около 37% или меньше, около 36% или меньше, около 35% или меньше, около 34% или меньше, около 33% или меньше, около 32% или меньше, около 31% или меньше, около 30% или меньше, около 29% или меньше, около 28% или меньше, около 27% или меньше, около 26% или меньше, около 25% или меньше, около 24% или меньше, около 23% или меньше, около 22% или меньше, около 21% или меньше, около 20% или меньше, около 19% или меньше, около 18% или меньше, около 17% или меньше, около 16% или меньше, около 15% или меньше, около 14% или меньше, около 13% или меньше, около 12% или меньше, около 11% или меньше, около 10% или меньше, около 9% или меньше, около 8% или меньше, около 7% или меньше, около 6% или меньше, около 5% или меньше, около 4% или меньше, около 3% или меньше, около 2% или меньше, около 1% или меньше, или около 0,5% или меньше) людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[330] В настоящем документе также представлены способы лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека), включающие введение индивидууму эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:26; и причем p составляет от 1 до 8, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше (например, любое значение из около 33% или меньше, около 32% или меньше, около 31% или меньше, около 30% или меньше, около 29% или меньше, около 28% или меньше, около 27% или меньше, около 26% или меньше, около 25% или меньше, около 24% или меньше, около 23% или меньше, около 22% или меньше, около 21% или меньше, около 20% или меньше, около 19% или меньше, около 18% или меньше, около 17% или меньше, около 16% или меньше, около 15% или меньше, около 14% или меньше, около 13% или меньше, около 12% или меньше, около 11% или меньше, около 10% или меньше, около 9% или меньше, около 8% или меньше, около 7% или меньше, около 6% или меньше, около 5% или меньше, около 4% или меньше, около 3% или меньше, около 2% или меньше, около 1% или меньше, или около 0,5% или меньше) людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 40% (например, любое значение из меньше чем около 40%, около 39% или меньше, около 38% или меньше, около 37% или меньше, около 36% или меньше, около 35% или меньше, около 34% или меньше, около 33% или меньше, около 32% или меньше, около 31% или меньше, около 30% или меньше, около 29% или меньше, около 28% или меньше, около 27% или меньше, около 26% или меньше, около 25% или меньше, около 24% или меньше, около 23% или меньше, около 22% или меньше, около 21% или меньше, около 20% или меньше, около 19% или меньше, около 18% или меньше, около 17% или меньше, около 16% или меньше, около 15% или меньше, около 14% или меньше, около 13% или меньше, около 12% или меньше, около 11% или меньше, около 10% или меньше, около 9% или меньше, около 8% или меньше, около 7% или меньше, около 6% или меньше, около 5% или меньше, около 4% или меньше, около 3% или меньше, около 2% или меньше, около 1% или меньше, или около 0,5% или меньше) людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[331] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В некоторых вариантах реализации p составляет от 2 до 7, от 2 до 6, от 2 до 5, от 3 до 5 или от 3 до 4. В некоторых вариантах реализации p составляет от 2 до 5. В некоторых вариантах реализации p составляет от 3 до 4. В некоторых вариантах реализации p равно 3,5. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, представляет собой полатузумаб ведотин-пиик. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 представляет собой ритуксимаб. В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов содержат любой из химиотерапевтических агентов, представленных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов содержат гемцитабин. В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов содержат оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов представляют собой гемцитабин и оксалиплатин.

[332] В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой иладатузумаб ведотин. В определенных вариантах реализации p составляет от 2 до 5. В определенных вариантах реализации p равно 2. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат вводят в дозе от около 1 мг/кг до около 5 мг/кг. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,2 мг/кг, около 1,8 мг/кг, около 2,4 мг/кг, около 3,6 мг/кг или около 4,8 мг/кг. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг.

[333] Используемый в настоящем документе термин «иладатузумаб ведотин» относится к иммуноконъюгату, содержащему антитело к CD79b, имеющему номер 10647 в базе данных Международных непатентованных наименований фармацевтических веществ (INN) или регистрационный номер CAS 1906205-77-3. Иладатузумаб ведотин также взаимозаменяемым образом называется «DCDS0780A» или «R07032005».

[334] Иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b (например, полатузумаб ведотин-пиик), антитело к CD20 (такое как ритуксимаб) и один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин) могут вводить одним и тем же путем введения или разными путями введения. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно, местно, перорально, трансдермально, внутрибрюшинно, интраорбитально, путем имплантации, путем ингаляции, интратекально, интравентрикулярно или интраназально. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 (например, ритуксимаб) вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно, местно, перорально, трансдермально, внутрибрюшинно, интраорбитально, путем имплантации, путем ингаляции, интратекально, интравентрикулярно или интраназально. В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин) вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно, местно, перорально, трансдермально, внутрибрюшинно, интраорбитально, путем имплантации, путем ингаляции, интратекально, интравентрикулярно или интраназально. В некоторых вариантах реализации каждый из иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, антитела к CD20 (такого как ритуксимаб) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) вводят путем внутривенной инфузии. Эффективное количество иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (такого как ритуксимаб) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) можно вводить для профилактики или лечения заболевания.

[335] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b (например, полатузумаб ведотин-пиик), вводят в дозе от около 1,4 мг/кг до около 2 мг/кг (например, от около 1,4 мг/кг до около 1,6 мг/кг, от около 1,6 мг/кг до около 1,8 мг/кг или от около 1,8 мг/кг до около 2 мг/кг). В другом варианте реализации, иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, вводят в дозе 1,8 мг/кг. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, представляет собой полатузумаб ведотин-пиик. В некоторых вариантах реализации полатузумаб ведотин-пиик вводят в дозе 1,8 мг/кг. В качестве альтернативы или дополнения, в некоторых вариантах реализации антитело к CD20 (например, ритуксимаб) вводят в дозе в диапазоне около 300-1800 мг/м² (например, от около 300 мг/м² до около 600 мг/м², от около 600 мг/м² до около 900 мг/м², от около 900 мг/м² до около 1200 мг/м², от около 1200 мг/м² до около 1500 мг/м² или от около 1500 мг/м² до около 1800 мг/м²) и/или от около 300-2000 мг (например, от около 300 мг до около 600 мг, от около 600 мг до около 900 мг, от около 900 мг до около 1200 мг, от около 1200 мг до около 1500 мг, от около 1500 мг до около 1750 мг или от около 1750 мг до около 2000 мг). В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 представляет собой ритуксимаб. В некоторых вариантах реализации ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м². В качестве альтернативы или дополнения, в некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин) вводят в дозе от около 50 мг/м² до около 2000 мг/м² (например, от около 50 мг/м²до около 100 мг/м², от около 100 мг/м² до около 200 мг/м², от около 200 мг/м² до около 400 мг/м², от около 400 мг/м² до около 600 мг/м², от около 600 мг/м² до около 800 мг/м², от около 800 мг/м² до около 1000 мг/м², от около 1000 мг/м² до около 1200 мг/м², от около 1200 мг/м² до около 1400 мг/м², от около 1400 мг/м² до около 1600 мг/м², от около 1600 мг/м² до около 1800 мг/м² или от около 1800 мг/м² до около 2000 мг/м²). В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов содержат гемцитабин. В некоторых вариантах реализации гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м². В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов содержат оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м². В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов представляют собой гемцитабин и оксалиплатин, при этом гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², а оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[336] В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 представляет собой ритуксимаб. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат (например, полатузумаб ведотин-пиик) вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м². В некоторых вариантах реализации полатузумаб ведотин-пиик вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

[337] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b (например, полатузумаб ведотин-пиик), антитело к CD20 (например, ритуксимаб) и один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин) вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла (например, любого из около одного, около двух, около трех, около четырех, около пяти, около шести, около семи или около восьми или более 21-дневных циклов).

[338] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b (например, полатузумаб ведотин-пиик), антитело к CD20 (например, ритуксимаб) и один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин) вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов (например, любого из около одного, около двух, около трех, около четырех, около пяти, около шести, около семи или около восьми 21-дневных циклов). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат (например, полатузумаб ведотин-пиик) вводят внутривенно приблизительно в День 1 каждого 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик, и при этом полатузумаб ведотин-пиик вводят внутривенно приблизительно в День 1 каждого 21-дневного цикла. В качестве альтернативы или дополнения, в некоторых вариантах реализации антитело к CD20 (например, ритуксимаб) вводят внутривенно приблизительно в День 1 каждого 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 представляет собой ритуксимаб, и при этом ритуксимаб вводят приблизительно в День 1 каждого 21-дневного цикла. В качестве альтернативы или дополнения, в некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин) вводят внутривенно приблизительно в День 2 каждого 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации химиотерапевтические агенты представляют собой гемцитабин и оксалиплатин, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно приблизительно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[339] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат (например, полатузумаб ведотин-пиик), антитело к CD20 (например, ритуксимаб) и один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин) вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем иммуноконъюгат и антитело к CD20 вводят внутривенно приблизительно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом один или более химиотерапевтических агентов вводят внутривенно приблизительно в День 2 каждого 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат (например, полатузумаб ведотин-пиик), антитело к CD20 (например, ритуксимаб) и один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин) вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем иммуноконъюгат и антитело к CD20 вводят внутривенно приблизительно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом один или более химиотерапевтических агентов вводят внутривенно приблизительно в День 2 каждого 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов представляют собой гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 представляет собой ритуксимаб. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат (например, полатузумаб ведотин-пиик), ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно приблизительно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно приблизительно в День 2 каждого 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат (например, полатузумаб ведотин-пиик) вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м², причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят в День 1 каждого 21-дневного цикла, а гемцитабин и оксалиплатин вводят в День 2 каждого 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат (например, полатузумаб ведотин-пиик), ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно приблизительно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно приблизительно в День 2 каждого 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат (например, полатузумаб ведотин-пиик) вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м², причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, и при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят в День 1 каждого 21-дневного цикла, а гемцитабин и оксалиплатин вводят в День 2 каждого 21-дневного цикла.

[340] В настоящем документе представлены способы лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека), включающие введение индивидууму эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

[341] В настоящем документе представлены способы лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека), включающие введение индивидууму эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и при этом иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

[342] В настоящем документе также представлены способы лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека), включающие введение индивидууму эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла; и причем после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[343] В настоящем документе также представлены способы лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека), включающие введение индивидууму эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; причем иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и причем гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла; и при этом после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[344] В настоящем документе также представлены способы лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека), включающие введение индивидууму эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; причем иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла; и при этом

введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[345] В настоящем документе также представлены способы лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека), включающие введение индивидууму эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; при этом иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла; и причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[346] В настоящем документе также представлены способы лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека), включающие введение индивидууму эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; причем иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и причем гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла; и при этом, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина, 33% или меньше (например, любое значение из около 33% или меньше, около 32% или меньше, около 31% или меньше, около 30% или меньше, около 29% или меньше, около 28% или меньше, около 27% или меньше, около 26% или меньше, около 25% или меньше, около 24% или меньше, около 23% или меньше, около 22% или меньше, около 21% или меньше, около 20% или меньше, около 19% или меньше, около 18% или меньше, около 17% или меньше, около 16% или меньше, около 15% или меньше, около 14% или меньше, около 13% или меньше, около 12% или меньше, около 11% или меньше, около 10% или меньше, около 9% или меньше, около 8% или меньше, около 7% или меньше, около 6% или меньше, около 5% или меньше, около 4% или меньше, около 3% или меньше, около 2% или меньше, около 1% или меньше, или около 0,5% или меньше) людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации, среди множества людей, получающих лечение, после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина, меньше чем около 40% (например, любое значение из меньше чем около 40%, около 39% или меньше, около 38% или меньше, около 37% или меньше, около 36% или меньше, около 35% или меньше, около 34% или меньше, около 33% или меньше, около 32% или меньше, около 31% или меньше, около 30% или меньше, около 29% или меньше, около 28% или меньше, около 27% или меньше, около 26% или меньше, около 25% или меньше, около 24% или меньше, около 23% или меньше, около 22% или меньше, около 21% или меньше, около 20% или меньше, около 19% или меньше, около 18% или меньше, около 17% или меньше, около 16% или меньше, около 15% или меньше, около 14% или меньше, около 13% или меньше, около 12% или меньше, около 11% или меньше, около 10% или меньше, около 9% или меньше, около 8% или меньше, около 7% или меньше, около 6% или меньше, около 5% или меньше, около 4% или меньше, около 3% или меньше, около 2% или меньше, около 1% или меньше, или около 0,5% или меньше) людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[347] В настоящем документе также представлены способы лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека), включающие введение индивидууму эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; причем иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и причем гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла; и при этом введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше (например, любое значение из около 33% или меньше, около 32% или меньше, около 31% или меньше, около 30% или меньше, около 29% или меньше, около 28% или меньше, около 27% или меньше, около 26% или меньше, около 25% или меньше, около 24% или меньше, около 23% или меньше, около 22% или меньше, около 21% или меньше, около 20% или меньше, около 19% или меньше, около 18% или меньше, около 17% или меньше, около 16% или меньше, около 15% или меньше, около 14% или меньше, около 13% или меньше, около 12% или меньше, около 11% или меньше, около 10% или меньше, около 9% или меньше, около 8% или меньше, около 7% или меньше, около 6% или меньше, около 5% или меньше, около 4% или меньше, около 3% или меньше, около 2% или меньше, около 1% или меньше, или около 0,5% или меньше) людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 40% (например, любое значение из меньше чем около 40%, около 39% или меньше, около 38% или меньше, около 37% или меньше, около 36% или меньше, около 35% или меньше, около 34% или меньше, около 33% или меньше, около 32% или меньше, около 31% или меньше, около 30% или меньше, около 29% или меньше, около 28% или меньше, около 27% или меньше, около 26% или меньше, около 25% или меньше, около 24% или меньше, около 23% или меньше, около 22% или меньше, около 21% или меньше, около 20% или меньше, около 19% или меньше, около 18% или меньше, около 17% или меньше, около 16% или меньше, около 15% или меньше, около 14% или меньше, около 13% или меньше, около 12% или меньше, около 11% или меньше, около 10% или меньше, около 9% или меньше, около 8% или меньше, около 7% или меньше, около 6% или меньше, около 5% или меньше, около 4% или меньше, около 3% или меньше, около 2% или меньше, около 1% или меньше, или около 0,5% или меньше) людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[348] В настоящем документе также представлены способы лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека), включающие введение индивидууму эффективного количества: (а) иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и причем p составляет от 2 до 5, (б) ритуксимаба, (в) гемцитабина и (г) оксалиплатина; причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем во время каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; причем иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и причем гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла; и причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше (например, любое значение из около 33% или меньше, около 32% или меньше, около 31% или меньше, около 30% или меньше, около 29% или меньше, около 28% или меньше, около 27% или меньше, около 26% или меньше, около 25% или меньше, около 24% или меньше, около 23% или меньше, около 22% или меньше, около 21% или меньше, около 20% или меньше, около 19% или меньше, около 18% или меньше, около 17% или меньше, около 16% или меньше, около 15% или меньше, около 14% или меньше, около 13% или меньше, около 12% или меньше, около 11% или меньше, около 10% или меньше, около 9% или меньше, около 8% или меньше, около 7% или меньше, около 6% или меньше, около 5% или меньше, около 4% или меньше, около 3% или меньше, около 2% или меньше, около 1% или меньше, или около 0,5% или меньше) людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 40% (например, любое значение из меньше чем около 40%, около 39% или меньше, около 38% или меньше, около 37% или меньше, около 36% или меньше, около 35% или меньше, около 34% или меньше, около 33% или меньше, около 32% или меньше, около 31% или меньше, около 30% или меньше, около 29% или меньше, около 28% или меньше, около 27% или меньше, около 26% или меньше, около 25% или меньше, около 24% или меньше, около 23% или меньше, около 22% или меньше, около 21% или меньше, около 20% или меньше, около 19% или меньше, около 18% или меньше, около 17% или меньше, около 16% или меньше, около 15% или меньше, около 14% или меньше, около 13% или меньше, около 12% или меньше, около 11% или меньше, около 10% или меньше, около 9% или меньше, около 8% или меньше, около 7% или меньше, около 6% или меньше, около 5% или меньше, около 4% или меньше, около 3% или меньше, около 2% или меньше, около 1% или меньше, или около 0,5% или меньше) людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[349] В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 (например, ритуксимаб) вводят перед введением иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик) (например, в любой момент времени из приблизительно до 1 часа, приблизительно до 2 часов, приблизительно до 4 часов, приблизительно до 6 часов, приблизительно до 12 часов, приблизительно до 16 часов, приблизительно до 18 часов, приблизительно до 22 часов, приблизительно до 24 часов или приблизительно до 1 дня, приблизительно до 2 дней, приблизительно до 3 дней или более перед введением). В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 представляет собой ритуксимаб, и при этом ритуксимаб вводят перед иммуноконъюгатом. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат вводят перед введением антитела к CD20 (например, например, в любой момент времени из приблизительно до 1 часа, приблизительно до 2 часов, приблизительно до 4 часов, приблизительно до 6 часов, приблизительно до 12 часов, приблизительно до 16 часов, приблизительно до 18 часов, приблизительно до 22 часов, приблизительно до 24 часов или приблизительно до 1 дня, приблизительно до 2 дней, приблизительно до 3 дней или более перед введением). В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 представляет собой ритуксимаб, и при этом иммуноконъюгат вводят перед ритуксимабом.

[350] В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов вводят последовательно. В некоторых вариантах реализации химиотерапевтические агенты представляют собой гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации гемцитабин вводят перед введением оксалиплатина (например, в любой момент времени из приблизительно до 1 часа, приблизительно до 2 часов, приблизительно до 4 часов, приблизительно до 6 часов, приблизительно до 12 часов, приблизительно до 16 часов, приблизительно до 18 часов, приблизительно до 22 часов, приблизительно до 24 часов или приблизительно до 1 дня, приблизительно до 2 дней, приблизительно до 3 дней или более перед введением). В некоторых вариантах реализации оксалиплатин вводят перед введением гемцитабина (например, в любой момент времени из приблизительно до 1 часа, приблизительно до 2 часов, приблизительно до 4 часов, приблизительно до 6 часов, приблизительно до 12 часов, приблизительно до 16 часов, приблизительно до 18 часов, приблизительно до 22 часов, приблизительно до 24 часов или приблизительно до 1 дня, приблизительно до 2 дней, приблизительно до 3 дней или более перед введением).

[351] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, антитело к CD20 и один или более химиотерапевтических агентов вводят в ходе любого количества из одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации химиотерапевтические агенты представляют собой гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 представляет собой ритуксимаб. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе любого количества из одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе восьми 21-дневных циклов.

[352] В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере двух, по меньшей мере трех, по меньшей мере четырех, по меньшей мере пяти, по меньшей мере шести или по меньшей мере семи 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе восьми 21-дневных циклов. В некоторых вариантах реализации ритуксимаб вводят перед иммуноконъюгатом. В некоторых вариантах реализации гемцитабин вводят перед оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

[353] В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере одну предыдущую терапию ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человек является взрослым человеком. В некоторых вариантах реализации у человека имеется гистологически подтвержденная диффузная B-крупноклеточную лимфому, без дополнительных уточнений (БДУ), или у человека в анамнезе имеется трансформация вялотекущего заболевания в ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере одну предыдущую системную терапию ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере две предыдущих терапии ДBККЛ. Например, в некоторых случаях человек ранее проходил аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) (химиотерапия с последующей консолидирующей аутологичной ТГСК считается одной линией предшествующей терапии). В другом примере человек ранее проходил аллогенную ТГСК и при этом человек более не получает иммуносупрессивную терапию и у него нет активной болезни «трансплантат против хозяина» (БТПХ) (химиотерапия с последующей консолидирующей аутологичной ТГСК считается одной линией предшествующей терапии). В некоторых вариантах реализации человек ранее проходил локальную терапию, например, радиотерапию. В некоторых вариантах реализации ДBККЛ является рецидивирующей или рефрактерной. В некоторых вариантах реализации ДBККЛ является рецидивирующей, если она появляется снова после ответа, который длился > 6 месяцев от завершения последней линии терапии. В некоторых вариантах реализации ДBККЛ является рефрактерной, если она прогрессирует во время проведения предыдущей терапии или прогрессирует в пределах 6 месяцев (< 6 месяцев) после проведения предыдущей терапии. В некоторых вариантах реализации у человек имеется по меньшей мере один очаг, размеры которого можно определить в двух измерениях, например очаг размером больше 1,5 см в наибольшем измерении по результатам компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). В некоторых вариантах реализации человек имеет показатель общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2. В некоторых вариантах реализации у человека не запланирована аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК). В некоторых вариантах реализации человеку ранее не проводили терапию комбинацией гемцитабина и агента на основе платины. В некоторых вариантах реализации у человека нет периферической нейропатии выше 1-й степени тяжести согласно общим терминологическим критериям классификации нежелательных явлений Национального института онкологии США версии 5.0. В некоторых вариантах реализации у человека нет первичной или вторичной лимфомы центральной нервной системы (ЦНС). В некоторых вариантах реализации у человека отсутствует трансформация Рихтера или предшествующий синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК). В некоторых вариантах реализации человек не является кандидатом для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) перед введением иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации человек не является кандидатом для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) перед введением иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации человек получал по меньшей мере две предыдущих терапии ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человеку ранее не проводили терапию полатузумабом ведотином-пиик по поводу ДBККЛ. В некоторых вариантах реализации человек является взрослым человеком. В некоторых вариантах реализации взрослый человек имеет рецидивирующую или рефрактерную диффузную B-крупноклеточную лимфому без дополнительных уточнений.

[354] В некоторых вариантах реализации диффузная B-крупноклеточная лимфома (ДBККЛ) без дополнительных уточнений (БДУ) (например, рецидивирующая или рефрактерная диффузная B-крупноклеточная лимфома без дополнительных уточнений) относится к ДBККЛ, которая не соответствует отличительному клиническому представлению, морфологии тканей, фенотипу неопластических клеток и/или связанным с патогеном критериям других подтипов ДBККЛ. ДBККЛ БДУ обычно является агрессивным заболеванием, на долю которого приходится около 80-85% всех случаев ДBККЛ. Пациенты с ДBККЛ БДУ, получающие лечение стандартными режимами химиотерапии, имеют частоту общей длительной выживаемости около 65%. См., например, Grimm el al (2019) Annals of Diagnostic Pathology, 38:6-10.

[355] В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 4 или выше (например, любой из степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше). В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше (например, любое значение из около 33% или меньше, около 32% или меньше, около 31% или меньше, около 30% или меньше, около 29% или меньше, около 28% или меньше, около 27% или меньше, около 26% или меньше, около 25% или меньше, около 24% или меньше, около 23% или меньше, около 22% или меньше, около 21% или меньше, около 20% или меньше, около 19% или меньше, около 18% или меньше, около 17% или меньше, около 16% или меньше, около 15% или меньше, около 14% или меньше, около 13% или меньше, около 12% или меньше, около 11% или меньше, около 10% или меньше, около 9% или меньше, около 8% или меньше, около 7% или меньше, около 6% или меньше, около 5% или меньше, около 4% или меньше, около 3% или меньше, около 2% или меньше, около 1% или меньше, или около 0,5% или меньше) людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 40% (например, любое значение из меньше чем около 40%, около 39% или меньше, около 38% или меньше, около 37% или меньше, около 36% или меньше, около 35% или меньше, около 34% или меньше, около 33% или меньше, около 32% или меньше, около 31% или меньше, около 30% или меньше, около 29% или меньше, около 28% или меньше, около 27% или меньше, около 26% или меньше, около 25% или меньше, около 24% или меньше, около 23% или меньше, около 22% или меньше, около 21% или меньше, около 20% или меньше, около 19% или меньше, около 18% или меньше, около 17% или меньше, около 16% или меньше, около 15% или меньше, около 14% или меньше, около 13% или меньше, около 12% или меньше, около 11% или меньше, около 10% или меньше, около 9% или меньше, около 8% или меньше, около 7% или меньше, около 6% или меньше, около 5% или меньше, около 4% или меньше, около 3% или меньше, около 2% или меньше, около 1% или меньше, или около 0,5% или меньше) людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[356] В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что менее чем около 8% (например, менее чем любое значение из около 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% или 1%) людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше). В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 6% (например, меньше чем любое значение из около 6%, 5%, 4%, 3%, 2% или 1%) людей из множества испытывают периферическую нейропатию, которая приводит к прекращению лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[357] В некоторых вариантах реализации после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 4 или выше (например, любой из степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше). В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к периферической нейропатии степени тяжести 4 или выше (например, любой из степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше) у человека. В некоторых вариантах реализации после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает нейротоксичность степени тяжести 4 или выше (например, любой из степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше). В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к нейротоксичности степени тяжести 4 или выше (например, любой из степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше) у человека. В некоторых вариантах реализации нейротоксичность относится к сенсорной и/или моторной периферической нейропатии. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[358] В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к выживаемости человека в течение по меньшей мере около 10 месяцев или больше, по меньшей мере около 11 месяцев или больше, по меньшей мере около 12 месяцев или больше, по меньшей мере около 13 месяцев или больше, по меньшей мере около 14 месяцев или больше, или по меньшей мере около 15 месяцев или больше после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к медиане общей выживаемости людей из множества, составляющей по меньшей мере около 10 месяцев или больше, по меньшей мере около 11 месяцев или больше, по меньшей мере около 12 месяцев или больше, по меньшей мере около 13 месяцев или больше, по меньшей мере около 14 месяцев или больше, или по меньшей мере около 15 месяцев или больше после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) согласно способам, представленным в настоящем документе, приводит к увеличению времени общей выживаемости (ОВ), например, по сравнению с введением антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина). ОВ измеряется от первого введения иммуноконъюагата, антитела к CD20 и одного или более химиотерапевтических агентов до времени наступления смерти по любой причине. В некоторых вариантах реализации ОВ, например, медиана ОВ, измеряется в днях, неделях, месяцах или годах. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина), согласно способам, представленным в настоящем документе, приводит к увеличению ОВ, например медианы ОВ, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз или более, например, по сравнению с введением антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина). ОВ, например, медиана ОВ, может быть оценена любым способом, известным из уровня техники. В некоторых случаях, ОВ, например, медиану ОВ, оценивают с использованием методологии Каплана - Мейера. В некоторых вариантах реализации оценки эффекта лечения выражают как отношение рисков наступления смерти с использованием стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса (например, включая границы доверительного интервала 95%). В некоторых вариантах реализации для построения 95% доверительного интервала для медианы ОВ используют метод Брукмейера - Кроули. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к увеличению выживаемости человека, например, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз, или более, по сравнению с введением ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина соответствующему человеку. В некоторых вариантах реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению общей выживаемости у людей из множества, например медианы ОВ, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз или более, по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 1-годичной общей выживаемости по меньшей мере приблизительно 42% или больше, по меньшей мере приблизительно 45% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 2-летней общей выживаемости по меньшей мере приблизительно 67% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 3,5-летней общей выживаемости по меньшей мере приблизительно 38% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 5-летней общей выживаемости по меньшей мере приблизительно 15% или больше, по меньшей мере приблизительно 20% или больше, по меньшей мере приблизительно 30% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты 1-годичной, 2-летней, 3,5-летней или 5-летней общей выживаемости, например, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз или более по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации частота 1-годичной общей выживаемости относится к доле людей из множества людей, которым вводили иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин, у которых не наступила смерть по любой причине в течение 1 года после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации частота 2-летней общей выживаемости относится к доле людей из множества людей, которым вводили иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин, у которых не наступила смерть по любой причине в течение 2 лет после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации частота 3,5-летней общей выживаемости относится к доле людей из множества людей, которым вводили иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин, у которых не наступила смерть по любой причине в течение 3,5 лет после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации частота 5-летней общей выживаемости относится к доле людей из множества людей, которым вводили иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин, у которых не наступила смерть по любой причине в течение 5 лет после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином.

[359] В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 4 месяцев, по меньшей мере около 5 месяцев, по меньшей мере около 6 месяцев, по меньшей мере около 7 месяцев, по меньшей мере около 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере около 10 месяцев, по меньшей мере около 11 месяцев, по меньшей мере около 12 месяцев, по меньшей мере около 13 месяцев, по меньшей мере около 14 месяцев, по меньшей мере около 15 месяцев, по меньшей мере около 16 месяцев, по меньшей мере около 17 месяцев, по меньшей мере около 18 месяцев, по меньшей мере около 19 месяцев, по меньшей мере около 20 месяцев, по меньшей мере около 21 месяца, по меньшей мере около 22 месяцев, по меньшей мере около 23 месяцев, по меньшей мере около 24 месяцев или по меньшей мере около 25 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 4 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 5 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 6 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 9,5 месяца после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 11 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит у человека к выживаемости без прогрессирования заболевания в течение по меньшей мере около 14 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина), согласно способам, представленным в настоящем документе, приводит к увеличению времени выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП), например, по сравнению с введением антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина). В некоторых вариантах реализации ВБП измеряется от первого введения иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) до времени первого возникновения прогрессирования заболевания согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. (Cheson et al., (2014) J Clin Oncol 32:3059-3068) или до смерти по любой причине. В некоторых вариантах реализации ВБП измеряется в днях, неделях, месяцах или годах. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, приводит к увеличению ВБП, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз или более, например, по сравнению с введением антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина). В некоторых вариантах реализации ВБП рассчитывают с использованием методологии Каплана - Мейера. В некоторых вариантах реализации оценки эффекта лечения выражают как отношение рисков с использованием стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса (например, включая границы доверительного интервала 95%). В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания, например, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз, или более, по сравнению с введением ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина соответствующему человеку. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания (например, медиане выживаемости без прогрессирования заболевания) людей из множества, например, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз или более, по сравнению с выживаемостью без прогрессирования заболевания (например, медиане выживаемости без прогрессирования заболевания) соответствующего множества людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации выживаемость без прогрессирования измеряют от первого введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина до первого возникновения прогрессирования заболевания (исходя из ответа, включающего данные ПЭТ КТ или не включающего какие-либо данные ПЭТ) согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. или до смерти по любой причине. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 1-годичной выживаемости без прогрессирования заболевания по меньшей мере приблизительно 30% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 2-летней выживаемости без прогрессирования заболевания по меньшей мере приблизительно 63% или больше, по меньшей мере приблизительно 65% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 5-летней выживаемости без прогрессирования заболевания по меньшей мере приблизительно 14% или больше, по меньшей мере приблизительно 15% или больше, по меньшей мере приблизительно 20% или больше, по меньшей мере приблизительно 30% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению 1-годичной, 2-летней, 3,5-летней или 5-летней частоты выживаемости без прогрессирования заболевания, например, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз или более, по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации частота 1-годичной выживаемости без прогрессирования заболевания относится к доле людей из множества людей, которым вводили иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин, у которых в течение 1 года после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином не возникло прогрессирование заболевания (исходя из ответа, включающего данные ПЭТ КТ или не включающего какие-либо данные ПЭТ) согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. или не наступила смерть по любой причине. В некоторых вариантах реализации частота 2-летней выживаемости без прогрессирования заболевания относится к доле людей из множества людей, которым вводили иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин, у которых в течение 2 лет после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином не возникло прогрессирование заболевания (исходя из ответа, включающего данные ПЭТ КТ или не включающего какие-либо данные ПЭТ) согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. или не наступила смерть по любой причине. В некоторых вариантах реализации частота 3,5-летней выживаемости без прогрессирования заболевания относится к доле людей из множества людей, которым вводили иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин, у которых в течение 3,5 года после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином не возникло прогрессирование заболевания (исходя из ответа, включающего данные ПЭТ КТ или не включающего какие-либо данные ПЭТ) согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. или не наступила смерть по любой причине. В некоторых вариантах реализации частота 5-летней выживаемости без прогрессирования заболевания относится к доле людей из множества людей, которым вводили иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин, у которых в течение 5 лет после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином не возникло прогрессирование заболевания (исходя из ответа, включающего данные ПЭТ КТ или не включающего какие-либо данные ПЭТ) согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. или не наступила смерть по любой причине.

[360] В некоторых вариантах реализации ОВ и ВБП оценивают у пациентов, прошедшим ТГСК.

[361] В некоторых вариантах реализации ответ на введение иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) согласно способам, представленным в настоящем документе, измеряют любым способом, известным из уровня техники. В некоторых вариантах реализации ответ на введение иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) согласно способам, представленным в настоящем документе, измеряют с помощью данных позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и/или компьютерной томографии (КТ). В некоторых вариантах реализации ответ на лечение, согласно способам, представленным в настоящем документе, оценивают с использованием критериев по классификации Лугано 2014 г. (Cheson et al., (2014) J Clin Oncol 32:3059-3068). В некоторых вариантах реализации ответ на лечение согласно способам, представленным в настоящем документе, оценивают в ходе лечения или в конце лечения. В некоторых вариантах реализации ответ на лечение согласно способам, представленным в настоящем документе, оценивают у пациента в сравнении с оценками, проведенными перед проведением лечения, согласно способам, представленным в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации КТ выполняют каждые 6 месяцев. В некоторых вариантах реализации ПЭТ проводят перед и в конце введения лечения согласно способам, представленным в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации ПЭТ и/или КТ (например, ПЭТ-КТ) включают в себя область от основания черепа до середины бедренной кости. В некоторых вариантах реализации проводят ПЭТ-КТ всего тела. В некоторых вариантах реализации КТ включают в себя внутривенное введение контрастного вещества для контрастирования, которое может включать, без ограничения, органы грудной клетки, шеи, брюшной полости и таза. В некоторых вариантах реализации радиографические оценки опухолей проводят, например, если есть подозрение на прогрессирование или рецидив заболевания. В некоторых вариантах реализации оценивают ответ со стороны костей на лечение согласно способам, представленным в настоящем документе, с использованием биопсий костного мозга, которые могут проводиться любым способом, известным из уровня техники. В некоторых случаях биопсии костного мозга проводят у пациентов с отрицательным костным сигналом на ПЭТ-КТ. В некоторых вариантах реализации снимки ПЭТ-КТ и/или КТ получают перед проведением лечения согласно способам, представленным в настоящем документе, и в соответствии с клиническими показаниями в ходе и после проведения лечения согласно способам, представленным в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации ПЭТ-КТ и/или КТ проводят в течение периода до двух лет после проведения лечения согласно способам, представленным в настоящем документе.

[362] В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к полному ответу у человека. В некоторых вариантах реализации полный ответ представляет полный метаболический ответ на основе данных ПЭТ-КТ согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. (Cheson et al., (2014) J Clin Oncol 32:3059-3068). В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) согласно способам, представленным в настоящем документе, приводит к увеличению частоты полного ответа (ЧПО), например, по сравнению с введением антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина). В некоторых вариантах реализации ЧПО относится к доле пациентов, у которых достигается полный метаболический ответ в конце лечения иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином), например, на основе анализов данных позитронно-эмиссионной томографии и компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, приводит к увеличению ЧПО, кратному любому значению по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз или более, например, по сравнению с введением антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина). В некоторых вариантах реализации ЧПО определяют без учета данных ПЭТ. В некоторых вариантах реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты полного ответа (ЧПО) у людей из множества, например, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз или более, по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте полного ответа по меньшей мере приблизительно 35% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества.

[363] В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к частичному ответу у человека. В некоторых вариантах реализации частичный ответ представляет собой частичный метаболический ответ, включающий данные ПЭТ КТ согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) согласно способам, представленным в настоящем документе, приводит к увеличению частоты объективного ответа (ЧОО), например, по сравнению с введением антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина). В некоторых вариантах реализации ЧОО относится к доле пациентов, у которых достигаются полные или частичные метаболические ответы в конце лечения иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином), например, на основе анализов данных позитронно-эмиссионной томографии и компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. В некоторых вариантах реализации, ЧОО относится к доле пациентов, у которых достигаются полные или частичные метаболические ответы в конце лечения иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином), например, согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, приводит к увеличению ЧОО, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз или более, например, по сравнению с введением антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина). В некоторых вариантах реализации ЧОО определяют без учета данных ПЭТ. В некоторых вариантах реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты объективного ответа (ЧОО) у людей из множества, например, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз или более, по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте объективного ответа по меньшей мере приблизительно 44% или больше, по меньшей мере приблизительно 45% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте частичного ответа по меньшей мере приблизительно 10% или больше, по меньшей мере приблизительно 20% или больше, по меньшей мере приблизительно 30% или больше, по меньшей мере приблизительно 40% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты частичного ответа, например, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз, или более, по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации частота частичного ответа относится к доле пациентов, у которых достигаются частичные метаболические ответы в конце лечения иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином), например, на основе анализов с помощью позитронно-эмиссионной томографии и компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. В некоторых вариантах реализации частота частичного ответа относится к доле пациентов, у которых достигаются частичные метаболические ответы в конце лечения иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином), например, согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г.

[364] В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) согласно способам, представленным в настоящем документе, приводит к увеличению частоты наилучшего общего ответа (НОО), например, по сравнению с введением антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина). В некоторых вариантах реализации НОО относится к наилучшему ответу в ходе лечения иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином), например, на основе анализов данных позитронно-эмиссионной томографии и компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) или КТ согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, приводит к увеличению частоты НОО, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз или более, например, по сравнению с введением антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина). В некоторых вариантах реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты наилучшего общего ответа (НОО) у людей из множества, например, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз или более, по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[365] В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 4 месяцев, по меньшей мере около 5 месяцев, по меньшей мере около 6 месяцев, по меньшей мере около 7 месяцев, по меньшей мере около 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере около 10 месяцев, по меньшей мере около 11 месяцев, по меньшей мере около 12 месяцев, по меньшей мере около 13 месяцев, по меньшей мере около 14 месяцев, по меньшей мере около 15 месяцев, по меньшей мере около 16 месяцев, по меньшей мере около 17 месяцев, по меньшей мере около 18 месяцев, по меньшей мере около 19 месяцев, по меньшей мере около 20 месяцев, по меньшей мере около 21 месяца, по меньшей мере около 22 месяцев, по меньшей мере около 23 месяцев, по меньшей мере около 24 месяцев или по меньшей мере около 25 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 4 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 5 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 6 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 9,5 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 11 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к бессобытийной выживаемости человека в течение по меньшей мере около 14 месяцев после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) согласно способам, представленным в настоящем документе, приводит к увеличению времени бессобытийной выживаемости (БСВ_eff), например, по сравнению с введением антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина). В некоторых вариантах реализации, БСВ_eff относится к времени от первого введения иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) до времени возникновения любого из прогрессирования или рецидива заболевания, наступления смерти по любой причине или начала другого лечения лимфомы. В некоторых вариантах реализации, БСВ_eff измеряется в днях, неделях, месяцах или годах. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, приводит к увеличению БСВ_eff, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз или более, например, по сравнению с введением антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина). В некоторых вариантах реализации, способы, используемые для анализа ВБП (например, как описано выше), используют для анализа БСВ_eff. В некоторых вариантах реализации бессобытийную выживаемость измеряют от времени первого введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина до первого возникновения любого из (i) прогрессирования или рецидива заболевания (исходя из ответа, включающего данные ПЭТ КТ или не включающего какие-либо данные ПЭТ); (ii) смерти по любой причине; или (iii) начала нового лечения лимфомы (НЛЛ). В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина приводит к увеличению бессобытийной выживаемости человека, например, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз, или более, по сравнению с введением ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина соответствующему человеку. В некоторых вариантах реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению бессобытийной выживаемости у людей из множества, например, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз или более, по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации, которые могут быть объединены с любым из предшествующих вариантов реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к частоте 2-летней бессобытийной выживаемости по меньшей мере приблизительно 44% или больше, по меньшей мере приблизительно 45% или больше, по меньшей мере приблизительно 50% или больше, по меньшей мере приблизительно 60% или больше, по меньшей мере приблизительно 70% или больше, по меньшей мере приблизительно 80% или больше, по меньшей мере приблизительно 90% или больше, по меньшей мере приблизительно 95% или больше или приблизительно 100% людей из множества. В некоторых вариантах реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к увеличению частоты 1-годичной, 2-летней, 3,5-летней или 5-летней бессобытийной выживаемости, например, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз, или более, по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации частота 1-годичной бессобытийной выживаемости относится к доле людей из множества людей, которым вводили иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин, у которых в течение 1 года после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином не возникло ничего из (i) прогрессирования или рецидива заболевания (исходя из ответа, включающего данные ПЭТ КТ или не включающего какие-либо данные ПЭТ), (ii) смерти по любой причине или (iii) начала нового лечения лимфомы (НЛЛ). В некоторых вариантах реализации частота 2-летней бессобытийной выживаемости относится к доле людей из множества людей, которым вводили иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин, у которых в течение 2 лет после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином не возникло ничего из (i) прогрессирования или рецидива заболевания (исходя из ответа, включающего данные ПЭТ КТ или не включающего какие-либо данные ПЭТ), (ii) смерти по любой причине или (iii) начала нового лечения лимфомы (НЛЛ). В некоторых вариантах реализации частота 3,5-летней бессобытийной выживаемости относится к доле людей из множества людей, которым вводили иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин, у которых в течение 3,5 лет после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином не возникло ничего из (i) прогрессирования или рецидива заболевания (исходя из ответа, включающего данные ПЭТ КТ или не включающего какие-либо данные ПЭТ), (ii) смерти по любой причине или (iii) начала нового лечения лимфомы (НЛЛ). В некоторых вариантах реализации частота 5-летней бессобытийной выживаемости относится к доле людей из множества людей, которым вводили иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин, у которых в течение 5 лет после начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином не возникло ничего из (i) прогрессирования или рецидива заболевания (исходя из ответа, включающего данные ПЭТ КТ или не включающего какие-либо данные ПЭТ), (ii) смерти по любой причине или (iii) начала нового лечения лимфомы (НЛЛ).

