Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов Российский патент 2019 года по МПК C07D513/10 A61P31/04 

Описание патента на изобретение RU2707195C1

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые из индол-2,3-диона (ARKIVOC, Volume 2009, Issue 14, pp. 100-108). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов.

Поставленная задача осуществляется путем выдерживания 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia-в) с тиомочевиной в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:

I и II: Ar=Ph, R=Cl (a); Ar=C6H4Cl-4, R=Н (б); Ar=С6Н4Ме-4, R=Н (в).

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 2-Амино-9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дион (IIа).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Iа) в 15 мл сухого этилацетата добавляли 1.0 ммоль тиомочевины, перемешивали при комнатной температуре в течение 2-4 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), выпавший осадок отфильтровывали. Выход 87%, т.пл. 182-184°С (разл.). Соединение (IIа) C19H12ClN3O5S.

Найдено, %:С 57.74; Н 3.29; N 10.65.

Вычислено, %: С 57.72, Н 3.31, N 10.63.

Соединение (IIа) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIа), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH2 при 3283 см-1, карбонильных групп тиазольного и пиррольного циклов (С4=O, С7=O) при 1714 см-1, кетонной карбонильной группы C(Ph)=O при 1639 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIа), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов ароматических протонов присутствуют сигналы протонов аминогруппы при 8.92 и 9.94 м.д., синглет протона фенольной ОН группы при 9.22 м.д.

Пример 2. 2-Амино-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дион (IIб).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Iб) в 15 мл сухого этилацетата добавляли 1.0 ммоль тиомочевины, перемешивали при комнатной температуре в течение 2-4 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), выпавший осадок отфильтровывали. Выход 68%, т.пл. 195-198°С (разл.) Соединение (IIб) C19H12ClN3O5S.

Найдено, %: С 53.11, Н 2.83, N 9.80.

Вычислено, %: С 53.09, Н 2.81, N 9.78.

Соединение (IIб) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH2 при 3250 см-1, карбонильной группы тиазольного цикла (С4=0) при 1711 см-1 и карбонильной группы пиррольного цикла (С7=O) при 1695 см-1, кетонной карбонильной группы С(Ar)=O при 1661 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIб), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов ароматических протонов присутствуют сигналы протонов аминогруппы при 8.84 и 9.52 м.д., синглет протона фенольной ОН группы при 9.10 м.д.

Пример 3. 2-Амино-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-метилбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дион (IIв).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Iв) в 15 мл сухого этилацетата добавляли 1.0 ммоль тиомочевины, перемешивали при комнатной температуре в течение 2-4 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), выпавший осадок отфильтровывали. Выход 89%, т.пл. 192-194°С (разл.). Соединение (IIв) C20H15N3O5S.

Найдено, %: С 58.69, Н 3.67; N 10.28.

Вычислено, %: С 58.67, Н 3.69, N 10.26.

Соединение (IIв) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH2 при 3280 см-1, карбонильных групп тиазольного и пиррольного циклов (С4=O, С7=O) при 1708 см-1, кетонной карбонильной группы С(Ar)=O при 1674 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIв), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов ароматических протонов присутствуют сигналы протонов метальной группы при 2.41 м.д., протона фенольной ОН группы при 9.84 м.д., синглеты аминогруппы при 10.16 и 11.92 м.д.

Пример 4. Фармакологическое исследование 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро [4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов (IIа, б) на наличие противомикробной активности.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Фисенко В.П. (ред.). - М.: ИИА Ремедиум, 2000. - С. 264-273]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME. Микробная нагрузка соответствовала 2,5*105 микробных тел в 1 мл. Микробную взвесь вносили в изготовленные разведения препаратов в питательной среде. Предварительно все соединения растворяли в 0,5 мл диметилсульфоксида.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х музейных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906) и Escherichia coli (штамм 1257) полученных в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°С. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА. Максимально испытанная концентрация соединений соответствовала 1000,0 мкг/мл. Противомикробную (ингибирующую, бактерицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации.

Анализ полученных данных показал:

- соединения IIа и IIб обладают ингибирующим действием в концентрации 31,2 и 62,5 мкг/мл соответственно в отношении штамма Staphylococcus aureus.

- выявлен ингибирующий эффект в отношении Staphylococcus aureus в концентрации 62,5 мкг/мл у соединения IIб, бактерицидные свойства достигнуты в концентрации 250,0 мкг/мл.

