Способ лечения доброкачественной семейной пузырчатки с применением омализумаба Российский патент 2024 года по МПК A61K39/395 A61K9/08 A61P17/00 

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения доброкачественной семейной пузырчатки.

В открытых источниках информации наиболее близким способом лечения тяжелых, торпидных форм доброкачественной семейной пузырчатки (ДСП) является назначение системных антибиотиков, кортикостероидов, циклоспорина, метотрексата и дапсона.

Однако, даже такого рода интенсивная системная терапия, как правило, не обеспечивает длительной ремиссии у большинства пациентов. Дозу, кратность и продолжительность лечения вышеуказанных препаратов подбирают индивидуально, в зависимости от распространенности, локализации, степени тяжести патологического процесса.

Недостатки: недостаточная эффективность традиционных способов лечения, возникновение рецидивов ввиду прекращения проводимого лечения, сокращение периода ремиссии, развитие резистентности к проводимой терапии, обилие побочных эффектов.

Исходя из того, что в основе ДСП лежат множественные патологические механизмы, не всегда возможно найти основной фактор, вызывающий заболевание.

У пациентов с ДСП часто выявляются высокие уровни общего IgE в сыворотке крови, коррелирующие со степенью тяжести патологического процесса.

Лечение рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом омализумабом, нацеленным на FcεRI IgE, может быть многообещающим подходом к контролю данного заболевания. Имеются данные об эффективности омализумаба при буллезном пемфигоиде, связанном с наличием аутореактивных IgE-антител. В последнее время рассматривается гипотеза, что аллерген может не потребоваться для некоторых IgE-опосредованных аллергических реакций (например, имеет место конформация домена Fv на тучных клетках или прямой контакт комплекса IgE-FcRI друг с другом), точные механизмы регуляции уровня IgE неясны. В этих сложных процессах наиболее важную роль отводят транскрипционным факторам, которые активируют или ингибируют ген IgE, а также цитокинам Th1- и Th2-лимфоцитов [Bundhoo A., Paveglio S., Rafti E., et al., 2015; Finkelman F., 2017; Мачарадзе Д.Ш., 2017].

Задачи

1. Улучшение результатов лечения больных ДСП при тяжелом, непрерывно рецидивирующем течении заболевания, торпидном к ранее проводимой традиционной терапии.

2. Сокращение сроков нетрудоспособности больных.

3. Отмена системной терапии кортикостероидами и антибиотиками и предотвращение связанных с их применением побочных эффектов.

4. Достижение длительной ремиссии.

5. Устранение косметических дефектов.

6. Улучшение качества жизни пациентов.

Технический результат, а именно хороший терапевтический эффект при лечении доброкачественной семейной пузырчатки достигается за счёт использования препарата омализумаб, который имеет в своём составе рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело подкласса IgG1, которое связывается с IgE-специфическими эпитопами в пределах области C3 (FcεRI-связывающей) молекулы IgE, в результате чего происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций.

ОПИСАНИЕ СПОСОБА

Способ лечения доброкачественной семейной пузырчатки с применением омализумаба включает подкожное введение пациенту дозы 300 мг омализумаба в течение недели 0, 4; 8; 12; 16; 20; 24; 28; 32; 36; 42.

Омализумаб - лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения. Активное вещество - омализумаб 150 мг, а также вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 20. Растворитель: вода для инъекций.

Получают омализумаб по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Точный механизм действия омализумаба у пациентов с идиопатической спонтанной крапивницей, бронхиальной астмой и ДСП неизвестен.

Препарат имеет благоприятный профиль польза-риск.

Осуществление способа лечения показано на следующих примерах.

Пример 1. Больной Н., 59 лет. Жалобы на болезненные, зудящие высыпания на коже подмышечных впадин, в пахово-бедренных, пахово-мошоночных складках, перианальной области. Высыпания сопровождались резким, неприятным запахом. Анамнез: страдает доброкачественной семейной пузырчаткой в течение 35 лет с непрерывно-рецидивирующим течением, с тяжелыми обострениями в летнее время. Неоднократно принимал курсами системную антибиотикотерапию (доксициклин, цефтриаксон) - с временным улучшением и рецидивом через месяц после окончания терапии. Начал прием метотрексата в дозировке 10 мг/нед, после второй инъекции - аллергическая реакция по типу крапивницы, фурункулы в области ягодиц. Препарат отменили, пациент применял местную терапию мазью Акридерм ГК с незначительным улучшением. В течение последнего года отметил значительное ухудшение процесса, местная терапия перестала приносить эффект. На кожных покровах вышеуказанных анатомических областей определяется полиморфизм высыпаний: выраженная гиперемия, множественные папулезные элементы, сливающиеся в бляшки до 10 см в диаметре, инфильтрация, трещины, мокнутие. Симптом «мозговых извилин» положительный. Проведено обследование, определена степень тяжести патологического процесса с помощью индекса PDAI 16 (среднетяжелое течение), дерматологический индекс качества жизни (DLQI) - 12. Уровень общего IgE до начала терапии 254,2 МЕ/мл.