[366] В некоторых вариантах реализации бессобытийную выживаемость измеряют от времени первого введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина или от начала лечения иммуноконъюгатом, ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином, до первого возникновения любого из (i) прогрессирования или рецидива заболевания (исходя из ответа, включающего данные ПЭТ КТ или не включающего какие-либо данные ПЭТ); (ii) смерти по любой причине; или (iii) начала нового лечения лимфомы (НЛЛ).

[367] В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) согласно способам, представленным в настоящем документе, приводит к продлению времени длительности ответа (ДО), например, по сравнению с введением антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина). В некоторых вариантах реализации, ДО измеряют у пациентов, которым проводили лечение согласно способам, представленным в настоящем документе, которые имеют объективный ответ согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. в период от даты первого возникновения полного или частичного ответа до первой даты возникновения прогрессирования заболевания или наступления смерти. В некоторых вариантах реализации ДО измеряется в днях, неделях, месяцах или годах. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, приводит к продлению ДО, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз или более, например, по сравнению с введением антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина). В некоторых вариантах реализации способы, используемые для анализа ВБП (например, описанные выше), используют для анализа ДО, за исключением того, что анализ ДО не стратифицирован. В некоторых вариантах реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к продлению длительности ответа (ДО) у людей из множества, например, кратному любому значению из по меньшей мере около 1,1 раза, по меньшей мере около 1,5 раза, по меньшей мере около 2 раз, по меньшей мере около 2,5 раза, по меньшей мере около 3 раз, по меньшей мере около 3,5 раза, по меньшей мере около 4 раз, по меньшей мере около 4,5 раза, по меньшей мере около 5 раз, по меньшей мере около 5,5 раза или по меньшей мере около 6 раз или более, по сравнению с соответствующим множеством людей, которым вводили ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин.

[368] В некоторых вариантах реализации ответ на лечение с применением иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) согласно способам, представленным в настоящем документе, оценивают с использованием инструментов для оценки результата, сообщаемого пациентом (РСП). Примеры инструментов для оценки РСП включают, без ограничения, оценку нейропатии с применением опросников FACT/GOG-Ntx12 (Kopec et al., (2006) J Supportive Oncol, 4:W1-W8; Calhoun etal., (2003) Int J Gynecol Cancer, 13:741-748), EQ-5D-5L (EuroQol (1990) Health Policy, 16:199-208; Brooks (1996) Health Policy, 37:53-72; Herdman etal., (2011) 20:1727-1736; Janssen et al., (2013) Qual Life Res, 22:1717-1727; http://www(dot)euroqol(dot)org/about-eq-5d/valuation-of-eq-5d; Devlin et al., (2017) Health Economics, 1-16), EORTC QLQ-C30 (Aaronson et al., (1993) J Natl Cancer Inst, 85:365-376; Fitzsimmons et al., (1999) 35:939-941) и FACT/Lym (Celia et al., (1993) J Clin ONcol, 11:570-579; Celia et al., (2005) Blood, 106:750; Carter et al., (2008) Blood, 112:2376; Hlubocky et al., (2013) Lymphoma, ID147176; Webster et al., (2003) Health Qual Life Outcomes, 1:79).

[369] В некоторых вариантах реализации нежелательные явления после введения иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) согласно способам, представленным в настоящем документе, оценивают согласно общим терминологическим критериям классификации нежелательных явлений Национального института онкологии США версии 5.0 (NCI CTCAE вер. 5.0), шкале функциональной оценки терапии рака/разработанной группой гинекологов-онкологов - нейротоксичность, состоящей из 12-пунктов (FACT/GOG-Ntx12), результатам клинических лабораторных анализов, данным электрокардиограмм (ЭКГ) и/или основным показателям жизнедеятельности. В некоторых вариантах реализации анализируют нежелательные явления, приводящие к прекращению лечения, нежелательные явления, приводящие к снижению дозы или прерыванию введения препарата, нежелательные явления степени тяжести ≥ 3, нежелательные явления, приводящие к смерти, серьезные нежелательные явления и/или нежелательные явления, представляющие особый интерес. В некоторых вариантах реализации нежелательные явления, представленные в настоящем документе, анализируют с учетом экспозиции иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антител к CD20 (например, ритуксимабом) и/или одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина).

[370] В некоторых вариантах реализации возникновение периферической нейропатии у пациентов, которым вводили иммуноконъюгат (например, полатузумаб ведотин-пиик), антитело к CD20 (например, ритуксимаб) и один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин) согласно способам, представленным в настоящем документе, оценивают по шкале FACT/GOG-Ntx12 и/или по шкале NCI CTCAE вер. 5.0. Симптомы периферической нейропатии (сенсорной и/или моторной) включают в себя, без ограничения, гипестезию, гиперестезию, парестезию, дизестезию, дискомфорт, ощущение жжения, слабость, нарушение походки или нейропатическую боль. В некоторых вариантах реализации рассчитывают частоту возникновения периферической нейропатии, например, на основе анализа нежелательных явлений. В некоторых вариантах реализации за всеми пациентами, у которых возникла периферическая нейропатия, проводят последующее наблюдение после завершения лечения согласно способам, представленным в настоящем документе, до разрешения явления или стабилизации состояния. В некоторых вариантах реализации меньше чем 50% (например, меньше чем любое значение из около 50%, 45%, 40%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или 0,5%) пациентов, которым вводили иммуноконъюгат (например, полатузумаб ведотин-пиик), антитело к CD20 (например, ритуксимаб) и один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин) согласно способам, представленным в настоящем документе, испытывают периферическую нейропатию степени тяжести ≥ 3 (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести ≤ 1 в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации, меньше чем около 40% пациентов, которым вводили иммуноконъюгат (например, полатузумаб ведотин-пиик), антитело к CD20 (например, ритуксимаб) и один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин) согласно способам, представленным в настоящем документе, испытывают периферическую нейропатию степени тяжести ≥ 3 (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести ≤ 1 в пределах периода 14 дней. В некоторых вариантах реализации, меньше чем около 33% пациентов, которым вводили иммуноконъюгат (например, полатузумаб ведотин-пиик), антитело к CD20 (например, ритуксимаб) и один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин) согласно способам, представленным в настоящем документе, испытывают периферическую нейропатию степени тяжести ≥ 3 (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести < 1 в пределах периода 14 дней. В некоторых вариантах реализации, меньше чем около 30% пациентов, которым вводили иммуноконъюгат (например, полатузумаб ведотин-пиик), антитело к CD20 (например, ритуксимаб) и один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин) согласно способам, представленным в настоящем документе, испытывают периферическую нейропатию степени тяжести ≥ 3 (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести ≤ 1 в пределах периода 14 дней. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит у человека к периферической нейропатии степени тяжести 4 или выше (например, любой из степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше). В некоторых вариантах реализации после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает периферическую нейропатию степени тяжести 4 или выше (например, любой из степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше). В некоторых вариантах реализации после введения иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина человек не испытывает нейротоксичность степени тяжести 4 или выше (например, любой из степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше). В некоторых вариантах реализации нейротоксичность относится к сенсорной и/или моторной периферической нейропатии. В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше (например, любое значение из около 33% или меньше, около 32% или меньше, около 31% или меньше, около 30% или меньше, около 29% или меньше, около 28% или меньше, около 27% или меньше, около 26% или меньше, около 25% или меньше, около 24% или меньше, около 23% или меньше, около 22% или меньше, около 21% или меньше, около 20% или меньше, около 19% или меньше, около 18% или меньше, около 17% или меньше, около 16% или меньше, около 15% или меньше, около 14% или меньше, около 13% или меньше, около 12% или меньше, около 11% или меньше, около 10% или меньше, около 9% или меньше, около 8% или меньше, около 7% или меньше, около 6% или меньше, около 5% или меньше, около 4% или меньше, около 3% или меньше, около 2% или меньше, около 1% или меньше, или около 0,5% или меньше) людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В некоторых вариантах реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что меньше чем около 40% (например, любое значение из меньше чем около 40%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или 0,5%) людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше (например, любой из степени тяжести 3 или выше, степени тяжести 4 или выше или степени тяжести 5 или выше), которая не разрешается до степени тяжести 1 или ниже в пределах периода 14 дней (например, в пределах любого периода из 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня). В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

[371] В некоторых вариантах реализации оценивают возникновение медикаментозного поражения печени.

[372] В некоторых вариантах реализации оценивают иммуногенность иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик) при введении согласно способам, представленным в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации иммуногенность иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик) при введении согласно способам, представленным в настоящем документе, оценивают путем измерения антител к лекарственному препарату (АЛП), т. е. к иммуноконъюгату. В некоторых вариантах реализации, АЛП измеряют посредством валидированного непрямого иммуносорбентного ферментного анализа (ELISA) антител в образцах сыворотки пациента.

[373] В некоторых вариантах реализации частоту возникновения нежелательных явлений у пациентов, которым вводили иммуноконъюгат (например, полатузумаб ведотин-пиик), антитело к CD20 (например, ритуксимаб) и один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин) согласно способам, представленным в настоящем документе, оценивают после завершения по меньшей мере одного 21-дневного цикла лечения. В некоторых вариантах реализации частоту возникновения нежелательных явлений у пациентов, которым вводили иммуноконъюгат (например, полатузумаб ведотин-пиик), антитело к CD20 (например, ритуксимаб) и один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин) согласно способам, представленным в настоящем документе, оценивают после завершения по меньшей мере двух 21-дневных циклов лечения.

[374] В некоторых вариантах реализации дозы иммуноконъюгата (например, полатузумаба ведотина-пиик), антитела к CD20 (например, ритуксимаба) и/или одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) меняют в зависимости от возникновения нежелательных явлений. В некоторых вариантах реализации нежелательные явления основаны на результатах лабораторных анализов, полученных в пределах 72 часов перед инфузией в День 1 цикла. В определенных вариантах реализации симптомам присваивают степень тяжести согласно общим терминологическим критериям классификации нежелательных явлений Национального института онкологии США версии 5.0 (NCI CTCAE вер. 5.0).

[375] В некоторых вариантах реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к нейтропении у человека. В некоторых вариантах реализации способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают проведение человеку профилактического лечения нейтропении до, во время и/или после введения человеку иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации профилактическое лечение нейтропении включает введение Г-КСФ, например, в ходе каждого цикла лечения. В некоторых вариантах реализации при возникновении нейтропении степени тяжести 3 или степени тяжести 4 лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) приостанавливают до восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до >1000/мкл. В некоторых вариантах реализации факторы роста (например, Г-КСФ) вводят при необходимости лечения нейтропении. См., например, Smith et al (2016) J Clin Oncol, 24:3187-205. В некоторых вариантах реализации лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) возобновляют без каких-либо дополнительных снижений дозы, если у человека АЧН восстанавливается до > 1000/мкл до Дня 7 включительно. В некоторых вариантах реализации дозу полатузумаба ведотина-пиик снижают до 1,4 мг/кг, если у человека АЧН восстанавливается до > 1000/мкл после Дня 7. В некоторых вариантах реализации, если ранее имело место снижение дозы полатузумаба ведотина-пиик, лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) прекращают.

[376] В некоторых вариантах реализации при возникновении тромбоцитопении степени тяжести 3 или степени тяжести 4 лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) приостанавливают до восстановления уровня тромбоцитов до >75 000/мкл. В некоторых вариантах реализации лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) возобновляют без каких-либо дополнительных снижений дозы, если уровень тромбоцитов восстанавливается до > 75 000/мкл до Дня 7 включительно. В некоторых вариантах реализации дозу полатузумаба ведотина-пиик снижают до 1,4 мг/кг, если уровень тромбоцитов восстанавливается до > 75 000/мкл после Дня 7. В некоторых вариантах реализации, если ранее имело место снижение дозы полатузумаба ведотина-пиик, лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) прекращают.

[377] В некоторых вариантах реализации при возникновении периферической нейропатии степени тяжести 2 или степени тяжести 3 лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) откладывают до улучшения состояния до степени тяжести < 1. В некоторых вариантах реализации лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) возобновляют, при этом, если в пределах ≤ 14 дней периферическая нейропатия степени тяжести 2 или степени тяжести 3 разрешается до степени тяжести ≤ 1, полатузумаб ведотин-пиик применяют в постоянно сниженной дозе 1,4 мг/кг, а оксалиплатин - в дозе 75 мг/м². В некоторых вариантах реализации, если периферическая нейропатия степени тяжести 2 или степени тяжести 3 не разрешается до степени тяжести ≤ 1 до Дня14 включительно, прекращают только лечение полатузумабом ведотином-пиик, если у пациента ранее возникала периферическая нейропатия степени тяжести 2 и/или если ранее имело место снижение дозы полатузумаба ведотина-пиик до 1,4 мг/кг или оксалиплатина до 75 мг/м². В некоторых вариантах реализации лечение прекращают, если у субъекта ранее была периферическая нейропатия степени тяжести 3. В некоторых вариантах реализации применение оксалиплатина и полатузумаба ведотина-пиик окончательно прекращают, если периферическая нейропатия степени тяжести 2 или степени тяжести 3 не разрешается до степени тяжести ≤ 1 до ≥ 14 дней или после запланированной даты следующего цикла. В некоторых вариантах реализации при возникновении периферической нейропатии степени тяжести 4 лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) прекращают.

[378] В некоторых вариантах реализации при возникновении ларинго-фарингеальной дизестезии инфузию оксалиплатина продлевают до 6 часов.

[379] В некоторых вариантах реализации при возникновении инфузионной реакции (ИР) степени тяжести 1-2, инфузию замедляют или приостанавливают. В некоторых вариантах реализации субъектам проводят поддерживающее лечение. В некоторых вариантах реализации поддерживающее лечение включает в себя ацетаминофен/парацетамол и антигистаминное средство, такое как дифенгидрамин и/или физиологический раствор для внутривенного введения. В некоторых вариантах реализации поддерживающее лечение бронхоспазма, крапивницы или одышки включает применение антигистаминных средств, кислорода, кортикостероидов (например, 100 мг преднизолона в/в или эквивалент) и/или бронходилататоров. В некоторых вариантах реализации после разрешения симптомов возобновляют увеличение скорости инфузии. В некоторых вариантах реализации для увеличения скорости инфузии после возобновления при полном разрешении симптомов, инфузию повторно начинают со скорости, составляющей 50% от достигнутой перед прерыванием. В некоторых вариантах реализации при отсутствии связанных с инфузией симптомов скорость инфузии увеличивают каждые 30 минут с шагами 50 мг/час. В некоторых вариантах реализации при возникновении ИР степени тяжести 1-2 инфузию полатузумаба ведотина в следующем цикле проводят в течение 90 минут. В некоторых вариантах реализации при отсутствии инфузионной реакции последующие инфузии полатузумаба ведотина проводят в течение 30 минут. В некоторых вариантах реализации во всех циклах проводят премедикацию. В некоторых вариантах реализации при рецидиве симптомов хрипов или крапивницы лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) прекращают.

[380] В некоторых вариантах реализации при возникновении ИР степени тяжести 3 инфузию прерывают. В некоторых вариантах реализации субъектам проводят поддерживающее лечение. В некоторых вариантах реализации поддерживающее лечение включает в себя ацетаминофен/парацетамол и антигистаминное средство, такое как дифенгидрамин и/или физиологический раствор для внутривенного введения. В некоторых вариантах реализации поддерживающее лечение бронхоспазма, крапивницы или одышки включает применение антигистаминных средств, кислорода, кортикостероидов (например, 100 мг преднизолона в/в или эквивалент) и/или бронходилататоров. В некоторых вариантах реализации после разрешения симптомов возобновляют увеличение скорости инфузии. В некоторых вариантах реализации для увеличения скорости инфузии после возобновления при полном разрешении симптомов, инфузию повторно начинают со скорости, составляющей 50% от достигнутой перед прерыванием. В некоторых вариантах реализации при отсутствии связанных с инфузией симптомов скорость инфузии увеличивают каждые 30 минут с шагами 50 мг/час. В некоторых вариантах реализации при рецидиве того же нежелательного явления с той же степенью тяжести лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) прекращают.

[381] В некоторых вариантах реализации при возникновении ИР степени тяжести 4 лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) прекращают.

[382] В некоторых вариантах реализации, если наблюдается уровень общего билирубина > 3,0 мг/дл, лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) откладывают до восстановления показателя до ≤ 1,5 мг/дл в пределах ≤ 14 дней. В некоторых вариантах реализации, если повышение уровня печеночной трансаминазы превышает > 3 раз показатель исходного уровня и повышение прямого билирубина составляет > 2 х ВПН без каких-либо наблюдаемых признаков холестаза или желтухи, или признаков печеночной дисфункции, и в отсутствие других содействующих факторов (например, ухудшение метастатического заболевания или сопутствующее воздействие известного гепатотоксичного агента или инфекционного этиологического фактора), лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) прекращают.

[383] В некоторых вариантах реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к синдрому лизиса опухоли у человека. В некоторых вариантах реализации способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают проведение человеку профилактического лечения синдрома лизиса опухоли до, во время и/или после введения человеку иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации профилактическое лечение включает проведение гидратации, например, 3 литра жидкостей в сутки, например, начиная приблизительно за 1 или 2 дня перед введением иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации профилактическое лечение включает применение аллопуринола (например, 300 мг/сутки перорально) или подходящего альтернативного вида лечения (например, расбуриказы), начиная приблизительно от 48 до приблизительно 72 дней перед введением иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации профилактическое лечение включает проведение гидратации, например, 3 литра жидкостей в сутки, например, начиная приблизительно за 1 или 2 дня перед введением иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина.; и применение аллопуринола (например, 300 мг/сутки перорально) или подходящего альтернативного вида лечения (например, расбуриказы), начиная приблизительно от 48 до приблизительно 72 дней перед введением иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации человеку проводят профилактическое лечение синдрома лизиса опухоли, если у человека имеется риск синдрома лизиса опухоли, например, если у человека имеется высокая опухолевая нагрузка (например, количество лимфоцитов ≥ 25×10⁹/л или генерализованная лимфаденопатия). В некоторых вариантах реализации профилактическое лечение синдрома лизиса опухоли проводят перед каждым введением иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации при возникновении синдрома лизиса опухоли (СЛО) степени тяжести 3 или степени тяжести 4 лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) приостанавливают. В некоторых вариантах реализации введение следующей дозы откладывают на срок до 14 дней. В некоторых вариантах реализации, после полного разрешения СЛО, лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) возобновляют в полной дозе в ходе следующей запланированной инфузии в сочетании с профилактической терапией.

[384] В некоторых вариантах реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к инфекции у человека. В некоторых вариантах реализации инфекция представляет собой пневмоцистную инфекцию или инфекцию, вызываемую вирусом герпеса. В некоторых вариантах реализации способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают проведение человеку профилактического лечения инфекции до, во время и/или после введения человеку иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации профилактическое лечение инфекций включает один или более подходящих противовирусных лекарственных препаратов. В некоторых вариантах реализации человеку проводят профилактическое лечение от реактивации гепатита В, например, как описано в Flowers et al., 2013; National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2017.

[385] В некоторых вариантах реализации при возникновении негематологической токсичности степени тяжести 3 или 4 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) откладывают на срок до 14 дней. В некоторых вариантах реализации лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) возобновляют со сниженной дозой или с полной дозой, если наблюдается улучшение до степени тяжести < 1 или до показателя исходного уровня.

[386] В некоторых вариантах реализации при возникновении негематологической токсичности степени тяжести 2, лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) откладывают на срок до 14 дней. В некоторых вариантах реализации предыдущее введение доз для лечения иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) вводят, если наблюдается улучшение до степени тяжести ≤ 1 или до показателей исходного уровня.

[387] В некоторых вариантах реализации при возникновении негематологической токсичности степени тяжести 1, лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) не меняют.

[388] В некоторых вариантах реализации, введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к реактивации гепатита В у человека. В некоторых вариантах реализации способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают проведение человеку профилактического лечения реактивации гепатита B до, во время и/или после введения человеку иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина. В некоторых вариантах реализации профилактическое лечение реактивации гепатита В включает применение противовирусного лекарственного препарата, например, как описано в Flowers et al., 2013; National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2017. В некоторых вариантах реализации способы, представленные в настоящем документе, дополнительно включают введение противовирусного лекарственного препарата человеку, если у человека обнаружена реактивация гепатита B, например, подходящего аналога нуклеозида. В некоторых вариантах реализации реактивацию гепатита В определяют по новым выявляемым уровням HBV-ДНК. В некоторых вариантах реализации, если уровни HBV-ДНК находятся в пределах рекомендованного Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) диапазона от 29 МЕ/мл до 100 МЕ/мл, проводят повторный анализ уровней HBV-ДНК в пределах 2 недель. В некоторых вариантах реализации лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) приостанавливают, если уровни HBV-ДНК являются положительными, субъекта лечат аналогом нуклеозида. В некоторых вариантах реализации, если наблюдаемые уровни HBV-ДНК соответствуют рекомендованному ВОЗ пределу > 100 МЕ/мл, лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) приостанавливают и вводят аналог нуклеозида. В некоторых вариантах реализации, если во время проведения соответствующей противовирусной терапии наблюдается повышение вирусной нагрузки HBV-ДНК (которая превышает 100 МЕ/мл), лечение иммуноконъюгатом (например, полатузумабом ведотином-пиик), антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) прекращают.

[389] В некоторых вариантах реализации введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к одному или более нежелательным явлениям, выбранным из группы, состоящей из медикаментозного поражения печени, прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, системной реакции гиперчувствительности, анафилактической реакции, анафилактоидной реакции и второго злокачественного новообразования. В некоторых вариантах реализации медикаментозное поражение печени у человека включает в себя повышение уровней АЛТ или АСТ в сочетании либо с повышенным уровнем билирубина, или с клинической желтухой, как определяется законом Хая. В некоторых вариантах реализации медикаментозное поражение печени у человека включает в себя связанное с лечением повышение уровней АЛТ или АСТ в > 3 раза по сравнению с показателем исходного уровня в сочетании с повышением уровня общего билирубина в > 2 x ВПН (≥ 35% которого составляет прямой билирубин). В некоторых вариантах реализации медикаментозное поражение печени у человека включает в себя возникшее в ходе лечения повышение уровней АЛТ или АСТ > 3 x по сравнению с показателем на исходном уровне в сочетании с клинической желтухой. В некоторых вариантах реализации системные реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции и анафилактоидные реакции оценивают с использованием критериев Сэмпсона.

[390] Представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат предназначен для применения в любом из способов, представленных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, содержащее (i) VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и (ii) VL, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

[391] Также представлено применение иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, в производстве лекарственного препарата для лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека), причем лекарственный препарат предназначен для (например, составлен для) введения в комбинации с антителом к CD20 (например, ритуксимабом) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином). В некоторых вариантах реализации лекарственный препарат (т. е. лекарственный препарат, содержащий иммуноконъюгат) предназначен для применения в способе, описанном в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, содержащее (i) VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и (ii) VL, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

[392] Представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и (ii) VL, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и причем p составляет от 2 до 5, для применения в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека), при этом способ включает введение инидивидууму эффективного количества (а) иммуноконъюгата, (б) ритуксимаба, (в) одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина), причем иммуноконъюгат вводят в дозе от около 1,4 до около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе 375 мг/м², и один или более химиотерапевтических агентов вводят в дозе 50-2000 мг/м² (например, гемцитабин вводят в дозе 1000 мг/м², а оксалиплатин вводят в дозе 100 мг/м²). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат предназначен для применения согласно способу, описанному в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации p составляет от 3 до 4. В некоторых вариантах реализации p равно 3,5. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

[393] Также представлен иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и (ii) VL, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и причем p составляет от 2 до 5, для применения в производстве лекарственного препарата для лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ, например, рецидивирующей/рефрактерной ДBККЛ) у нуждающегося в этом индивидуума (индивидуума-человека), причем лекарственный препарат предназначен для (например, составлен для) введения в комбинации с ритуксимабом и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином), причем лекарственный препарат составлен для введения иммуноконъюгата в дозе от около 1,4 до около 1,8 мг/кг, ритуксимаб предназначен для введения в дозе 375 мг/м², а один или более химиотерапевтических агентов - для введения в дозе 50-2000 мг/м² (например, гемцитабин вводят в дозе 1000 мг/м², и оксалиплатин вводят в дозе 100 мг/м²). В некоторых вариантах реализации лекарственный препарат (т. е. лекарственный препарат, содержащий иммуноконъюгат) предназначен для применения согласно способу, описанному в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации p составляет от 3 до 4. В некоторых вариантах реализации p равно 3,5. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

Иммуноконъюгаты, содержащие антитело к CD79b и лекарственное средство/цитотоксический агент («иммуноконъюгаты, содержащие антитело к CD79b»)

[394] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, содержит антитело (Ab) к CD79b, которое оказывает целевое воздействие на раковую клетку (такую как клетка диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ)), фрагмент лекарственного средства (D) и линкерный фрагмент (L), который прикрепляет Ab к D. В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b прикрепляется к линкерному фрагменту (L) через один или более аминокислотных остатков, таких как лизин и/или цистеин. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат имеет формулу Ab-(L-D)p, где: (a) Ab представляет собой антитело к CD79b; (б) L представляет собой линкер; (в) D представляет собой цитотоксический агент; и (г) p находится в диапазоне 1-8.

[395] Пример иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, имеет Формулу I:

Ab-(L-D)_p

где p составляет от 1 до около 20 (например, от 1 до 15, от 1 до 10, от 1 до 8, от 2 до 5 или от 3 до 4). В некоторых вариантах реализации количество фрагментов лекарственного средства, которые могут быть конъюгированы с антителом к CD79b, ограничено количеством свободных остатков цистеина. В некоторых вариантах реализации свободные остатки цистеина вводят в аминокислотную последовательность антитела способами, описанными в настоящем документе. Примеры иммуноконъюгатов, содержащих антитело к CD79b, имеющих Формулу I, включают, без ограничения, антитела к CD79b, которые содержат 1, 2, 3 или 4 сконструированные цистеиновые аминокислоты (Lyon, R. et al (2012) Methods in Enzym. 502:123-138). В некоторых вариантах реализации один или более свободных остатков цистеина уже присутствуют в антителе к CD79b без использования инженерии, и в этом случае существующие свободные остатки цистеина могут быть использованы для конъюгирования антитела к CD79b с лекарственным средством/цитотоксическим агентом. В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b подвергают воздействию условий восстановления перед конъюгированием антитела с лекарственным средством/цитотоксическим агентом для генерирования одного или более свободных остатков цистеина.

Примеры линкеров

[396] «Линкер» (L) представляет собой бифункциональный или многофункциональный фрагмент, который может быть использован для связывания одного или более фрагментов лекарственного средства (D) с антителом к CD79b (Ab) для образования иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, имеющего Формулу I. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, может быть получен с использованием линкера, имеющего реакционноспособные функциональные группы для ковалентного прикрепления к лекарственному средству и к антителу к CD79b. Например, в некоторых вариантах реализации, тиол цистеина антитела к CD79b (Ab) может образовывать связь с реакционноспособной функциональной группой линкера или промежуточного соединения лекарственного средства и линкера с образованием иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b.

[397] В одном аспекте линкер содержит функциональную группу, способную вступать в реакцию со свободным цистеином, присутствующим на антителе к CD79b, с образованием ковалентной связи. Примеры реакционноспособных функциональных групп включают в себя, без ограничения, например, малеимид, галогенацетамиды, α-галогенацетил, активированные сложные эфиры, такие как сложные эфиры сукцинимида, сложные эфиры 4-нитрофенила, сложные эфиры пентафторфенила, сложные эфиры тетрафторфенила, ангидриды, хлорангидриды, хлориды сульфонила, изоцианаты и изотиоцианаты. См., например, способ конъюгации на странице 766 в Klussman, et al (2004), Bioconjugate Chemistry 15(4):765-773, а также в представленных там примерах.

[398] В некоторых вариантах реализации линкер содержит функциональную группу, способную вступать в реакцию с электрофильной группой, присутствующей на антителе к CD79b. Примеры электрофильных групп включают в себя, без ограничения, например, альдегидные и кетоновые карбонильные группы. В некоторых вариантах реализации гетероатом реакционноспособной функциональной группы линкера может вступать в реакцию с электрофильной группой антитела и образовывать ковалентную связь с единицей антитела. Примеры реакционноспособных функциональных групп включают в себя, без ограничения, гидразид, оксим, аминогруппу, гидразин, тиосемикарбазон, гидразинкарбоксилат и арилгидразид.

[399] В некоторых вариантах реализации линкер содержит один или более линкерных компонентов. Примеры линкерных компонентов включают в себя, например, 6-малеимидокапроил («MC»), малеимидопропаноил («MP»), валин-цитруллин («val-cit» или «vc»), аланин-фенилаланин («ala-phe»), п-аминобензилоксикарбонил («PAB»), N-сукцинимидил 4-(2-пиридилтио)пентаноат («SPP») и 4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат («MCC»). В данной области техники известны различные линкерные компоненты, некоторые из которых описаны ниже.

[400] В некоторых вариантах реализации линкер представляет собой «расщепляемый линкер», способствующий высвобождению лекарственного средства. Неограничивающие примеры расщепляемых линкеров включают в себя кислотолабильные линкеры (например, содержащие гидразон), чувствительные к протеазе (например, чувствительные к пептидазе) линкеры, фотолабильные линкеры или дисульфид-содержащие линкеры (Chari et al., Cancer Research 52:127-131 (1992); US 5208020).

[401] В определенных вариантах реализации линкер (L) имеет следующую Формулу II:

где A представляет собой «удлиняющее звено», и a является целым числом от 0 до 1; W представляет собой «аминокислотное звено», и w является целым числом от 0 до 12; Y представляет собой «спейсерное звено», и y равен 0, 1 или 2; и Ab, D и p являются такими, как определены выше для Формулы I. Примеры вариантов реализации таких линкеров описаны в патенте США № 7498298, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

[402] В некоторых вариантах реализации линкерный компонент содержит «удлиняющее звено», которое связывает антитело с другим линкерным компонентом или с фрагментом лекарственного средства. Неограничивающие примеры удлиняющих звеньев показаны ниже (при этом волнистой линией обозначены места ковалентного прикрепления к антителу, лекарственному средству или дополнительным линкерным компонентам):

[403] В некоторых вариантах реализации линкерный компонент содержит «аминокислотное звено». В некоторых таких вариантах реализации аминокислотная единица обеспечивает расщепление линкера протеазой, тем самым облегчая высвобождение лекарственного средства/цитотоксического агента из иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79, при воздействии внутриклеточных протеаз, таких как лизосомальные ферменты (Doronina et al. (2003) Nat. Biotechnol. 21:778-784). Примеры аминокислотных единиц включают в себя, без ограничения, дипептиды, трипептиды, тетрапептиды и пентапептиды. Примеры дипептидов включают в себя, без ограничения, валин-цитруллин (vc или val-cit), аланин-фенилаланин (af или ala-phe); фенилаланин-лизин (fk или phe-lys); фенилаланин-гомолизин (phe-homolys); и N-метил-валин-цитруллин (Me-val-cit). Примеры трипептидов включают в себя, без ограничения, глицин-валин-цитруллин (gly-val-cit) и глицин-глицин-глицин (gly-gly-gly). Аминокислотное звено может содержать аминокислотные остатки, которые встречаются в природе, и/или минорные аминокислоты и/или не встречающиеся в природе аминокислотные аналоги, такие как цитруллин. Аминокислотные звенья могут быть разработаны и оптимизированы для ферментативного расщепления конкретным ферментом, например, опухолеассоциированной протеазой, катепсином B, C и D или протеазой плазмином.

[404] В некоторых вариантах реализации линкерный компонент содержит «спейсерное» звено, которое связывает антитело с фрагментом лекарственного средства или прямо, или через удлиняющее звено и/или аминокислотное звено. Спейсерное звено может быть «саморасщепляющимся» или «несаморасщепляющимся». «Несаморасщепляющееся» спейсерное звено является звеном, в котором спейсерное звено частично или полностью остается соединенным с фрагментом лекарственного средства после расщепления конъюгата антитела и лекарственного средства (КАЛС). Примеры несаморасщепляющихся спейсерных единиц включают в себя, без ограничения, глициновую спейсерную единицу и глицин-глициновую спейсерную единицу. В некоторых вариантах реализации ферментативное отщепление КАЛС, содержащего глицин-глициновое спейсерное звено, протеазой, ассоциированной с опухолевыми клетками, приводит к высвобождению фрагмента «глицин-глицин-лекарственное средство» из оставшейся части КАЛС. В некоторых таких вариантах реализации фрагмент глицин-глицин-лекарственное средство подвергается этапу гидролиза в опухолевой клетке, тем самым отщепляя глицин-глициновое спейсерное звено от фрагмента лекарственного средства.

[405] «Саморасщепляющееся» спейсерное звено обеспечивает высвобождение фрагмента лекарственного средства. В определенных вариантах реализации спейсерная единица линкера содержит п-аминобензильную единицу. В некоторых таких вариантах реализации, п-аминобензиловый спирт прикреплен к аминокислотному звену посредством амидной связи, и между бензиловым спиртом и лекарственным средством образуется карбамат, метилкарбамат или карбонат (Hamann et al. (2005) Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15:1087-1103). В некоторых вариантах реализации спейсерное звено представляет собой п-аминобензилоксикарбонил (PAB). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, содержит саморасщепляющийся линкер, который имеет следующую структуру:

,

где Q представляет собой -C₁-C₈ алкил, -O-(C₁-C₈ алкил), -галоген, -нитро или -цино; m является целым числом от 0 до 4; а p составляет от 1 до около 20. В некоторых вариантах реализации p составляет от 1 до 10, от 1 до 7, от 1 до 5 или от 1 до 4.

[406] Другие примеры саморасщепляющихся спейсеров включают в себя, без ограничения, ароматические соединения, которые электронно подобны PAB-группе, такие как производные 2-аминоимидазол-5-метанола (патент США № 7375078; Hay et al. (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237) и орто- или пара-аминобензилацетаты. В некоторых вариантах реализации могут быть использованы спейсеры, которые подвергаются циклизации при гидролизе амидной связи, такие как замещенные и незамещенные амиды 4-аминомасляной кислоты (Rodrigues et al (1995) Chemistry Biology 2:223), соответствующим образом замещенные бицикло[2.2.1] и бицикло[2.2.2] кольцевые системы (Storm et al (1972) J. Amer. Chem. Soc. 94:5815) и амиды 2-аминофенилпропионовой кислоты (Amsberry, et al (1990) J. Org. Chem. 55:5867). Связывание лекарственного средства с α-углеродом глицинового остатка является другим примером саморасщепляющегося спейсера, который может быть полезен в КАЛС (Kingsbury et al (1984) J. Med. Chem. 27:1447).

[407] В некоторых вариантах реализации линкер L может представлять собой линкер дендритного типа для ковалентного прикрепления более одного фрагмента лекарственного средства к антителу через разветвленный многофункциональный линкерный фрагмент (Sun et al (2002) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213-2215; Sun et al (2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761-1768). Дендритные линкеры могут увеличить молярное соотношение лекарственного средства к антителу, т. е. нагрузку, которая связана с эффективностью КАЛС. Таким образом, если антитело переносит только одну реакционноспособную цистеиновую тиоловую группу, то множество фрагментов лекарственного средства может быть прикреплено через дендритный линкер.

[408] Неограничивающие примеры линкеров показаны ниже в контексте иммуноконъюгатов к CD79b, имеющих Формулы III, IV, V:

где (Ab) представляет собой антитело к CD79b, (D) представляет собой лекарственное средство/цитотоксический агент, «Val-Cit» представляет собой дипептид валин-цитруллин, MC представляет собой6-малеимидокапроил, PAB представляет собой п-аминобензилоксикарбонил, а p составляет от 1 до около 20 (например, от 1 до 15, от 1 до 10, от 1 до 8, от 2 до 5 или от 3 до 4).

[409] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, имеет структуру, соответствующую любой из формул VI-V ниже:

каждый R представляет собой независимо H или C1-C6 алкил; и n составляет от 1 до 12.

[410] Как правило, линкеры пептидного типа могут быть получены путем образования пептидной связи между двумя или более фрагментами аминокислот и/или пептидов. Такие пептидные связи могут быть получены, например, в соответствии с методом жидкофазного синтеза (см., E. Schroder and K. Liibke (1965) “The Peptides”, volume 1, pp 76-136, Academic Press).

[411] В некоторых вариантах реализации линкер замещен группами, которые модулируют растворимость и/или реакционноспособность. В качестве неограничивающего примера, заряженный заместитель, такой как сульфонат (-SO₃) или аммоний, может повышать растворимость линкерного реагента в воде и способствовать реакции сопряжения линкерного реагента с антителом и/или фрагментом лекарственного средства, или способствовать реакции сопряжения Ab-L (промежуточного соединения антитела к Cd79b-линкера) с D или D-L (промежуточного соединения лекарственного средства/цитотоксического агента-линкера) с Ab, в зависимости от пути синтеза, используемого для получения иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b. В некоторых вариантах реализации часть линкера соединяют с антителом, а часть линкера соединяют с лекарственным средством, а затем Ab к CD79-(линкерная часть)^a соединяют с лекарственным/цитотоксическим агентом-(линкерная часть)^б с образованием иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, имеющего Формулу I. В некоторых таких вариантах реализации антитело к CD79b содержит более одного заместителя (линкерной части)^a, так что в иммуноконъюгате, содержащем антитело к CD79b, имеющем Формулу I, более, чем один лекарственный/цитотоксический агент соединен с антителом к CD79b.

[412] Иммуноконъюгаты, содержащие антитело к CD79b, представленные в настоящем документе, явным образом предусматривают, без ограничения, иммуноконъюгаты, содержащие антитело к CD79b, полученные с использованием следующих линкерных реагентов: бис-малеимидотриоксиэтиленгликоля (BMPEO), N-(β-малеимидпропилокси)-N-гидроксисукцинимидного сложного эфира (BMPS), N-(ε-малеимидкапроилокси)сукцинимидного сложного эфира (EMCS), N-[γ-малеимидбутирилокси]сукцинимидного сложного эфира (GMBS), 1,6-гексан-бис-винилсульфона (HBVS), сукцинимидил-4-(N-малеимидметил)циклогексан-1-карбокси-(6-амидокапроата) (LC-SMCC), м-малеимидбензоил-N-гидроксисукцинимидного сложного эфира (MBS), гидразида 4-(4-N-малеимидфенил)масляной кислоты (MPBH), сукцинимидил-3-(бромацетамид)пропионата (SBAP), сукцинимидилйодацетата (SIA), сукцинимидил-(4-йодацетил)аминобензоата (SIAB), N-сукцинимидил-3-(2-пиридилтио)пропионата (SPDP), N-сукцинимидил-4-(2-пиридилтио)пентаноата (SPP), сукцинимидил 4-(N-малеимидметил)циклогексан-1-карбоксилата (SMCC), сукцинимидил-4-(п-малеимидфенил)бутирата (SMPB), сукцинимидил-6-[(бета-малеимидпропионамид)гексаноата] (SMPH), иминтиолана (IT), сульфо-EMCS, сульфо-GMBS, сульфо-KMUS, сульфо-MBS, сульфо-SIAB, сульфо-SMCC и сульфо-SMPB, и сукцинимидил-(4-винилсульфон)бензоата (SVSB), а также бис-малеимидных реагентов: дитиобисмалеимидэтана (DTME), 1,4-бисмалеимидбутана (BMB), 1,4-бисмалеимидил-2,3-дигидроксибутана (BMDB), бисмалеимидгексана (BMH), бисмалеимидэтана (BMOE), BM(ПЭГ)2 (показан ниже) и BM(ПЭГ)3 (показан ниже); бифункциональных производных имидоэфиров (например, диметиладипимидат-HCl), активных сложных эфиров (например, дисукцинимидилсуберата), альдегидов (например, глутаральдегида), бис-азидосоединений (например, бис-(п-азидбензоил)гександиамина), производных бис-диазония (например, бис-(п-диазонийбензоил)-этилендиамина), диизоцианатов (например, толуол-2,6-диизоцианата), и бис-производных активного фтора (например, 1,5-дифтор-2,4-динитробензола). В некоторых вариантах реализации бис-малеимидные реактивы обеспечивают присоединение тиоловой группы цистеина в антителе к тиол-содержащему фрагменту лекарственного средства, линкеру или промежуточному соединению линкер-лекарственное средство. Другие функциональные группы, которые реагируют с тиоловыми группами, включают, без ограничения, йодацетамид, бромацетамид, винилпиридин, дисульфид, пиридилдисульфид, изоцианат и изотиоцианат.

[413] Некоторые полезные линкерные реагенты могут быть получены из различных коммерческих источников, таких как Pierce Biotechnology, Inc. (Rockford, IL), Molecular Biosciences Inc.(Boulder, CO), или синтезированы в соответствии с процедурами, описанными в уровне техники; например, в Toki et al (2002) J. Org. Chem. 67:1866-1872; Dubowchik, et al. (1997) Tetrahedron Letters, 38:5257-60; Walker, M.A. (1995) J. Org. Chem. 60:5352-5355; Frisch et al (1996) Bioconjugate Chem. 7:180-186; US 6214345; WO 02/088172; US 2003130189; US2003096743; WO 03/026577; WO 03/043583; и WO 04/032828.