Похожие патенты RU2707195C1

название год авторы номер документа
Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов 2016
  • Степанова Екатерина Евгеньевна
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Кобелев Александр Иванович
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2631432C1
Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов 2016
  • Степанова Екатерина Евгеньевна
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Кобелев Александр Иванович
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2627276C1
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ-МЕТИЛ 7-АРИЛ-4,9-ДИАРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-1-(2-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-2,6-ДИОКСО-1,7-ДИАЗАСПИРО[4.4]НОНА-3,8-ДИЕН-8-КАРБОКСИЛАТЫ; МЕТИЛ 6,9-ДИАРИЛ-11-АРОИЛ-2-(О-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-3,4,10-ТРИОКСО-7-ОКСА-2,9-ДИАЗАТРИЦИКЛО[6.2.1.0]УНДЕЦ-5-ЕН-8-КАРБОКСИЛАТЫ; СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛ 6, 9-ДИАРИЛ-11-АРОИЛ-2-(О-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-3,4,10-ТРИОКСО-7-ОКСА-2,9-ДИАЗАТРИЦИКЛО[6.2.1.0]УНДЕЦ-5-ЕН-8-КАРБОКСИЛАТОВ; МЕТИЛ 11-БЕНЗОИЛ-2-О-ГИДРОКСИФЕНИЛ-3,4,10-ТРИОКСО-9-П-ТОЛИЛ-6-ФЕНИЛ-7-ОКСА-2, 9-ДИАЗАТРИЦИКЛО[6.2.1.0]УНДЕЦ-5-ЕН-8-КАРБОКСИЛАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Рачева Надежда Львовна
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Александрова Галина Арсентьевна
RU2383550C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-АРОИЛ-8-ГИДРОКСИ-6-(2-ГИДРОКСИАРИЛ)-3-ФЕНИЛ-1,3,6-ТРИАЗАСПИРО[4.4]НОН-8-ЕН-2,4,7-ТРИОНОВ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2021
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
  • Кобелев Александр Иванович
  • Бабикова Наталья Владимировна
RU2767558C1
Применение 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-диона в качестве средства, обладающего противогрибковой активностью 2022
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2791043C1
Применение 8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-9-(4-метилбензоил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культуры S. aureus 2023
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2803888C1
ЭТИЛ 1,6-ДИАРИЛ-4-АРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-8-ФЕНИЛ-1,7-ДИАЗАСПИРО [4.4]НОНА-3,6,8-ТРИЕН-9-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2011
  • Силайчев Павел Сергеевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Масливец Андрей Николаевич
RU2467010C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-АРОИЛ-8-ГИДРОКСИ-6-(2-ГИДРОКСИАРИЛ)-1,3-ДИФЕНИЛ-1,3,6-ТРИАЗАСПИРО[4.4]НОН-8-ЕН-2,4,7-ТРИОНОВ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2021
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
  • Кобелев Александр Иванович
  • Бабикова Наталья Владимировна
RU2767555C1
Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов, в качестве средств, обладающих анальгетической активностью 2023
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Кобелев Александр Иванович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2810074C1
Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-имино-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью 2022
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2790479C1

Реферат патента 2019 года Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов

Изобретение относится к способу получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. 2-Амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионы, представленных формулой (II), где Ar=Ph, R = Cl (a); Ar=C6H4Cl-4, R=Н (б), Ar=С6Н4Ме-4, R=Н(в) получают путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов формулы (I) с тиомочевинной в среде инертного апротонного растворителя, с последующим выделением целевых продуктов. Технический результат - синтез 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов, обладающих противомикробной активностью. 1 табл., 4 пр.

Формула изобретения RU 2 707 195 C1

Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов, отличающийся тем, что 3-ароилпирроло[2,1-c] [1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с тиомочевиной в среде инертного апротонного растворителя по следующей схеме:

где I и II: Ar=Ph, R=Cl (a); Ar=C6H4Cl-4, R=Н (б), Ar=С6Н4Ме-4, R=Н (в),

с последующим выделением целевых продуктов.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2019 года RU2707195C1

Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов 2016
  • Степанова Екатерина Евгеньевна
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Кобелев Александр Иванович
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2631432C1
Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов 2016
  • Степанова Екатерина Евгеньевна
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Кобелев Александр Иванович
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2627276C1

RU 2 707 195 C1

Авторы

Масливец Андрей Николаевич

Кобелев Александр Иванович

Степанова Екатерина Евгеньевна

Баландина Светлана Юрьевна

Даты

2019-11-25Публикация

2019-06-24Подача