После подписания информированного добровольного согласия проведено лечение по предложенному способу: подкожное (п/к) введение пациенту дозы 300 мг омализумаба в течение недели 0, 4; 8; 12; 16; 20; 24; 28; 32; 36; 42. Курс 11 инъекций. В ходе лечения на 4-й неделе монотерапии омализумабом отмечено значительное улучшение клинической картины: эпителизировались все трещины, разрешились явления мокнутия, снижение PDAI до 6; снижение DLQI до 4. На 8-й неделе терапии PDAI 3; DLQI 2. На 12-й неделе PDAI 1; DLQI 0. На 32-й неделе монотерапии омализумабом - стойкий эффект без обострений процесса, PDAI 1 (сохраняется вторичная гиперпигментация в перианальной области и пахово-мошоночных складках), индекс качества жизни DLQI 0. В процессе лечения у пациента производилось измерение общего IgE. На неделе 4 показатель (до инъекции омализумаба) составил 302,8 МЕ/мл; на неделе 8 был равен 387,2 МЕ/мл; на неделе 12 составил 403,1 МЕ/мл; на неделе 42 - 408,4 МЕ/мл. Пациент полностью доволен проведенной терапией. В период наблюдения в течение 4-х месяцев после окончания терапии омализумабом рецидив заболевания не отмечался. В качестве поддерживающего лечения пациент наносил на область кожных складок мазь Тетрадерм (мометазона фуроат, эконазол, гентамицин, пантенол) через день. Динамика терапии в процессе лечения представлена в Приложении 1.

Пример 2. Больная К., 60 лет. Жалобы на болезненные, мокнущие высыпания на коже подмышечных впадин, в инфрамаммарных областях, в пахово-бедренных складках. Высыпания сопровождаются неприятным запахом. Анамнез: страдает доброкачественной семейной пузырчаткой в течение 37 лет с частыми рецидивами, связанными с простудными заболеваниями, физической нагрузкой, стрессами. Получала системную терапию антибиотиками (доксициклин, метронидазол), дапсоном, плазмаферез - с временным улучшением и рецидивом через несколько недель после окончания терапии. Местно применяла крем Тридерм с непродолжительным улучшением. Последние несколько лет - постоянное мокнутие, болезненность в участках высыпаний. Локальный статус на кожных покровах вышеуказанных анатомических областей представлен в виде очагов выраженной гиперемии, мокнущих папул, сливающихся в бляшки до 10 см в диаметре. В очагах умеренная инфильтрация, множественные трещины, покрытые бело-серым налетом с неприятным запахом, экссудация. По периферии очагов - вторичная гиперпигментация. Симптом «мозговых извилин» положительный. Проведено обследование, определена степень тяжести патологического процесса с помощью индекса PDAI 33 (тяжелое течение), дерматологический индекс качества жизни (DLQI) - 21. Уровень общего IgE до начала терапии 364,4 МЕ/мл.

После подписания информированного добровольного согласия проведено лечение по предложенному способу: подкожное (п/к) введение пациенту дозы 300 мг омализумаба в течение недели 0, 4; 8; 12; 16; 20; 24; 28; 32, 36. Курс 10 инъекций. В ходе лечения на 4-й неделе монотерапии омализумабом отмечено значительное улучшение клинической картины: исчезла боль, экссудация, начала разрешаться гиперпигментация, PDAI снизился до 18; снижение DLQI до 9. На 8-й неделе терапии разрешение кожного процесса приостановилось PDAI 16; DLQI 7, что, по всей вероятности, было связано с перенесенным пациенткой в это время COVID-19. На 12-й неделе процесс практически полностью разрешился: эпителизировались трещины, прекратилась экссудация, бляшки редуцировались, вторичная гиперпигментация полностью нивелировалась. Сохранялись единичные корочки и изменение рельефа кожи в области подмышечных впадин и под молочными железами. PDAI 4; DLQI 1. В процессе лечения у пациентки производилось измерение общего IgE. На неделе 4 показатель (до инъекции омализумаба) составил 415,8 МЕ/мл; на неделе 8 был равен 492,1 МЕ/мл; на неделе 12 составил 503,8 МЕ/мл; на неделе 42 - 548,4 МЕ/мл. Терапевтический эффект от применения омализумаба сохранялся вплоть до 32 недели терапии. На 32-й неделе возник рецидив заболевания: появилось незначительное мокнутие, единичные трещины, симптом «мозговых извилин» в подмышечных, инфрамаммарных и пахово-бедренных складках, индекс степени тяжести патологического процесса PDAI 10, индекс качества жизни DLQI 6. На 36-й неделе клиническая картина сохранялась без изменений. Было принято решение об отмене омализумаба и переводе пациентки на местную монотерапию комбинированным препаратом, содержащим в своем составе офлоксацин, метилурацил, лидокаин 2 раза в сутки. Последующее наблюдение за пациенткой в течение 5 месяцев после окончания терапии омализумабом до недели 52 исследования показало стабильный результат, без значительных обострений процесса. На 52 неделе PDAI 7, DLQI 4. Пациентка довольна проведенным лечением. Динамика терапии в процессе лечения представлена в Приложении 2.