[414] Меченная углеродом-14 1-изотиоцианатобензил-3-метилдиэтилентриаминпентауксусная кислота (MX-DTPA) представляет собой пример хелатирующего агента для конъюгации радионуклида с антителом. См., например WO94/11026.

Антитела к CD79b

[415] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат (например, иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b) содержит антитело к CD79b, которое содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть HVR, выбранных из (а) HVR-H1, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (б) HVR-H2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (в) HVR-H3, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (г) HVR-L1, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (д) HVR-L2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (е) HVR-L3, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26. В некоторых таких вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, содержащее по меньшей мере одну из: (i) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:23, и/или (ii) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:24. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, содержащее по меньшей мере одну из: (i) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:23, и/или (ii) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:24. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, содержащее по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности VH HVR, выбранные из (а) HVR-H1, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (б) HVR-H2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; и (в) HVR-H3, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит (a) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, и HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит (а) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (б) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и (в) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23.

[416] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, содержащее по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности VL HVR, выбранные из (а) HVR-L1, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (б) HVR-L2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (в) HVR-L3, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности VL HVR, выбранные из (а) HVR-L1, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (б) HVR-L2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (в) HVR-L3, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит (a) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (б) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (в) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит (а) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (б) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (в) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26.

[417] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, содержащее (а) домен VH, содержащий по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности VH HVR, выбранные из (i) HVR-H1, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и (iii) HVR-H3, содержащей аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 23, и (б) домен VL, содержащий по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности VL HVR, выбранные из (i) HVR-L1, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (ii) HVR-L2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (iii) HVR-L3, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26. В некоторых вариантах реализации, иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит по меньшей мере одну из: (i) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:23, и/или (ii) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:24.

[418] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит (а) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (б) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (в) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (г) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (д) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (е) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26 (см. Таблицу А). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит по меньшей мере одну из: HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, и/или HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24 (см. Таблицу А). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит (а) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (б) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (в) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (г) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (д) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (е) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26 (см. Таблицу А).

Таблица A. Аминокислотные последовательности HVR.

Наименование Последовательность SEQ ID NO huMA79bv28 HVR H1 GYTFSSYWIE 21 huMA79bv28 HVR H2 GEILPGGGDTNYNEIFKG 22 huMA79bv28 HVR H3 TRRVPIRLDY 23 huMA79bv28 HVR L1 KASQSVDYEGDSFLN 24 huMA79bv28 HVR L2 AASNLES 25 huMA79bv28 HVR L3 QQSNEDPLT 26

[419] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит, в соответствии с нумерацией по Kabat et al., CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 антитела к CD79b в полатузумабе ведотине-пиик.

[420] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, содержит гуманизированное антитело к CD79b. В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b содержит HVR согласно любому из представленных в настоящем документе вариантов реализации, и дополнительно содержит акцепторный каркас человека, например, каркас иммуноглобулина человека или консенсусный каркас человека. В некоторых вариантах реализации акцепторный каркас человека представляет собой каркас VL каппа 1 (VL_K1) и/или каркас VH - VH_III. В некоторых вариантах реализации гуманизированное антитело к CD79b содержит (a) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (б) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (в) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (г) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (д) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (е) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26.

[421] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять, шесть, семь или восемь каркасных областей (FR), выбранных из (а) FR тяжелой цепи (HC FR) 1, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27; (б) HC FR2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28; (в) HC FR3, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29; (г) HC FR4, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30; (д) FR легкой цепи (LC FR) 1, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31; (е) LC FR2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32; (ж) LC FR3, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33; и (з) LC FR4, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34 (см. Таблицу Б).

[422] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две, по меньшей мере три или все четыре последовательности HC FR, выбранные из (а) HC FR1, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27; (б) HC FR2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28; (в) HC FR3, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29; и (г) HC FR4, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две, по меньшей мере три или все четыре последовательности HC FR, выбранные из (а) LC FR1, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31; (б) LC FR2, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32; (в) LC FR3, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33; и (г) LC FR4, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34.

[423] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит (а) HC FR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27; (б) HC FR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28; (в) HC FR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29; и (г) HC FR4, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит (а) LC FR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31; (б) LC FR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32; (в) LC FR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33; и (г) LC FR4, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34.

[424] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит (а) домен VH, содержащий по меньшей мере одну, по меньшей мере две, по меньшей мере три или все четыре последовательности HC FR, выбранные из (i) HC FR1, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27; (ii) HC FR2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28; (iii) HC FR3, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29; и (iv) HC FR4, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30; и (б) домен VL, содержащий по меньшей мере одну, по меньшей мере две, по меньшей мере три или все четыре последовательности LC FR, выбранные из (i) LC FR1, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31; (ii) LC FR2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32; (iii) LC FR3, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33; и (iv) LC FR4, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34.

[425] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит (а) HC FR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27; (б) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (в) HC FR2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28; (г) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (д) HC FR3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29; (е) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (ж) HC FR4, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30; (з) LC FR1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31; (и) HVR-L1 содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (к) LC FR2 содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32; (л) HVR-L2 содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; (м) LC FR3 содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33; (н) HVR-L3 содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и (п) LC FR4 содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34.

Таблица Б. Аминокислоты каркасной области тяжелой цепи и легкой цепи.

Наименование Последовательность SEQ ID NO каркасная область (FR) 1 тяжелой цепи (HC) huMA79bv28 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS 27 huMA79bv28 HC FR2 WVRQAPGKGLEWI 28 huMA79bv28 HC FR3 RATFSADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC 29 huMA79bv28 HC FR4 WGQGTLVTVSS 30 FR1 легкой цепи (LC) huMA79bv28 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC 31 huMA79bv28 LC FR2 WYQQKPGKAPKLLIY 32 huMA79bv28 LC FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC 33 huMA79bv28 LC FR4 FGQGTKVEIKR 34

[426] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат (например, иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b) содержит антитело к CD79b, содержащее последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичности последовательности по отношению к аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах реализации последовательность VH, имеющая по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности по отношению к аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 19, содержит замены (например, консервативные замены), инсерции или делеции относительно референсной последовательности, но иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, содержащий эту последовательность, сохраняет способность связываться с CD79b. В некоторых вариантах реализации была проведена замена, инсерция и/или делеция в общей сложности 1-10 аминокислот в SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах реализации была проведена замена, инсерция и/или делеция в общей сложности 1-5 аминокислот в SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах реализации замены, инсерции или делеции имеют место в областях за пределами HVR (т. е. в FR). В некоторых вариантах реализации, иммуноконъюгат (например, иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b) содержит последовательность VH SEQ ID NO: 19, включая посттрансляционные модификации этой последовательности. В некоторых вариантах реализации VH содержит одну, две или три HVR, выбранные из: (a) HVR-H1, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (б) HVR-H2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и (в) HVR-H3, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 23.

EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV PIRLDYWGQG TLVTVSS (SEQ ID NO: 19)

[427] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат (например, иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b) содержит антитело к CD79b, которое содержит вариабельный домен легкой цепи (VL), имеющий по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичности последовательности по отношению к аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 20. В определенных вариантах реализации последовательность VL, имеющая по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности по отношению к аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 20, содержит замены (например, консервативные замены), инсерции или делеции относительно эталонной последовательности, но иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, содержащее эту последовательность, сохраняет способность связываться с CD79b. В определенных вариантах реализации была проведена замена, инсерция и/или делеция в общей сложности 1-10 аминокислот в SEQ ID NO: 20. В определенных вариантах реализации была проведена замена, инсерция и/или делеция в общей сложности 1-5 аминокислот в SEQ ID NO: 20. В определенных вариантах реализации замены, инсерции или делеции имеют место в областях за пределами HVR (т. е. в FR). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b содержит антитело к CD79b, которое содержит последовательность VL SEQ ID NO: 20, включая посттрансляционные модификации этой последовательности. В некоторых вариантах реализации VL содержит одну, две или три HVR, выбранные из (a) HVR-L1, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (б) HVR-L2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (в) HVR-L3, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26. В некоторых вариантах реализации VL содержит одну, две или три HVR, выбранные из (a) HVR-L1, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (б) HVR-L2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и (в) HVR-L3, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26.

DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY QQKPGKAPKL LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YCQQSNEDPL TFGQGTKVEI KR (SEQ ID NO: 20)

[428] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат (например, иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b) содержит антитело к CD79b, которое содержит VH, как в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе, и VL, как в любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит последовательности VH и VL SEQ ID NO: 19 и SEQ ID NO: 20, соответственно, включая посттрансляционные модификации этих последовательностей.

[429] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит VH и VL антитела к CD79b в полатузумабе ведотине-пиик.

[430] В некоторых вариантах реализации, иммуноконъюгат (например, иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b) содержит антитело к CD79b, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело к CD79b, описанное в настоящем документе. Например, в некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат (например, иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b) содержит антитело к CD79b, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело к CD79b, содержащее последовательность VH из SEQ ID NO: 19 и последовательность VL SEQ ID NO: 20.

[431] Например, в некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое представляет собой моноклональное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело или антитело человека. Например, в некоторых вариантах реализации, иммуноконъюгат содержит антигенсвязывающий фрагмент антитела к CD79b, описанного в настоящем документе, например, фрагмент Fv, Fab, Fab’, scFv, диатела или F(ab’)₂. Например, в некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит по сути полноразмерное антитело к CD79b, например, антитело IgG1 или другой класс или изотип антитела, как описано в настоящем документе.

[432] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и/или легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, и/или легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и/или легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38.

[433] В некоторых вариантах реализации, иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит тяжелую цепь и легкую цепь антитела к CD79b в полатузумабе ведотине-пиик.

[434] В некоторых вариантах реализации, иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, которое содержит тяжелую цепь и легкую цепь антитела к CD79b в иладатузумаб ведотине. В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35.

Лекарственные средства/цитотоксические агенты

[435] Иммуноконъюгаты к CD79b содержат антитело к CD79b (например, антитело к CD79b, описанное в настоящем документе), конъюгированное с одним или более лекарственными средствами/цитотоксическими агентами, такими как химиотерапевтические агенты, или лекарственными средствами, агентами-ингибиторами роста, токсинами (например, белковыми токсинами, ферментативно активными токсинами бактериального, грибкового, растительного или животного происхождения или их фрагментами) или радиоактивными изотопами (т. е. радиоконъюгатом). Такие иммуноконъгаты представляют собой нацеленные химиотерапевтические молекулы, которые объединяют свойства как антител, так и цитотоксических лекарственных средств, путем нацеливания эффективных цитотоксических лекарственных средств на антиген-экспрессирующие раковые клетки (такие как опухолевые клетки) (Teicher, B.A. (2009) Current Cancer Drug Targets 9:982-1004), тем самым улучшая терапевтический индекс путем максимального увеличения эффективности и сведения к минимуму внецелевой токсичности (Carter, P.J. and Senter P.D. (2008) The Cancer Jour. 14(3): 154-169; Chari, R.V. (2008) Acc. Chem. Res. 41:98-107. То есть иммуноконъюгаты к CD79b селективно доставляют эффективную дозу лекарственного средства в раковые клетки/ткани, при этом может быть достигнута более высокая селективность, т. е. можно достичь меньшей эффективной дозы при повышении терапевтического индекса («терапевтического окна») (Polakis P. (2005) Current Opinion in Pharmacology 5:382-387).

[436] Иммуноконъюгаты к CD79b, используемые в способах, представленных в настоящем документе, включают в себя те, которые обладают противораковой активностью. В некоторых вариантах реализации, иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, содержит антитело к CD79b, конъюгированное, т. е. ковалентно прикрепленное к фрагменту лекарственного средства. В некоторых вариантах реализации антитело к CD79b ковалентно прикреплено к фрагменту лекарственного средства через линкер. Фрагмент лекарственного средства (D) иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, может включать в себя любое соединение, фрагмент или группу, которая обладает цитотоксическим или цитостатическим действием. Фрагменты лекарственного средства могут проявлять свои цитотоксические и цитостатические виды действия посредством механизмов, включающих в себя, без ограничения, тубулиновое связывание, ДНК связывание или интеркаляцию, а также ингибирование РНК полимеразы, белковый синтез и/или топоизомеразу. Примеры фрагментов лекарственного средства включают, без ограничения, майтанзиноид, доластатин, ауристатин, калихеамицин, антрациклин, дуокармицин, алкалоид барвинка, таксан, трихотецен, CC1065, камптотецин, элинафид и их стереоизомеры, изостеры, аналоги и производные, обладающие цитотоксической активностью.

Майтанзин и майтанзиноиды

[437] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, содержит антитело к CD79b, конъюгированное с одной или более молекулами майтанзиноида. Майтанзиноиды являются производными майтанзина и ингибиторами митоза, которые действуют за счет ингибирования полимеризации тубулина. Майтанзин впервые выделили из восточноафриканского кустарника Maytenus serrata (патент США № 3896111). Затем было обнаружено, что некоторые микроорганизмы также продуцируют майтанзиноиды, например, майтанзинол и C-3 сложные эфиры майтанзинола (патент США № 4151042). Синтетические майтанзиноиды описаны, например, в патентах США №№ 4137230; 4248870; 4256746; 4,260608; 4265814; 4294757; 4307016; 4308268; 4308269; 4309428; 4313946; 4315929; 4317821; 4322348; 4331598; 4361650; 4364866; 4424219; 4450254; 4362663; и 4371533.

[438] Фрагменты майтанзиноидных лекарственных средств являются привлекательными фрагментами лекарственного средства в конъюгатах антитело-лекарственное средство, поскольку они: (i) относительно доступны для получения путем ферментации или химической модификации или получения производных продуктов ферментации, (ii) поддаются модификации функциональными группами для конъюгирования с антителами через недисульфидные линкеры, (iii) стабильны в плазме и (iv) эффективны в отношении различных линий опухолевых клеток.

[439] Некоторые майтанзиноиды, подходящие для использования в качестве фрагментов майтанзиноидных лекарственных средств, известны в данной области техники и они могут быть выделены из естественных источников в соответствии с известными способами или получены с использованием методик генной инженерии (см., например, Yu et al (2002) PNAS 99:7968-7973). Майтанзиноиды также могут быть получены синтетическим путем в соответствии с известными способами.

[440] Примеры фрагментов майтанзиноидных лекарственных средств включают в себя, без ограничения, майтанзиноиды с модифицированным ароматическим кольцом, такие как: C-19-дехлоро (патент США № 4256746) (получаемый, например, восстановлением анзамитоцина Р2 с использованием литиево-алюминиевого гидрида); C-20-гидрокси (или C-20-деметил) +/-C-19-дехлоро (патенты США № 4361650 и 4307016) (получаемый, например, деметилированием с использованием видов Streptomyces или Actinomyces или дехлорированием с использованием ЛАГ); и С-20-деметокси, С-20-ацилокси (-OCOR) +/-дехлоро (патент США № 4294757) (получаемый, например, ацилированием с использованием ацилхлоридов), а также те, которые имеют модификации в других положениях ароматического кольца.

[441] Примеры фрагментов майтанзиноидных лекарственных средств также включают в себя майтанзиноиды с такими модификациями, как: C-9-SH (патент США № 4424219) (получаемый, например, введением майтанзинола в реакцию с H₂S или P₂S₅); С-14-алкоксиметил (деметокси/CH₂OR) (патент США № 4331598); С-14-гидроксиметил или ацилоксиметил (CH₂OH или СН₂ОАс) (патент США № 4450254) (получаемый, например, из Nocardia); С-15-гидрокси/ацилокси (патент США 4364866) (получаемый, например, путем конверсии майтанзинола посредством Streptomyces); С-15-метокси (патенты США №№ 4313946 и 4315929) (выделяемый, например, из Trewia nudiflora); C-18-N-деметил (патенты США №№ 4362663 и 4322348)(получаемый, например, деметилированием майтанзинола посредством Streptomyces); и 4,5-дезокси (патент США № 4371533) (получаемый, например, восстановлением майтанзинола посредством трихлорид титана/ЛАГ).

[442] Многие положения в майтанзиноидных соединениях пригодны в качестве положения для образования связи. Например, сложноэфирная связь может быть образована за счет реакции с гидроксильной группой с использованием традиционных методик связывания. В некоторых вариантах реализации возможна реакция в C-3-положении, содержащем гидроксильную группу, C-14-положении, модифицированном гидроксиметилом, C-15-положении, модифицированном гидроксильной группой, и C-20-положении, содержащем гидроксильную группу. В некоторых вариантах реализации связь образуется в С-3-положении майтанзинола или аналога майтанзинола.

[443] Фрагменты майтанзиноидных лекарственных средств включают в себя те, которые имеют структуру:

,

где волнистая линия обозначает ковалентное прикрепление атома серы фрагмента майтанзиноидного лекарственного средства к линкеру иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b. Каждый R может представлять собой независимо H или C₁-C₆ алкил. Алкиленовая цепь, прикрепляющая амидную группу к атому серы, может представлять собой метанил, этанил или пропил, т. е. m равно 1, 2 или 3 (US 633410; US 5208020; Chari et al (1992) Cancer Res. 52:127-131; Liu etal (1996) Proc. Natl. Acad. Sci USA 93:8618-8623).

[444] Для иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, используемого в способе, представленном в настоящем документе, могут использоваться все стереоизомеры фрагмента майтанзиноидного лекарственного средства, т. е. любая комбинация конфигураций R и S на хиральных атомах углерода (US 7276497; US 6913748; US 6441163; US 633410 (RE39151); US 5208020; Widdison et al (2006) J. Med. Chem. 49:4392-4408, полное содержание которых включено в настоящий документ ссылкой). В некоторых вариантах реализации фрагмент майтанзиноидного лекарственного средства характеризуется следующей стереохимией:

[445] Примеры вариантов реализации фрагментов майтанзиноидных лекарственных средств включают в себя, без ограничения, DM1; DM3; и DM4, имеющие структуры:

,

где волнистая линия обозначает ковалентное прикрепление атома серы фрагмента лекарственного средства к линкеру (L) иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b.

[446] Другие типичные майтанзиноидные иммуноконъюгаты, содержащие антитело к Cd79b, имеют следующие структуры и сокращения (где Аb представляет собой антитело к CD79b, а p составляет от 1 до около 20). В некоторых вариантах реализации p составляет от 1 до 10, p составляет от 1 до 7, p составляет от 1 до 5 или p составляет от 1 до 4):

[447] Примеры конъюгатов антитело-лекарственное средство, где DM1 связан с тиоловой группой антитела через BMPEO-линкер, имеют следующую структуру и сокращения:

,

где Ab представляет собой антитело к CD79b; n равно 0, 1 или 2; а p составляет от 1 до около 20. В некоторых вариантах реализации, p составляет от 1 до 10, p составляет от 1 до 7, p составляет от 1 до 5 или p составляет от 1 до 4.

[448] Иммуноконъюгаты, содержащие майтанзиноиды, способы их получения и их терапевтическое применение описаны, например, в патентах США № 5208020 и 5416064; US 2005/0276812 A1; и европейском патенте EP 0 425 235 B1, описания которых в явной форме включены в настоящий документ посредством ссылки. См. также Liu et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623 (1996); и Chari et al. Cancer Research 52:127-131 (1992).

[449] В некоторых вариантах реализации конъюгаты антитело к CD79b-майтанзиноид могут быть получены путем химического связывания антитела к CD79b с молекулой майтанзиноида без значительного снижения биологической активности антитела или молекулы майтанзиноида. См., например, патент США № 5208020 (описание которого явным образом включено в настоящий документ посредством ссылки). В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, в котором на молекулу антитела конъюгировано в среднем 3-4 молекулы майтанзиноида, продемонстрировал эффективность в увеличении цитотоксичности в отношении клеток-мишеней без отрицательного влияния на функцию или растворимость антитела. В некоторых случаях ожидается, что даже одна молекула токсина/антитела повысит цитотоксичность по сравнению с применением неконъюгированного антитела к CD79b.

[450] Примеры связывающих групп для получения конъюгатов антитело-майтанзиноид включают в себя, например, группы, описанные в настоящем документе, и группы, описанные в патенте США № 5208020; патенте EP 0 425 235 B1; Chari et al. Cancer Research 52:127-131 (1992); US 2005/0276812 A1; и US 2005/016993 A1, описания которых явным образом включены в настоящий документ посредством ссылок.

(2) Ауристатины и доластатины

[451] Фрагменты лекарственного средства включают в себя доластатины, ауристатины, а также их аналоги и производные (US 5635483; US 5780588; US 5767237; US 6124431). Ауристатины представляют собой производные соединения доластатин-10 морского моллюска. Безотносительно к каким-либо конкретным теоретическим представлениям, было показано, что доластатины и ауристатины взаимодействовали с динамикой микротрубочек, гидролизом ГТФ, а также ядерным и клеточным делением (Woyke et al (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584) и обладают противораковой (US 5663149) и противогрибковой активностью (Pettit et al (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965). Фрагмент лекарственного средства доластатина/ауристатина может быть прикреплен к антителу через N (амино)-конец или C (карбоксильный)-конец пептидного фрагмента лекарственного средства (WO 02/088172; Doronina et al (2003) Nature Biotechnology 21(7):778-784; Francisco et al (2003) Blood 102(4): 1458-1465).

[452] Примеры вариантов реализации ауристатина включают связанные на N-конце фрагменты лекарственного средства монометилауристатина D_E и D_F, раскрытые в US 7498298 и US 7659241, описания которых явным образом включены в настоящий документ во всей полноте посредством ссылок:

,

где волнистая линия D_E и D_F обозначает место ковалентного прикрепления к антителу или компоненту антитело-линкер, и независимо в каждом положении:

R² выбран из H и C₁-C₈ алкила;

R³ выбран из H, C₁-C₈ алкила, C₃-C₈ карбоцикла, арила, C₁-C₈ алкил-арила, C₁-C₈ алкил-(C₃-C₈ карбоцикла), C₃-C₈ гетероцикла и C₁-C₈ алкил-(C₃-C₈ гетероцикла);

R⁴ выбран из H, C₁-C₈ алкила, C₃-C₈ карбоцикла, арила, C₁-C₈ алкил-арила, C₁-C₈ алкил-(C₃-C₈ карбоцикла), C₃-C₈ гетероцикла и C₁-C₈ алкил-(C₃-C₈ гетероцикла);

R⁵ выбран из H и метила;

или R⁴ и R⁵ совместно образуют карбоциклическое кольцо и имеют формулу -(CR^aR^b)_n-, где R^a и R^b независимо выбраны из H, C₁-C₈ алкила и C₃-C₈ карбоцикла, а n выбран из 2, 3, 4, 5 и 6;

R⁶ выбран из H и C₁-C₈ алкила;

R⁷ выбран из H, C₁-C₈ алкила, C₃-C₈ карбоцикла, арила, C₁-C₈ алкила-арила, C₁-C₈ алкил-(C₃-C₈ карбоцикла), C₃-C₈ гетероцикла и C₁-C₈ алкил-(C₃-C₈ гетероцикла);

каждый R⁸ независимо выбран из H, OH, C₁-C₈ алкила, C₃-C₈ карбоцикла и O-(C₁-C₈алкила);

R⁹ выбран из H и C₁-C₈ алкила;

R¹⁰ выбран из арила или C₃-C₈ гетероцикла;

Z представляет собой O, S, NH или NR¹², причем R¹² представляет собой C₁-C₈ алкил;

R¹¹ выбран из H, C₁-C₂₀ алкила, арила, C₃-C₈ гетероцикла, -(R¹³O)_m-R¹⁴ или -(R¹³O)_m-CH(R¹⁵)₂;

n представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 1000;

R¹³ представляет собой C₂-C₈ алкил;

R¹⁴ представляет собой H или C₁-C₈ алкил;

R¹⁵ в каждом упоминании независимо представляет собой H, COOH, -(CH₂)_n-N(R¹⁶)₂, -(CH₂)_n-SO₃H или -(CH₂)_nSO₃-C₁-C₈ алкил;

R¹⁶ в каждом упоминании независимо представляет собой H, C₁-C₈ алкил или -(CH₂)_n-COOH;

R¹⁸ выбран из -C(R⁸)₂-C(R⁸)₂-арила, -C(R⁸)₂-C(R⁸)₂-(C₃-C₈ гетероцикла) и -C(R⁸)₂-C(R⁸)2-(C₃-C₈ карбоцикла); и

n представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 6.

[453] В одном варианте реализации R³, R⁴ и R⁷ представляют собой независимо изопропил или втор-бутил, а R⁵ представляет собой -H или метил. В типичном варианте реализации каждый из R³ и R⁴ представляет собой изопропил, R⁵ представляет собой -H, а R⁷ представляет собой втор-бутил.

[454] Еще в одном варианте реализации каждый из R² и R⁶ представляет собой метил, а R⁹ представляет собой -H.

[455] Еще в одном другом варианте реализации R⁸ в каждом упоминании представляет собой -OCH₃.

[456] В типичном варианте реализации каждый из R³ и R⁴ представляет собой изопропил, каждый из R² и R⁶ представляет собой метил, R⁵ представляет собой -H, R⁷ представляет собой втор-бутил, R⁸ в каждом упоминании представляет собой -OCH3, а R⁹ представляет собой -H.

[457] В одном варианте реализации Z представляет собой -O- или -NH-.

[458] В одном варианте реализации, R¹⁰ представляет собой арил.

[459] В типичном варианте реализации R¹⁰ представляет собой -фенил.

[460] В типичном варианте реализации, когда Z представляет собой -O-, R¹¹ представляет собой -H, метил или трет-бутил.

[461] В одном варианте реализации, когда Z представляет собой -NH, R¹¹ представляет собой -CH(R¹⁵)₂, причем R¹⁵ представляет собой -(CH₂)_n-N(R¹⁶)₂, а R¹⁶ представляет собой -C₁-C₈ алкил или -(CH₂)_n-COOH.

[462] В другом варианте реализации, когда Z представляет собой -NH, R¹¹ представляет собой -CH(R¹⁵)2, причем R¹⁵ представляет собой -(CH₂)_n-SO₃H.

[463] Примером варианта реализации ауристатина формулы D_E является MMAE, где волнистая линия обозначает ковалентное прикрепление к линкеру (L) иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b:

[464] Примером варианта реализации ауристатина формулы D_F является MMAF, где волнистая линия обозначает ковалентное прикрепление к линкеру (L) иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b:

[465] Другие примеры вариантов реализации изобретения включают соединения монометилвалина, имеющие карбоксильные модификации фенилаланина на C-конце фрагмента лекарственного средства пентапептида ауристатина (WO 2007/008848), и соединения монометилвалина, имеющие модификации боковой цепи фенилаланина на C-конце фрагмента лекарственного средства пентапептида ауристатина (WO 2007/008603).

[466] Неограничивающие примеры вариантов реализации иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, имеющего Формулу I, которые содержат MMAE или MMAF и различные линкерные компоненты, имеют следующие структуры и аббревиатуры (где «Ab» означает антитело к CD79b; p составляет от 1 до около 8, «Val-Cit» представляет собой дипептид валин-цитруллин, а «S» представляет собой атом серы:

[467] В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, имеет структуру Ab-MC-vc-PAB-MMAE, причем p составляет, например, от около 1 до около 8; от около 2 до около 7; от около 3 до около 5; от около 3 до около 4; или около 3,5. В некоторых вариантах реализации, иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, представляет собой huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE, например, иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, имеющий структуру Ab-MC-vc-PAB-MMAE, причем p составляет, например, от около 1 до около 8; от около 2 до около 7; от около 3 до около 5; от около 3 до около 4; или около 3,5, причем антитело (Ab) к CD79b содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, представляет собой полатузумаб ведотин-пиик. Полатузумаб ведотин-пиик имеет номер 8404 в базе данных IUPHAR/BPS, номер D10761 в базе данных KEGG, и он также может называться «DCDS4501A» или «RG7596».

[468] Неограничивающие примеры вариантов реализации иммуноконъюгатов, содержащих антитело к CD79b, имеющих Формулу I, которые содержат MMAF и различные линкерные компоненты, дополнительно включают Ab-MC-PAB-MMAF и Ab-PAB-MMAF. Было показано, что иммуноконъюгаты, содержащие MMAF, прикрепленный к антителу с помощью линкера, который не является протеолитически расщепляемым, обладают активностью, сравнимой с таковой у иммуноконъюгатов, содержащих MMAF, прикрепленный к антителу с помощью протеолитически расщепляемого линкера (Doronina et al. (2006) Bioconjugate Chem. 17:114-124). В некоторых таких вариантах реализации предполагается, что высвобождение лекарственного средства осуществляется путем деградации антитела в клетке.

[469] Неограничивающие примеры вариантов реализации иммуноконъюгатов, содержащих антитело к CD79b, имеющих Формулу I, которые содержат MMAE и различные линкерные компоненты, дополнительно включают Ab-MC-PAB-MMAE и Ab-PAB-MMAE.

[470] Как правило, фрагменты лекарственного средства на основе пептидов могут быть получены путем образования пептидной связи между двумя или более фрагментами аминокислот и/или пептидов. Такие пептидные связи могут быть получены, например, в соответствии с методом жидкофазного синтеза (см., E. Schroder and K. Liibke, “The Peptides”, volume 1, pp 76-136, 1965, Academic Press). В некоторых вариантах реализации фрагменты лекарственного средства ауристатина/доластатина могут быть получены в соответствии со способами, представленными в: US 7498298; US 5635483; US 5780588; Pettit et al (1989) J. Am. Chem. Soc. 111:5463-5465; Pettit et al (1998) Anti-Cancer Drug Design 13:243-277; Pettit, G.R., et al. Synthesis, 1996, 719-725; Pettit et al (1996) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 5:859-863; и Doronina (2003)Nat. Biotechnol. 21(7):778-784.

[471] В некоторых вариантах реализации фрагменты лекарственного средства ауристатина/доластатина, имеющие формулы D_E, такие как MMAE, и D_F, такие как MMAF, а также промежуточные соединения лекарственное средство-линкер и их производные, такие как MC-MMAF, MC-MMAE, MC-vc-PAB-MMAF и MC-vc-PAB-MMAE, могут быть получены способами, описанными в US 7498298; Doronina et al. (2006) Bioconjugate Chem. 17:114-124; и Doronina et al. (2003) Nat. Biotech. 21:778-784, а затем конъюгированы с антителом, представляющим интерес.

(3) Калихеамицин

[472] В некоторых вариантах реализации, иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, содержит антитело к CD79b, конъюгированное с одной или более молекулами калихеамицина. Семейство калихеамициновых антибиотиков и его аналоги способны формировать разрывы в двухцепочечной ДНК при субпикомолярных концентрациях (Hinman et al., (1993) Cancer Research 53:3336-3342; Lode et al., (1998) Cancer Research 58:2925-2928). Калихеамицин имеет внутриклеточные места действия, однако в некоторых случаях он не проходит через плазматическую мембрану. Следовательно, в некоторых вариантах реализации клеточное поглощение этих агентов за счет антитело-опосредованной интернализации может значительно повышать их цитотоксические эффекты. Неограничивающие примеры способов получения иммуноконъюгатов, содержащих антитело к CD79b и фрагмент лекарственного средства калихеамицина описаны, например, в US 5712374; US 5714586; US 5739116; и US 5767285.

(4) Фрагменты других лекарственных средств

[473] В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, содержит гелданамицин (Mandler et al (2000) J. Nat. Cancer Inst. 92(19): 1573-1581; Mandler et al (2000) Bioorganic & Med. Chem. Letters 10:1025-1028; Mandler et al (2002) Bioconjugate Chem. 13:786-791); и/или ферментативно активные токсины или их фрагменты, в том числе, без ограничения, цепь A дифтерии, несвязывающиеся активные фрагменты токсина дифтерии, цепь A экзотоксина (из Pseudomonas aeruginosa), цепь A рицина, цепь A абрина, цепь A модексина, альфа-сарцин, белки Aleurites fordii, белки диантины, белки Phytolaca americana (PAPI, PAPII и PAP-S), ингибитор Momordica charantia, курцин, кротин, ингибитор Sapaonaria officinalis, гелонин, митогеллин, рестриктоцин, феномицин, эномицин и трикотецены. См., например WO 93/21232.

[474] Фрагменты лекарственного средства также включают в себя соединения с нуклеолитической активностью (например, рибонуклеазу или ДНК-эндонуклеазу).

[475] В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, содержит высоко радиоактивный атом. Для получения радиоконъюгированных антител доступен широкий ряд радиоактивных изотопов. Примеры включают At²¹¹, I¹³¹, I¹²⁵, Y⁹⁰, Re¹⁸⁶, Re¹⁸⁸, Sm¹⁵³, Bi²¹², P³², Pb²¹² и радиоактивные изотопы Lu. В некоторых вариантах реализации, если иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, используют в целях обнаружения, он может содержать радиоактивный атом для сцинтиграфических исследований, например, Tc⁹⁹ или I¹²³, или спиновую метку для визуализации с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (также известного как магнитно-резонансная томография, МРТ), такую как цирконий-89, йод-123, йод-131, индий-111, фтор-19, углерод-13, азот-15, кислород-17, гадолиний, марганец или железо. Цирконий-89 может быть взят в комплексе с различными хелатирующими металл агентами и конъюгирован с антителами, например, для ПЭТ-визуализации (WO 2011/056983).

[476] Радиоактивные или другие метки могут быть включены в иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, известными способами. Например, пептид может быть получен путем биологического или химического синтеза с использованием предшественников аминокислот, содержащих, например, один или более атомов фтора-19 вместо одного или более атомов водорода. В некоторых вариантах реализации, такие метки, как Tc⁹⁹, I¹²³, Re¹⁸⁶, Re¹⁸⁸ и In¹¹¹, могут быть прикреплены через цистеиновый остаток в антителе к CD79b. В некоторых вариантах реализации, иттрий-90 может быть прикреплен через лизиновый остаток в антителе к CD79b. В некоторых вариантах реализации, способ IODOGEN (Fraker et al (1978) Biochem. Biophys. Res. Commun. 80: 49-57) может быть использован для включения йода-123. В “Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy” (Chatal, CRC Press 1989) описаны некоторые другие способы.

[477] В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к Cd79b, может содержать антитело к CD79b, конъюгированное с ферментом, активирующим пролекарство. В некоторых таких вариантах реализации фермент, активирующий пролекарство, преобразует пролекарство (например, пептидильный химиотерапевтический агент, см. WO 81/01145) в активное лекарственное средство, например, противораковое лекарственное средство. В некоторых вариантах реализации такие иммуноконъюгаты пригодны в антитело-зависимой фермент-опосредованной терапии пролекарством («ADEPT»). Ферменты, которые могут быть конъюгированы с антителом к CD79b, включают в себя, без ограничения, щелочные фосфатазы, пригодные для превращения фосфатсодержащих пролекарств в свободные молекулы лекарственного средства; арилсульфатазы, пригодные для превращения сульфатсодержащих пролекарств в свободные молекулы лекарственного средства; цитозиндезаминазу, пригодную для превращения нетоксичного 5-фторцитозина в противоопухолевое лекарственное средство, 5-фторурацил; протеазы, например, протеазу Serratia, термолизин, субтилизин, карбоксипептидазы и катепсины (например, катепсины B и L), пригодные для превращения пептидсодержащих пролекарств в свободные молекулы лекарственного средства; D-аланилкарбоксипептидазы, пригодные для превращения пролекарств, содержащих D-аминокислотные замены; углеводрасщепляющие ферменты, например, β-галактозидазу и нейраминидазу, пригодные для превращения гликозилированных пролекарств в свободные молекулы лекарственного средства; β-лактамазу, пригодную для превращения лекарственных средств, дериватизированных β-лактамами, в свободные молекулы лекарственного средства; и пенициллинамидазы, например, амидазу пенициллина V и амидазу пенициллина G, пригодные для превращения лекарственных средств, дериватизированных по их атомам аминного азота феноксиацетильной или фенилацетильной группами, соответственно, в свободные молекулы лекарственного средства. В некоторых вариантах реализации ферменты могут быть ковалентно связаны с антителами посредством методик рекомбинантных ДНК, хорошо известных в данной области техники. См., например, Neuberger et al., Nature 312:604-608 (1984).

Нагрузка лекарственным средством

[478] Нагрузка лекарственным средством представлена p, средним числом фрагментов лекарственного средства на антитело к CD79b в молекуле Формулы I. Нагрузка лекарственным средством может находиться в диапазоне от 1 до 20 фрагментов лекарственного средства (D) на антитело. Иммуноконъюгаты, содержащие антитело к CD79b, имеющие Формулу I, включают коллекции антител к CD79b, конъюгированных с рядом фрагментов лекарственного средства, в диапазоне от 1 до 20. Среднее число фрагментов лекарственного средства на антитело к CD79b в препаратах с иммуноконъюгатами, содержащими антитело к CD79b, после реакций конъюгаций может быть охарактеризовано общепринятыми способами, такими как масс-спектрометрия, анализ ELISA и ВЭЖХ. Кроме того, может быть определено количественное распределение иммуноконъюгатов, содержащих антитело к CD79b, в части значения p. В некоторых случаях, отделение, очистку и характеризацию гомогенных иммуноконъюгатов, содержащих антитело к CD79b, где p представляет собой определенное значение из иммуноконъюгатов, содержащих антитело к CD79b, и нагрузки другими лекарственных средств, можно проводить такими способами, как обращенно-фазовая ВЭЖХ или электрофорез.

[479] Для некоторых иммуноконъюгатов, содержащих антитело к CD79b, p может быть ограничено количеством участков прикрепления на антителе к CD79b. Например, если прикрепляемая группа представляет собой тиоловую группу цистеина, как в некоторых примерах вышеприведенных вариантов реализации, антитело к CD79b может содержать только одну или несколько тиоловых групп цистеина, или может содержать только одну или несколько достаточно реакционноспособных тиоловых групп, к которым может быть прикреплен линкер. В определенных вариантах реализации более высокая нагрузка лекарственным средством, например P > 5, может привести к агрегации, нерастворимости, токсичности или потере способности проникать в клетки определенных иммуноконъюгатов, содержащих антитело к CD79b. В определенных вариантах реализации средняя нагрузка лекарственным средством для иммуноконъюгатов, содержащих антитело к CD79b, находится в диапазоне от 1 до около 8; от около 2 до около 6; или от около 3 до около 5; или от около 3 до около 4. Действительно, было показано, что для определенных конъюгатов антитело-лекарственное средство, оптимальное отношение фрагментов лекарственного средства к антителу может составлять меньше 8, и оно может составлять от около 2 до около 5 (US 7498298). В определенных вариантах реализации оптимальное соотношение фрагментов лекарственного средства на антитело составляет от около 3 до около 4. В определенных вариантах реализации оптимальное соотношение фрагментов лекарственного средства на антитело составляет около 3,5.

[480] В определенных вариантах реализации в ходе реакции конъюгации с антителом к Cd79b конъюгируется меньшее количество фрагментов лекарственного средства по сравнению с теоретическим максимальным количеством. Антитело может содержать, например, остатки лизина, которые не вступают в контакт с промежуточным соединением лекарственное средство-линкер или линкерным реагентом, как рассмотрено ниже. Как правило, антитела не содержат множества свободных и реакционноспособных тиоловых групп цистеина, которые могут быть связаны с фрагментом лекарственного средства; действительно, большинство тиоловых остатков цистеина в антителах существуют в качестве дисульфидных мостиков. В определенных вариантах реализации, антитело к CD79b может быть восстановлено восстановителем, таким как дитиотреитол (ДТТ) или трикарбонилэтилфосфин (ТКЭФ), в условиях частичного или полного восстановления, с получением реакционноспособных тиоловых групп цистеина. В определенных вариантах реализации антитело к CD79b подвергают денатурирующим условиям для выявления реакционноспособных нуклеофильных групп, таких как лизин или цистеин.

[481] Нагрузку (соотношение лекарственное средство/антитело) иммуноконъюгата, содержащего антитело к Cd79b, можно контролировать различными способами, например, путем: (i) ограничения молярного избытка промежуточного соединения лекарственное средство-линкер или линкерного реагента относительно антитела, (ii) ограничения времени или температуры реакции конъюгации, и (iii) частичных или ограничивающих восстанавливающих условий для модификации тиоловой группы цистеина.

[482] Следует понимать, что при реакции более чем одной нуклеофильной группы с промежуточным соединением лекарственного средства и линкера или линкерным реагентом, полученный продукт представляет собой смесь соединений иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b с распределением одного или более фрагментов лекарственного средства, присоединенных к антителу к CD79b. Среднее число групп лекарственного средства на антитело в смеси можно вычислить с помощью двойного анализа ELISA с антителами, которые являются специфичными к антителу и специфичными к лекарственному средству. Отдельные молекулы иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, могут быть идентифицированы в смеси с помощью масс-спектрометрии и отделены посредством ВЭЖХ, например, хроматографии гидрофобного взаимодействия (см., например, McDonagh et al (2006) Prot. Engr. Design & Selection 19(7):299-307; Hamblett et al (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070; Hamblett, K. J., et al. “Effect of drug loading on the pharmacology, pharmacokinetics, and toxicity of an anti-CD30 antibody-drug conjugate,” Abstract No. 624, American Association for Cancer Research, 2004 Annual Meeting, March 27- 31, 2004, Proceedings of the AACR, Volume 45, March 2004; Alley, S.C., et al. “Controlling the location of drug attachment in antibody-drug conjugates,” Abstract No. 627, American Association for Cancer Research, 2004 Annual Meeting, March 27-31, 2004, Proceedings of the AACR, Volume 45, March 2004). В определенных вариантах реализации из конъюгационной смеси путем электрофореза или хроматографии может быть выделен гомогенный иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, с одним значением нагрузки.

Способы получения иммуноконъюгатов, содержащих антитело к CD79b

[483] Иммуноконъюгат Формулы I, содержащий антитело к CD79b, может быть получен несколькими путями, в которых используются реакции, условия и реагенты органической химии, известные специалисту в данной области техники, в том числе, без ограничения, например, (1) реакция нуклеофильной группы антитела к CD79b с двухвалентным линкерным реагентом с образованием Ab-L через ковалентную связь с последующей реакцией с фрагментом лекарственного средства D; и (2) реакция нуклеофильной группы фрагмента лекарственного средства с двухвалентным линкерным реагентов с образованием D-L через ковалентную связь с последующей реакцией с нуклеофильной группой антитела к CD79b. Примеры способов получения иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, имеющего Формулу I, посредством последнего пути описаны в патенте США 7498298, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

[484] Нуклеофильные группы на антителах включают, без ограничения: (i) N-концевые аминогруппы, (ii) аминогруппы боковых цепей, например, лизина, (iii) тиоловые группы боковых цепей, например, цистеина, и (iv) гидроксильные или аминогруппы сахара, где антитело является гликозилированным. Амино, тиоловая и гидроксильная группы являются нуклеофильными и способны вступать в контакт с образованием ковалентных связей с электрофильными группами на линкерных группах и линкерных реагентах, включая: (i) активные сложные эфиры, такие как сложные эфиры NHS, сложные эфиры HOBt, галоформиаты и галиды кислоты; (ii) галиды алкила и бензила, такие как галогенацетамиды; и (iii) альдегиды, кетоны, карбоксильные и малеимидные группы. Определенные антитела обладают поддающимися восстановлению дисульфидами между цепями, т. е. цистеиновыми мостиками. Реакционная способность антител к CD79b для конъюгации с линкерными реагентами может быть обеспечена посредством обработки восстановителем, таким как ДТТ (дитиотреитол) или трикарбонилэтилфосфин (ТКЭФ), так чтобы антитело к CD79b полностью или частично восстанавливалось. Каждый цистеиновый мостик, таким образом, может образовывать, теоретически, два реакционноспособных тиоловых нуклеофила. Дополнительные нуклеофильные группы могут быть включены в антитела к CD79b посредством модификации остатков лизина, например, путем введения остатков лизина в реакцию с 2-иминотиоланом (реагентом Трота), что приводит к превращению амина в тиол. Реакционноспособные тиоловые группы также могут быть включены в антитело к CD79b путем включения одного, двух, трех, четырех или более остатков цистеина (например, путем получения вариантов антител, содержащих один или более ненативных аминокислотных остатков цистеина).

[485] Иммуноконъюгаты, содержащие антитело к CD79b, описанные в настоящем документе, также могут быть получены путем реакции электрофильной группы на антителе к CD79b, такой как карбонильная группа альдегида или кетона, с нуклеофильной группой на линкерном реагенте или лекарственном средстве. Подходящие нуклеофильные группы на линкерном реагенте включают, без ограничения, гидразид, оксим, амино, гидразин, тиосемикарбазон, гидразина карбоксилат и арилгидразид. В одном варианте реализации, антитело к CD79b модифицируют для включения электрофильных фрагментов, которые способны вступать в реакцию с нуклеофильными заместителями на линкерном реагенте или лекарственном средстве. В другом варианте реализации сахара гликозилированных антител к CD79b могут быть окислены, например, окисляющими реагентами на основе перйодатов, с образованием групп альдегидов или кетонов, которые могут вступать в реакцию с аминогруппой линкерных реагентов или фрагментов лекарственного средства. Полученные иминогруппы основания Шиффа могут образовывать стабильную связь, или они могут быть восстановлены, например, боргидридными реагентами, с образованием стабильных аминных связей. В одном варианте реализации реакция углеводной части гликозилированного антитела к CD79b либо с галактозооксидазой, либо с метаперйодатом натрия, может давать карбонильные группы (альдегидов и кетонов) в антителе к CD79b, которые могут вступать в реакцию с соответствующими группами на лекарственном средстве (Hermanson, Bioconjugate Techniques). В другом варианте реализации антитела к CD79b, содержащие N-концевые остатки серина или треонина, могут вступать в реакцию с метаперйодатом натрия, приводя к образованию альдегида вместо первой аминокислоты (Geoghegan & Stroh, (1992) Bioconjugate Chem. 3:138-146; US 5362852). Такой альдегид может вступать в реакцию с фрагментом лекарственного средства или нуклеофилом линкера.

[486] Примеры нуклеофильных групп на фрагменте лекарственного средства включают, без ограничения: аминогруппу, тиоловую, гидроксильную группы, группы гидразида, оксима, гидразина, тиосемикарбазона, гидразина карбоксилата и арилгидразида, способные вступать в реакцию с образованием ковалентных связей с электрофильными группами на линкерных фрагментах и линкерных реагентах, включающих: (i) активные сложные эфиры, такие как сложные эфиры NHS, сложные эфиры HOBt, галоформиаты и галиды кислоты; (ii) галиды алкила и бензила, такие как галогенацетамиды; (iii) альдегиды, кетоны, карбоксильные и малеимидные группы.

[487] Неограничивающие примеры перекрестно сшивающих реагентов, которые могут быть использованы для получения иммуноконъюгатов, содержащих антитело к CD79b, описаны в настоящем документе в разделе «Типичные линкеры». Способы применения таких перекрестно сшивающих реагентов для связывания двух фрагментов, в том числе белкового фрагмента и химического фрагмента, известны в области техники. В некоторых вариантах реализации белок слияния, содержащий антитело к CD79b и цитотоксический агент, может быть получен, например, рекомбинантными технологиями или синтезом пептидов. Рекомбинантная молекула ДНК может содержать области, кодирующие антитело и цитотоксические части конъюгата, находящиеся рядом друг с другом или разделенные областью, кодирующей линкерный пептид, который не разрушает желательные свойства конъюгата. Еще в одном другом варианте реализации антитело к CD79b может быть конъюгировано с «рецептором» (например, стрептавидином) для использования в предварительном нацеливании на опухоль, при этом конъюгат антитело-рецептор вводят пациенту с последующим удалением несвязавшегося конъюгата из циркуляторного русла с помощью очищающего агента и последующим введением «лиганда» (например, авидина), конъюгированного с цитотоксическим агентом (например, лекарственным средством или радионуклеотидом). Дополнительная подробная информация в отношении иммуноконъюгатов, содержащих антитело к CD79b, представлена в патенте США № 8545850 и в WO/2016/049214, полное содержание которых явным образом включено в настоящий документ посредством ссылки.

V. Агенты в виде антител к CD20

[488] В зависимости от свойств связывания и биологической активности антител к CD20 в отношении антигена к CD20, можно выделить два типа антител к CD20 (антитела к CD20 типа I и типа II), в соответствии с Cragg, M.S., et al., Blood 103 (2004) 2738-2743; и Cragg, M.S., et al., Blood 101 (2003) 1045-1052, см.Таблицу В.

Таблица В. Свойства антител к CD20 типа I и типа II

Антитела к CD20 типа I Антитела к CD20 типа II эпитоп CD20 типа I эпитоп CD20 типа II Локализуют CD20 в липидных слоях Не локализуют CD20 в липидных слоях Повышенная КЗЦ (в случае изотипа IgG1) Пониженная КЗЦ (в случае изотипа IgG1) Активность АЗКЦ (в случае изотипа IgG1) Активность АЗКЦ (в случае изотипа IgG1) Полная связывающая способность Пониженная связывающая способность Гомотипная агрегация Более сильная гомотипная агрегация Стимуляция апоптоза после перекрестного сшивания Сильная стимуляция клеточной гибели без перекрестного сшивания

[489] Примеры антител к CD20 типа I включают в себя, например, ритуксимаб, HI47 IgG3 (ECACC, гибридома), 2C6 IgG1 (как описано в WO 2005/103081), 2F2 IgG1 (как описано в WO 2004/035607 и WO 2005/103081) и 2H7 IgG1 (как описано в WO 2004/056312).

[490] В некоторых вариантах реализации антитело к CD20, используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, представляет собой ритуксимаб. В некоторых вариантах реализации ритуксимаб (эталонное антитело; пример антитела к CD20 типа I) представляет собой полученный с помощью генной инженерии химерный гамма-1 мышиный константный домен, содержащий моноклональное антитело, направленное против антигена к CD20 человека. Однако это антитело не является гликоинженерным и афуколизированным, и, следовательно, содержит фукозу в количестве по меньшей мере 85%. Это химерное антитело содержит гамма-1 константные домены человека и идентифицируется по наименованию «C2B8» в US 5736137 (Andersen, el. al), который был выдан 17 апреля 1998 г. и присвоен IDEC Pharmaceuticals Corporation. Ритуксимаб одобрен для лечения пациентов с диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДBККЛ), рецидивирующей или рефрактерной, низкодифференцированной или фолликулярной, CD20-позитивной, B-клеточной неходжкинской лимфомы. Исследования механизма действия in vitro продемонстрировали, что ритуксимаб проявляет комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ) человека (Reff, M.E., et. al, Blood 83(2) (1994) 435-445). Кроме того, он проявляет активность при анализах, которые измеряют антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ).

[491] В некоторых вариантах реализации антитело к CD20, используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, содержит, согласно нумерации по Rabat et al., CDR-H1, CDR-H2, CDR- H3, CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 ритуксимаба. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20, используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, содержит VH и VL ритуксимаба. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20, используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, содержит тяжелую цепь и легкую цепь ритуксимаба. Используемый в настоящем документе термин «ритуксимаб» относится к антителу к CD20, имеющему регистрационный номер CAS 174722-31-7.

[492] В некоторых вариантах реализации антитело к CD20, используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, представляет собой афуколизированное антитело к CD20.

[493] Примеры антител к CD20 типа II включают в себя, например, гуманизированное антитело B-Ly1 IgG1 (химерное гуманизированное антитело IgG1, как описано в WO 2005/044859), 11B8 IgG1 (как описано в WO 2004/035607) и AT80 IgG1. Как правило, антитела к CD20 типа II изотипа IgG1 демонстрируют характерные свойства КЗЦ. Антитела к CD20 типа II обладают пониженной КЗЦ (в случае изотипа IgG1) по сравнению с антителами типа I изотипа IgG1. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 типа II, например, антитело GA101, обладает повышенной антителозависимой клеточной цитотоксичностью (АЗКЦ). В некоторых вариантах реализации антитела к CD20 типа II, более предпочтительно, афуколизированное гуманизированное антитело B-Lyl, являются такими, как описано в WO 2005/044859 и WO 2007/031875.

[494] В некоторых вариантах реализации антитело к CD20, используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, представляет собой антитело GA101. В некоторых вариантах реализации антитело GA101, используемое в настоящем документе, относится к любому из следующих антител, которые связываются с CD20 человека: (1) антитело, содержащее HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; (2) антитело, содержащее домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, (3) антитело, содержащее аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14; (4) антитело, известное как обинутузумаб, или (5) антитело, которое содержит аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности относительно аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 13, и которое содержит аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности относительно аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 14. В одном варианте реализации антитело GA101 представляет собой антитело изотипа IgG1.

[495] В некоторых вариантах реализации антитело к CD20, используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, представляет собой гуманизированное антитело GAB-Ly1. В некоторых вариантах реализации гуманизированное антитело B-Ly1 относится к гуманизированному антителу B-Ly1, как описано в WO 2005/044859 и WO 2007/031875, которые были получены из мышиного моноклонального антитела к CD20 B-Ly1 (вариабельная область мышиной тяжелой цепи (VH): SEQ ID NO: 3; вариабельная область мышиной легкой цепи (VL): SEQ ID NO: 4 - см. Poppema, S. and Visser, L., Biotest Bulletin 3 (1987) 131-139) путем химеризации константным доменом человека из IgG1 с последующей гуманизацией (см. WO 2005/044859 и WO 2007/031875). Гуманизированные антитела B-Ly1 подробно описаны в WO 2005/044859 и WO 2007/031875.

[496] В некоторых вариантах реализации гуманизированное антитело B-Ly1 имеет вариабельную область тяжелой цепи (VH), выбранную из группы SEQ ID NO: 15-16 и 40-55 (которые соответствуют B-HH2 - B-HH9 и B-HL8 - B-HL17 в WO 2005/044859 и WO 2007/031875). В некоторых вариантах реализации вариабельный домен выбран из группы, состоящей из SEQ ID NO: 15, 16, 42, 44, 46, 48 и 50 (которые соответствуют B-HH2, BHH-3, B-HH6, B-HH8, B-HL8, B-HL11 и B-HL13 в WO 2005/044859 и WO 2007/031875). В некоторых вариантах реализации гуманизированное антитело B-Ly1 имеет вариабельную область легкой цепи (VL) SEQ ID NO: 55 (которая соответствует B-KV1 в WO 2005/044859 и WO 2007/031875). В некоторых вариантах реализации гуманизированное антитело B-Ly1 имеет вариабельную область тяжелой цепи (VH) SEQ ID NO:42 (которая соответствует B-HH6 в WO 2005/044859 и WO 2007/031875) и вариабельную область легкой цепи (VL) SEQ ID NO:55 (которая соответствует B-KV1 в WO 2005/044859 и WO 2007/031875). В некоторых вариантах реализации гуманизированное антитело B-Ly1 представляет собой антитело IgG1. Такие афуколизированные гуманизированные антитела B-Ly1 подвергнуты гликоинжинирингу (GE) в Fc-области в соответствии с процедурами, описанными в WO 2005/044859, WO 2004/065540, WO 2007/031875, Umana, P. et. al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 и WO 99/154342. В некоторых вариантах реализации афуколизированное гликоинженерное гуманизированное B-Ly1 представляет собой B-HH6-B-KV1 GE. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 представляет собой обинутузумаб (рекомендуемый INN, INN, WHO Drug Information, Vol. 26, No. 4, 2012, p. 453). Как используется в настоящем документе, обинутузумаб является синонимом GA101 или RO5072759. Он коммерчески доступен для терапевтического применения под торговым наименованием ГАЗИВА® и выпускается в виде флакона с одной дозой 1000 мг/40 мл (25 мг/мл). Им заменяются все предыдущие версии (например, ol. 25, No. 1, 2011, p.75-76) и он был ранее известен, как афутузумаб (рекомендуемый INN, Vol. 23, No. 2, 2009, p. 176;Vol. 22, No. 2, 2008, p. 124). В некоторых вариантах реализации гуманизированное антитело B-Ly1 представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, или антигенсвязывающий фрагмент такого антитела. В некоторых вариантах реализации гуманизированное антитело B-Ly1 содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три CDR тяжелой цепи SEQ ID NO: 17, и вариабельную область легкой цепи, содержащую три CDR легкой цепи SEQ ID NO: 18.

[497] В некоторых вариантах реализации антитело к CD20, используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, содержит, согласно нумерации по Rabat et al., CDR-H1, CDR-H2, CDR- H3, CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 обинутузумаба. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20, используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, содержит VH и VL обинутузумаба. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20, используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, содержит тяжелую цепь и легкую цепь обинутузумаба.

[498] В некоторых вариантах реализации гуманизированное антитело B-Ly1 представляет собой афуколизированное гликоинженерное гуманизированное B-Ly1. Такие гликоинженерные гуманизированные антитела B-Ly1 имеют меняющийся паттерн гликолизирования в Fc-области, предпочтительно, имеющий пониженный уровень фукозных остатков. В некоторых вариантах реализации количество фукозы составляет около 60% или меньше от общего количества олигосахаридов в Asn297 (в одном варианте реализации количество фукозы составляет от около 40% до около 60%, в другом варианте реализации, количество фукозы составляет около 50% или меньше, а еще в одном другом варианте реализации, количество фукозы составляет около 30% или меньше). В некоторых вариантах реализации олигосахариды Fc-области являются рассеченными. Эти гликоинженерные гуманизированные антитела B-Ly1 имеют повышенную АЗКЦ.

[499] «Соотношение способностей связывания с CD20 на клетках Raji (ATCC № CCL-86) антител к CD20 по сравнению с ритуксимабом» определяется путем измерения прямой иммунофлуоресценции (измеряют средние интенсивности флуоресценции (СИФ)) с использованием указанного антитела к CD20, конъюгированного с Cy5, и ритуксимаба, конъюгированного с Cy5, в анализе СКАФ (Becton Dickinson) с клетками Raji (ATCC-No. CCL-86), как описано в Примере №2 и вычисляется следующим образом:

Соотношение способностей связывания с CD20 на клетках Raji (ATCC № CCL-86)=

=

[500] СИФ представляет собой среднюю интенсивность флуоресценции. «Cy5-коэффициент мечения», используемый в настоящем документе, означает количество меченных молекул Cy5 на молекулу антитела.

[501] Как правило, указанное антитело к CD20 типа II имеет коэффициент способности связывания с CD20 на клетках Raji (ATCC № CCL-86) указанного второго антитела к CD20 по сравнению с ритуксимабом, составляющий от 0,3 до 0,6, и в одном варианте реализации он составляет от 0,35 до 0,55, а еще в одном варианте реализации - от 0,4 до 0,5.

[502] Под «антителом, имеющим повышенную антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ)» подразумевается антитело в значении, определенном в настоящем документе, которое имеет АЗКЦ, определенную любым подходящим способом, известным специалисту в данной области техники.

[503] Пример принятого анализа АЗКЦ in vitro описан ниже:

1) в анализе используются клетки-мишени, которые, как известно, экспрессируют целевой антиген, распознаваемый антигенсвязывающей областью антитела;

2) в качестве эффекторных клеток в анализе используются мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) человека, выделенные из крови случайно выбранного здорового донора;

3) анализ проводят в соответствии со следующим протоколом:

МКПК выделяют с использованием стандартных процедур конфигурации плотности и суспендируют при 5 х 10⁶ клеток/мл в среде для культивирования клеток RPMI;

клетки-мишени выращивают посредством стандартных способов культивирования тканей, собирают из экспоненциальной фазы роста с вариабельностью выше 90%, промывают в среде для культивирования клеток RPMI, метят 100 микрокюри ⁵¹Cr, промывают дважды в среде для культивирования клеток и повторно суспендируют в среде для культивирования клеток с плотностью 10⁵ клеток/мл;

100 микролитров готовой суспензии клеток-мишеней, указанных выше, переносят в каждую лунку 96-луночного микротитровального планшета;

антитело сериями разбавляют от 4000 нг/мл до 0,04 нг/мл в среде для культивирования клеток и 50 микролитров полученных в результате растворов антитела добавляют к клеткам-мишеням в 96-луночном микротитровальном планшете, тестируют в трех повторностях различных концентраций антитела, охватывая весь указанный выше диапазон концентрации;

для контроля максимального высвобождения (MR), в 3 дополнительные лунки планшета, содержащие меченые клетки-мишени, помещают 50 микролитров 2% (VN) водного раствора неионного детергента (Nonidet, Sigma, Сент-Луис) вместо раствора антитела (пункт iv выше);

для контроля спонтанного высвобождения (SR), в 3 дополнительные лунки планшета, содержащие меченые клетки-мишени, помещают 50 микролитров среды для культивирования клеток RPMI вместо раствора антитела (пункт iv выше);

затем 96-луночный микротитровальный планшет центрифугируют при 50 х g в течение 1 минуты и инкубируют в течение 1 часа при 4 °C;

50 микролитров суспензии МКПК (пункт i выше) добавляют в каждую лунку с получением соотношения эффектор:клетка-мишень, составляющего 25:1, и планшеты помещают в инкубатор с атмосферой 5% CO₂ при 37°C на 4 часа;

супернатант без клеток из каждой лунки собирают и экспериментально высвобожденную радиоактивность (ER) подвергают количественной оценке с использованием гамма-счетчика;

процент специфического лизиса вычисляют для каждой концентрации антитела по формуле (ER-MR)/(MR-SR) x 100, где ER - это количественное выражение средней радиоактивности (см. пункт ix выше) для концентрации антитела, MR - это количественное выражение средней радиоактивности (см. пункт ix выше) для контролей MR (см. пункт V выше), а SR - это количественное выражение средней радиоактивности (см. пункт ix выше) для контролей SR (см. пункт vi выше);

4) «повышенную АЗКЦ» определяют, как повышение максимального процента специфического лизиса, наблюдаемого в пределах диапазона концентрации антитела, протестированного выше, и/или снижение концентрации антитела, необходимой для достижения одной половины от максимального процента специфического лизиса, наблюдаемого в пределах диапазона концентрации антитела, протестированного выше. В одном варианте реализации повышение АЗКЦ относительно АЗКЦ, измеренной с помощью указанного выше анализа, опосредуется тем же антителом, продуцированным тем же типом клеток-хозяев, используя те же стандартные способы продуцирования, очистки, составления и хранения, которые известны специалисту в данной области техники, за исключением того, что антитело сравнения (у которого нет повышенной АЗКЦ) не было продуцировано клетками-хозяевами, сконструированными для сверхэкспрессии GnTIII и/или сконструированными для того, чтобы они имели пониженную экспрессию, из гена фукозилтрансферазы 8 (FUT8) (например, в том числе сконструированных для нокаутирования FUT8).

[504] В некоторых вариантах реализации «повышенная АЗКЦ» может быть получена, например, путем мутации и/или гликоинжиниринга указанных антител. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 является гликоинженерным для того, чтобы оно имело биантеннарный олигосахарид, прикрепленный к Fc-области антитела, которое рассечено GlcNAc. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 является гликоинженерным для того, чтобы оно не имело фукозу на углеводе, прикрепленном к Fc-области, путем экспрессии антитела в клетке-хозяине, которая является дефицитной в фуколизировании белка (например, клетки Lee 13 CHO или клетки с удаленным геном альфа-1,6-фукозилтрансферазы (FUT8) или нокаутированным геном экспрессии FUT). В некоторых вариантах реализации последовательность антитела к CD20 была сконструирована в этой Fc-области для усиления АЗКЦ. В некоторых вариантах реализации вариант такого сконструированного антитела к CD20 содержит Fc-область с одной или более аминокислотными заменами в положениях 298, 333 и/или 334 Fc-области (нумерация остатков EU).

[505] В некоторых вариантах реализации термин «комплемент-зависимая цитотоксичность (КЗЦ)» относится к лизису клеток-мишеней злокачественной опухоли человека антителом по изобретению в присутствии комплемента. КЗЦ может быть измерена путем обработки препаратом из клеток, экспрессирующих CD20, с антителом к CD20, согласно изобретению, в присутствии комплемента. КЗЦ находят, если антитело проявляет, при концентрации 100 нМ, лизис (клеточную гибель) 20% или больше опухолевых клеток через 4 часа. В некоторых вариантах реализации анализ проводят с мечеными ⁵¹Cr или Eu опухолевыми клетками и измеряют высвобожденный ⁵¹Cr или Eu. Контроли включают инкубацию целевых опухолевых клеток с комплементом, но без антитела.

[506] В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 представляет собой моноклональное антитело, например, антитело человека. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 представляет собой фрагмент антитела, например, фрагмент Fv, Fab, Fab’, scFv, диатело или F(ab’)₂. В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 является по существу полноразмерным антителом, например, антителом IgG1, антителом IgG2a или антителом другого класса или изотипа, согласно определению в настоящем документе.

[507] В некоторых вариантах реализации антитело к CD20 представляет собой любое из ABP 798 (Amgen, США), Зитукс (AryoGen Pharmed, Иран), Ацеллбия/Усмал (Biocad, Россия), BI 695500 (Boehringer Ingelheim, Германия), Труксима (Celltrion, Южная Корея), Блитцима (Celltrion, Южная Корея), Ритемвиа (Celltrion, Южная Корея), Ритузена/ Тукселла (Celltrion, Южная Корея), CT-P10 (Celltrion, Южная Корея), Редитукс (Dr Reddy’s Laboratories, Индия), Мабалл (Hetero Group, Индия), МабТас (Intas Biopharmaceuticals, Индия), JHL1101 (JHL Biotech, Тайвань), Новекс (RTXM83) (mAbxience/Laboratorio Elea, Испания/Аргентина), Мабион CD20 (Mabion, Польша; Mylan, Индия), PF-05280586 (Pfizer, США), Кикузумаб (Probiomed, Мексика), Ритуксимаб (Zenotech Laboratories), РитуксиРел (Reliance Life Sciences, Индия), SAIT101 (Samsung BioLogics, Южная Корея), Риксатон/ Риксимио (GP2013) (Sandoz, Швейцария), HLX01 (Shanghai Henlius Biotech, Китай), TL011 (Teva Pharmaceutical Industries, Израиль; Lonza, Швейцария) или Реддитукс (TRPharma, Турция).

VI. Антитела

[508] В некоторых вариантах реализации антитело (например, антитело к CD79b или антитело к CD20), используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, может иметь любые признаки, отдельно или в комбинации, которые описаны ниже.

Аффинность антитела

[509] В определенных вариантах реализации антитело (например, антитело к CD79b или антитело к CD20), используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, имеет константу диссоциации (Kd), составляющую ≤ 1 мкМ, ≤ 100 нM, ≤ 50 нM, ≤ 10 нM, ≤ 5 нM, ≤ 1 нM, ≤ 0,1 нM, ≤ 0,01 нM или ≤ 0,001 нМ, и, необязательно, она составляет ≥ 10 ^-13 M (например, 10^-8 M или меньше, например, от 10^-8 M до 10^-13 M, например, от 10^-9 M до 10^-13M).

[510] В одном варианте реализации Kd измеряют с помощью анализа связывания антигена, имеющего радиоактивную метку (РИА), проводимого с Fab-версией представляющего интерес антитела и его антигеном, как описано в следующем анализе. Аффинность связывания Fab с антигеном в растворе измеряют, уравновешивая Fab минимальной концентрацией (¹²⁵I)-меченного антигена в присутствии ряда титров немеченного антигена с последующим захватом связанного антигена на планшете, покрытом антителом к Fab (см., например, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881(1999)). Для определения условий анализа многолуночные планшеты MICROTITER^® (Thermo Scientific) покрывают в течение ночи 5 мкг/мл захватывающего антитела к Fab (Cappel Labs) в 50 мМ растворе карбоната натрия (pH 9,6), а после этого блокируют 2% (масс./об.) раствором бычьего сывороточного альбумина в ФСБ в течение двух-пяти часов при комнатной температуре (приблизительно 23 °C). В неадсорбентном планшете (Nunc кат. № 269620) смешивали 100 пM или 26 пM [¹²⁵I]-меченого антигена с серийными разведениями целевого Fab (например, в соответствии с оценкой антитела к VEGF, Fab-12, в Presta et al., Cancer Res. 57:4593-4599, 1997). Затем представляющий интерес Fab инкубируют в течение ночи; при этом инкубацию можно продолжать в течение более длительного периода (например, около 65 часов), чтобы гарантировать достижение равновесия. После этого смеси переносят в планшет для захвата для инкубации при комнатной температуре (например, в течение одного часа). Затем раствор удаляют и восемь раз промывают планшет 0,1% раствором полисорбата 20 (TWEEN-20®) в ФСБ. После высушивания планшетов добавляли 150 мкл/лунку сцинтиллятора (MICROSCINT-20™; Packard) на лунку и производили подсчет планшетов на гамма-счетчике TOPCOUNT™ (Packard) в течение десяти минут. Концентрации каждого из Fab, которые обеспечивают связывание, меньшее или равное 20% от максимального связывания, выбирают для применения в конкурентных анализах связывания.

[511] В соответствии с другим вариантом реализации, Kd измеряют с помощью анализа методом поверхностного плазмонного резонанса, используя биосенсоры BIACORE^®-2000 или BIACORE^®-3000 (BIAcore, Inc., Пискатауэй, Нью-Джерси) при 25 °C с чипами CM5, покрытыми иммобилизованным антигеном, при ~10 единицах ответа (ЕО). Вкратце, биосенсорные чипы с карбоксиметилированным декстраном (CM5, BIACORE Inc.) активируют гидрохлоридом N-этил-N’-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) и N-гидроксисукцинимидом (NHS) в соответствии с инструкциями поставщика. Антиген разводят в 10 мкМ ацетате натрия, pH 4,8, до 5 мкг/мл (~0,2 мкM) перед вводом при скорости потока 5 мкл/минута для достижения приблизительно 10 единиц ответа (ЕО) связанного белка. После ввода антигена вводят 1 М этаноламина, чтобы блокировать не вступившие в реакцию группы. Для измерений кинетики двукратные серийные разведения Fab (от 0,78 нМ до 500 нМ) вводят в ФСБ с содержащим 0,05% полисорбат 20 (TWEEN-20™) поверхностно-активным веществом (ФСБТ) при 25 °С при скорости потока приблизительно 25 мкл/мин. Скорости ассоциации (k_on) и скорости диссоциации (k_off) вычисляют, используя простую модель связывания Лэнгмюра «один-к-одному» (программное обеспечение для расчетов BIACORE^®, версия 3.2), путем одновременной подгонки сенсограмм ассоциации и диссоциации. Равновесную константу диссоциации (Kd) вычисляют, как соотношение k_off/k_on См., например Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999). Если скорость ассоциации превышает 10⁶M^-1с^-1 согласно данным вышеописанного поверхностного плазмонного резонанса, то скорость ассоциации можно определить при помощи метода затухания флуоресценции, при котором измеряют повышение или снижение интенсивности флуоресценции (возбуждение=295 нм; испускание=340 нм, 16 нм полоса пропускания) при 25 °C для 20 нM антитела к антигену (Fab-формы) в ФСБ, pH 7,2, в присутствии увеличивающихся концентраций антигена, измеряемое при помощи спектрометра, такого как спектрофотометр с устройством остановки потока (Aviv Instruments) или спектрофотометр серии 8000 SLM-AMINCO™ (ThermoSpectronic) с перемешивающей кюветой.

Фрагменты антител

[512] В определенных вариантах реализации, антитело (например, антитело к CD79b или антитело к CD20), используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, представляет собой фрагмент антитела. Фрагменты антител включают в себя, без ограничения, фрагменты Fab, Fab’, Fab’-SH, F(ab’)2, Fv и scFv и другие фрагменты, описанные ниже. Для обзора некоторых фрагментов антител см. Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003). Обзор фрагментов scFv см., например, в Pluckthun, в The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994); также см. WO 93/16185; и патенты США №№ 5571894 и 5587458. Обсуждение фрагментов Fab и F(ab')2, содержащих остатки эпитопа связывания рецептора реутилизации и имеющих увеличенное время полужизни in vivo, смотрите в патенте США № 5869046.

[513] Диатела представляют собой фрагменты антител с двумя антигенсвязывающими сайтами, которые могут быть двухвалентными или биспецифическими. См., например, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003); и Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993). Триатела и тетратела также описаны в Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003).

[514] Однодоменные антитела представляют собой фрагменты антител, содержащие весь вариабельный домен тяжелой цепи или его часть или весь вариабельный домен легкой цепи антитела или его часть. В определенных вариантах реализации однодоменное антитело представляет собой человеческое однодоменное антитело (Domantis, Inc., Waltham, MA; см., например, патент США № 6248516 B1).

[515] Фрагменты антител можно получать различными способами, включая, но не ограничиваясь этим, протеолитическое расщепление интактного антитела, а также выработку рекомбинантными клетками-хозяевами (например, E. coli или фагом), как описано в данном документе.

Химерные и гуманизированные антитела

[516] В определенных вариантах реализации антитело (например, антитело к CD79b или антитело к CD20), используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, представляет собой химерное антитело. Некоторые химерные антитела описаны, например, в патенте США № 4816567; и Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). В одном примере химерное антитело содержит отличную от человеческой вариабельную область (например, вариабельную область, полученную из антитела мыши, крысы, хомяка, кролика или отличного от человека примата, такого как обезьяна) и человеческую константную область. В дополнительном примере химерное антитело представляет собой антитело с «переключенным классом», класс или подкласс которого был изменен по сравнению с родительским антителом. Химерные антитела включают их антигенсвязывающие фрагменты.

[517] В определенных вариантах реализации химерное антитело представляет собой гуманизированное антитело. Как правило, отличное от человеческого антитело гуманизируют в целях снижения иммуногенности для человека, сохраняя при этом специфичность и аффинность родительского нечеловеческого антитела. Как правило, гуманизированное антитело содержит один или более вариабельных доменов, в которых HVR, например, CDR (или их части) получены из отличного от человеческого антитела, а FR (или их части) получены из последовательностей человеческого антитела. Гуманизированное антитело, необязательно, также содержит по меньшей мере часть человеческой константной области. В некоторых вариантах реализации некоторые остатки FR в гуманизированном антителе замещены соответствующими остатками отличного от человеческого антитела (например, антитела, из которого получены остатки HVR), например, с целью восстановления или улучшения специфичности или аффинности антитела.

[518] Обзор гуманизированных антител и способов их получения приведен, например, в Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008), и они дополнительно описаны, например, в Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); Queen et al., Proc. Nat’lAcad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); патентах США №№ 5821337, 7527791, 6982321 и 7087409; Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005) (где описано прививание SDR (a-CDR)); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) (где описано «изменение поверхности»); Dall’Acqua et al., Methods 36:43-60 (2005) (где описана «перетасовка FR»); и Osbourn et al.,Methods 36:61-68 (2005) и Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (где описан подход «направленного отбора» для перетасовки FR).

[519] Человеческие каркасные области, которые могут быть использованы для гуманизации, включают, без ограничения, каркасные области, выбранные методом «наилучшего соответствия» (см., например, Sims et al. J. Immunol. 151:2296 (1993)); каркасные области, полученные из консенсусной последовательности человеческих антител конкретной подгруппы вариабельных областей легких или тяжелых цепей (см., например, Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); и Presta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)); человеческие зрелые (соматически мутированные) каркасные области или каркасные области зародышевой линии человека (см., например, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)); и каркасные области, полученные при скрининге библиотек FR (см., например, Baca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997) и Rosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)).

Человеческие антитела

[520] В определенных вариантах реализации антитело (например, антитело к CD79b или антитело к CD20), используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, представляет собой человеческое антитело. Человеческие антитела могут быть получены с использованием различных технологий, известных в данной области техники. Человеческие антитела в целом описаны в van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) и Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008).

[521] Человеческие антитела могут быть получены путем введения иммуногена трансгенному животному, модифицированному для выработки интактных человеческих антител или интактных антител с человеческими вариабельными областями в ответ на антигенную стимуляцию. Такие животные, как правило, содержат все или часть локусов человеческого иммуноглобулина, которые замещают эндогенные локусы иммуноглобулина или которые находятся вне хромосом или случайным образом интегрированы в хромосомы животного. Как правило, у таких трансгенных мышей инактивированы эндогенные локусы иммуноглобулина. Обзор способов получения человеческих антител от трансгенных животных см. в Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005). Также см., например, патенты США №№ 6075181 и 6150584, описывающие технологию XENOMOUSE™; патент США № 5770429, описывающий технологию HuMab® патент США № 7041870, описывающий технологию K-M MOUSE®, и публикацию заявки на получение патента США № US 2007/0061900, описывающую технологию VelociMouse®). Человеческие вариабельные области из интактных антител, вырабатываемых такими животными, могут быть дополнительно модифицированы, например, путем объединения с другой человеческой константной областью.

[522] Человеческие антитела можно получать методами на основе гибридом. Были описаны линии клеток человеческой миеломы и мышино-человеческой гетеромиеломы для выработки человеческих моноклональных антител. (См., например, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); и Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991).) Человеческие антитела, полученные посредством технологии человеческой B-клеточной гибридомы, также описаны в Li et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006). Дополнительные методы включают методы, описанные, например, в патенте США № 7189826 (где описано получение моноклональных человеческих антител IgM из линий клеток гибридомы) и Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268, 2006 (где описаны гибридомы типа человек-человек). Технология человеческой гибридомы (технология триомы) также описана в Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) и Vollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005).

[523] Человеческие антитела также можно получать путем выделения последовательностей вариабельного домена Fv-клона из библиотек фагового дисплея человеческого происхождения. Такие последовательности вариабельного домена затем можно объединять с необходимым человеческим константным доменом. Методики отбора человеческих антител из библиотек антител описаны ниже.

Антитела, полученные из библиотек

[524] В некоторых вариантах реализации антитело (например, антитело к CD79b или антитело к CD20), используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, может быть выделено путем скрининга комбинаторных библиотек для антител с желаемой активностью или активностями. Например, в данной области техники известны различные методы получения библиотек фагового дисплея и скрининга таких библиотек в отношении антител, обладающих необходимыми характеристиками связывания. Дополнительные способы описаны, например, в Hoogenboom et al. в Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001) и дополнительно описаны, например, в McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, в Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); и Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004).

[525] В некоторых способах на основе фагового дисплея репертуары генов VH и VL по отдельности клонируют с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и случайным образом рекомбинируют в фаговых библиотеках, которые затем можно подвергать скринингу в отношении антигенсвязывающего фага, как описано в Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455, 1994. Как правило, фаг представляет фрагменты антител в виде одноцепочечных Fv-фрагментов (scFv) или Fab-фрагментов. Библиотеки из иммунизированных источников позволяют получать антитела с высокой аффинностью к иммуногену без необходимости конструирования гибридом. В качестве альтернативы, может быть клонирован наивный репертуар (например, от человека) для получения единого источника антител к широкому спектру не собственных, а также собственных антигенов без какой-либо иммунизации, как описано в Griffiths et al., EMBOJ, 12: 725-734 (1993). Наконец, наивные библиотеки также могут быть получены синтетически, клонируя неперестроенные V-генные сегменты из стволовых клеток и используя ПЦР-праймеры, содержащие случайную последовательность, для кодирования высоковариабельных областей CDR3 и осуществления перестройки in vitro, как описано в Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992). Патентные публикации, в которых описаны фаговые библиотеки человеческих антител, включают, например: патент США № 5750373 и патентные публикации США №№ 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936 и 2009/0002360.

[526] Антитела или фрагменты антител, выделенные из библиотек человеческих антител, считаются в данном документе человеческими антителами или фрагментами человеческих антител.

Мультиспецифические антитела

[527] В определенных вариантах реализации антитело (например, антитело к CD79b или антитело к CD20), используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, представляет собой мультиспецифическое антитело, например биспецифическое антитело. Мультиспецифические антитела представляют собой моноклональные антитела, которые обладают специфичностью связывания в отношении по меньшей мере двух разных участков. В определенных вариантах реализации, одна из специфичностей связывания направлена на один антиген (например, CD79b или CD20), а другая - на любой другой антиген. В определенных вариантах реализации одна из специфичностей связывания направлена на один антиген (например, CD79b или CD20), а другая - на CD3. См., например, патент США № 5821337. В определенных вариантах реализации биспецифические антитела могут быть связаны с двумя разными эпитопами одного антигена (например, CD79b или CD20). Биспецифические антитела также могут быть использованы для локализации цитотоксических агентов в клетках, экспрессирующих антиген (например, CD79b или CD20). Биспецифические антитела могут быть получены в виде полноразмерных антител или фрагментов антител.

[528] Методики получения мультиспецифических антител включают, без ограничения, рекомбинантную коэкспрессию двух пар тяжелой цепи и легкой цепи иммуноглобулина, имеющих разные специфичности (см. Milstein and Cuello, Nature 305: 537 (1983)), WO 93/08829, и Traunecker et al., EMBOJ. 10: 3655 (1991)), и конструирование по типу «выступ-во-впадину» (см., например, патент США № 5731168). Мультиспецифические антитела также могут быть получены путем конструирования с использованием эффекта электростатического взаимодействия для получения Fc-гетеродимерных молекул антител (WO 2009/089004A1); перекрестного сшивания двух или более антител или фрагментов (см., например, патент США № 4676980 и Brennan et al., Science, 229: 81 (1985)); использования лейциновых молний для получения биспецифических антител (см., например, Kostelny et al., J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)); использования технологии «диател» для получения фрагментов биспецифических антител (см., например, Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)); и использования димеров одноцепочечных Fv (sFv) (см., например, Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994)); и получения триспецифических антител, как описано, например, в Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991).

[529] Сконструированные антитела с тремя или более функциональными антигенсвязывающими участками, включая «антитела-осьминоги», также включены в настоящий документ (см., например, US 2006/0025576A1).

[530] В настоящем документе антитело или фрагмент также включает в себя «Fab двойного действия» или «DAF», содержащий антигенсвязывающий участок, который связывается с CD79b, а также с другим, отличным от него антигеном (см., например, US 2008/0069820).

Варианты антител

[531] В определенных вариантах реализации представлены варианты аминокислотной последовательности антитела (например, антитела к CD79b или антитела к CD20), используемого в лечении, представленном в настоящем документе. Например, может иметь место необходимость в улучшении аффинности связывания и/или других биологических свойств антитела к CD79b или антитела к CD20. Варианты аминокислотной последовательности антитела можно получать путем внесения соответствующих модификаций в нуклеотидную последовательность, кодирующую антитело, или с помощью пептидного синтеза. Такие модификации включают, например, делеции, и/или инсерции, и/или замены остатков в аминокислотных последовательностях антитела. Для получения конечной конструкции может быть реализована любая комбинация делеций, инсерций и замен при условии, что конечная конструкция обладает необходимыми характеристиками, например, связывания антигена.