Омализумаб увеличивает общий уровень IgE, снижая при этом уровень свободного IgE более чем на 95% [Çildağ S, Şentürk T., 2018; Julia Eckl-Dorna, 2016]. Повышение уровня общего IgE в целом можно объяснить удлинением периода полувыведения IgE, имеющего период полувыведения 2-3 дня, за счет связывания с омализумабом структуры IgG1, период полувыведения которого составляет 26 дней [Ota T., Aoki-Ota M., Duong B.H. et al., 2009; Chu S.Y., Horton H.M., Pong E. et al., 2012]. Известно, что повышение уровня общего IgE продолжается более одного года после прекращения лечения.

Всего на данный момент описываемым способом была проведена терапия на 5 пациентах (3 мужчин и 2 женщин) в возрасте 42,3±6,08 года с ДСП. В исследование были выключены 2 пациента из Кирова, 1 - из Ижевска, 1 - из Владимира, 1 - из Петропавловска-Камчатского. Длительность заболевания составляла 252,0±26,0 месяцев. Диагноз был верифицирован клинически, подтвержден гистологически. Все пациенты были включены в исследование во время обострения патологического процесса, клинические проявления наблюдались не менее чем в трех анатомических зонах, степень тяжести патологического процесса определялась индексом PDAI. Уровень IgE был определен у всех пациентов, составил при включении в исследование от 364,4 до 583,4 МЕ/мл. У 3-х пациентов из 5-ти была определена среднетяжелая степень патологического процесса (PDAI до 24), у двух пациентов - тяжелая (PDAI 27 и 33). Среднее значение индекса степени тяжести патологического процесса PDAI до начала лечения составило 23,05±2,37; среднее значение индекса качества жизни DLQI 16,02±3,28 (заболевание оказывает очень сильное влияние на жизнь пациента). Через 12 недель лечения омализумабом у всех пациентов наблюдалось значительное улучшение, отобразившееся в показателе индекса степени тяжести PDAI, среднее значение которого составило 2,34±0,42. Среднее значение индекса качества жизни DLQI на 12-й неделе терапии составило 1,33±0,21. У 4-х из 5-ти пациентов сохранялся стойкий эффект от лечения вплоть до 42-й недели терапии, с незначительным обострением в течение 4-х месяцев наблюдения после окончания терапии. Среднее значение PDAI через 4 месяца после окончания терапии составило 5,02±0,81; индекса качества жизни DLQI 2,11±0,43. У одной пациентки на 32-й неделе монотерапии омализумабом было отмечено обострение. PDAI 10; DLQI 6. Омализумаб был отменен, назначена местная комбинированная терапия препаратом, содержащим в своем составе офлоксацин, метилурацил, лидокаин 2 раза в сутки в течение 5 месяцев. По результатам оценки через 5 месяцев после окончания терапии у данной пациентки PDAI составил 7; DLQI 4.

Заявленная методика терапии ДСП позволяет значительно улучшить результаты лечения больных ДСП при тяжелом, непрерывно рецидивирующем течении заболевания, торпидном к ранее проводимой традиционной терапии системными антибиотиками и глюкокортикостероидами, достичь длительную ремиссию и принципиально улучшить качество жизни пациентов.

Способ полностью готов к применению в амбулаторных условиях, имеет важное социально-экономическое значение с точки зрения сокращения сроков нетрудоспособности больных, профилактики осложнений, связанных с присоединением вторичной инфекции.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано при лечении доброкачественной семейной пузырчатки (ДСП). Способ включает подкожное введение пациенту омализумаба в виде лиофилизата для приготовления раствора для подкожного введения, содержащего активное вещество омализумаб - 150 мг, а также вспомогательные вещества: сахарозу, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 20 и растворитель - воду для инъекций, в дозе 300 мг, курсом 11 инъекций на 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42 неделях. Использование изобретения обеспечивает достижение терапевтического эффекта при лечении ДСП, улучшение показателей индекса степени тяжести PDAI и индекса качества жизни DLQI, снижает количество свободного IgE в сыворотке крови и позволяет достичь длительной ремиссии. 2 пр., 2 прил.

Способ лечения доброкачественной семейной пузырчатки (ДСП), включающий подкожное введение пациенту омализумаба в виде лиофилизата для приготовления раствора для подкожного введения, содержащего активное вещество омализумаб - 150 мг, а также вспомогательные вещества: сахарозу, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 20 и растворитель - воду для инъекций, в дозе 300 мг, курсом 11 инъекций на 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42 неделях.