Варианты замен, инсерций и делеций

[532] В определенных вариантах реализации предложены варианты антител, содержащие одну или более аминокислотных замен. Участки, представляющие интерес для заместительного мутагенеза, включают HVR и FR. Консервативные замены показаны в Таблице Г под заголовком «предпочтительные замены». Более существенные изменения приведены в Таблице Г под заголовком «примеры замен» и дополнительно описаны ниже со ссылкой на классы аминокислотных боковых цепей. Аминокислотные замены можно вносить в представляющее интерес антитело и проводить скрининг полученных продуктов в отношении необходимой активности, например, сохранения/улучшения связывания антигена, снижения иммуногенности или улучшения АЗКЦ или КЗЦ.

Таблица Г

Исходный остаток Примеры замен Предпочтительные замены Ala (A) Val; Leu; Ile Val Arg (R) Lys; Gln; Asn Lys Asn (N) Gln; His; Asp, Lys; Arg Gln Asp (D) Glu; Asn Glu Cys (C) Ser; Ala Ser Gln (Q) Asn; Glu Asn Glu (E) Asp; Gln Asp Gly (G) Ala Ala His (H) Asn; Gln; Lys; Arg Arg Ile (I) Leu; Val; Met; Ala; Phe; норлейцин Leu Leu (L) Норлейцин; Ile; Val; Met; Ala; Phe Ile Lys (K) Arg; Gln; Asn Arg Met (М) Leu; Phe; Ile Leu Phe (F) Trp; Leu; Val; Ile; Ala; Tyr Tyr Pro (P) Ala Ala Ser (S) Thr Thr Thr (T) Val; Ser Ser Trp (W) Tyr; Phe Tyr Tyr (Y) Trp; Phe; Thr; Ser Phe Val (V) Ile; Leu; Met; Phe; Ala; норлейцин Leu

[533] Аминокислоты можно разделить на группы в соответствии с общими свойствами боковых цепей:

(1) гидрофобные: норлейцин, Met, Ala, Val, Leu, Ile;

(2) нейтральные гидрофильные: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;

(3) кислотные: Asp, Glu;

(4) основные: His, Lys, Arg;

(5) остатки, влияющие на ориентацию цепи: Gly, Pro;

(6) ароматические: Trp, Tyr, Phe.

[534] Неконсервативные замены подразумевают замену представителя одного из этих классов представителем другого класса.

[535] Один тип заместительного варианта включает замену одного или более остатков гипервариабельной области родительского антитела (например, гуманизированного или человеческого антитела). В целом, полученные варианты, отобранные для дополнительного исследования, имеют модификации (например, улучшение) определенных биологических свойств (например, повышенную аффинность, сниженную иммуногенность) по сравнению с родительским антителом и/или в значительной степени сохраняют определенные биологические свойства родительского антитела. Иллюстративный вариант замены представляет собой антитело с созревшей аффинностью, которое может быть беспрепятственно получено, например, с использованием методик созревания аффинности на основе фагового дисплея, таких как описанные в данном документе. Вкратце, один или более аминокислотных остатков HVR подвергают мутации, а вариантные антитела отображают на поверхности фага и проводят их скрининг в отношении конкретного вида биологической активности (например, аффинности связывания).

[536] Изменения (например, замены) можно осуществлять в HVR, например, чтобы улучшить аффинность антитела. Такие изменения могут быть проведены в «горячих точках» HVR, т. е. в остатках, кодируемых кодонами, которые с высокой частотой подвергаются мутации во время процесса соматического созревания (см., например, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)), и/или в SDR (a-CDR), после чего полученный в результате вариант VH или VL исследуют в отношении аффинности связывания. Созревание аффинности путем конструирования и повторного отбора из вторичных библиотек было описано, например, в Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001). В некоторых вариантах реализации созревания аффинности, в вариабельные гены, выбранные для созревания, вносят разнообразие любым из ряда способов (например, ПЦР с внесением ошибок, перетасовки цепей или олигонуклеотид-направленного мутагенеза). Затем создают вторичную библиотеку. После этого библиотеку подвергают скринингу для идентификации любых вариантов антител с необходимой аффинностью. Другой способ внесения разнообразия включает подходы, направленные на HVR, в которых рандомизируют несколько остатков HVR (например, 4-6 остатков за раз). Остатки HVR, вовлеченные в связывание антигена, можно четко идентифицировать, например, используя аланин-сканирующий мутагенез или моделирование. В частности, мишенями часто являются CDR-H3 и CDR-L3.

[537] В определенных вариантах реализации, замены, инсерции или делеции могут проводиться в одной или более HVR до тех пор, пока такие изменения по существу не снижают способность антитела связывать антиген. Например, в HVR можно проводить консервативные изменения (например, консервативные замены, предложенные в данном документе), которые существенно не снижают аффинность связывания. Такие модификации могут находиться за пределами «горячих точек» HVR или SDR. В определенных вариантах реализации вариантных последовательностей VH и VL, представленных выше, каждая HVR остается неизменной или содержит не более одной, двух или трех аминокислотных замен.

[538] Удобный способ идентификации остатков или областей антитела, которые могут быть мишенями для мутагенеза, называется «аланин-сканирующим мутагенезом», описанным Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085. В этом способе идентифицируют остаток или группу целевых остатков (например, заряженные остатки, такие как Arg, Asp, His, Lys и Glu) и заменяют их нейтральной или отрицательно заряженной аминокислотой (например, аланином или полиаланином), чтобы определить, влияет ли это на взаимодействие антитела с антигеном. Дополнительные замены можно вносить в аминокислотные положения, демонстрирующие функциональную чувствительность к исходным заменам. В качестве альтернативы или дополнения, для выявления точек контакта между антителом и антигеном используют кристаллическую структуру комплекса антиген-антитело. Такие контактные остатки и соседние остатки могут быть нацелены или удалены, как кандидаты для замены. Можно проводить скрининг вариантов для определения наличия у них необходимых свойств.

[539] Инсерции аминокислотных последовательностей включают амино- и/или карбокси-концевые слияния с диапазоном длины от одного остатка до полипептидов, содержащих сто или более остатков, а также инсерции внутрь последовательности одного или множества аминокислотных остатков. Примеры концевых инсерций включают антитело с N-концевым остатком метионила. Другие инсерционные варианты молекул антител включают слияние N- или C-конца антитела с ферментом (например, для терапии ADEPT) или полипептидом, который увеличивает период сывороточного времени полужизни антитела.

Варианты по гликозилированию

[540] В определенных вариантах реализации антитело (например, антитело к CD79b или антитело к CD20), используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, изменено для повышения или снижения степени гликозилирования антитела. Добавление или делеция участков гликозилирования к антителу может быть удобно реализовано путем изменения аминокислотной последовательности так, чтобы создать или удалить один или более участков гликозилирования.

[541] Если антитело содержит Fc-область, можно изменять присоединенный к ней углевод. Нативные антитела, вырабатываемые клетками млекопитающих, обычно содержат разветвленный биантеннарный олигосахарид, который обычно присоединен посредством N-связи к Asn297 CH2-домена Fc-области. См., например, Wright et al. TIBTECH 15:26-32 (1997). Олигосахарид может содержать различные углеводы, например, маннозу, N-ацетилглюкозамин (GlcNAc), галактозу и сиаловую кислоту, а также фукозу, присоединенную к GlcNAc в «стебле» биантеннарной олигосахаридной структуры. В некоторых вариантах реализации могут быть проведены модификации олигосахарида в антителе, согласно изобретению, для создания вариантов антитела с определенными улучшенными свойствами.

[542] В одном варианте реализации представлены варианты антител, содержащие структуру углевода без фукозы, присоединенной (непосредственно или косвенно) к Fc-области. Например, количество фукозы в таком антителе может составлять от 1% до 80%, от 1% до 65%, от 5% до 65% или от 20% до 40%. Количество фукозы определяют путем вычисления среднего количества фукозы в цепи сахара в Asn297 относительно суммы всех гликоструктур, прикрепленных к Asn 297 (например, сложных, гибридных и высокоманнозных структур), согласно результатам измерения методом масс-спектрометрии MALDI-TOF, например, как описано в WO 2008/077546. Asn297 относится к остатку аспарагина, расположенному в положении 297 в Fc-области (согласно нумерации EU остатков Fc-области); при этом Asn297 также может быть расположен на около ± 3 аминокислоты выше или ниже положения 297, т. е. между положениями 294 и 300, вследствие незначительных вариаций последовательности в антителах. Такие варианты по фукозилированию могут иметь улучшенную функцию АЗКЦ. См., например, публикации заявок на выдачу патента США №№ US 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd). Примеры публикаций, относящихся к «дефукозилированным» или «фукозодефицитным» вариантам антител, включают: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; W02005/053742; W02002/031140; Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). Примеры линий клеток, способных вырабатывать дефукозилированные антитела, включают клетки CHO Lecl3, дефицитные по фукозилированию белка (Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); заявка на выдачу патента США № US 2003/0157108 A1, Presta, L; и WO 2004/056312 A1, Adams et al., в особенности пример 11), и нокаутные линии клеток, такие как клетки CHO с нокаутом гена альфа-1,6-фукозилтрансферазы, FUT8 (см., например, Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); и WО2003/085107).

[543] Дополнительно предложены варианты антител с рассеченными олигосахаридами, например, в которых биантеннарный олигосахарид, присоединенный к Fc-области антитела, рассечен GlcNAc. Такие варианты антител могут иметь сниженный уровень фукозилирования и/или улучшенную функцию АЗКЦ. Примеры таких вариантов антител описаны, например, в WO 2003/011878 (Jean-Mairet et al.); патенте США № 6602684 (Umana et al.,); и патенте США № 2005/0123546 (Umana et al.). Также предложены варианты антител с по меньшей мере одним остатком галактозы в олигосахариде, присоединенным к Fc-области. Такие варианты антител могут иметь улучшенную функцию КЗЦ. Такие варианты антител описаны, например, в WO 1997/30087 (Patel et al.); WO 1998/58964 (Raju, S.); и WO 1999/22764 (Raju, S.).

Варианты Fc

[544] В определенных вариантах реализации одну или более аминокислотных модификаций можно вносить в Fc-область антитела (например, антитела к CD79b или антитела к CD20), используемого в способе, представленном в настоящем документе, с получением, таким образом, варианта по Fc-области. Вариант Fc-области может содержать последовательность человеческой Fc-области (например, Fc-области человеческого IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4), содержащую аминокислотную модификацию (например, замену) в одном или более аминокислотных положениях.

[545] В определенных вариантах реализации в изобретении предусмотрен вариант антитела, который обладает некоторыми, но не всеми эффекторными функциями, что делает его желательным кандидатом для вариантов применения, в которых важен период полужизни антитела в условиях in vivo, но при этом определенные эффекторные функции (такие как комплемент-зависимая и АЗКЦ) не нужны или вредны. Для подтверждения снижения/уменьшения КЗЦ- и/или АЗКЦ-активности можно проводить анализ цитотоксичности in vitro и/или in vivo. Например, чтобы убедиться в отсутствии связывания антитела с FcγR (и, следовательно, отсутствии АЗКЦ-активности) при сохранении способности связывания с FcRn, можно проводить анализ связывания Fc-рецептора (FcR). Первичные клетки для опосредования АЗКЦ, NK-клетки, экспрессируют только FcRIII, тогда как моноциты экспрессируют Fc(RI, Fc(RII и Fc(RIII. Сводная информация об экспрессии FcR на гемопоэтических клетках приведена в Таблице 3 на странице 464 статьи Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991). Не ограничивающие примеры методов in vitro анализа для оценки АЗКЦ-активности представляющей интерес молекулы описаны в патенте США № 5500362 (см., например, Hellstrom, I. et al. Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986)) и Hellstrom, I et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); 5821337 (см. Bruggemann, M. et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987)). В альтернативном варианте можно использовать нерадиоактивные методы анализа (см., например, нерадиоактивный анализ цитотоксичности ACTI™ для проточной цитометрии (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA; и нерадиоактивный анализ цитотоксичности CytoTox 96® (Promega, Madison, WI). Эффекторные клетки, подходящие для такого анализа, включают мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) и естественные клетки-киллеры (NK). В качестве альтернативы или дополнения, АЗКЦ-активность представляющей интерес молекулы может быть оценена in vivo, например, в животной модели, такой как описана в Clynes et al. Proc. Nat’lAcad. Sci. USA 95:652-656 (1998). Также можно проводить анализ связывания C1q, чтобы подтвердить, что антитело не способно связывать C1q и, следовательно, у него отсутствует КЗЦ-активность. См., например, описание анализа ELISA связывания C1q и C3c в WO 2006/029879 и WO 2005/100402. Для оценки активации комплемента может быть проведен анализ КЗЦ (см., например, Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. et al., Blood 101:1045-1052 (2003); и Cragg, M.S. and M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)). Определение связывания с FcRn и in vivo клиренса/времени полужизни также может быть осуществлено, используя методы, известные в данной области техники (см., например, Petkova, S.B. et al., Int’l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)).

[546] Антитела со сниженной эффекторной функцией включают антитела с заменой одного или более остатков Fc-области 238, 265, 269, 270, 297, 327 и 329 (патент США № 6737056). Такие Fc-мутанты включают Fc-мутантов с заменами в двух или более аминокислотных позициях 265, 269, 270, 297 и 327, включая так называемый Fc-мутант «DANA» с заменой остатков 265 и 297 аланином (патент США № 7332581).

[547] Описаны некоторые варианты антител с улучшенным или уменьшенным связыванием с FcR. (См., например, патент США № 6737056, WO 2004/056312 и Shields et al. J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604, 2001).

[548] В определенных вариантах реализации, вариант антитела содержит Fc-область с одной или более аминокислотными заменами, которые улучшают АЗКЦ, например, с заменами в положениях 298, 333 и/или 334 Fc-области (нумерация остатков EU).

[549] В некоторых вариантах реализации в Fc-области проведены изменения, которые дают измененное (т. е. улучшенное или ухудшенное) связывание с C1q и/или комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ), например, как описано в патенте США № 6194551, WO 99/51642 и Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000).

[550] Антитела с повышенным временем полужизни и улучшенным связыванием с неонатальным Fc-рецептором (FcRn), который отвечает за перенос материнских IgG в плод (Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) и Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994)), описаны в US2005/0014934A1 (Hinton et al.). Эти антитела содержат Fc-домен с одной или более заменами, которые улучшают связывание Fc-области с FcRn. Такие Fc-варианты включают варианты с заменами в одном или более остатках Fc-области: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 или 434, например, заменой остатка 434 Fc-области (патент США № 7371826).

[551] См. также Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); патент США № 5648260; патент США № 5624821; и WO 94/29351 в отношении других примеров вариантов Fс-области.

Варианты антител, сконструированные с использованием цистеина

[552] В определенных вариантах реализации может быть желательно создать антитела, сконструированные с использованием цистеина, например, «thioMAb», в которых один или более остатков антитела к CD79b или антитела к CD20, используемого в способе лечения, представленном в настоящем документе, замещены цистеиновыми остатками. В конкретных вариантах реализации, замещенные остатки находятся в доступных участках антитела. При замене этих остатков цистеином реакционноспособные тиоловые группы располагаются в доступных участках антитела и могут быть использованы для конъюгации антитела с другими фрагментами, такими как фрагменты лекарственного средства или фрагменты линкер-лекарственное средство, для создания иммуноконъюгата, как дополнительно описано в настоящем документе. В определенных вариантах реализации цистеином может быть замещен любой из следующих остатков: V205 (нумерация Kabat) легкой цепи; A118 (нумерация EU) тяжелой цепи; и S400 (нумерация EU) Fc-области тяжелой цепи. См., например, WO 2009/012268, в отношении примеров антител к CD79b, сконструированных с использованием цистеина, для использования в способах, описанных в настоящем документе. Антитела, сконструированные с использованием остатков цистеина, могут быть получены, как описано, например, в патенте США № 7521541.

Производные антител

[553] В определенных вариантах реализации, антитело (например, антитело к CD79b или антитело к CD20), используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, может быть дополнительно модифицировано для того, чтобы оно содержало дополнительные небелковые фрагменты, которые известны в области техники и легко доступны. Фрагменты, подходящие для дериватизации антитела, включают, без ограничения, водорастворимые полимеры. Неограничивающие примеры водорастворимых полимеров включают, без ограничения, полиэтиленгликоль (ПЭГ), сополимеры этиленгликоля/пропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, поли -1,3 3-диоксолан, поли,6-триоксан, сополимер этилена/малеинового ангидрида, полиаминокислоты (гомополимеры или случайные сополимеры) и декстран или поли(н-винилпирролидон)полиэтиленгликоль, гомополимеры пропропиленгликоля, сополимеры пропропиленоксида/этиленоксида, полиоксиэтилированные полиолы (например, глицерин), поливиниловый спирт и их смеси. Пропиональдегид полиэтиленгликоля может иметь преимущества при производстве из-за его стабильности в воде. Полимер может иметь любую молекулярную массу и может быть разветвленным или неразветвленным. Количество молекул полимера, присоединенных к антителу, может варьироваться, и в случае присоединении более чем одного полимера они могут представлять собой одинаковые или разные молекулы. В общем случае количество и/или тип полимеров, применяемых для дериватизации, можно определить на основании соображений, которые включают, но не ограничиваются этим, конкретные свойства или функции антитела, которые нужно улучшить, то, будут ли производное антитела применять в терапии в определенных условиях и т. д.

[554] В другом варианте реализации изобретения предложены конъюгаты антитела и небелкового фрагмента, который можно избирательно нагревать путем облучения. В одном варианте реализации небелковый фрагмент представляет собой углеродную нанотрубку (Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005)). Излучение может иметь любую длину волны и включает, без ограничения, длины волн, которые не вредят обычным клеткам, но которые нагревают небелковый фрагмент до температуры, при которой погибают клетки, расположенные вблизи конъюгата антитело-небелковый фрагмент.

Рекомбинантные способы и композиции

[555] Антитела могут быть получены, используя рекомбинантные способы и композиции, например, как описано в патенте США № 4816567. В одном варианте реализации предложена выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая описанное в данном документе антитело. Такая нуклеиновая кислота может кодировать аминокислотную последовательность, содержащую VL, и/или аминокислотную последовательность, содержащую VH антитела (например, легкую и/или тяжелую цепи антитела). В дополнительном варианте реализации предложен один или более векторов (например, векторов экспрессии), содержащих такую нуклеиновую кислоту. В дополнительном варианте реализации предложена клетка-хозяин, содержащая такую нуклеиновую кислоту. В одном таком варианте реализации, клетка-хозяин содержит (например, была трансформирована): (1) вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность, содержащую VL антитела, и аминокислотную последовательность, содержащую VH антитела, или (2) первый вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность, содержащую VL антитела, и второй вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность, содержащую VH антитела. В одном варианте реализации, клетка-хозяин является эукариотической, например, клеткой яичника китайского хомяка (СНО) или лимфоидной клеткой (например, клеткой Y0, NS0, Sp20). В одном варианте реализации предложен способ получения антитела, причем способ включает культивирование клетки-хозяина, содержащей нуклеиновую кислоту, кодирующую указанное выше антитело, в условиях, подходящих для экспрессии антитела, и, необязательно, выделение антитела из клетки-хозяина (или среды для культивирования клетки-хозяина).

[556] Для рекомбинантного продуцирования антитела, нуклеиновую кислоту, кодирующую антитело, например, описанное выше, выделяют и вставляют в один или более векторов для дополнительного клонирования и/или экспрессии в клетке-хозяине. Такая нуклеиновая кислота может быть легко выделена и секвенирована с использованием традиционных процедур (например, с использованием олигонуклеотидных зондов, которые способны специфически связываться с генами, кодирующими тяжелые и легкие цепи антитела).

[557] Подходящие клетки-хозяева для клонирования или экспрессии векторов, кодирующих антитела, включают прокариотические или эукариотические клетки, описанные в данном документе. Например, антитела могут вырабатываться в бактериях, в частности, если не требуется гликозилирование и Fc-эффекторная функция. Экспрессию фрагментов антитела и полипептидов в бактериях см., например, в патентах США № 5648237, 5789199 и 5840523. (См. также Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), стр. 245-254, где описана экспрессия фрагментов антитела в E. coli). После экспрессии антитело можно выделять из бактериальной клеточной пасты в растворимую фракцию и дополнительно очищать.

[558] Помимо прокариот, эукариотические микроорганизмы, такие как нитевидные грибы или дрожжи, являются подходящими хозяевами для клонирования или экспрессии кодирующих антитела векторов, включая штаммы грибов и дрожжей, пути гликозилирования которых были «гуманизированы», что приводит к получению антитела с частично или полностью человеческим профилем гликозилирования. См. Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), и Li et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006).

[559] Клетки-хозяева, пригодные для экспрессии гликозилированного антитела, также получают из многоклеточных организмов (беспозвоночных и позвоночных). Примеры клеток беспозвоночных включают клетки растений и насекомых. Были идентифицированы многочисленные бакуловирусные штаммы, которые можно использовать в сочетании с клетками насекомых, в частности, для трансфекции клеток Spodoptera frugiperda.

[560] Культуры клеток растений также можно использовать в качестве хозяев. См., например, патенты США №№ 5959177, 6040498, 6420548, 7125978 и 6417429 (описывающие технологию PLANTIBODIES™ для продуцирования антител в трансгенных растениях).

[561] Клетки позвоночных также можно использовать в качестве хозяев. Например, можно использовать линии клеток млекопитающих, которые адаптированы для роста в суспензии. Другими примерами применимых линий клеток-хозяев млекопитающих являются линия клеток почки обезьяны CV1, трансформированная SV40 (COS-7); линия клеток почки эмбриона человека (293 или клетки 293, описанные, например, в Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)); клетки почки новорожденного хомяка (BHK); клетки Сертоли мышей (клетки TM4, описанные, например, в Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); клетки почки обезьяны (CV1); клетки почки африканской зеленой мартышки (VERO-76); клетки карциномы шейки матки человека (HELA); клетки почки собаки (MDCK; клетки печени серой крысы (BRL 3A); клетки легкого человека (W138); клетки печени человека (Hep G2); клетки опухоли молочной железы мышей (MMT 060562); клетки TRI, описанные, например, в Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982); клетки MRC 5; и клетки FS4. Другие подходящие линии клеток-хозяев млекопитающих включают клетки яичника китайского хомяка (СНО), включая DHFR^- клетки CHO (Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); и линии клеток миеломы, такие как Y0, NS0 и Sp2/0. Обзор некоторых линий клеток-хозяев млекопитающих, подходящих для получения антител, см., например, в Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003).

Методы анализа

[562] Антитело (например, антитело к CD79b или антитело к CD20), используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, может быть идентифицировано, подвергнуто скринингу или охарактеризовано в части его физических/химических свойств и/или биологической активности посредством различных методик анализа, известных в области техники.

[563] В одном аспекте антитело (например, антитело к CD79b или антитело к CD20), используемое в способе лечения, представленном в настоящем документе, тестируют на его антигенсвязывающую активность, например, известными методиками, такими как ELISA, BIACore®, СКАФ или вестерн-блоттинг.

[564] В другом аспекте для идентификации антитела, которое конкурирует с любым из описанных в настоящем документе антител за связывание с целевым антигеном, могут быть использованы методики конкурентного анализа. В определенных вариантах реализации такое конкурирующее антитело связывается с тем же эпитопом (например, линейным или конформационным эпитопом), который связывается антителом, описанным в настоящем документе. Подробное описание примеров методов картирования эпитопа, с которым связывается антитело, приведены в Morris (1996) “Epitope Mapping Protocols,” in Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ).

[565] В примере конкурентного анализа иммобилизованный антиген инкубируют в растворе, содержащем первое меченое антитело, которое связывается с антигеном (например, любое из антител, описанных в данном документе), и второе немеченое антитело, которое исследуют в отношении способности конкурировать с первым антителом за связывание с антигеном. Второе антитело может присутствовать в гибридомном супернатанте. В качестве контроля, иммобилизованный антиген инкубируют в растворе, содержащем первое меченое антитело, но не содержащем второе немеченое антитело. После инкубации в условиях, обеспечивающих связывание первого антитела с антигеном, удаляют избыток несвязанного антитела и измеряют количество метки, связанной с иммобилизованным антигеном. Если количество метки, связанной с иммобилизованным антигеном, существенно снижается в исследуемом образце по сравнению с контрольным образцом, то это указывает на то, что второе антитело конкурирует с первым антителом за связывание с антигеном. См. Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY).

VII. Химиотерапевтические агенты

[566] В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов содержат химические соединения, применяемые в лечении рака. Примеры химиотерапевтических агентов включают в себя эрлотиниб (ТАРЦЕВА®, Genentech/OSI Pharm.), бортезомиб (ВЕЛКЕЙД^®, Millennium Pharm.), дисульфирам, галлат эпигаллокатехина, салиноспорамид A, карфилзомиб, 17-AAG (гелданамицин), радицикол, лактатдегидрогеназа A (ЛДГ-A), фулвестрант (ФАЗЛОДЕКС^®, AstraZeneca), сунитиб (СУТЕНТ^®, Pfizer/Sugen), летрозол (ФЕМАРА^®, Novartis), иматиниба мезилат (ГЛИВЕК®, Novartis), финасунат (ВАТАЛАНИБ^®, Novartis), оксалиплатин (ЭЛОКСАТИН^®, Sanofi), 5-ФУ (5-фторурацил), лейковорин, рапамицин (сиролимус, РАПАМУН^®, Wyeth), лапатиниб (ТАЙВЕРБ^®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафамиб (SCH 66336), сорафениб (НЕКСАВАР^®, Bayer Labs), гефитиниб (ИРЕССА^®, AstraZeneca), AG1478, алкилирующие агенты, такие как тиотепа и ЦИТОКСАН^® циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая топотекан и иринотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); адренокортикостероиды (включая преднизон и преднизолон); ципротерона ацетат; 5α-редуктазы, включая финастерид и дутастерид); вориностат, ромидепсин, панобиностат, вальпроевую кислоту, моцетиностат доластатин; альдеслейкин, тальк дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хломафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенстерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин γ1I и калихеамицин ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); динемицин, включая динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатин-хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые антибиотики-хромофоры), аклациномизины, актиномицин, антрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, АДРИАМИЦИН^® (доксорубицин), морфолиндоксорубицин, цианморфолиндоксорубицин, 2-пирролиндоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, эверолимус, сотратаурин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, например, анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; агенты, ингибирующие синтез гормонов в надпочечниках, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; добавку для восполнения дефицита фолиевой кислоты, такую как фолиниевая кислота; ацеглатон; альдофосфамидглюкозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатрексат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элформитин; эллиптиния ацетат; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидамин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и анзамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопидамнол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK^® (JHS Natural Products, Юджин, Орегон); разоксан; ризоксин; сизофуран; спирогерманий; тенуазониевую кислоту; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид («Ara-С»); циклофосфамид; тиотепу; таксоиды, например, ТАКСОЛ (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), АБРАКСАН^® (без кремофора), препараты из наночастиц паклитаксела, сконструированные на основе альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), а также ТАКСОТЕР^® (доцетаксел, доксетаксел; Sanofi-Aventis); хлорамбуцил; ГЕМЗАР^® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; НАВЕЛЬБИН^® (винорелбин); новантронесом; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (КСЕЛОДА^®); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (ДФМО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; а также фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из упомянутых выше; а также комбинации двух или более из упомянутых выше, например, CHOP, что является аббревиатурой для комбинированной терапии циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизолоном, и FOLFOX, что является аббревиатурой для режима лечения оксалиплатином (ЭЛОКСАТИН™) в комбинации с 5-ФУ и лейковорином. Дополнительные примеры химиотерапевтических агентов включают в себя бендамустин (или бендамустин-HCl) (ТРЕАНДА^®), ибрутиниб, леналидомид и/или иделализиб (GS-1101).

[567] В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов включают в себя антигормональные агенты, которые действуют для регуляции, снижения, блокирования или ингибирования эффектов гормонов, которые могут способствовать росту рака, и зачастую представлены в форме системного или комплексного лечения. Они сами могут быть гормонами. Примеры включают в себя антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ), включая, например, тамоксифен (в том числе НОЛВАДЕКС® тамоксифен), ралоксифен (ЭВИСТА®), дролоксифен, 4-гидроситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и торемифен (ФАРЕСТОН®); антипрогестероны; ингибиторы эстрогеновых рецепторов (ИЭР); антагонисты эстрогеновых рецепторов, такие как фулвестрант (ФАЗЛОДЕКС®); агенты, которые подавляют или выключают работу яичников, например, агонисты лютеинизирующего гормона-релизинг гормона (ЛГРГ), такие как лейпролида ацетат (ЛЮПРОН® и ЭЛИГАРД®), гозерелина ацетат, бусерелина ацетат и триптерелин; антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид и бикалутамид; и ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, который регулирует выработку эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, мегестрола ацетат (МЕГЕЙС®), экземестан (АРОМАЗИН®), форместан, фадрозол, ворозол (РИВИЗОР®), летрозол (ФЕМАРА®) и анастрозол (АРИМИДЕКС®). Кроме того, такое определение химиотерапевтических агентов включает в себя бисфосфонаты, такие как клодронат (например, БОНЕФОС® или ОСТАК®), этидронат (ДИДРОКАЛ®), NE-58095, золедроновую кислоту/золедронат (ЗОМЕТА®), алендронат (ФОСАМАКС®), памидронат (АРЕДИА®), тилудронат (СКЕЛИД®) или ризедронат (АКТОНЕЛ®); а также троксацитабин (аналог 1,3-диоксолан нуклеозид цитозина); антисмысловые олигонуклеотиды, в частности те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлеченных в аберрантную клеточную пролиферацию, таких как, например, PKC-альфа, Raf, H-Ras и рецептор эпидермального фактора роста (EGF-R); вакцины, такие как вакцина ТЕРАТОП® и вакцины для генной терапии, например, вакцина АЛЛОВЕКТИН®, вакцина ЛЕЙВЕКТИН® и вакцина ВАКСИД®.

[568] В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов содержат ингибитор топоизомеразы 1 (например, ЛУРТОТЕКАН®); антиэстроген, такой как фулвестрант; Kit-ингибитор, такой как иматиниб или EXEL-0862 (ингибитор тирозинкиназы); ингибитор EGFR, такой как эрлотиниб или цетуксимаб; ингибитор-антитело к VEGF, такой как бевацизумаб; иринотекан; rmRH (например, АБАРЕЛИКС®); лапатиниб и лапатиниба дитозилат (двойной низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы ErbB-2 и EGFR, также известный, как GW572016); 17AAG (производное гелданамицина, которое представляет собой ядовитый белок теплового шока (Hsp) 90), а также фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеупомянутого.

[569] В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов содержат антитела, такие как алемтузумаб (Кампат), бевацизумаб (АВАСТИН®, Genentech); цетуксимаб (ЭРБИТУКС®, Imclone); панитумумаб (ВЕКТИБИКС®, Amgen), ритуксимаб (РИТУКСАН®, Genentech/Biogen Idec), ублитуксимаб, офатумумаб, ибритумомаб тиуксетан, пертузумаб (ОМНИТАРГ®, 2C4, Genentech), трастузумаб (ГЕРЦЕПТИН®, Genentech), тозитумомаб (БЕКСАР, Corixia) и конъюгат антитела с лекарственным препаратом, гемтузумаб озогамицин (МИЛОТАРГ®, Wyeth). Дополнительные гуманизированные моноклональные антитела с терапевтическим потенциалом в качестве агентов в комбинации с соединениями включают: аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапинейзумаб, биватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, резивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб, устекинумаб, визилизумаб и антитело к интерлейкину-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories), которое представляет собой рекомбинантное, имеющее исключительно человеческую последовательность, полноразмерное антитело IgG1 λ, генетически модифицированное для распознавания белка p40 интерлейкина-12.

[570] В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов содержат алкилирующие агенты. Алкилирующие агенты представляют собой класс антинеопластических или противораковых лекарственных средств, которые действуют путем ингибирования транскрипции ДНК в РНК и, таким образом, останавливая синтез белка. Алкилирующие агенты замещают алкильные группы (C_nH_2n+1) атомами водорода на ДНК, что приводит к образованию поперечных связей в пределах цепи ДНК, вызывая этим разрывы нити ДНК, что приводит к ненормальному спариванию оснований, ингибированию деления клеток и, в конечном итоге, к клеточной гибели. Это действие происходит во всех клетках, однако быстро делящиеся клетки, такие как раковые клетки, как правило, являются наиболее чувствительными к воздействию со стороны алкилирующих агентов.

[571] В целом, алкилирующие агенты делятся на шесть подклассов: (1) азотистые иприты, которые включают в себя, без ограничения, например, мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосфамид, бендамустин, мелфалан и хлорамбуцил; (2) производные этиленамина и метиленамина, которые включают в себя, без ограничения, например, алтретамин и тиотепу; (3) алкилсульфонаты, которые включают в себя, без ограничения, например, бусульфан; (4) нитрозомочевины, которые включают в себя, без ограничения, например, кармустин и ломустин; (5) триазены, которые включают в себя, без ограничения, например, дакарбазин и прокарбазин, темозоломид; и (6) антинеопластические агенты, содержащие платину, которые включают в себя, без ограничения, например, цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин. Любой известный алкилирующий агент (в том числе, но не ограничиваясь перечисленными выше) может быть использован в способе лечения, представленном в настоящем документе. Бендамустин является примером алкилирующего агента, используемого в способах, описанных в настоящем документе. Химическое название бендамустина: 4-(5-(бис(2-хлорэтил)амино)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)бутановая кислота, и он имеет молекулярную формулу C₁₆H₂₁Cl₂N₃O₂ и молекулярную массу 358,263 г/моль. Бендамустин (регистрационный номер CAS 16506-27-7) представляет собой бифункциональное производное мехлорэтамина, которое содержит пуриноподобное бензимидазольное кольцо. Бендамустин доступен в лекарственной форме в виде порошка для приготовления раствора или в виде раствора. В некоторых вариантах реализации алкилирующий агент, используемый в способах, описанных в настоящем документе, представляет собой соль или сольват бендамустина. В некоторых вариантах реализации, соль бендамустина представляет собой бендамустин-HCl (номер CAS 3543-75-7), который имеет молекулярную формулу C₁₆H₂₁CI₂N₃O₂⋅HCl и молекулярную массу 394,72 г/моль. Бендамустин-HCl доступен в продаже под названиями БЕНДЕКА, ТРЕАНДА, ТРЕАКИСИМ, РИБОМУСТИН, ЛЕВАКТ, МУСТИН и другие.

[572] В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов содержат гемцитабин (например, ГЕМЗАР®). Гемцитабин представляет собой антиметаболит из группы аналогов нуклеозидов (2’,2’-дифтордезоксицитидин). Ввиду того, что цитотоксической активностью обладают только ди- и трифосфатные формы, он становится активен после внутриклеточного фосфорилирования киназой дезоксицитидина. В частности, форма трифосфата конкурирует с трифосфатом дезоксицитидина за включение в ДНК в качестве неактивного основания, а форма дифосфата ингибирует редуктазу рибонуклеотида, фермента, который является незаменимым для нормального синтеза ДНК. Гемцитабин также может называться «2’-дезокси-2’,2’-дифторцитидина моногидрохлоридом» (β-изомер) согласно номенклатуре IUPAC, и иметь следующую структуру:

.

[573] Использование терминов «2’-дезокси-2’,2’-дифторцитидина моногидрохлорид (β-изомер)» или «гемцитабин» охватывает (если не указано иное) его фармацевтически приемлемые сольваты (в том числе гидраты) и полиморфные формы или фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтические композиции 2’-дезокси-2’,2’-дифторцитидина моногидрохлорида (β-изомера) могут содержать один или более разбавителей, носителей и/или вспомогательных веществ. Одним примером фармацевтической композиции, содержащей 2’-дезокси-2’,2’-дифторцитидина моногидрохлорид (β-изомер) является ГЕМЗАР® (гемцитабин•HCl). ГЕМЗАР® содержит 2’-дезокси-2’,2’-дифторцитидина моногидрохлорид (β-изомер) в качестве активного ингредиента и другие неактивные ингредиенты в стерильной форме только для внутривенного применения. Ампулы ГЕМЗАР® содержат 200 мг или 1 г гемцитабина HCl (в виде свободного основания), сформированного в состав с маннитом (200 мг или 1 г, соответственно) и ацетатом натрия (12,5 мг или 62,5 мг, соответственно) в виде стерильного лиофилизированного порошка. Для регулировки pH могут быть добавлены хлористоводородная кислота и/или гидроксид натрия.

[574] В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов содержат оксалиплатин (например, ЭЛОКСАТИН^®). Оксалиплатин представляет собой химиотерапевтический агент с молекулярной формулой C₈H₁₄N₂O₄Pt и химическим названием цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N][оксалато(2-)-O,O]платина. Его химическая структура показана ниже:

.

[575] Использование терминов «цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N, N][оксалато(2-)-O, O]платина» или «оксалиплатин» охватывает (если не указано иное) его фармацевтически приемлемые сольваты (в том числе гидраты) и полиморфные формы или фармацевтически приемлемые соли.

Атом платины оксалиплатина образует 1,2-внутринитевые поперечные связи между двумя соседними остатками гуанозина, связывающими двойную спираль приблизительно на 30 градусов в направлении основной канавки. Оксалиплатин имеет несущий лиганд в виде негидролизируемого диаминоциклогексана (DACH), который сохраняется в конечных цитотоксических метаболитах лекарственного средства. Его реакция с ДНК и другими макромолекулами происходит за счет гидролиза одной или обеих групп сложного карбоксиэфира оксалата с образованием моноаддукта DACH-платина или бифунцкиональной поперечной связи DACH-платина. Присущие химические и стерические характеристики аддуктов DACH-платина, по всей видимости, вносят вклад в отсутствие перекрестной устойчивости с цисплатином (обзор представлен в Di Francesco et al., (2002) Cell Mol Life Sci, 59(11): 1914-27). Алкалиновый гидролиз оксалиплатина дает комплекс оксалатомонодентат (pKa 7,23) и дигидрированный комплекс оксалиплатина за два последовательных этапа. Предполагается, что промежуточное соединение монодентата быстро реагирует с эндогенными соединениями (Jerremalm et al., (2003) J Pharm Sci, 92(2):436-438). Было описано, что кристаллические структуры оксалиплатина связываются с додекамерным дуплексом ДНК с последовательностью 5'-d(CCTCTGGTCTCC); атом платины образует 1,2-внутринитевую поперечную связь между двумя соседними остатками гуанозида, связывая двойную спираль приблизительно на 30 градусов в направлении основной канавки. Кристаллография предоставила структурное доказательство важности хиральности при опосредовании взаимосвязи между оксалиплатином и дуплексной ДНК (Spingler et al., (2001) Inorg Chem, 40(22):5596-602). Таким образом, успех оксалиплатина заключается в его способности индуцировать повреждение ДНК, являющееся результатом крупных аддуктов, а также внутри- и межнитевых поперечных связей (Takahara et al., (1995) Nature, 377(6550):649-52), а также его способности индуцировать апоптоз (Boulikas and Vougiouka, (2003) Oncol Rep, 10(6): 1663-82).

[576] В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов содержат гемцитабин и оксалиплатин (например, ГЕМЗАР^® и ЭЛОКСАТИН^®). В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов представляют собой гемцитабин и оксалиплатин (например, ГЕМЗАР^®и ЭЛОКСАТИН^®).

VIII. Фармацевтические составы

[577] Фармацевтические составы любых агентов, описанных в настоящем документе (например, иммуноконъюгатов, содержащих антитело к CD79b, агентов к CD20, а также одного или более химиотерапевтических агентов) для применения в любом из способов, описанных в настоящем документе, получают путем смешивания такого -(их) агента (-ов), имеющих желаемую степень чистоты, с одним или более необязательными фармацевтически приемлемыми носителями (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)) в форме лиофилизированных составов или водных растворов. Фармацевтически приемлемые носители в целом являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозировках и концентрациях, и включают, без ограничения, буферные вещества, например, фосфат, цитрат и другие органические соли; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (например, хлорид октадецилдиметилбензиламмония; хлорид гексаметония; хлорид бензалкония; хлорид бензэтония; фенол; бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, например, метил- или пропилпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); низкомолекулярные (содержащие менее чем около 10 остатков) полипептиды; белки, например, сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, например, поливинилпирролидон; аминокислоты, например, глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, например, ЭДТА; сахара, например, сахарозу, маннит, трегалозу или сорбит; солеобразующие противоионы, например, натрия; металлсодержащие комплексы (например, комплексы Zn-белок) и/или неионогенные ПАВ, например, полиэтиленгликоль (ПЭГ). Типичные фармацевтически приемлемые носители по данному документу дополнительно включают агенты для диспергирования лекарственных препаратов в интерстициальном пространстве, такие как растворимые нейтрально-активные гликопротеины гиалуронидазы (sHASEGP), например, растворимые гликопротеины гиалуронидазы PH-20 человека, такие как rHuPH20 (HYLENEX^®, Baxter International, Inc.). Некоторые типичные sHASEGP и способы их применения, включая rHuPH20, описаны в патентных публикациях США №№ 2005/0260186 и 2006/0104968. В одном аспекте sHASEGP комбинируют с одной или более дополнительными гликозаминогликаназами, такими как хондроитиназы.

[578] Примеры лиофилизированных составов антитела или иммуноконъюгата описаны в патенте США № 6267958. Водные составы антитела или иммуноконъюгата включают описанные в патенте США № 6171586 и WО2006/044908, причем последние составы содержат гистидин-ацетатный буфер.

[579] Состав, представленный в настоящем документе, также может содержать более одного активного ингредиента, если необходимо для конкретного показания, которое лечат, предпочтительно те, которые обладают дополняющими видами активности и не оказывают отрицательного влияния друг на друга.

[580] Активные ингредиенты можно включить в микрокапсулы, полученные, например, с помощью методик коацервации или межфазной полимеризации, например, микрокапсулы гидроксиметилцеллюлозы или желатина и полиметилметакрилата, соответственно, в коллоидные системы доставки лекарств (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие методики описаны в Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).

[581] Можно получать препараты с замедленным высвобождением. Подходящие примеры препаратов с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащих антитело или иммуноконъюгат, причем матрицы находятся в форме профилированных изделий, например, пленок или микрокапсул.

[582] Составы, предназначенные для введения in vivo, в общем случае являются стерильными. Стерильность можно легко обеспечить, например, путем фильтрации через стерильные фильтровальные мембраны.

[583] Дополнительная подробная информация в отношении фармацевтических составов, содержащих иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, представлена в WO 2009/099728, полное содержание которой явным образом включено в настоящий документ с помощью ссылки.

IX Наборы и производимые изделия

[584] В другом варианте реализации представлено готовое изделие или набор, содержащие иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b (такой как описан в настоящем документе), и по меньшей мере один дополнительный агент. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один дополнительный агент представляет собой антитело к CD20 (такое как ритуксимаб) и один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин). В некоторых вариантах реализации готовое изделие или набор дополнительно содержит вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, в сочетании с по меньшей мере одним дополнительным агентом, таким как антитело к CD20 (например, ритуксимаб), и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) для лечения или задержки прогрессирования B-клеточного пролиферативного нарушения (например, ДBККЛ, такой как рецидивирующая/рефрактерная ДBККЛ) у индивиддума. Любой из иммуноконъюгатов, содержащих антитело к CD79b, и противораковых агентов, известных в области техники, может быть включен в готовое изделие или наборы. В некоторых вариантах реализации набор содержит иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, для применения в комбинации с антителом к CD20 (таким как ритуксимаб) и одним или более химиотерапевтическими агентами (например, гемцитабином и оксалиплатином) для нуждающегося в этом лечения человека с диффузной B-крупноклеточной

лимфомой (ДBККЛ). В некоторых вариантах реализации набор предназначен для применения согласно любому из способов, представленных в настоящем документе.

[585] В некоторых вариантах реализации набор содержит иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и причем p составляет от 1 до 8, для применения в комбинации с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином для лечения нуждающегося в этом человека с диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДBККЛ). В некоторых вариантах реализации набор предназначен для применения согласно любому из способов, представленных в настоящем документе.

[586] В некоторых вариантах реализации набор содержит иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую VH, которая содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и (ii) легкую цепь, содержащую VL, которая содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и причем p составляет от 2 до 5. В некоторых вариантах реализации p составляет от 3 до 4, например, 3,5. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, имеет структуру Ab-MC-vc-PAB-MMAE. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, представляет собой полатузумаб ведотин-пиик. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один дополнительный агент представляет собой антитело к CD20 (такое как ритуксимаб) и один или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабин и оксалиплатин). В некоторых вариантах реализации набор предназначен для применения в лечении ДBККЛ у индивидуума (например, индивидуума с одной или более характеристиками, описанными в настоящем документе) согласно способу, представленному в настоящем документе.

[587] В некоторых вариантах реализации набор содержит иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую VH, которая содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и (ii) легкую цепь, содержащую VL, которая содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и причем p составляет от 2 до 5. В некоторых вариантах реализации p составляет от 3 до 4, например, 3,5. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит антитело к CD79b, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В определенных вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, имеет структуру Ab-MC-vc-PAB-MMAE. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат, содержащий антитело к CD79b, представляет собой полатузумаб ведотин-пиик. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один дополнительный агент представляет собой ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин. В некоторых вариантах реализации набор предназначен для применения в лечении ДBККЛ у индивидуума (например, индивидуума с одной или более характеристиками, описанными в настоящем документе) согласно способу, представленному в настоящем документе.

[588] В некоторых вариантах реализации, каждый из иммуноконъюгата, содержащего антитело к CD79b, антитела к CD20 (такого как ритуксимаб) и одного или более химиотерапевтических агентов (например, гемцитабина и оксалиплатина) находятся в одном и том же контейнере или отдельных контейнерах. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, пакеты и шприцы. Контейнер может быть изготовлен из ряда материалов, таких как стекло, пластик (такой как поливинилхлорид или полиолефин) или металлический сплав (такой как нержавеющая сталь или хастеллой). В некоторых вариантах реализации контейнер содержит состав и имеет этикету, находящуюся на нем или прилагающуюся к нему, где могут быть указаны руководства по применению. Готовое изделие или набор могут дополнительно содержать другие материалы, необходимые с коммерческой и пользовательской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы и вкладыши в упаковку с инструкциями по применению. В некоторых вариантах реализации готовое изделие дополнительно содержит одно или более других средств (например, химиотерапевтическое средство, антинеопластическое средство). Подходящие контейнеры для одного или более средств включают, например, бутылки, флаконы, пакеты и шприцы.

Таблица Д. Аминокислотные последовательности.

НАИМЕНОВАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ SEQ ID NO Предшественник CD79b человека; № доступа NP 000617.1; сигнальная последовательность=аминокислоты 1-28 RFIARKRGFT VKMHCYMNSA SGNVSWLWKQ EMDENPQQLK LEKGRMEESQ NESLATLTIQ GIRFEDNGIY FCQQKCNNTS EVYQGCGTEL RVMGFSTLAQ LKQRNTLKDG IIMIQTLLII LFIIVPIFLL LDKDDSKAGM EEDHTYEGLD IDQTATYEDI VTLRTGEVKW SVGEHPGQE 1 Зрелый CD79b человека, без сигнальной последовательности; аминокислоты 29-229 AR SEDRYRNPKG SACSRIWQSP RFIARKRGFT VKMHCYMNSA SGNVSWLWKQ EMDENPQQLK LEKGRMEESQ NESLATLTIQ GIRFEDNGIY FCQQKCNNTS EVYQGCGTEL RVMGFSTLAQ LKQRNTLKDG IIMIQTLLII LFIIVPIFLL LDKDDSKAGM EEDHTYEGLD IDQTATYEDI VTLRTGEVKW SVGEHPGQE 2 VH антитела mMAb B-Ly1 к CD20 Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Lys Leu Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr Ser Val Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 3 VL антитела mMAb B-Ly1 к CD20 Asn Pro Val Thr Leu Gly Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 4 GA101 HVR-H1 Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr 5 GA101 HVR-H2 Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp 6 GA101 HVR-H3 Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr 7 GA101 HVR-L1 Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr 8 GA101 HVR-L2 Gln Met Ser Asn Leu Val Ser 9 GA101 HVR-L3 Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr 10 GA101 VH Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 11 GA101 VL Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 12 Тяжелая цепь GA101 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 13 Легкая цепь GA101 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 14 VH гуманизированного антитела B-Ly1 (B-HH2) Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 15 VH гуманизированного антитела B-Ly1 (B-HH3) Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Leu Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 16 Тяжелая цепь гуманизированного B-Ly1 QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYAFS YSWINWVRQA PGQGLEWMGR IFPGDGDTDY NGKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARNV FDGYWLVYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY ICNVNHKPSN TKVDKKVEPK SCDKTHTCPP CPAPELLGGP SVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV YTLPPSRDEL TKNQVSLTCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPG 17 Легкая цепь гуманизированного B-Ly1 DIVMTQTPLS LPVTPGEPAS ISCRSSKSLL HSNGITYLYW YLQKPGQSPQ LLIYQMSNLV SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCAQNLELP YTFGGGTKVE IKRTVAAPSV FIFPPSDEQL KSGTASVVCL LNNFYPREAK VQWKVDNALQ SGNSQESVTE QDSKDSTYSL SSTLTLSKAD YEKHKVYACE VTHQGLSSPV TKSFNRGEC 18 Вариабельная область тяжелой цепи huMA79bv28 EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV PIRLDYWGQG TLVTVSS 19 Вариабельная область легкой цепи huMA79bv28 DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY QQKPGKAPKL LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YCQQSNEDPL TFGQGTKVEI KR 20 huMA79bv28 HVR H1 GYTFSSYWIE 21 huMA79bv28 HVR H2 GEILPGGGDTNYNEIFKG 22 huMA79bv28 HVR H3 TRRVPIRLDY 23 huMA79bv28 HVR L1 KASQSVDYEGDSFLN 24 huMA79bv28 HVR L2 AASNLES 25 huMA79bv28 HVR L3 QQSNEDPLT 26 каркасная область (FR) 1 тяжелой цепи (HC) huMA79bv28 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS 27 huMA79bv28 HC FR2 WVRQAPGKGLEWI 28 huMA79bv28 HC FR3 RATFSADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC 29 huMA79bv28 HC FR4 WGQGTLVTVSS 30 FR1 легкой цепи (LC) huMA79bv28 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC 31 huMA79bv28 LC FR2 WYQQKPGKAPKLLIY 32 huMA79bv28 LC FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC 33 huMA79bv28 LC FR4 FGQGTKVEIKR 34 Легкая цепь (Igk) huMA79bv28 DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY QQKPGKAPKL LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YCQQSNEDPL TFGQGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV THQGLSSPVT KSFNRGEC 35 Тяжелая цепь (IgG1) huMA79bv28 EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV PIRLDYWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTK VDKKVEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG 36 Тяжелая цепь (IgG1) huMA79bv28 A118C, сконструированная
с помощью цистеина EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV PIRLDYWGQG TLVTVSSCST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTK VDKKVEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG 37 Легкая цепь (Igk) huMA79bv28 V205C, сконструированная
с помощью цистеина DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY QQKPGKAPKL LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YCQQSNEDPL TFGQGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV THQGLSSPCT KSFNRGEC 38 Тяжелая цепь (IgG1) huMA79bv28 S400C, сконструированная
с помощью цистеина EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV PIRLDYWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTK VDKKVEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDC DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK 39 VH гуманизированного антитела B-Ly1 (B-HH4) Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 40 VH гуманизированного антитела B-Ly1 (B-HH5) Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 41 VH гуманизированного антитела B-Ly1 (B-HH6) Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 42 VH гуманизированного антитела B-Ly1 (B-HH7) Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 43 VH гуманизированного антитела B-Ly1 (B-HH8) Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 44 VH гуманизированного антитела B-Ly1 (B-HH9) Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 45 VH гуманизированного антитела B-Ly1 (B-HL8) Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 46 VH гуманизированного антитела B-Ly1 (B-HL10) Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 47 VH гуманизированного антитела B-Ly1 (B-HL11) Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 48 VH гуманизированного антитела B-Ly1 (B-HL12) Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 49 VH гуманизированного антитела B-Ly1 (B-HL13) Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 50 VH гуманизированного антитела B-Ly1 (B-HL14) Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Lys Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 51 VH гуманизированного антитела B-Ly1 (B-HL15) Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Ser Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 52 VH гуманизированного антитела B-Ly1 (B-HL16) Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 53 VH гуманизированного антитела B-Ly1 (B-HL17) Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 54 VL гуманизированного антитела B-Ly1 (B-KVI) Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 55

[589] Данное описание считается достаточным для того, чтобы позволить специалисту в данной области техники реализовать изобретение на практике. Различные модификации изобретения в дополнение к тем, которые приведены и описаны в данном документе, будут очевидны для специалистов в данной области техники из вышеприведенного описания и входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в данном документе, в полном объеме и во всех целях включены в данный документ посредством ссылки.

ПРИМЕРЫ

[590] Ниже приведены примеры способов и композиций по изобретению. Следует понимать, что на практике можно реализовать ряд других вариантов реализации с учетом общего описания, приведенного выше.

Пример 1. Многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование фазы III для оценки безопасности и эффективности полатузумаба ведотина в комбинации с ритуксимабом плюс гемцитабин плюс оксалиплатин (Pola-R-GemOx) в сравнении с R-GemOx отдельно у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомой.

[591] В данном примере описано многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование фазы III для оценки безопасности и эффективности полатузумаба ведотина в комбинации с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином (Pola-R-GemOx) в сравнении с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином отдельно (R-GemOx) у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной (Р/Р) диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДBККЛ). В данном исследовании лечение осуществляют за две стадии: 1) начальная вводная стадия для оценки безопасности комбинации Pola-R-GemOx (Стадия 1); и 2) стадия рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) для сравнения безопасности и эффективности Pola-R-GemOx с R-GemOx (Стадия 2).

Цели исследования

Стадия 1. Вводный период для оценки безопасности

Цели и конечные точки оценки безопасности

Первичная цель оценки безопасности

[592] Первичная цель оценки безопасности на Стадии 1 данного исследования заключается в оценке безопасности и переносимости Pola-R-GemOx в виде комбинированной терапии.

Первичные конечные точки оценки безопасности

[593] Первичные конечные точки оценки безопасности на Стадии 1 данного исследования представляют собой частоту возникновения, природу и тяжесть изменений физических показателей и нежелательных явлений (НЯ) с особым акцентом на оценку периферической нейропатии согласно общим терминологическим критериям классификации нежелательных явлений Национального института онкологии США версии 5.0 (NCI CTCAE v5.0).

Вторичные цели оценки безопасности

[594] Вторичные цели оценки безопасности на Стадии 1 данного исследования заключаются в оценке безопасности и переносимости Pola-R-GemOx в виде комбинированной терапии и в оценке иммуногенности полатузумаба ведотина.

Вторичные конечные точки оценки безопасности

[595] Вторичные конечные точки оценки безопасности на Стадии 1 данного исследования представляют собой частоту возникновения и оценку периферической нейропатии, измеряемую с помощью шкалы функциональной оценки терапии рака/разработанной группой гинекологов-онкологов - нейротоксичность, состоящей из 12-пунктов (FACT/GOG-Ntx12); переносимость Pola-R-GemOx, измеряемую по прерываниям введения дозы, снижениями дозы и интенсивности дозы; и распространенность антител к лекарственному препарату (АЛП) на исходном уровне и частота возникновения АЛП в ходе исследования.

Цели и конечные точки оценки эффективности

Вторичная цель оценки эффективности

[596] Вторичная цель оценки эффективности на Стадии 1 этого исследования заключается в оценке эффективности Pola-R-GemOx.

Вторичная конечная точка оценки эффективности

[597] Вторичные конечные точки оценки эффективности на Стадии 1 данного исследования заключаются в следующем:

Полный ответ (ПО), определяемый как доля пациентов, которые в конце лечения достигли полного метаболического ответа на основе данных ПЭТ-КТ согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. (Cheson et al., (2014) J Clin Oncol 32:3059-3068).

Частота объективного ответа (ЧОО), определяемая как доля пациентов, которые в конце лечения достигли полных или частичных метаболических ответов (на основе ответа, включающего данные ПЭТ-КТ) согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г.

Наилучший общий ответ (НОО), определяемый как наилучший ответ, зарегистрированный в период от начала лечения до конца лечения, согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) определяемая как время от введения первой дозы исследуемого препарата до первого возникновения прогрессирования заболевания (исходя из ответа, включающего данные ПЭТ КТ или не включающего какие-либо данные ПЭТ) согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. или до наступления смерти по любой причине.

Общая выживаемость (ОВ), определяемая как время от введения первой дозы исследуемого препарата до наступления смерти по любой причине.

Бессобытийная выживаемость (БСВ_eff), определяемая как время от введения первой дозы исследуемого препарата, до наиболее раннего возникновения любого из следующего:

Прогрессирование или рецидив заболевания (на основе ответа, включающего данные ПЭТ КТ или не включающего какие-либо данные ПЭТ).

Смерть по любой причине.

Начало любого лечения лимфомы, не предусмотренного в протоколе (НЛЛ).

Цель и конечные точки оценки фармакокинетики

Цель оценки фармакокинетики

[598] Цель оценки фармакокинетики на Стадии 1 данного исследования заключается в оценке профиля фармакокинетики (ФК) полатузумаба ведотина.

Конечные точки оценки фармакокинетики

[599] Конечные точки оценки фармакокинетики на Стадии 1 данного исследования представляют собой оценку профиля ФК полатузумаба ведотина в комбинации с R-GemOx у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДBККЛ и потенциальные ФК взаимодействия между полатузумабом ведотином и R-GemOx.

Б. Стадия 2. Рандомизированное контролируемое исследование (РКИ)

Цели и конечные точки оценки эффективности

Первичная и вторичная цель оценки эффективности

[600] Первичная и вторичная цель оценки эффективности на Стадии 2 этого исследования заключается в оценке эффективности Pola-R-GemOx по сравнению с R-GemOx отдельно.

Первичная конечная точка оценки эффективности

[601] Первичная конечная точка оценки эффективности на Стадии 2 данного исследования представляет собой оценку общей выживаемости (ОВ), определяемой как время от рандомизации до наступления смерти по любой причине.

Вторичные конечные точки оценки эффективности

[602] Вторичные конечные точки оценки эффективности на Стадии 2 данного исследования заключаются в следующем:

Ключевые вторичные конечные точки, включенные в иерархическую процедуру тестирования (см. Раздел V ниже):

ВБП, определяемая как время от рандомизации до первого возникновения прогрессирования заболевания согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. или до наступления смерти по любой причине.

ЧПО, определяемая как доля пациентов, которые в конце лечения достигли полного метаболического ответа на основе данных ПЭТ-КТ согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г.

ЧОО, определяемая как доля пациентов, которые в конце лечения достигли полных или частичных метаболических ответов согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г.

Вторичные ключевые точки, которые не регулируются для процедуры тестирования множественности:

НОО, определяемый как наилучший ответ, зарегистрированный в период от рандомизации до конца лечения, согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г.

ЧПО, определяемая как доля пациентов, которые в конце лечения достигли полного метаболического ответа на основе данных ПЭТ-КТ согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г.

ЧОО, определяемая как доля пациентов, которые в конце лечения достигли полных или частичных метаболических ответов (на основе ответа, включающего данные ПЭТ-КТ) согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г.

Длительность объективного ответа (ДОО), определяемая как время от первого возникновения задокументированного объективного ответа (на основе ответа, включающего данные ПЭТ КТ) до прогрессирования заболевания (на основе ответа, включающего данные ПЭТ КТ или не включающего какие-либо данные ПЭТ КТ) согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г., или до смерти по любой причине, в зависимости от того, что происходит первым.

БСВ_eff, определяемая как время от рандомизации до наиболее раннего возникновения любого из следующего:

Прогрессирование или рецидив заболевания (на основе ответа, включающего данные ПЭТ КТ или не включающего какие-либо данные ПЭТ).

Смерть по любой причине.

Начало любого НЛЛ.

Цели и конечные точки оценки результата, сообщаемого пациентом (РСП)

Вторичные и поисковые цели оценки РСП

[603] Вторичные цели оценки РСП на Стадии 2 данного исследования заключаются в оценке воздействия лечения и заболевания на аспекты качества жизни, связанного со здоровьем.

Вторичные конечные точки оценки РСП

[604] Вторичные конечные точки оценки РСП на Стадии 2 данного исследования заключаются в следующем:

Время до ухудшения физического функционирования и усталости, измеряемое с помощью опросника по оценке качества жизни, разработанного Европейской организацией по исследованиям и лечению рака, состоящий из 30 пунктов (EORTC QLQ-C30).

Время до прогрессирования симптомов лимфомы, измеряемое с помощью вспомогательной шкалы функциональной оценки терапии рака - лимфома (FACT-Lym).

Изменение периферической нейропатии по сравнению с исходным уровнем, измеряемое по оценке по вспомогательной шкале FACT/GOG-NTX-12.

Поисковые конечные точки оценки РСП

Поисковые конечные точки оценки РСП на Стадии 2 данного исследования представляют собой описательные сводные статистические данные и изменение от исходного уровня для всех шкал: EORTC QLQ-C30, вспомогательной шкалы FACT-Lym, FACT/GOG-NTX-12 и EQ-5D-5L.

Цели и конечные точки оценки безопасности

Цели оценки безопасности

[605] Цели оценки безопасности на Стадии 2 данного исследования заключаются в оценке безопасности и переносимости Pola-R-GemOx в сравнении с R-GemOx и в оценке иммуногенности полатузумаба ведотина.

Конечные точки оценки безопасности

[606] Конечные точки оценки безопасности на Стадии 2 данного исследования заключаются в следующем:

Частота возникновения, природа и тяжесть НЯ (в том числе периферической нейропатии), согласно критериям NCI CTCAE вер. 5.0 и изменениям физических показателей.

Переносимость, оцениваемая по прерыванию применения доз, снижениям дозы и интенсивность дозы.

Частота возникновения и оценка периферической нейропатии по шкале FACT-GOG/Ntxl2.

Распространенность антител к лекарственному препарату (АЛП) на исходном уровне и частота появления АЛП во время исследования.

Цели и конечные точки оценки биомаркеров

Поисковые цели оценки биомаркеров

[607] Поисковые конечные точки оценки биомаркеров на Стадии 2 данного исследования заключаются в идентификации биомаркеров, которые удовлетворяют следующим критериям:

Прогнозируют ответа на полатузумаб ведотин (т. е. являются прогностическими биомаркерами).

Связаны с прогрессированием до более тяжелого течения заболевания (т. е. являются прогностическими биомаркерами).

Обеспечивают доказательства активности полатузумаба ведотина или углубляют знания и понимание биологических основ заболевания.

Поисковые конечные точки оценки биомаркеров

[608] Поисковые цели оценки биомаркеров на Стадии 2 данного исследования представляют собой установление связи между конечными точками оценки эффективности, включая общую выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и частоту полного ответа (ПО), и поисковыми биомаркерами, такими как молекулярные прогностические подтипы клеток происхождения ДBККЛ, двойная экспрессия BCL2 и MYC и ключевые мутации лимфомы.

Цели и конечные точки оценки фармакокинетики

Цель оценки фармакокинетики

[609] Цель оценки фармакокинетики на Стадии 2 данного исследования заключается в оценке профиля фармакокинетики (ФК) полатузумаба ведотина.

Конечные точки оценки фармакокинетики

[610] Конечные точки оценки фармакокинетики на Стадии 2 данного исследования заключаются в следующем:

ФК-профиль полатузумаба ведотина в комбинации с R-GemOx у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДBККЛ.

Потенциальные ФК взаимодействия между полатузумабом ведотином и R-GemOx.

Пациенты

[611] Приблизительно 10 пациентов были включены в вводную фазу для оценки безопасности (Стадия 1) и приблизительно 206 пациентов были включены в часть рандомизации (Стадия 2) с общим количеством приблизительно 216 пациентов.

Критерии включения

[612] Пациентов включают в данное исследование, если они удовлетворяют следующим критериям:

Возраст ≥ 18 лет.

Гистологически подтвержденная диффузная B-крупноклеточная лимфома, без дополнительных уточнений (БДУ), или наличие в анамнезе преобразования вялотекущего заболевания в ДBККЛ.

По меньшей мере одна (≥ 1) линия предыдущей системной терапии.

Допускается предыдущая аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК); химиотерапия с последующей консолидирующей аутологичной ТГСК считается одной линией предшествующей терапии.

Предыдущая аллогенная ТГСК допускается в тех случаях, если пациенты не применяют никакую иммуносупрессивную терапию и не имеют активной болезни «трансплантат против хозяина» (БТПХ); химиотерапия с последующей аллогенной ТГСК считается одной линией терапии.

Локальные виды терапии (например, радиотерапия) не считаются линиями лечения.

Рецидивирующее или рефрактерное заболевание, определяемое следующим образом:

Рецидивирующее: заболевание, которое рецидивирует после ответа, продолжавшегося в течение ≥ 6 месяцев после завершения последней линии терапии.

Рефрактерное: заболевание, которое прогрессирует в ходе терапии или прогрессирует в пределах 6 месяцев (< 6 месяцев) после предыдущей терапии.

По меньшей мере один очаг, размеры которого можно определить в двух измерениях, который определяется как очаг размером > 1,5 см в наибольшем измерении по результатам КТ или МРТ.

Показатель общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.

Пациенты с показателем общего состояния по шкале ECOG, равным 3, рассматриваются для включения на стадии РКИ (Стадия 2), но только в том случае, если этот показатель связан с ДBККЛ, и после предварительной фазы 7-дневного лечения стероидами в ходе фазы скрининга (например, 1 мг/кг преднизона). За последующим улучшением показателя общего состояния по шкале ECOG до 2 или меньше необходимо наблюдать, чтобы соответствовать критериям включения в исследование.

Надлежащая гематологическая функция, определяемая как:

Гемоглобин ≥ 8 г/дл.

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1,5×10⁹/л или ≥ 0,5×10⁹, если нейтропения может быть связана с основным заболеванием и перед введением стероидов.

Количество тромбоцитов ≥ 75×10⁹/л или ≥ 50×10⁹, если тромбоцитопения может быть связана с основным заболеванием.

Для женщин, способных забеременеть: согласие на воздержание от половой жизни или использование средств контрацепции, а также согласие на воздержание от донорства яйцеклеток.

Для мужчин: согласие на воздержание от половой жизни или использование средств контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы.

Критерии исключения

[613] Пациентов исключают из данного исследования, если они удовлетворяют следующим критериям:

Наличие в анамнезе серьезных аллергических или анафилактических реакций на гуманизированные или мышиные моноклональные антитела (или рекомбинантные белки слияния, связанные с антителом), или известная чувствительность или аллергия на мышиные продукты.

Наличие противопоказаний к применению ритуксимаба, гемцитабина или оксалиплатина.

Периферическая нейропатия степени тяжести > 1 по оценке согласно NCI CTCAE вер. 5.0 при включении в исследование.

Применение в прошлом полатузумаба ведотина или комбинации гемцитабина с агентом на основе платины.

Включение в любое прошлое или текущее исследование с применением полатузумаба ведотина.

Лечение радиотерапией, химиотерапией, иммунотерапией, иммуносупрессивной терапией или любым исследуемым агентом с целью лечения рака в пределах 2 недель перед Днем 1 Цикла 1.

Все острые, клинически значимые, связанные с лечением виды токсичности от прошлой терапии, за исключением алопеции, должны быть решены до степени тяжести ≤ 2 перед Днем 1 Цикла 1.

Запланированная во время набора в исследование аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток.

Пациенты только с одной предыдущей терапией, которым подходит трансплантация стволовых клеток, исключаются из данного исследования. Причины несоответствия критериям проведения трансплантации включают возраст, показатель общего состояния здоровья, сопутствующие заболевания, недостаточность трансплантата или неудачное проведение процедуры, недостаточный ответ на резервную терапию, отказ пациента или логистические причины.

Первичная или вторичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) во время набора в исследование.

Трансформация Рихтера или предшествующий синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК).

Любое из следующих отклонений от нормы лабораторных значений, если такие отклонения от нормы лабораторных значений не связаны с основной лимфомой:

Креатинин > 1,5 x верхнего предела нормы (ВПН) или измеренный клиренс креатинина <30 мл/мин.

Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 2,5 x ВПН.

Общий билирубин ≥ 1,5 x ВПН; пациентов с задокументированным синдромом Жильбера включают, если общий билирубин составляет ≤ 3 x ВПН.

Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) > 1,5 x ВПН в отсутствие применения терапевтических антикоагулянтов.

Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) > 1,5 x ВПН в отсутствие применения волчаночного антикоагулянта.

Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования, что может повлиять на соблюдение требований протокола или интерпретацию результатов. Исключения включают в себя следующее:

Пациенты с наличием в анамнезе излеченной базальной или плоскоклеточной клеточной карциномы кожи или неинвазивной карциномы шейки матки в любое время перед исследованием соответствуют критериям включения в исследование.

Пациент с любым другим злокачественным новообразованием, который получал надлежащее лечение с целью полного излечения (и злокачественное новообразование находилось на стадии ремиссии без лечения в течение ≥ 2 лет перед включением), соответствует критериям включения в исследование.

Пациенты с раком предстательной железы на ранней стадии с низкой степенью злокачественности (индекс Глисона 6 или ниже, Стадия 1 или 2) без необходимости в терапии в любое время перед исследованием, подходят для участия.

Доказательство значительных, неконтролируемых сопутствующих заболеваний, которые могли повлиять на соблюдение требований протокола или интерпретацию результатов, в том числе существенное сердечно-сосудистое заболевание (такое как болезнь сердца функционального класса III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], инфаркт миокарда в пределах последних 6 месяцев, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия) или существенное легочное заболевание (в том числе обструктивная болезнь легких и наличие в анамнезе бронхоспазма).

Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) во время включения в исследование или любой существенный эпизод инфекции в пределах 4 недель перед Днем 1 Цикла 1.

Пациенты с подозрением на туберкулез или его латентной формой; при этом латентный туберкулез подтвержден путем положительного результата анализа высвобождения гамма-интерферона.

Положительный результаты теста на вирус хронической инфекции гепатита B (HBV) (определяемый как положительный результат серологического исследования на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]).

Пациенты со скрытой или имевшейся в прошлом инфекцией HBV (определяемой как отрицательный результат анализа на HBsAg и положительный результат анализа на антитела к ядерному антигену вируса гепатита В [HBcAb]) включаются в исследование, если ДНК HBV не обнаруживается, при условии, что они проходят тестирование ДНК в День 1 каждого цикла и ежемесячно в течение по меньшей мере 12 месяцев после последнего цикла исследуемого лечения.

Положительные результаты анализов на антитела к вирусу гепатита С (HCV).

Пациенты с положительным результатом на антитела к HCV считаются соответствующими критериям участия в исследовании только в том случае отрицательной полимеразной цепной реакции (ПЦР) на РНК HCV.

Известное наличие в анамнезе сероположительного статуса вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Для пациентов с неизвестным статусом ВИЧ выполняют тестирование на ВИЧ при скрининге, если это необходимо в соответствии с местными нормативными требованиями.

Вакцинация живой вакциной в пределах 4 недель перед лечением.

Недавнее обширное хирургическое вмешательство (в пределах 6 недель перед началом Дня 1 Цикла 1), кроме проводимого с целью диагностики.

Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования и/или результаты клинических лабораторных исследований, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое является противопоказанием к применению исследуемого лекарственного средства, или может повлиять на интерпретацию результатов, или может подвергнуть пациента высокому риску от осложнений лечения.

Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть в течение исследования или в течение 12 дней после введения последней дозы исследуемого препарата.

Дизайн исследования

[614] Данное исследование представляет собой многоцентровое, открытое, рандомизированное исследование фазы III с участием пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДBККЛ. Исследование состоит из периода скрининга, периода лечения (Стадия 1 и Стадия 2) и периода после окончания лечения. Период после окончания лечения включает визит окончания лечения через 28 дней после введения последней дозы исследуемого препарата и период последующего наблюдения. О нежелательных явлениях, серьезных нежелательных явлениях и нежелательных явлениях, представляющих особый интерес, подают отчеты на протяжении периода до 90 дней после введения последней дозы исследуемого препарата или до начала лечения лимфомы, не указанного в протоколе (НЛЛ).

[615] Общий дизайн исследования представлен на ФИГ. 1.

Период скрининга

[616] Для соответствия критериям участия в даннос исследовании пациенты должны иметь гистологически подтвержденную, рецидивирующую или рефрактерную ДBККЛ.

[617] Пациенты могли пройти аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) перед набором в исследование; химиотерапия с последующей укрепляющей аутологичной ТГСК считается одной линией терапии. Включение в исследование пациентов с предыдущей аллогенной ТГСК допускается в тех случаях, если пациенты не применяют никакую иммуносупрессивную терапию и не имеют активной болезни «трансплантат против хозяина» (БТПХ); химиотерапия с последующей аллогенной ТГСК считается одной линией терапии. Локальные виды терапии (например, радиотерапия) не считаются линиями лечения. Пациенты с периферической нейропатией степени тяжести выше 1 по оценке согласно NCI CTCAE вер. 5.0 исключаются из набора в исследование. Другие критерии включения и исключения представлены в Разделе II выше.

Период лечения

[618] Период лечения проходит в две стадии, вводной стадии для оценки безопасности (Стадия 1) и рандомизированного контролируемого исследования (Стадия 2).

[619] На Стадии 1 вводного периода для оценки безопасности 10 пациентов получают экспериментальное исследуемое лечение по схеме Pola-R-GemOx.

[620] На Стадии 2 рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) пациентов случайным образом распределяют в соотношении 1:1 на получение экспериментального исследуемого лечения по схеме Pola-R-GemOx или контрольного исследуемого лечения по схеме R-GemOx.

[621] Первичная цель рандомизированной части данного исследования (Стадия 2) заключается в оценке эффективности Pola-R-GemOx по сравнению с R-GemOx у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДBККЛ по результатам измерения ОВ. Предполагая, что медиана ОВ составляет 9,5 месяца в группе применения схемы R-GemOx (Mounier el al., (2013) Haematologica, 98:1726-1731) и рандомизационное соотношение составляет 1:1, необходимо выявить 121 явление отличия между группами с 6,3 месяца медианы ОВ (отношение рисков [ОР]=0,60) при 80% статистической мощности при двухстороннем значении α, составляющем 0,05. Основываясь на представленных выше статистических предположениях, а также предполагая, что период набора в исследование составит приблизительно 11 месяцев (18 пациентов в месяц), и период последующего наблюдения, составит 14 месяцев после рандомизации последнего пациента, на Стадии 2 данного исследования будет включено приблизительно 206 пациентов, учитывая оценочный уровень выбывания 10%. Пациентов рандомизируют в соотношении 1:1 в группы лечения по схеме Pola-R-GemOx и R-GemOx.

[622] На обеих стадиях периода лечения пациенты получают до 8 циклов лечения по схеме Pola-R-GemOx или 8 циклов лечения по схеме R-GemOx, при этом каждую схему вводят в 21-дневных циклах.

Стадия 1: Вводный период для оценки безопасности

[623] В общей сложности лечение по схеме Pola-R-GemOx получают 10 пациентов. Проводят поэтапный набор 10 пациентов в три когорты:

Когорта 1: первые 3 пациента.

Когорта 2: вторые 3 пациента.

Когорта 3: последние 4 пациента.

[624] Безопасность в каждой когорте оценивают в конце четвертого цикла у всех субъектов с акцентом на токсичности в виде острой периферической нейропатии. После проведения всех оценок безопасности в когорте и прекращения дальнейшего набора субъектов, для набора открывается следующая когорта. Эта процедура продолжается до тех пор, пока не будет произведен набор во все три когорты.

[625] Набор в Когорту 2 и Когорту 3 не будет произведен до тех пор, пока не будут завершены все оценки безопасности в Когорте 1 и Когорте 2, соответственно, и не будет одобрен набор участников в следующую когорту. Если пациент в когорте выходит из исследования перед Циклом 4 лечения вследствие прогрессирования заболевания, смерти или по любой другой причине, которая не связана прямо с периферической нейропатией, то этого пациента заменяют.

[626] Как только вся выборка в когорте завершила по меньшей мере четыре цикла, оценивают общий профиль безопасности Pola-R-GemOx с особым акцентом на периферической нейропатии и дают рекомендацию в отношении того, надо ли открывать следующую когорту (решение о продолжении/остановке). Потенциальными основаниями для прекращения дальнейшего набора в следующую когорту является условие, если > 33,33% пациентов в когорте имеют степень тяжести периферической нейропатии > 3, которая не разрешается до степени тяжести ≤ 1 в пределах периода 14 дней. При принятии решения о продолжении/остановке учитываются потенциальные полезные эффекты изменения дозы, период времени разрешения явлений периферической нейропатии и т. д. Кроме того, при оценках безопасности для Когорты 2 и Когорты 3, все пациенты из предыдущих когорт, которые прошли четвертый цикл терапии, проходят повторную оценку для определения потенциала кумулятивной нейротоксичности при применении схемы Pola-R-GemOx, а также длительность до разрешения периферической нейропатии.

[627] На Стадии 1 также оценивают АЛП и профиль выборочной оценки ФК полатузумаба ведотина в комбинации с R-GemOx.

[628] Краткий обзор вводного периода для оценки безопасности (Стадия 1) данного исследования представлен на ФИГ. 2.

[629] После того, как десятый субъект полностью завершит период лечения (ФИГ. 2), оценивают безопасность и переносимость режима Pola-R-GemOx и принимают решение (решение о продолжении/остановке) (ФИГ. 2) в отношении того, переходить ли на Стадию 2 (стадию РКИ) исследования в конце лечения десятого пациента. Формальное решение о продолжении/остановке в конце Стадии 1 определяют следующим образом:

Когда последний пациент, остававшийся в периоде лечения Стадии 1 получил последнюю дозу Pola-R-GemOx, проводят анализ всего профиля безопасности исследуемой выборки Стадии 1, фокусируясь, в частности, на частоте, течении и обратимости явлений периферической нейропатии степени тяжести ≥ 3:

Если 3 или меньше пациентов в ходе периода лечения на Стадии 1 (n=10) имеют периферическую нейропатию степени тяжести ≥ 3, которая не разрешается до степени тяжести ≤ 1 в пределах периода 14 дней, исследование продолжают с переходом на Стадию 2 - стадию рандомизированного контролируемого исследования (РКИ).

Если 4 или больше пациентов в ходе периода лечения на Стадии 1 (n=10) имеют периферическую нейропатию степени тяжести ≥ 3, которая не разрешается до степени тяжести ≤ 1 в пределах периода 14 дней, исследование приостанавливают.

Проводят оценку того, был ли удовлетворительным образом смягчен риск периферической нейропатии при исходных дозах исследуемого лечения с последующим изменением дозы.

[630] Основываясь на предшествующей информации, дают рекомендацию в отношении того, переходить ли на Стадию 2, стадию РКИ.

Стадия 2: Рандомизированное контролируемое исследование

[631] Если в ходе вводного периода для оценки безопасности (Стадии 1) комбинированная терапия Pola-R-GemOx считается переносимой, начинают включение пациентов на стадию РКИ. Всего 206 подходящих пациентов рандомизируют в соотношении 1:1 для получения Pola-R-GemOx (экспериментального лечения) или R-GemOx (контроля).

[632] Рандомизацию проводят посредством системы IxRS с использованием стратифицированных перестановочных блоков. Факторы стратификации включают в себя: 1) Количество предыдущих линий системного лечения или терапии (1 или ≥ 2); 2) исход последнего системного лечения или терапии (рецидивирующее или рефрактерное заболевание); и 3) возраст (≤ 70 лет или > 70 лет). Для стратификации, основанной на количестве предыдущих линий системного лечения или терапии: химиотерапия с последующей укрепляющей аутологичной ТГСК считается одной линией терапии; химиотерапия с последующей аллогенной ТГСК считается одной линией терапии; виды локальной терапии (например, радиотерапия) не считаются линиями лечения. Для стратификации, основанной на исходе последней системной терапии или лечения: рецидивирующее заболевание определяется как заболевание, которое рецидивирует через ≥ 6 месяцев после завершения последней линии лечения; рефрактерное заболевание определяется как заболевание, которое прогрессирует в ходе терапии или прогрессирует в пределах 6 месяцев (< 6 месяцев) после предыдущей терапии.

[633] Стратификация дает группы лечения, которые, по грубой оценке, являются эквивалентными в части прогрессирования заболевания и статуса заболевания, тем самым обеспечивая сравнимость между экспериментальной (Pola-R-GemOx) и контрольной (R-GemOx) группами.

[634] Промежуточные анализы безопасности выполняют в ходе стадии РКИ. Первый и второй промежуточные анализы безопасности выполняют после рандомизации первых 10 и 20 пациентов, соответственно, в каждую группу и после завершения по меньшей мере 2 циклов лечения. После этого частота промежуточных анализов безопасности зависит от количества явлений периферической нейропатии степени тяжести ≥ 3, наблюдаемых в ходе второго промежуточного анализа безопасности. Периферическая нейропатия степени тяжести > 3, которая разрешается до степени тяжести ≤ 1 в пределах периода 14 дней, не учитывается в правилах прекращения.

[635] Безопасность оценивают по нежелательным явлениям по оценке согласно NCI CTCAE вер. 5.0, по оценке по шкале FACT/GOG-Ntx12, результатам клинических лабораторных анализов, показателям электрокардиограммы (ЭКГ) и основным показателям жизнедеятельности. Оценки ответа проводят согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. на основе снимков позитронно-эмиссионной томографии-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) в конце лечения.

[636] На Стадии 2 оценивают АЛП и профиль выборочной оценки ФК полатузумаба ведотина в комбинации с R-GemOx. Кроме того, на Стадии 2 оценивают биомаркеры и результаты, сообщаемые пациентом.

Конец исследования и длительность исследования

[637] После начальной вводной стадии для оценки безопасности, набор участников для рандомизированной стадии длится в течение приблизительно 11 месяцев.

[638] Это исследование является управляемым событиями. Дату прекращения сбора клинических данных для заключительного анализа ОВ подтверждают, когда имеется целевое количество явлений смерти (121 летальный исход), которое ожидается приблизительно через 25 месяцев после рандомизации первого пациента (включение первого пациента [ВПП]) на стадии РКИ исследования.

[639] Длительность исследования и время проведения заключительного анализа зависит от скорости набора и количества происходящих явлений. Явления смерти отслеживают в ходе исследования и обновляют сроки проведения исследования.

Дозы и график введения исследуемых медицинских продуктов

[640] Исследуемый медицинский продукт (ИМП) для этого исследования представляет собой Pola-R-GemOx. Контрольной терапией является R-GemOx.

[641] Краткий обзор режима экспериментального лечения Pola-R-GemOx представлен на ФИГ. 3А.

[642] Краткий обзор режима контрольного лечения R-GemOx представлен на ФИГ. 3Б.

Полатузумаб ведотин

[643] Полатузумаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла в ходе не более 8 циклов только в группе экспериментального лечения (Pola-R-GemOx).

[644] Полатузумаб ведотин вводят после ритуксимаба в тот же день или, в случае задержки введения дозы ритуксимаба, - на следующий день.

[645] Массу тела пациента, измеренную во время скрининга (от Дня -28 до Дня -1), используют для определения дозы для всех циклов лечения; если масса пациента в течение 96 часов перед Днем 1 заданного цикла лечения на 10% больше или меньше массы, измеренной во время скрининга, то для расчета дозы используют новую массу. Массу тела, которая обусловила регулировку дозы, берут в качестве новой эталонной массы тела для регулировок дозы в дальнейшем. Все последующие дозы меняют соответствующим образом. Изменения регулировок дозы для массы тела, составляющие < 10%, также приемлемы, если это будет соответствовать местному стандарту лечения.

[646] Начальную дозу вводят пациентам с хорошим уровнем гидратации (согласно локальным руководствам) в течение 90 ± 10 минут. За ≥ 30 минут до начала введения полатузумаба ведотина пациенту-индивидууму может быть проведена премедикация (например, 500-1000 мг ацетаминофена или парацетамола и 50-100 мг дифенгидрамина перорально, согласно стандартной практике медицинского учреждения). Введение кортикостероидов разрешается на усмотрение лечащего врача. Если при первой инфузии наблюдаются инфузионные реакции (ИР) при отсутствии премедикации, то перед введением последующих дозами проводят премедикацию.

[647] У пациентов с симптомами, связанными с инфузией полатузумаба ведотина, инфузию замедляют или прерывают. После введения начальной дозы за пациентами наблюдают в течение 90 минут на предмет повышения температуры тела, озноба, дрожи, гипотензии, тошноты или других симптомов, связанных с инфузией. Если предыдущие инфузии переносились хорошо, то последующие дозы полатузумаба ведотина вводят в течение 30 ± 10 минут с последующим 30-минутным периодом наблюдения после инфузии.

[648] В ходе введения полатузумаба ведотина оценивают основные показатели жизнедеятельности перед началом инфузии, каждые 15 ± 5 минут в ходе инфузии, в конце инфузии, каждые 30 ± 10 минут в течение 90 минут после завершения введения дозы препарата в Цикле 1, а также через 30 ± 10 после завершения введения дозы препарата в последующих циклах.

[649] Полатузумаб ведотин представляет собой лиофилизированный состав (140 мг/ампулу). Перед введением лиофилизированный порошок восстанавливают в стерильной воде для инъекций до объема 7,2 мл.

Ритуксимаб

[650] Ритуксимаб (Мабтера/Ритуксан^®) в дозе 375 мг/м² вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла в ходе не более 8 циклов. Ритуксимаб вводят перед полатузумабом ведотином в тот же день; в случае отсрочки дозы ритуксимаба, полатузумаб ведотин вводят на следующий день.

[651] В ходе введения ритуксимаба в Цикле 1 оценивают основные показатели жизнедеятельности перед инфузией, затем, после начала инфузии, приблизительно каждые 15 ± 5 минут в течение 90 минут и каждые 30 ± 10 минут до 1 часа после конца инфузии. В ходе введения ритуксимаба в последующих циклах регистрируют основные показатели жизнедеятельности перед инфузией, после начала инфузии и приблизительно каждые 30 ± 10 минут до 1 часа после конца инфузии.

[652] Площадь поверхности тела (ППТ) пациента, вычисленную в ходе скрининга, используют для расчета дозы ритуксимаба в ходе исследования, если только масса тела пациента не увеличивается или уменьшается на > 10% по сравнению с показателем во время скрининга, в случае чего ППТ вычисляют заново и используют для последующего дозирования. У пациентов с ожирением нет предела ППТ, и рекомендуется использовать фактическую массу тела без коррекции массы. Эмпирическую регулировку дозы для пациентов с ожирением (ожирение определяется как индекс массы тела ≥ 30, измеряемый в килограммах, деленных на метры квадратные) проводят согласно руководствам медицинского учреждения.

[653] Введение ритуксимаба завершают по меньшей мере за 30 минут до введения других исследуемых препаратов. Инфузию ритуксимаба делят на 2 дня, если у пациента имеется повышенный риск развития ИР (высокая опухолевая нагрузка, высокий уровень периферических лимфоцитов). У пациентов, у которых имело место нежелательное явление в ходе инфузии ритуксимаба, при необходимости, введение ритуксимаба продолжают на следующий день. Если доза ритуксимаба разделена на 2 дня, то обе инфузии проводят с соответствующей премедикацией и с первой скоростью инфузии.

[654] Все инфузии ритуксимаба вводят пациентам после премедикации в виде перорального приема ацетаминофена (например, 650-1000 мг) и антигистаминного средства, такого как дифенгидрамина гидрохлорид (50-100 мг) за ≥ 30 минут до начала каждой инфузии (при отсутствии противопоказаний). Разрешается применение дополнительного глюкокортикоида (например, 100 мг в/в преднизона или преднизолона, или эквивалента). Для пациентов, у которых во время предыдущей инфузии не было симптомов, связанных с инфузией, премедикация во время последующих инфузий может быть пропущена.

[655] Ритуксимаб вводят в виде медленной в/в инфузии через специально предназначенную линию. Для контроля скорости инфузии ритуксимаба используют насосы для в/в инфузии (такие как «Braun Infusomat Space»). Наборы для введения из поливинилхлорида (ПВХ), полиуретана (ПУР) или полиэтилена (ПЭ) в качестве поверхности контакта с продуктом и пакеты для в/в вливания из полиолефина, полипропилена (ПП), ПВХ или ПЭ в качестве поверхности контакта с продуктом являются совместимыми. Дополнительные встроенные фильтры не используются ввиду потенциальной адсорбции. Встроенный фильтр, используемый для введения полатузумаба ведотина, не используют для введения ритуксимаба.

[656] Если пациент переносит первый цикл исследуемого лечения без существенных реакций на инфузию, то ритуксимаб вводят в виде быстрой инфузии в соответствии с местными руководствами медицинского учреждения.

[657] Краткое описание введения первой и последующих инфузий ритуксимаба представлено в Таблице 1.

Таблица 1. Введение первой и последующих инфузий ритуксимаба.

Первая инфузия (День 1 Цикла 1) Последующие инфузии Начните инфузию с начальной скоростью 50 мг/час
При отсутствии инфузионной реакции или реакции гиперчувствительности повышайте скорость инфузии с шагами 50 мг/час каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/час.
В случае развития реакции инфузию останавливают или замедляют. Вводите лекарственные препараты и поддерживающее лечение в соответствии с руководствами медицинского учреждения. Если реакция прекращается, возобновите инфузию со снижением скорости на 50% (т. е. с 50% скорости, используемой на момент возникновения реакции). Если в ходе предыдущей инфузии пациент испытывал связанную с инфузией реакцию или реакцию гиперчувствительности, начните инфузию с начальной скоростью 50 мг/час и следуйте инструкциям для первой инфузии.
Если пациент хорошо перенес предыдущую инфузию (что определяется отсутствием реакций степени тяжести 2 в ходе конечной скорости инфузии ≥ 100 мг/час), начните инфузию со скоростью 100 мг/час.
При отсутствии реакции повышайте скорость инфузии с шагами 100 мг/час каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/час.
В случае развития реакции инфузию останавливают или замедляют. Вводите лекарственные препараты и поддерживающее лечение в соответствии с руководствами медицинского учреждения. Если реакция прекращается, возобновите инфузию со снижением скорости на 50% (т. е. с 50% скорости, используемой на момент возникновения реакции).

Гемцитабин

[658] Гемцитабин вводят в дозе 1000 мг/м² внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла в ходе не более 8 циклов. Гемцитабин вводят перед оксалиплатином в тот же день. В случае, если введение дозы ритуксимаба разделено на два дня, то гемцитабин вводят в День 2 (т. е. в тот же день, когда доза ритуксимаба введена полностью) или на следующий день.

[659] В случае гематологической токсичности циклы откладывают.

[660] Способ введения гемцитабина описан в El Gnaoui et al., (2007) Ann Oncol, 18:1363-1368. Вкратце, гемцитабин в дозе 1000 мг/м² (в 500 мл физиологического раствора) вводят с фиксированной скоростью дозирования 10 мг/м²/мин. Было продемонстрировано, что это запланированное пролонгированное введение обеспечивает превосходные внутриклеточные концентрации лекарственного средства по сравнению со стандартным графиком 30-минутного в/в введения.

Оксалиплатин

[661] Оксалиплатин вводят в дозе 100 мг/м² внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла в ходе не более 8 циклов. Оксалиплатин вводят после гемцитабина в тот же день. В случае, если введение дозы ритуксимаба разделено на два дня, то оксалиплатин вводят в День 2 (т. е. в тот же день, когда доза ритуксимаба введена полностью) или на следующий день.

[662] Способ введения оксалиплатина описан в местной инструкции по медицинскому применению препарата.

Изменения дозы

[663] Изменения или снижения дозы осуществляют так, как изложено в Таблице 2. Все нежелательные явления основаны на результатах лабораторных анализов, полученных в пределах 72 часов перед инфузией в День 1 этого цикла. Оценку тяжести симптомов выполняют в соответствии с критериями NCI-CTCAE вер. 5.0. Для поддерживающей терапии пациентам назначают лечение ацетаминофеном/парацетамолом и антигистаминным средством, таким как дифенгидрамин, если пациенты не получали такие препараты в течение предыдущих 4 часов. Может быть показано применение физиологического раствора в/в. В случае бронхоспазма, крапивницы или одышки, пациентам может потребоваться назначение антигистаминных средств, кислорода, кортикостероидов (например, 100 мг преднизолона или эквивалента в/в) и/или бронходилататоров. Пациентам с гипотензией, которым необходимо назначение поддерживающей терапии сосудосуживающими препаратами, окончательно отменяют исследуемый препарат. Для увеличения скорости инфузии после возобновления при полном разрешении симптомов, инфузию повторно начинают со скорости, составляющей 50% от достигнутой перед прерыванием. При отсутствии связанных с инфузией симптомов скорость инфузии увеличивают каждые 30 минут с шагами 50 мг/час.

Таблица 2. Руководства по ведению с пациентов, у которых развились нежелательные явления.

Явление Отсрочка или изменение дозы Нейтропения степени тяжести 3 или 4 Все виды лечения приостанавливают до восстановления АЧН до >1000/мкл.
При необходимости, вводят факторы роста (например, Г-КСФ).
Все виды лечения возобновляют без каких-либо дополнительных снижений дозы, если АЧН восстанавливается до >1000/мкл до Дня 7 включительно.
Если это происходит после Дня 7, дозу полатузумаба ведотина снижают до 1,4 мг/кг. Если ранее имело место снижение дозы полатузумаба ведотина, то лечение прекращают. Тромбоцитопения степени тяжести 3 или 4 Все виды лечения приостанавливают до восстановления тромбоцитов до уровня >75000/мкл.
Все виды лечения возобновляют без каких-либо дополнительных снижений дозы, если уровень тромбоцитов восстанавливается до >75000/мкл до Дня 7 включительно.
Дозу полатузумаба ведотина снижают до 1,4 мг/кг, если уровень тромбоцитов восстанавливается до > 75 000/мкл после Дня 7. Если ранее имело место снижение дозы полатузумаба ведотина, то лечение прекращают. Периферическая нейропатия степени тяжести 2 или 3 Все виды исследуемого лечения откладывают до улучшения до степени тяжести ≤ 1.
В случае разрешения явления до степени тяжести ≤ 1 в пределах ≤ 14 дней исследуемое лечение возобновляют с применением полатузумаба ведотина в постоянно сниженной дозе 1,4 мг/кг и оксалиплатина в дозе 75 мг/м².
Если периферическая нейропатия не разрешается до степени тяжести ≤ 1 до Дня 14 включительно, прекращают только лечение полатузумабом ведотином, если у пациента ранее возникала периферическая нейропатия степени тяжести 2 и/или если ранее имело место снижение дозы полатузумаба ведотина до 1,4 мг/кг или оксалиплатина до 75 мг/м². Если у пациента ранее возникала периферическая нейропатия степени тяжести 3, исследуемое лечение прекращают.
Оксалиплатин и полатузумаб ведотин окончательно прекращают, если явление не разрешается до степени тяжести ≤ 1 до > 14 дней или после запланированной даты следующего цикла. Периферическая нейропатия степени тяжести 4 (в том числе ее признаки и симптомы). Все виды лечения прекращают. Фаринголарингеальная дизестезия Инфузию оксалиплатина продлевают до 6 часов. ИР степени тяжести 1-2 Инфузию замедляют или приостанавливают.
Пациентам дают поддерживающее лечение.
После разрешения симптомов снова увеличивают скорость инфузии.
В случае ИР степени тяжести 1-2, в следующем цикле инфузию полатузумаба ведотина проводят в течение 90 минут. При отсутствии инфузионной реакции последующие инфузии проводят в течение 30 минут. Премедикацию вводят во всех циклах.
При наличии хрипов или крапивницы степени тяжести 2, при рецидиве симптомов, инфузию немедленно останавливают и применение исследуемого препарата окончательно прекращают. ИР степени тяжести 3 Инфузию прекращают.
Дают поддерживающее лечение.
После разрешения симптомов снова увеличивают скорость инфузии.
При рецидиве того же нежелательного явления с такой же степенью тяжести лечение окончательно прекращают.
Если у пациента впервые возникают хрипы, бронхоспазм или генерализованная крапивница степени тяжести 3, то применение исследуемого препарата окончательно прекращают. ИР степени тяжести 4 Инфузию немедленно прекращают, проводят интенсивное лечение симптомов, и применение исследуемого препарата окончательно прекращают. Общий билирубин > 3,0 мг/дл. Лечение откладывают до улучшения до ≤ 1,5 мг/дл в течение ≤ 14 дней. Оценивают причинно-следственную связь.
Любой случай, включающий в себя повышение печеночной трансаминазы в > 3 раз по сравнению с показателем исходного уровня и повышение прямого билирубина > 2 x ВПН без каких-либо признаков холестаза или желтухи, или признаков печеночной дисфункции, и в отсутствие других содействующих факторов (например, ухудшение метастатического заболевания или сопутствующее воздействие известного гепатотоксичного агента или инфекционного этиологического фактора), дает предположение о потенциальном медикаментозном поражении печени (МПП), и исследуемое лечение прерывают. Синдром лизиса опухоли степени тяжести 3 или 4 Все виды исследуемого лечения приостанавливают. Введение следующей дозы откладывают на срок до 14 дней.
После полного разрешения СЛО повторно проводят лечение исследуемым препаратом в полной дозе в ходе следующей запланированной инфузии в сочетании с профилактической терапией. Негематологическая токсичность степени тяжести 3 или 4, которая конкретно не описана выше (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) Исследуемое лечение откладывают на срок максимум 14 дней.
Если наблюдается улучшение до степени тяжести < 1 или до показателей исходного уровня, исследуемую терапию продолжают в сниженной дозе или в полной дозе. Негематологическая токсичность степени тяжести 2 Исследуемое лечение откладывают на срок максимум 14 дней.
Предыдущие дозы исследуемого препарата вводят, если наблюдается улучшение до степени тяжести < 1 или до показателей исходного уровня. Негематологическая токсичность степени тяжести 1 Снижение или отсрочка дозы отсутствует. Реактивация гепатита В (которая отмечается по новым выявляемым уровням HBV-ДНК). Уровни HBV-ДНК повторно тестируют в течение 2 недель, если уровни HBV-ДНК находятся в пределах рекомендованного ВОЗ диапазона от 29 до 100 МЕ/мл. Если они все еще являются положительными, то все виды исследуемого лечения приостанавливают, и пациента лечат соответствующим аналогом нуклеозида. Пациента направляют к гастроэнтерологу или гепатологу.
Если уровни HBV-ДНК соответствуют рекомендованному ВОЗ пределу >100 МЕ/мл, все виды исследуемого лечения приостанавливают, и пациента лечат соответствующим аналогом нуклеозида. Пациента направляют к гастроэнтерологу или гепатологу.
Если наблюдается возрастание вирусной нагрузки HBV-ДНК (превышение 100 МЕ/мл) при пребывании на соответствующей противовирусной терапии, все виды исследуемого лечения прекращают. АЧН=абсолютное число нейтрофилов; Г-КСФ=гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; HBV=вирус гепатита B; ИР=инфузионная реакция; в/в=внутривенно; НМГ=низкомолекулярный гепарин; Р=ритуксимаб; ВПН=верхний предел нормы; ВОЗ=Всемирная Организация Здравоохранения.

Сопутствующая терапия

[664] Сопутствующая терапия состоит из любого лекарственного препарата (например, отпускаемых по рецепту лекарственных средств, безрецептурных лекарственных средств, растительных лекарственных средств или гомеопатических лекарственных средств, пищевых добавок), применяемого пациентом в дополнение к обязательному лечению, предусмотренному протоколом, в период, начиная за 7 дней до начала исследуемого лечения до визита завершения/прекращения участия в исследовании. Применение всех таких лекарственных препаратов регистрируют.

[665] Пациенты могут применять следующие терапевтические средства в ходе исследования: пероральные контрацептивы, гормон-заместительная терапия и/или другие виды поддерживающей терапии.

[666] В целом, исследователи проводят лечение пациента с помощью поддерживающих видов терапии, согласно клиническим показаниям, в соответствии с местной стандартной практикой. В ходе исследования предпринимают необходимые поддерживающие меры для оптимального медицинского обслуживания согласно стандартам медицинского учреждения, в том числе, при наличии клинических показаний, назначают применение факторов роста (например, эритропоэтина). Противорвотную терапию назначают всем пациентам при наличии клинических показаний. Растительные препараты, не предназначенные для лечения рака, применяют в ходе исследования на усмотрение исследователя.

Премедикации

Премедикация перед введением полатузумаба ведотина

[667] Инфузии полатузумаба ведотина выполняют сразу же после инфузий ритуксимаба. Следовательно, поскольку перед всеми инфузиями ритуксимаба требуется проведение премедикации (см. ниже), то дополнительная премедикация для полатузумаба ведотина не требуется.

[668] Однако, если имеет место отсрочка введения дозы полатузумаба ведотина, то полатузумаб ведотин вводят после премедикации. За > 30 минут до начала введения полатузумаба ведотина может быть проведена премедикация, состоящая из 500-1000 мг ацетаминофена или парацетамола и 50-100 мг дифенгидрамина перорально (согласно стандартной практике медицинского учреждения). Введение кортикостероидов разрешается на усмотрение лечащего врача.

Премедикация перед введением ритуксимаба

[669] Все инфузии ритуксимаба вводят пациентам после премедикации. Следующая премедикация требуется перед терапией ритуксимабом:

Ацетаминофен/парацетамол (650-1000 мг) перорально за > 30 минут до начала всех инфузий.

Антигистаминное средство, такое как дифенгидрамин (25-50 мг), за > 30 минут до начала каждой инфузии (при отсутствии противопоказаний).

Премедикация для пациентов с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли

[670] Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой и считающиеся исследователем такими, которые имеют риск лизиса опухоли, перед началом лечения также получают профилактику лизиса опухоли.

[671] Пациенты должны быть хорошо гтдратированы. Начиная за 1-2 дня перед введением первой дозы исследуемого препарата, желательно поддерживать прием жидкости в объеме около 3 л/сутки.

[672] Кроме того, пациенты с высокой опухолевой нагрузкой и считающие имеющими риск лизиса опухоли, получают лечение аллопуринолом в дозе 300 мг/сутки перорально или подходящее альтернативное лечение (например, расбуриказой), начиная за 48-72 часа перед Днем 1 Цикла 1 лечения, и гидратирование. Перед каждым последующим циклом лечения пациентам продолжают повторную профилактику, если исследователь считает это необходимым, вместе с надлежащим гидратированием.

Профилактика инфекций

[673] Противоинфекционная профилактика в отношении пневмоцистных и герпесвирусных инфекций проводится в соответствии с практикой медицинского учреждения или согласно предпочтений исследователя с учетом факторов риска отдельного пациента. Пациенты получают лечение профилактическими противовирусными лекарственными препаратами для предотвращения реактивации гепатита B в странах, где такие лекарственные препараты являются стандартом лечения (Flowers et al., 2013; NCCN 2017).

Профилактика и лечение нейтропении

[674] Введение Г-КСФ в качестве первичной профилактики в каждом цикле терапии осуществляют в соответствии с местными руководствами/руководствами медицинского учреждения. Доза и форма Г-КСФ остается на усмотрение исследователя. Допускается применение дополнительного Г-КСФ для лечения нейтропении по решению исследователя.

Отслеживание и лечение реактивации гепатита B

[675] Пациенты со скрытой или имевшейся в прошлом инфекцией HBV (определяемой как отрицательный результат анализа на HBsAg и положительный результат анализа на антитела к ядерному антигену вируса гепатита В [HBcAb]) включаются в исследование, если ДНК HBV не обнаруживается. Эти пациенты проходят анализ на уровни ДНК HBV в День 1 каждого цикла и в течение по меньшей мере 12 месяцев после последнего цикла исследуемого лечения посредством ПЦР в реальном времени с использованием анализа, который имеет чувствительность по меньшей мере 10 МЕ/мл.

[676] Если результат анализа HBV-ДНК становится положительным и превышает рекомендованные Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) пределы 100 МЕ/мл, то исследуемое лечение приостанавливают, и пациент получает лечение (в течение по меньшей мере 1 года после последней дозы ритуксимаба) соответствующим аналогом нуклеозида и его немедленно направляют к гастроэнтерологу или гепатологу для проведения лечения. Пациентам возобновляют исследуемое лечение, как только уровни ДНК HBV снижаются до уровней, которые не обнаруживаются.

[677] Если результат анализа ДНК HBV становится положительным и результат составляет ≤ 100 МЕ/мл, то пациенту проводят повторное тестирование в течение 2 недель. Если результат анализа сохраняется положительным, то исследуемое лечение приостанавливают, и пациент получает лечение соответствующим аналогом нуклеозида (в течение по меньшей мере 1 года после последней дозы ритуксимаба) и его немедленно направляют к гастроэнтерологу или гепатологу для проведения лечения. Пациентам возобновляют исследуемое лечение, как только уровни ДНК HBV снижаются до уровней, которые не обнаруживаются.

[678] Если уровни ДНК HBV у пациента превышают 100 МЕ/мл, тогда как пациент получает противовирусный лекарственный препарат, исследуемое лечение окончательно прекращают.

[679] Пациенты в странах, где профилактические противовирусные лекарственные препараты против реактивации гепатита B являются стандартом лечения, получают профилактическое лечение.

Препараты, которые необходимо применять с осторожностью

[680] Следует соблюдать осторожность при введении оксалиплатина пациентам с наличием в анамнезе или предрасположенностью к удлинению интервала QT, тем, кто принимает медицинские продукты, которые известны тем, что удлиняют интервал QT, и тем, у кого имеются нарушения электролитов, такие как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. Интервал QT тщательно контролируют перед и после введения оксалиплатина на регулярной основе. Записи ЭКГ получают в конкретные временные точки и в соответствии с клиническими показаниями. В случае удлинения интервала QT лечение оксалиплатином прекращают.

[681] За пациентами, которые получают сильные ингибиторы CYP3A, проводят тщательный мониторинг на предмет нежелательных реакций при применении полатузумаба ведотина (Han el al., (2013) J Clin Pharmacol, 53:866- 77).

[682] Сопутствующие лекарственные препараты, которые представляют собой ингибиторы P-gp, считаются такими, которые необходимо применять с осторожностью, поскольку они потенциально могут приводить к нежелательным реакциям, требующим тщательного мониторинга. Если пациент принимает любой из лекарственных препаратов из категорий ингибиторов P-gp, то исследователь оценивает и документирует применение лекарственных препаратов, которые точно или предположительно попадают в эти категории. За пациентами, принимающими сильные ингибиторы P-gp совместно с КАЛС vc-MMAE (например, полатузумабом ведотином), проводят тщательный мониторинг на предмет нежелательных реакций.

Запрещенная терапия

[683] Лечение другими сопутствующими противоопухолевыми агентами, которые не определены в настоящем протоколе как исследуемое лечение, радиотерапия или другие сопутствующие исследуемые агенты любого типа, приводят к исключению пациентов из исследуемого лечения.

[684] Применение следующих сопутствующих видов терапии, описанных ниже, запрещается:

Исследуемая терапия (отличная от исследуемого лечения, обязательного в соответствии с протоколом) запрещается в пределах 2 недель перед началом исследуемого лечения и во время исследуемого лечения.

Цитотоксическая химиотерапия, кроме гемцитабина, оксалиплатина, а также интратекальной химиотерапии для профилактической защиты ЦНС.

Иммунотерапия или иммуносупрессивная терапия, кроме исследуемого лечения.

Радиоиммунотерапия.

Гормональная терапия, кроме контрацептивов, стабильной гормнозаместительной терапии или ацетата мегестрола.

Биологические агенты для лечения лимфомы.

При наличии клинических показаний допускается применение биологических агентов, таких как гемопоэтические факторы роста, которые представляют собой средства поддерживающей терапии.

Любая терапия (отличная от интратекальной профилактической защиты ЦНС), предназначенная для лечения лимфомы.

Радиотерапия.

Иммунизации.

Пациенты, которые принимают участие в исследовании, не могут получать первичные или бустерные вакцинации вакцинами с живым вирусом в течение по меньшей мере 28 дней перед началом применения ритуксимаба, в любое время в ходе исследуемого лечения или до восстановления В-клеток.

[685] Пациентам, которым необходимо применение любых из этих агентов, прекращают исследуемое лечение.

V. Оценки исследования

Характеристики пациента и заболевания

[686] Регистрируют медицинский анамнез, включая клинически значимые заболевания, хирургические вмешательства, анамнез рака (в том числе прошлые терапии рака, причину несоответствия критериям проведения трансплантации, классификацию ВОЗ от 2016 г., текущую стадию по Ann Arbor и процедуры), показатель общего состояния по шкале ECOG и репродуктивный статус. Кроме того, регистрируют все лекарственные препараты (например, отпускаемые по рецепту лекарственные средства, отпускаемые без рецепта лекарственные средства, вакцины, растительные или гомеопатические лекарственные средства, пищевые добавки), применяемые пациентом в пределах 7 дней до начала исследуемого лечения.

[687] Проводят полное физикальное исследование и регистрируют все отклонения, выявленные на исходном уровне.

[688] В качестве части оценки опухоли, физикальные исследования включают в себя оценку наличия и степень увеличения лимфатических узлов, гепатомегалии и спленомегалии.

[689] В ходе исследования проводят сокращенные физикальные исследования с учетом симптоматики, и они ограничены системами первичной значимости (т. е. сердечно-сосудистой, дыхательной, системами, которые связаны с симптомами, и теми, которые связаны с оценкой опухоли [лимфатические узлы, печень и селезенка]). Сокращенные физикальные исследования также отслеживают симптомы нейропатии, включающие гипестезию, гиперестезию, парестезию, дизестезию, дискомфорт, ощущение жжения, слабость, нарушение походки, потерю равновесия, ортостатическую гипотензию, обморок или нейропатическую боль. Регистрируют изменения относительно нарушений на исходном уровне.

[690] Регистрируют основные показатели жизнедеятельности, массу тела, рост и ППТ. Масса тела и ППТ требуются только во время скрининга, если только с момента последней оценки ППТ не произошло изменение массы тела на > 10%, в случае чего ППТ рассчитывают повторно. Получают записи ЭКГ.

[691] Выполняют сравнение групп экспериментального лечения и контроля. Обобщают демографические переменные, такие как возраст, пол, раса/этническая принадлежность и характеристики на исходном уровне (в частности, стратификационные переменные), по группе лечения для всех рандомизированных пациентов. Постоянные переменные обобщают с использованием средних показателей, стандартных отклонений, медиан, диапазонов и межквартильных диапазонов. Категориальные переменные обобщают по пропорциям.

[692] Данные описательной статистики представляют для совокупных доз исследуемого лекарственного препарата, изменений/прерываний дозы и длительности воздействия. ЭКГ анализируют описательным образом. Изменения основных показателей жизнедеятельности анализируют с использованием описательной статистики для постоянных переменных.

[693] Выполняют следующие оценки:

Международный прогностический индекс (МПИ): инструмент для оценки врачом, который является прогностическим в отношении ОВ у пациентов с НХЛ (International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors 1993). Инструмент основан на измерениях пяти клинических факторов, включающих в себя возраст, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), в сыворотке крови, показатель общего состояния по шкале ECOG, стадию рака и вовлеченность внеузлового участка.

Общее состояние по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG): инструмент для оценки врачом, который описывает уровень функционирования пациента в части его способности ухода за собой, повседневной деятельности и физических возможностей (ходьбы, работы и т. д.) (ECOG ACRIN Cancer Research Group 2018).

[694] Выполняют следующие лабораторные анализы:

Общий анализ крови: количество лейкоцитов (ЛЕЙК.), количество эритроцитов (ЭР.), гемоглобин, гематокрит, количество тромбоцитов, лейкоцитарная формула (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты, лимфоциты).

Биохимические анализы сыворотки или плазмы крови: натрий, калий, хлорид, бикарбонат (или CO₂), глюкоза, азот мочевины крови (АМК) или мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, фосфор, кальций, общий и (при наличии) прямой билирубин, щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), мочевая кислота и лактатдегидрогеназа (ЛДГ).

Коагулограмма: международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ), а также частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ).

Серологические анализы на вирусы: ВИЧ, антитело к поверхностному антигену вируса гепатита В (HBsAb), HBsAg и общее HBcAb; HBV-ДНК методом ПЦР, если у пациента имеется положительный результат HBcAb; антитело к HCV; РНК HCV методом ПЦР, если у пациента имеется положительный результат на антитела к HCV.

[695] Лабораторные данные со значениями, выходящими за пределы нормальных диапазонов. Кроме того, обобщают данные по изменениям в выбранных лабораторных показателях и основных показателях жизнедеятельности.

Статистические оценки

[696] Анализируемые выборки определяют следующим образом:

Выборка пациентов, которым назначено лечение (intent-to-treat, ITT): все рандомизированные пациенты, разделенные на группы в соответствии с установленной для них группой лечения, независимо от того, получали ли они назначенное исследуемое лечение, или нет.

Выборка вводного периода для оценки безопасности: пациенты, которые получают любое количество любого исследуемого препарата во время вводной фазы оценки безопасности (Стадии 1).

Выборка для оценки безопасности: пациенты, которые получают любое количество любого исследуемого препарата во время рандомизированного контролируемого исследования (Стадии 2).

Выборка пациентов, подлежащих оценке РСП: Выборка пациентов, подлежащих оценке РСП, включает всех рандомизированных пациентов, которым провели оценку на исходном уровне и по меньшей мере 1 оценку после исходного уровня. Все анализы РСП выполняют на основе группы лечения, назначенной во время рандомизации.

Выборка пациентов, подлежащих оценке фармакокинетики: Выборка для оценки ФК включает всех пациентов, которые получают по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата и имеют по меньшей мере один результат оценки концентрации препарата после введения дозы.

[697] Для всех анализов эффективности пациентов группируют в соответствии с лечением, назначенным при рандомизации. Для всех анализов безопасности пациентов группируют в соответствии с фактически полученным лечением.

[698] Проверки гипотезы являются двухсторонними, если не указано иное. Ошибка I рода (α) для данного исследования составляет 0,05 (двухсторонняя).

Безопасность

[699] [0699] Безопасность оценивают по нежелательным явлениям по оценке согласно критериям NCI CTCAE вер. 5.0, FACT/GOG-Ntx-12, результатам клинических лабораторных анализов, показателям электрокардиограммы (ЭКГ) и основным показателям жизнедеятельности.

[700] Оценки безопасности включают мониторинг и регистрацию нежелательных явлений, включая серьезные нежелательные явления и нежелательные явления, представляющие особый интерес, выполнение лабораторных оценок безопасности, измерение основных показателей жизнедеятельности и проведение других анализов и обследований, которые считаются критически важными для оценки безопасности исследования. После начала приема исследуемого препарата, обо всех нежелательных явлениях сообщают до истечения 90 дней или до начала НЛЛ после введения последней дозы исследуемого препарата.

[701] Безопасность оценивают с использованием совокупных данных по нежелательным явлениям и экспозиции исследуемого лечения, и представляют по группе лечения.

[702] Дословные описания нежелательных явлений обобщены по обозначенным терминам, соответствующему уровню словаря и степени токсичности. Для каждого пациента, когда регистрируется несколько случаев одних и тех же нежелательных явлений, в сводных данных будет использоваться максимальная зарегистрированная степень тяжести.

[703] Следующие связанные с лечением нежелательные явления обобщают по отдельности: нежелательные явления, приводящие к прекращению применения исследуемого препарата, нежелательные явления, приводящие к снижению дозы или прерыванию введения препарата, нежелательные явления степени тяжести > 3, нежелательные явления, приводящие к смерти, серьезные нежелательные явления и нежелательные явления, представляющие особый интерес. Кроме того, где применимо, представлены скорректированные по продолжительности применения анализы, а также анализ повторяющихся НЯ.

[704] Все летальные исходы и причины летального исхода обобщают.

[705] Релевантные значения лабораторных исследований обобщают по времени, с указанными значениями степени тяжести 3 или степени тяжести 4 по NCI CTCAE вер. 5.0, где применимо. Изменения степени тяжести по критериям NCI CTCAE представлены в виде таблицы по группе лечения.

[706] В исследовании обобщают данные по периферической нейропатии, по результатам оценки по шкале FACT/GOG-Ntx12 и посредством NCI CTCAE вер. 5.0. Кроме того, рассчитывают частоту периферической нейропатии на основе НЯ, включая всех пациентов, завершивших Цикл 2 или сообщивших о явлении такого типа ранее.

[707] Результаты, сообщаемые пациентами, анализируют путем исследования и обобщения данных о времени до ухудшения и изменениях относительно исходного уровня для выбранных вопросов из различных инструментов РСП.

[708] Данные описательной статистики представляют для совокупных доз исследуемого лекарственного препарата, изменений/прерываний дозы и длительности воздействия. ЭКГ анализируют описательным образом. Изменения основных показателей жизнедеятельности анализируют с использованием описательной статистики для постоянных переменных.

[709] [0709] Нежелательные явления, представляющие особый интерес, в данном исследовании являются следующими:

Периферическая нейропатия степени тяжести > 3.

Случаи потенциального медикаментозного поражения печени, которые включают в себя повышение уровней АЛТ или АСТ в сочетании либо с повышенным уровнем билирубина, или с клинической желтухой, как определяется законом Хая. О следующих случаях сообщается, как о нежелательных явлениях:

Возникшие в ходе лечения повышения уровней АЛТ или АСТ > 3 x от показателя исходного уровня в сочетании с повышением уровня общего билирубина в > 2 x ВПН (≥ 35% которого составляет прямой билирубин).

Увеличение в ходе лечения уровней АЛТ или АСТ в > 3 раза от исходного уровня в сочетании с клинической желтухой.

Синдром лизиса опухоли любой степени тяжести (вне зависимости от причинно-следственной связи).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Системные реакции гиперчувствительности/анафилактические и анафилактоидные реакции, что определяется по критериям Сэмпсона.

Вторые злокачественные новообразования.

[710] Явления, которые явным образом соответствуют ожидаемой модели прогрессирования основного заболевания, не регистрируются как нежелательные явления. Отчеты о нежелательных явлениях не получают из данных РСП.

[711] Исследователь следит за каждым нежелательным явлением до тех пор, пока явление не разрешится до состояния на исходном уровне или лучше, пока явление не будет оценено исследователем как стабильное, пока с пациентом не утрачена связь для последующего наблюдения или пока пациент не отозвал свое согласие.

[712] После завершения периода отчетности о нежелательных явлениях (определяемом как 90 дней после введения последней дозы исследуемого препарата или начала НЛЛ) сообщают о всех случаях смерти вне зависимости от причины и о серьезных НЯ, которые считают связанными с предыдущим применением исследуемого препарата.

[713] За всеми пациентами с НЯ периферической нейропатии устанавливают последующее наблюдение после прекращения исследуемого лечения в отношении возможного ухудшения (феномена «движения по инерции»), а затем до разрешения или стабилизации.

[714] Для определения переносимости используют данные о прерываниях введений дозы, снижениях дозы и интенсивности дозы.

Г. Эффективность

Первичная конечная точка оценки эффективности

[715] Первичная цель оценки эффективности для рандомизированной части данного исследования заключается в оценке эффективности Pola-R-GemOx по сравнению с R-GemOx у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДBККЛ на основе следующей конечной точки:

Общая выживаемость (ОВ), определяемая как время от рандомизации до наступления смерти по любой причине в ходе исследования.

[716] Первичный анализ эффективности завершен в выборке ITT, при этом пациенты сгруппированы согласно их лечению, назначенному при рандомизации. Данные по пациентам без летального исхода цензурируют в день, когда в последний раз было известно, что пациент жив. В ином случае, данные цензурируют в день рандомизации +1 день.

[717] Для оценки медианы ОВ для каждой группы лечения используют методологию Каплана - Мейера с построением кривых Каплана - Мейера. ОВ сравнивают между группами лечения посредством стратифицированного лонгрангового критерия. Отношение рисков (ОР) наступления смерти оценивают с использованием стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса. Факторы стратификации являются такими же, как и факторы стратификации рандомизации системой IxRS, как было описано выше. Для ОР представлен доверительный интервал (ДИ) 95%. Методологию Брукмейера-Кроули используют для построения ДИ 95% для медианы ОВ по каждой группе лечения.

[718] Ошибка I рода (α) для данного исследования составляет 0,05 (двухсторонняя).

[719] В случае, если пациенты стали соответствовать критериям проведения ТГСК и прошли трансплантацию (что соответствует их интересам), то выполняют анализы чувствительности для ОВ и ВБП для оценки возможного оказываемого этим влияния. С этой целью, данные пациента цензурируют во время трансплантации.

Вторичные конечные точки оценки эффективности

[720] В следующих разделах приведена подробная информация в отношении анализов вторичных конечных точек рандомизированной части исследования (Стадии 2). Подобные анализы проводят для вводной фазы оценки безопасности (Стадии 1), однако они ограничены описательной статистикой.

[721] Снимки ПЭТ-КТ и КТ получают во время скрининга, по клиническим показаниям в ходе и после окончания лечения, через 28 дней после введения последней дозы исследуемого препарата, а затем каждые два (ПЭТ-КТ) и шесть (КТ) месяцев в ходе последующего наблюдения в течение периода до двух лет.

[722] Для контроля общей частоты ошибки I рода при двухстороннем уровне значимости 0,05 используют процедуру иерархического тестирования для корректировки множественного статистического тестирования первичных и ключевых вторичных конечных точек оценки эффективности. Ключевые вторичные конечные точки тестируют в следующем порядке:

ВБП.

Частота полного ответа (ЧПО) в конце лечения (на основе ответа, включающего данные ПЭТ-КТ).

Частота объективного ответа (ЧОО) в конце лечения (на основе ответа, включающего данные ПЭТ-КТ).

[723] Данную гипотезу отвергают только после того, как все предыдущие гипотезы были отвергнуты при 2-стороннем уровне значимости 0,05.

[724] Для тестирования других конечных точек поправку на множественность не выполняют и интерпретируют с осторожностью.

[725] Ответ оценивают на основе физикальных исследований и снимков ПЭТ-КТ в конце лечения согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. Оценки опухоли проводят во время скрининга, в середине лечения (от Дня 15 Цикла 4 до Дня 1 Цикла 5) и в конце лечения. Начальная оценка и оценка в конце лечения включают в себя данные ПЭТ. КТ проводят каждые 6 месяцев в течение 2 лет в ходе длительного периода последующего наблюдения или вплоть до конца исследования. Собирают все первичные данные визуализации, использованные для оценок опухоли.

[726] Снимки ПЭТ-КТ включают в себя область от основания черепа до середины бедра. Снимки ПЭТ-КТ всего тела выполняют тогда, когда это клинически обосновано. Системы повышения качества изображений (такие как Q.Clear от GE Healthcare или подобные) не используют. КТ с в/в контрастом включают в себя сканирование органов грудной клетки, брюшной полости и таза; КТ шеи проводят по клиническим показаниям. КТ для оценки ответа ограничивают областями прошлой вовлеченности только в том случае, если этого требуют местные регуляторные органы. По усмотрению исследователя при подозрении на прогрессирующее заболевание КТ повторяют в любое время. Полную оценку опухоли, включая радиографическую оценку, проводят в любое время при подозрении на прогрессирование или рецидив заболевания. ПЭТ-КТ является обязательной процедурой для оценки во время скрининга и в конце лечения.

[727] Биопсии костного мозга проводят у пациентов с отрицательным костным сигналом на ПЭТ-КТ.

[728] Пациентам, которым противопоказано применение контрастного вещества (например, пациентам с аллергией на контрастное вещества или с нарушением почечного клиренса), разрешается проведение КТ или комбинации ПЭТ-КТ без контраста до тех пор, пока они обеспечивают согласованное и точное измерение целевых очагов в ходе периода лечения в исследовании.

[729] Пациенты с ответом ЧО или ПО, которым показано назначение последующей терапии (например, терапии CAR-T или аутологичной трансплантации стволовых клеток) продолжают участие в исследовании и остаются поддающимися оценке.

Частота полного ответа

[730] Частота полного ответа (ЧПО) определяется как доля пациентов, которые в конце лечения имеют полный метаболический ответ (на основе ответа, включающего данные ПЭТ-КТ) согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. Пациенты, которые не удовлетворяют этим критериям, включая пациентов без какой-либо оценки опухоли после исходного уровня, считаются пациентами, не ответившими на лечение.

[731] ЧПО анализируют с использованием выборки ITT.

[732] Оценку ЧПО рассчитывают для каждой группы лечения, и ее 95% доверительный интервал (ДИ) рассчитывают с использованием метода Клоппера - Пирсона. Вычисляют разницу ЧПО между группами лечения, и ее 95% ДИ вычисляют с использованием нормальной аппроксимации к биномиальному распределению. ЧПО сравнивают между группами лечения с использованием стратифицированного теста Кохрана - Мантеля - Хензеля. Факторы стратификации являются такими же, что и описанные для анализа первичной конечной точки оценки ОВ.

[733] Тот же анализ повторяют для ЧПО, используя ответ, не включающий данные ПЭТ, и, следовательно, учитывая пациентов, которые имеют полный ответ вместо полного метаболического ответа.

Частота объективного ответа

[734] Объективный ответ определяется как полный или частичный метаболический ответ (на основе ответа, включающего данные ПЭТ-КТ) в конце лечения согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. Пациенты, которые не удовлетворяют этим критериям, включая пациентов без какой-либо оценки опухоли после исходного уровня, считаются пациентами, не ответившими на лечение.

[735] ЧОО определяется как доля пациентов, которые имеют объективный ответ.

[736] ЧОО анализируют с использованием выборки ITT.

[737] Оценку ЧОО рассчитывают для каждой группы лечения, и ее 95% ДИ рассчитывают с использованием метода Клоппера - Пирсона. Вычисляют разницу ЧОО между группами лечения, и ее 95% ДИ вычисляют с использованием нормальной аппроксимации к биномиальному распределению. ЧОО сравнивают между группами лечения с использованием стратифицированного теста Кохрана - Мантеля - Хензеля. Факторы стратификации являются такими же, что и описанные для анализа первичной конечной точки оценки ОВ.

[738] Тот же анализ повторяют для ЧОО, используя ответ, который не включает данные ПЭТ, объективный ответ (на основе ответа, не включающего данные ПЭТ), который затем определяется как полный или частичный ответ (на основе ответа, не включающего данные ПЭТ), в конце лечения.

Наилучший общий ответ

[739] Наилучший общий ответ (НОО) определяется как наилучший ответ во время исследования (на основе ответа, включающего данные ПЭТ-КТ или КТ) согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г.

[740] НОО анализируют с использованием выборки ITT.

[741] Оценку частоты НОО рассчитывают для каждой группы лечения, и ее 95% ДИ рассчитывают с использованием метода Клоппера - Пирсона.

Выживаемость без прогрессирования

[742] Выживаемость без прогрессирования (ВБП) определяется как время от рандомизации до первого случая возникновения прогрессирования заболевания или наступления смерти по любой причине, в зависимости от того, что происходит раньше. Смерть пациентов без зарегистрированного прогрессирования заболевания считается явлением, произошедшим в дату летального исхода. Пациентов, у которых не было ни прогрессирования, ни летального исхода на время анализа (даты прекращения сбора клинических данных), и пациентов, с которыми была утеряна связь для последующего наблюдения, цензурируют на дату последней оценки опухоли, которая поддается оценке. Пациентов, которым не проводили оценку опухоли после исходного уровня, цензурируют на момент рандомизации +1 день. Представлены оценки по методу Каплана - Мейера и связанные 95% ДИ для медианы, 25-го и 75-го процентиля. Кривая Каплана - Мейера обеспечивает визуальное описание отличий между группами лечения. Оценки эффекта лечения выражают как отношение рисков с использованием стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса, включая границы доверительного интервала 95%.

Длительность ответа‡

[743] Длительность ответа (ДО) оценивают у пациентов, у которых имеется объективный ответ согласно критериям ответа по классификации Лугано 2014 г. ДО определяют как временной интервал от даты первого возникновения полного или частичного ответа (в зависимости от того, какой статус зарегистрирован первым) до первой даты регистрации прогрессирования заболевания или смерти, в зависимости от того, что произошло первым. Пациентов, у которых не было прогрессирования и летального исхода на момент проведения анализа, цензурируют на момент даты последней оценки опухоли. Если после даты первого случая возникновения полного или частичного ответа не выполнялись какие-либо оценки опухоли, то ДО цензурируют на дату первого случая возникновения полного или частичного ответа плюс 1 день. ДО основана на нерандомизированной подвыборке пациентов (в частности, пациентов, которые достигают объективного ответа), следовательно, сравнения между группами лечения проводят в целях описания. Методологии, представленные для анализа ВБП, используют для анализа ДО за исключением того, что анализ не является стратифицированным.

Бессобытийная выживаемость

[744] Бессобытийная выживаемость (БСВ_eff) определяется как время от рандомизации до наиболее раннего возникновения представленных ниже случаев:

Прогрессирование или рецидив заболевания.

Смерть по любой причине.

Начало любого НЛЛ.

[745] Пациентов без явлений БСВ_eff цензурируют на момент последней оценки опухоли, которая поддается оценке. Пациентов, которым не проводили оценку опухоли после исходного уровня, цензурируют на момент рандомизации. Методологии, представленные для анализа ВБП, используют для анализа БСВ_eff.

Д. Результаты, сообщаемые пациентами

[746] Инструменты оценки результата, сообщаемого пациентом (РСП), предназначены для оценки преимуществ лечения и более полного определения характеристик профиля безопасности полатузумаба ведотина. Кроме того, инструменты РСП обеспечивают возможность фиксации непосредственного опыта применения полатузумаба ведотина у каждого пациента.

[747] Выборку пациентов, подлежащих оценке РСП, используют для описательных анализов сводных данных по визитам и изменения относительно исходного уровня, анализов данных пациентов, ответивших на лечение, и моделирования модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM), если явным образом не указано иное. Выборку ITT используют для анализов завершенности и анализов времени до ухудшения.

[748] Данные РСП собирают с помощью следующих инструментов: FACT/GOG-Ntx12, EQ-5D-5L, EORTC QLQ-C30 и FACT/Lym.

FACT/GOG-Ntx12

[749] FACT/GOG-Ntx12 представляет собой инструмент, включающий 12 пунктов для оценки результата, сообщаемого пациентом, который был разработан для измерения вызываемой химиотерапией периферической нейропатии (Kopec et al., (2006) J Supportive Oncol, 4:W1-W8). Оценки по шкале FACT/GOG-Ntx регистрируют в ходе всего исследования, в том числе в ходе Стадии 1 (вводный период для оценки безопасности) и Стадии 2 (РКИ). Для каждой из шкал опросника FACT/GOG-Ntx-12 регистрируют показатели описательной статистики по каждому визиту и изменения относительно исходного уровня по группе лечения. Для отсутствующих пунктов опросника вычисляют пропорциональные баллы оценки в соответствии с руководством разработчика (Calhoun et al., (2003) Int J Gynecol Cancer, 13:741-748). Показатели прохождения оценки РСП обобщают для каждого момента времени по группе лечения. Для вспомогательной шкалы оценки нейротоксичности для выборки вводного периода для оценки безопасности сообщают показатели описательной статистики на каждом визите и изменения относительно исходного уровня.

EQ-5D-5L

[750] Европейский опросник EuroQol для оценки качества жизни по 5 аспектам [версия (EQ-5D-5L) для оценки на 5 уровнях] представляет собой валидированный опросник о состоянии здоровья для самостоятельного заполнения, предназначенный для расчета индекса состояния здоровья по 5 аспектам (EuroQol (1990) Health Policy, 16:199-208; Brooks (1996) Health Policy, 37:53-72; Herdman et al., (2011) 20:1727-1736; Janssen et al., (2013) Qual Life Res, 22:1717-1727). Все пять аспектов могут быть объединены в пятизначное число, которое описывает состояние здоровья пациента. Это описательное число преобразуют в единый сводный количественный индексный показатель полезности путем использования опубликованных значений веса. В данном исследовании используют набор значений для перекрестного преобразования Великобритании (как опубликовано EuroQol Research Foundation на сайте http://www(dot)euroqol(dot)org/about-eq-5d/valuation-of-eq- 5d; Devlin et al., (2017) Health Economics, 1-16). Кроме того, во второй части опросника текущее состояние здоровья измеряют с помощью визуальной аналоговой шкалы (VAS) со значениями в диапазоне от 0 до 100.

[751] Для каждой из оценок EQ-5D-5L с течением времени оценивают количество и процент пациентов в каждой из пяти категорий по каждому вопросу. По каждой группе предоставляют сводные данные индексного значения по шкале EQ-5D-5L на каждом визите и связанное изменение относительно исходного уровня. Подобный анализ проводят для визуальной аналоговой шкалы EuroQoL (EQ-VAS).

[752] Индексный количественный показатель полезности и VAS анализируют посредством смешанных линейных моделей. Кроме того, регистрируют долю пациентов, которые сообщают об изменения, которые превышают клинически значимый порог индекса EQ-5D-5L и количественных показателей EQ-VAS. Клинически значимый порог улучшения определяется как изменение на +0,07 балла индексного количественного показателя полезности и +7 баллов количественного показателя VAS.

EORTC QLQ-C30

[753] EORTC QLQ-C30 представляет собой валидированный самостоятельно заполняемый опросник (Aaronson et al., (1993) JNatl Cancer Inst, 85:365-376; Fitzsimmons etal., (1999) 35:939-941). Он состоит из 30 вопросов, в которых оценивают пять аспектов функционирования пациента (физический, эмоциональный, ролевой, когнитивный и социальный), три шкалы симптомов (усталость, тошнота и рвота, боль), общее состояние здоровья/качество жизни и шесть отдельных пунктов (одышка, бессонница, потеря аппетита, запор, диарея и финансовые трудности) с периодом оценки за предыдущую неделю.

[754] Для опросника EORTC QLQ-C30 предоставляют сводные статистические данные на каждом визите и изменение относительно исходного уровня линейно преобразованных количественных показателей по всем пунктам и вспомогательным шкалам.

[755] Время до ухудшения определяют как время от рандомизации до первого документирования снижения на 10 баллов оценки по шкале физического функционирования EORTC QLQ-C30 относительно исходного уровня. В отношении усталости, время до ухудшения определяют как время от рандомизации до первого документирования повышения оценки на 10 баллов относительно исходного уровня. Пациентов, у которых не наблюдается ухудшение во время прекращения сбора клинических данных, цензурируют на момент последнего дня с непропущенной оценкой в случае наличия оценки после исходного уровня или на дату рандомизации+1 день в случае отсутствия оценки после исходного уровня. Отношение рисков для времени до ухудшения оценивают с использованием стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса. Представлен ДИ 95% для отношения рисков. Для оценки медианы времени до ухудшения для каждой группы лечения используют методологию Каплана - Мейера с построением кривых Каплана - Мейера.

[756] Данные EORTC QLQ-C30 оценивают в баллах в соответствии с руководством по оценке EORTC (Fayers et al., (2001) European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Brussels). Отсутствующие данные оценивают и регистрируют по моментам времени. В случае неполных данных для всех вспомогательных шкал опросника, если заполнено более 50% включенных пунктов, вычисляют пропорциональный количественный показатель, соответствующий руководствам количественной оценки и опубликованным отчетам валидации. В случае, если вспомогательные шкалы заполнены на менее 50% пунктов, вспомогательную шкалу считают пропущенной. Показатели завершенности обобщают по количеству и доле пациентов среди тех, которые, как ожидалось, пройдут оценку EORTC QLQ-C30 в каждый момент времени.

FACT-Lym

[757] FACT-Lym представляет собой валидированный инструмент для оценки качества жизни, связанного с состоянием здоровья (HRQoL), который используют, в частности, у пациентов с лимфомой. Он состоит из FACT-общего опросника (FACT-G) и специфической вспомогательной шкалы для лимфомы (FACT-Lym LYMS; диапазон 0-60) (Celia et al., (1993) J Clin ONcol, 11:570-579; Celia et al., (2005) Blood, 106:750). Рассчитывают оценку совокупно по трем шкалам исследовательский индекс исхода FACT-Lym, FACT-G и общую оценку FACT-Lym. Более высокие количественные показатели отражают лучший показатель HRQoL.

[758] Для каждой из шкал опросника FACT-Lym регистрируют показатели описательной статистики по каждому визиту и изменения относительно исходного уровня по группе лечения.

[759] Клинически значимые минимально важные отличия (т. е. наименьшая величина изменений, считающихся важными для пациентов) в индивидуальной вспомогательной шкале и уровне FACT-Lym TOT, заранее определяют и используют для определения доли пациентов, сообщающих о значимых изменениях по шкалам FACT-Lym LYMS (≥ 3 баллов), FACT-Lym TOI (≥ 6 баллов) и FACT-Lym TOT (≥ 7 баллов) в результате лечения (Carter et al., (2008) Blood, 112:2376).

[760] Время до ухудшения определяют как время от рандомизации до первого документирования снижения оценки на > 3 балла относительно исходного уровня (Carter et al., (2008) Blood, 112: 2376; Hlubocky et al., (2013) Lymphoma, ID147176). Пациентов, у которых не наблюдается ухудшение во время прекращения сбора клинических данных, цензурируют на момент последнего дня с непропущенной оценкой в случае наличия оценки после исходного уровня или на дату рандомизации+1 день в случае отсутствия оценки после исходного уровня. Отношение рисков для времени до ухудшения оценивают с использованием стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса. Представлен ДИ 95% для отношения рисков. Для оценки медианы времени до ухудшения для каждой группы лечения используют методологию Каплана-Мейера с построением кривых Каплана - Мейера. Дополнительные анализы на уровне пунктов проводят с отдельными пунктами B-симптомов в FACT-Lym LYMS с использованием исходного ухудшения на 1 балл. Для отсутствующих пунктов опросника вычисляют пропорциональные количественные показатели в соответствии с руководством разработчика (Webster et al., (2003) Health Qual Life Outcomes, 1:79). Показатели прохождения оценки РСП обобщают для каждого момента времени по группе лечения.

Е. Анализы фармакокинетики

[761] В ходе Стадии 1 и Стадии 2 проводят анализы образцов крови для оценки ФК полатузумаба ведотина. Общее содержание антител полатузумаба ведотина в сыворотке (которое включает все типы соотношения лекарственного средства к антителу [DAR], в том числе DAR 0 и DAR ≥1), конъюгата полатузумаб ведотина в плазме (оцениваемое как acMMAE) и неконъюгированных концентраций MMAE в плазме подвергают количественной оценке с использованием валидированных способов. Образцы также анализируют на другие потенциальные катаболиты.

[762] Отдельные и средние концентрации полатузумаба ведотина, гемцитабина и оксалиплатина в сыворотке и плазме в сравнении с данными о времени представляют в виде таблицы и наносят на график. Сводные статистические данные о концентрации вычисляют для взятия каждого образца для каждого аналита. Оценивают ФК параметры, максимальные концентрации (C_max) и минимальную концентрацию (C_trough) (соответствующим образом для собранных данных). Оцененные значения для этих параметров представляют в виде таблицы и наносят на график (среднее значение и СО). ФК параметры определяют с использованием соответствующей технологии на основе доступных данных. Метод оценки популяционной ФК применяют к оценке ФК параметров. Потенциальные взаимодействия между лекарственными средствами оценивают путем сравнения ФК в текущем исследовании с архивными данными. Потенциальные корреляции между ФК вариабельностью и демографическими и патофизиологическими ковариатами исследуют посредством ФК анализа популяции. Потенциальные корреляции между ФК вариабельностью и исходом в части фармакодинамики, эффективности и безопасности исследуют посредством ознакомительного графического анализа и ФК-фармакодинамического моделирования.

Анализы иммуногенности

[763] В ходе Стадии 1 и Стадии 2 используют валидированный непрямой анализ антител ELISA для скрининга и подтверждения наличия антител к полатузумабу ведотину в образцах сыворотки пациента, а также для определения характеристик и титра в образцах с подтвержденным наличием АЛП.

[764] Выборка для анализа иммуногенности состоит из всех пациентов, которые получают по меньшей мере одну дозу полатузумаба ведотина с наличием после исходного уровня по меньшей мере одного образца, подлежащего оценке АЛП. Пациентов группируют в соответствии с получаемым лечением или, если до прекращения исследования получения лечения не было, то в соответствии с назначенным лечением.

[765] Количества и доли пациентов с АЛП-положительными и АЛП-отрицательными результатами на исходном уровне (распространенность на исходном уровне) и после на исходного уровня (появление после исходного уровня) обобщают по группам лечения. При определении возникновения после исходного уровня пациентов считают АЛП-положительными, если на исходном уровне они являются АЛП-отрицательными или данные о статусе на исходном уровне отсутствуют, но при этом после воздействия исследуемым лекарственным средством у них регистрируется положительный результат анализа на АЛП (вызванный лечением ответ в виде АЛП); или если на исходном уровне они являются АЛС-положительными и титр одного или более образцов после исходного уровня увеличивается по меньшей мере на 0,60 единицы по сравнению с титром образца на исходном уровне (усиленный лечением ответ в виде АЛП). Пациентов считают АЛП-отрицательными, если на исходном уровне они являются АЛП-отрицательными или данные о статусе на исходном уровне отсутствуют и все образцы после исходного уровня являются отрицательными, или если на исходном уровне они являются АЛП-положительными, но после исходного уровня у них нет ни одного образца, в котором титр увеличивается по меньшей мере на 0,60 единицы по сравнению с титром образца на исходном уровне (воздействие лечения отсутствует).

[766] Взаимосвязь между статусом АЛП и конечными точками оценки безопасности, эффективности, ФК и биомаркеров анализируют и сообщают с использованием стандартного описания и/или терминологии.

Анализы биомаркеров

[767] В ходе Стадии 2 выполняют анализ опухолевой ткани и образцов плазмы для тестирования биомаркеров.

[768] Неинвазивный, простой забор плазмы обеспечивает возможность оценки циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК), которая считается поступающей из апоптозных остатков опухолевых клеток. цоДНК подвергают количественной оценке и оценивают на предмет ее геномных мутаций. Помимо связывания этой информации на исходном уровне с клинической эффективностью для прогноза и оценки эффекта лечения, эта информация также обеспечивает возможность отслеживания остаточного заболевания на молекулярном уровне и отслеживания клональной эволюции.

[769] Проводят анализы биомаркеров, связанных с биологическими особенностями опухоли и механизмами действия полатузумаба ведотина и ритуксимаба.

[770] Анализы оценивают прогностическое и/или предсказательное значение биомаркеров-кандидатов. Связь между биомаркерами-кандидатами и частотой ПО по ОВ, ВБП и ПЭТ-КТ, а также другими показателям эффективности и безопасности, с лечением и независимо от лечения, исследуют для оценки потенциального предсказывающего и прогностического значения, соответственно. Влияние прогностических характеристик на исходном уровне, включая подтипы ДBККЛ (т. е. КП) и профили мутации, на эффективность оценивают с использованием однофакторных и/или многофакторных методов статистического анализа.

[771] Наиболее признанные поднаборы биомаркеров ДBККЛ на данный момент времени представляют собой определенные на молекулярном уровне профили, соответствующие стадии разработки или клеткам происхождения (КП) опухоли, возникающей из В-клеток, т. е. профиль наподобие активированных В-клеток (ABC), профиль наподобие зародышевых центров В-клеток (GCB) или неклассифицированный профиль, профиль двойной экспрессии BCL2/MYC (характеризующийся повышенной экспрессией MYC и BCL2), а также профиль двойного хита BCL2/MYC (транслокация в BCL2 и MYC). В ходе недавнего пересмотра классификации от ВОЗ была определена новая молекулярная подгруппа, высокодифференцированная В-клеточная лимфома с перестановками MYC и BCL2 и/или BCL6 (HGBL DH/TH) (Swerdlow et al., (2016) Blood, 127:2375-2390). В более недавнее время были идентифицированы молекулярные подтипы, которые превосходят вышеуказанные категории с другими генотипными, эпигенетическими и клиническими характеристиками. Примеры включают в себя четыре генетических подтипа, описанные Schmitz et al., (2018) N Engl J Med, 378:1396-1407, и пять поднаборов ДBККЛ, описанные Chapuy et al., (2018) Nat Med, 24:679-690.

[772] Биомаркеры для данного исследования включают в себя, без ограничения, любые из биомаркеров, описанных выше, мишень для полатузумаба ведотина (CD79b), профилирование мутации опухоли путем секвенирования нового поколения (СНП) и установленные прогностические биомаркеры в ДBККЛ (клетки происхождения, двойная экспрессия BCL2/MYC и двойная транслокация BCL2/MYC). Обобщенные данные примеров поисковых биомаркеров представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Биомаркеры ретроспективного поискового исследования (Стадия 2).

Тип образца График взятия (все обязательны) Предложенные биомаркеры Опухолевая ткань Свежая или архивная Профилирование генной экспрессии на основе РНК, в том числе, без ограничения, анализ генной сигнатуры исходной клетки.
ИГХ и протеомное профилирование, в том числе BLC2 и MYC.
Профили транслокации, в том числе BLC2 и MYC.
Профилирование мутации путем СНП, в том числе, без ограничения, CD79b. Плазма C1D1 (перед введением дозы препарата), C2D1 (перед введением дозы препарата), C5D1 (перед введением дозы препарата) и окончание лечения (или прекращение, в зависимости от того, что происходит первым) Уровень цоДНК и профиль клональной мутации.
цоДНК является периферическим показателем биологических характеристик заболевания, прогноза, поднаборов и ответа на лечение.

цоДНК=циркулирующая опухолевая ДНК; ИГХ=иммуногистохимия; СНП=секвенирование нового поколения.

Анализ в подгруппах

[773] Для оценки согласованности результатов исследования по показателю «лечение-польза» в подгруппах, определяемому по демографическим и релевантным характеристикам на исходном уровне, оценивают ОВ и ВБП в этих подгруппах.

[774] Согласованность результатов пользы лечения оценивают с помощью стратифицированных моделей пропорциональных рисков Кокса, и оценивают отношения рисков с ДИ 95%. Для обобщения результатов используют лесовидные графики.

Промежуточные анализы безопасности

[775] Проводят несколько промежуточных анализов данных по безопасности, в том числе проверку данных оценки по шкале FACT/GOG-Ntx12. В ходе вводного периода оценки безопасности (Стадия 1) данные оценки безопасности анализируют по меньшей мере три раза. В ходе стадии РКИ данные безопасности анализируют после рандомизации первых 10 и 20 пациентов в каждой группе лечения; при этом частота последующих промежуточных анализов в ходе стадии РКИ зависит от количества явлений периферической нейропатии степени тяжести ≥ 3 во втором промежуточном анализе. В этих промежуточных анализах безопасности оценивают всех набранных пациентов до завершения ими исследуемого лечения по мере необходимости.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Дженентек, Инк.

<120> СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОКОНЪЮГАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ АНТИТЕЛО К CD79B,

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИФФУЗНОЙ B-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ

<130> 14639-20491.40

<140> Пока не назначено

<141> Одновременно с этим

<150> US 62/923,359

<151> 2019-10-18

<160> 55

<170> FastSEQ для Windows версии 4.0

<210> 1

<211> 179

<212> Белок

<213> Человек

<400> 1

Arg Phe Ile Ala Arg Lys Arg Gly Phe Thr Val Lys Met His Cys Tyr

1 5 10 15

Met Asn Ser Ala Ser Gly Asn Val Ser Trp Leu Trp Lys Gln Glu Met

20 25 30

Asp Glu Asn Pro Gln Gln Leu Lys Leu Glu Lys Gly Arg Met Glu Glu

35 40 45

Ser Gln Asn Glu Ser Leu Ala Thr Leu Thr Ile Gln Gly Ile Arg Phe

50 55 60

Glu Asp Asn Gly Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Lys Cys Asn Asn Thr Ser

65 70 75 80

Glu Val Tyr Gln Gly Cys Gly Thr Glu Leu Arg Val Met Gly Phe Ser

85 90 95

Thr Leu Ala Gln Leu Lys Gln Arg Asn Thr Leu Lys Asp Gly Ile Ile

100 105 110

Met Ile Gln Thr Leu Leu Ile Ile Leu Phe Ile Ile Val Pro Ile Phe

115 120 125

Leu Leu Leu Asp Lys Asp Asp Ser Lys Ala Gly Met Glu Glu Asp His

130 135 140

Thr Tyr Glu Gly Leu Asp Ile Asp Gln Thr Ala Thr Tyr Glu Asp Ile

145 150 155 160

Val Thr Leu Arg Thr Gly Glu Val Lys Trp Ser Val Gly Glu His Pro

165 170 175

Gly Gln Glu

<210> 2

<211> 201

<212> Белок

<213> Человек

<400> 2

Ala Arg Ser Glu Asp Arg Tyr Arg Asn Pro Lys Gly Ser Ala Cys Ser

1 5 10 15

Arg Ile Trp Gln Ser Pro Arg Phe Ile Ala Arg Lys Arg Gly Phe Thr

20 25 30

Val Lys Met His Cys Tyr Met Asn Ser Ala Ser Gly Asn Val Ser Trp

35 40 45

Leu Trp Lys Gln Glu Met Asp Glu Asn Pro Gln Gln Leu Lys Leu Glu

50 55 60

Lys Gly Arg Met Glu Glu Ser Gln Asn Glu Ser Leu Ala Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Gln Gly Ile Arg Phe Glu Asp Asn Gly Ile Tyr Phe Cys Gln Gln

85 90 95

Lys Cys Asn Asn Thr Ser Glu Val Tyr Gln Gly Cys Gly Thr Glu Leu

100 105 110

Arg Val Met Gly Phe Ser Thr Leu Ala Gln Leu Lys Gln Arg Asn Thr

115 120 125

Leu Lys Asp Gly Ile Ile Met Ile Gln Thr Leu Leu Ile Ile Leu Phe

130 135 140

Ile Ile Val Pro Ile Phe Leu Leu Leu Asp Lys Asp Asp Ser Lys Ala

145 150 155 160

Gly Met Glu Glu Asp His Thr Tyr Glu Gly Leu Asp Ile Asp Gln Thr

165 170 175

Ala Thr Tyr Glu Asp Ile Val Thr Leu Arg Thr Gly Glu Val Lys Trp

180 185 190

Ser Val Gly Glu His Pro Gly Gln Glu

195 200

<210> 3

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 3

Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys

1 5 10 15

Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Lys Leu

20 25 30

Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp

35 40 45

Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr

50 55 60

Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr

65 70 75 80

Ser Val Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly

85 90 95

Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala

100 105 110

<210> 4

<211> 103

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 4

Asn Pro Val Thr Leu Gly Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser

1 5 10 15

Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu

20 25 30

Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn

35 40 45

Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr

50 55 60

Asp Phe Thr Leu Arg Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val

65 70 75 80

Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly

85 90 95

Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100

<210> 5

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 5

Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr

1 5

<210> 6

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 6

Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp

1 5

<210> 7

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 7

Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr

1 5 10

<210> 8

<211> 16

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 8

Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr

1 5 10 15

<210> 9

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 9

Gln Met Ser Asn Leu Val Ser

1 5

<210> 10

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 10

Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr

1 5

<210> 11

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 11

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 12

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 12

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn

85 90 95

Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val

115

<210> 13

<211> 448

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 13

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 14

<211> 219

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 14

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn

85 90 95

Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 15

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 15

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 16

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 16

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Leu Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 17

<211> 448

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 17

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 18

<211> 219

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 18

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn

85 90 95

Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 19

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 19

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 20

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 20

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu

20 25 30

Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105 110

<210> 21

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 21

Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Ile Glu

1 5 10

<210> 22

<211> 18

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 22

Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe

1 5 10 15

Lys Gly

<210> 23

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 23

Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 24

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 24

Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu Gly Asp Ser Phe Leu Asn

1 5 10 15

<210> 25

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 25

Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser

1 5

<210> 26

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 26

Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Leu Thr

1 5

<210> 27

<211> 25

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 27

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser

20 25

<210> 28

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 28

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

1 5 10

<210> 29

<211> 30

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 29

Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 30

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 30

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 31

<211> 23

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 31

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

20

<210> 32

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 32

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 33

<211> 32

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 33

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 34

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 34

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

1 5 10

<210> 35

<211> 218

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 35

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu

20 25 30

Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 36

<211> 446

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 36

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 37

<211> 446

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 37

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Cys Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 38

<211> 218

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 38

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu

20 25 30

Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Cys Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 39

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 39

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Cys

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 40

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 40

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 41

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 41

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 42

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 42

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 43

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 43

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 44

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 44

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Ser

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 45

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 45

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 46

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 46

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 47

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 47

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 48

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 48

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 49

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 49

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 50

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 50

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 51

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 51

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Lys Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 52

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 52

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 53

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 53

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 54

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 54

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 55

<211> 115

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический конструкт

<400> 55

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn

85 90 95

Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val

115

<---

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии и может быть использовано в медицине. Изобретение раскрывает новые способы лечения B-клеточных пролиферативных нарушений (таких как диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ)) с использованием иммуноконъюгатов, содержащих антитела к CD79b, в комбинации с антителом к CD20 (таким как ритуксимаб) и одним или более химиотерапевтическими агентами (такими как гемцитабин и оксалиплатин). 15 н. и 47 з.п. ф-лы, 1 пр., 3 табл., 3 ил.

1. Способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и

причем p составляет от 1 до 8,

ритуксимаба,

гемцитабина и

оксалиплатина.

2. Способ по п. 1, в котором антитело к CD79b содержит (i) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и (ii) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором антитело к CD79b содержит (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором p составляет от 2 до 5.

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором p составляет от 3 до 4.

6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

7. Способ по любому из пп. 1, 2 или 4, 5, в котором антитело к CD79b содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35.

8. Способ по любому из пп. 1, 2 или 4, 5, в котором антитело к CD79b содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38.

9. Способ по любому из пп. 1, 2, 4 или 7, в котором иммуноконъюгат представляет собой иладатузумаб ведотин.

10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м² и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м².

11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе одного или более 21-дневных циклов.

12. Способ по п. 11, в котором иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг в каждом цикле, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м² в каждом цикле, гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м² в каждом цикле и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м² в каждом цикле.

13. Способ по п. 11 или 12, в котором иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

14. Способ по любому из пп. 1-13, в котором ритуксимаб вводят перед иммуноконъюгатом.

15. Способ по любому из пп. 1-14, в котором гемцитабин вводят перед оксалиплатином.

16. Способ по любому из пп. 11-15, в котором иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе не более восьми 21-дневных циклов.

17. Способ по любому из пп. 11-16, в котором иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе восьми 21-дневных циклов.

18. Способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и

причем p составляет от 2 до 5,

ритуксимаба,

гемцитабина и

оксалиплатина;

причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем в ходе каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м² и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²; и

причем иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

19. Способ по п. 18, в котором иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере двух, по меньшей мере трех, по меньшей мере четырех, по меньшей мере пяти, по меньшей мере шести или по меньшей мере семи 21-дневных циклов.

20. Способ по п. 18, в котором иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе восьми 21-дневных циклов.

21. Способ по любому из пп. 18-20, в котором ритуксимаб вводят перед иммуноконъюгатом.

22. Способ по любому из пп. 18-21, в котором гемцитабин вводят перед оксалиплатином.

23. Способ по любому из пп. 18-22, в котором иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

24. Способ по любому из пп. 1-23, в котором человек получал по меньшей мере одну предыдущую терапию ДBККЛ.

25. Способ по любому из пп. 1-24, в котором человек получал по меньшей мере одну предыдущую системную терапию ДBККЛ.

26. Способ по любому из пп. 1-25, в котором ДBККЛ представляет собой гистологически подтвержденную ДBККЛ без дополнительных уточнений (БДУ) или у человека в анамнезе имеется трансформация вялотекущего заболевания в ДBККЛ.

27. Способ по любому из пп. 1-26, в котором ДBККЛ представляет собой рецидивирующую или рефрактерную ДBККЛ.

28. Способ по любому из пп. 1-27, в котором человек имеет показатель общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.

29. Способ по любому из пп. 1-28, в котором у человека не запланирована аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК).

30. Способ по любому из пп. 1-29, в котором человек не является кандидатом для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) перед введением иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина.

31. Способ по любому из пп. 1-30, в котором человек не является кандидатом для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) перед введением иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина.

32. Способ по любому из пп. 1-31, в котором человек получал по меньшей мере две предыдущих терапии ДBККЛ.

33. Способ по любому из пп. 1-32, в котором человеку ранее не проводили терапию комбинацией гемцитабина и агента на основе платины.

34. Способ по любому из пп 1-33, в котором человеку ранее не проводили терапию полатузумабом ведотином-пиик по поводу ДBККЛ.

35. Способ по любому из пп. 1-34, в котором у человека нет периферической нейропатии выше 1-й степени тяжести согласно общим терминологическим критериям классификации нежелательных явлений Национального института онкологии США версии 5.0.

36. Способ по любому из пп. 1-35, в котором у человека нет первичной или вторичной лимфомы центральной нервной системы.

37. Способ по любому из пп. 1-36, в котором человек является взрослым человеком.

38. Способ по п. 37, в котором взрослый человек имеет рецидивирующую или рефрактерную диффузную B-крупноклеточную лимфому без дополнительных уточнений.

39. Способ по любому из пп. 1-38, в котором введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

40. Способ по любому из пп. 1-38, в котором введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

41. Способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и

причем p составляет от 1 до 8,

ритуксимаба,

гемцитабина и

оксалиплатина;

причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

42. Способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и

причем p составляет от 1 до 8,

ритуксимаба,

гемцитабина и

оксалиплатина;

причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

43. Способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и

причем p составляет от 2 до 5,

ритуксимаба,

гемцитабина и

оксалиплатина;

причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем в ходе каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м² и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²;

причем иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла; и

причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина не приводит к периферической нейропатии степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

44. Способ лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества:

иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и (ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и

причем p составляет от 2 до 5,

ритуксимаба,

гемцитабина и

оксалиплатина;

причем иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем в ходе каждого цикла иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,8 мг/кг, ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м², гемцитабин вводят в дозе около 1000 мг/м² и оксалиплатин вводят в дозе около 100 мг/м²;

причем иммуноконъюгат и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла; и

причем введение иммуноконъюгата, ритуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина множеству людей приводит к тому, что 33% или меньше людей из множества испытывают периферическую нейропатию степени тяжести 3 или выше, которая в пределах периода 14 дней не разрешается до степени тяжести 1 или ниже.

45. Способ по любому из пп. 41-44, в котором иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере двух, по меньшей мере трех, по меньшей мере четырех, по меньшей мере пяти, по меньшей мере шести или по меньшей мере семи 21-дневных циклов.

46. Способ по любому из пп. 41-44, в котором иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе восьми 21-дневных циклов.

47. Способ по любому из пп. 41-46, в котором ритуксимаб вводят перед иммуноконъюгатом.

48. Способ по любому из пп. 41-47, в котором гемцитабин вводят перед оксалиплатином.

49. Способ по любому из пп. 41-48, в котором иммуноконъюгат представляет собой полатузумаб ведотин-пиик.

50. Способ по любому из пп. 41, 42 или 45-48, в котором антитело к CD79b содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35.

51. Способ по любому из пп. 41, 42 или 45-48, в котором антитело к CD79b содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38.

52. Способ по любому из пп. 41, 42, 45-48 или 50, в котором иммуноконъюгат представляет собой иладатузумаб ведотин.

53. Способ по любому из пп. 39-52, в котором иммуноконъюгат, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводили в ходе по меньшей мере четырех 21-дневных циклов.

54. Применение набора, содержащего

(i) иммуноконъюгат, имеющий формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и

причем p составляет от 1 до 8,

в комбинации с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином, и

(ii) вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению иммуноконъюгата,

в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) по любому из пп. 1-53.

55. Применение набора, содержащего

(i) полатузумаб ведотин-пиик в комбинации с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином и

(ii) вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению полатузумаба ведотин-пиика,

в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) по любому из пп. 1-53.

56. Применение иммуноконъюгата, имеющего формулу

где Ab представляет собой антитело к CD79b, содержащее (i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, (iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и

причем p составляет от 1 до 8,

в комбинации с ритуксимабом, гемцитабином и оксалиплатином в способе лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДBККЛ) по любому из пп. 1-53.

57. Способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной лимфомы (Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку полатузумаба ведотина-пиик в дозе 1,8 мг/кг, ритуксимаба в дозе 375 мг/м², гемцитабина в дозе 1000 мг/м² и оксалиплатина в дозе 100 мг/м².

58. Способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку полатузумаба ведотина-пиик в дозе 1,8 мг/кг, ритуксимаба в дозе 375 мг/м², гемцитабина в дозе 1000 мг/м² и оксалиплатина в дозе 100 мг/м², причем полатузумаб ведотин-пиик, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем полатузумаб ведотин-пиик и ритуксимаб водят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

59. Способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной лимфомы (Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку иладатузумаба ведотина в дозе 4,8 мг/кг, ритуксимаба в дозе 375 мг/м², гемцитабина в дозе 1000 мг/м² и оксалиплатина в дозе 100 мг/м².

60. Способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной лимфомы (Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку иладатузумаба ведотина в дозе 3,6 мг/кг, ритуксимаба в дозе 375 мг/м², гемцитабина в дозе 1000 мг/м² и оксалиплатина в дозе 100 мг/м².

61. Способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку иладатузумаба ведотина в дозе 4,8 мг/кг, ритуксимаба в дозе 375 мг/м², гемцитабина в дозе 1000 мг/м² и оксалиплатина в дозе 100 мг/м², причем иладатузумаб ведотин, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем иладатузумаб ведотин и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

62. Способ лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (Р/Р ДBККЛ) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку иладатузумаба ведотина в дозе 3,6 мг/кг, ритуксимаба в дозе 375 мг/м², гемцитабина в дозе 1000 мг/м² и оксалиплатина в дозе 100 мг/м², причем иладатузумаб ведотин, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин вводят в ходе по меньшей мере одного 21-дневного цикла, причем иладатузумаб ведотин и ритуксимаб вводят внутривенно в День 1 каждого 21-дневного цикла, и при этом гемцитабин и оксалиплатин вводят внутривенно в День 2 каждого 21-дневного цикла.

название	год	авторы	номер документа
АНТИ-CD79b АНТИТЕЛА И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2019	Чэнь, Ивонн Деннис, Марк Дорнан, Дэвид Элкинс, Кристи Джунутула, Джагатх, Редди Полсон, Эндрю Чжэн, Бин	RU2791984C2
СТАБИЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ИММУНОКОНЪЮГАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ АНТИТЕЛО К CD79b	2019	Патель, Анкит Р. Лю, Цзюнь	RU2800803C2
ПИРРОЛОБЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫЕ КОНЪЮГАТЫ АНТИТЕЛО-ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2016	Драгович Питер Пиллоу Томас Садовски Джек Сливковски Марк Кс. Вэй Биньцин	RU2736725C1
АНТИ-TIM3 АНТИТЕЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2015	Лифке Валерия Жорож Ги Левитский Виктор Плёттнер Оливер Зебер Штефан Вайзер Барбара Вюнше Ильдико Цвик Адриан	RU2723708C2
АНТИ-FcRH5 АНТИТЕЛА	2014	Эбенс, Аллен, Дж., Мл. Хейзен, Мередит, К. Хонго, Джо-Энн Джонстон, Дженнифер, В. Джунттила, Теему, Т. Ли, Цзи Полсон, Эндрю, Г.	RU2687132C2
АНТИТЕЛА ПРОТИВ ТАУ-БЕЛКА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2016	Адольфссон Оскар Эйелон Гай Ди Кара Дэниелль Мари Хоцел Исидро	RU2732122C2
АНТИТЕЛА ПРОТИВ НtrА1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2016	Келли, Роберт, Ф. Кирххофер, Дэниэл, К. Лэй, Джойс Ли, Чингвей, В. Лианг, Вейчинг Липари, Майкл, Т. Лойет, Келли, М. Сай, Тао Ван Лукерен Кампань, Менно Ву, Ян Фу, Жермен	RU2750285C2
АНТИТЕЛА ПРОТИВ СИГНАЛ-РЕГУЛЯТОРНОГО БЕЛКА АЛЬФА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2017	Понз, Хауме Сим, Банг Джанет Вань, Хун Ко, Трэйси Чиа-Чиэнь Каудер, Стивен Эллиот Харримен, Уилльям Дон Искиердо, Шелли	RU2771964C2
БИСПЕЦИФИЧНЫЕ АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ МОЛЕКУЛЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2019	Эллерман, Диего Джунттила, Тиму, Т. Ломбана, Твила, Ноэлль Слага, Дионисос Списс, Кристоф	RU2800779C2
ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА И АНТИТЕЛА С СОЗРЕВШЕЙ АФФИННОСТЬЮ ПРОТИВ FcRH5 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2016	Хотцел Исидро Джунттила Тиму Т. Ли Цзи Шир Джастин Дикара Даниэлль Эллерман Диего Шписс Кристоф Картер Пол	RU2748943C2

Колосоуборка	1923	Беляков И.Д.	SU2009A1
MORSCHHAUSER F
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов	1917	Гордон И.Д.	SU2A1
Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков	1922	Асафов Н.И.	SU6A1
CAZELLES C
et al.: "Ruximab plus gemcitabine and oxaliplatin

Описание патента на изобретение RU2827797C1

Похожие патенты RU2827797C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 827 797 C1

Реферат патента 2024 года СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОКОНЪЮГАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ АНТИТЕЛО К CD79B, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИФФУЗНОЙ B-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ

Формула изобретения RU 2 827 797 C1

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2827797C1

RU 2 827 797 C1