Способ лечения гипогонадотронного гипогонадизма, назальный спрей как способ введения пептидного комплекса "MH-GNDR-19-21" при лечении гипогонадотронного гипогонадизма Российский патент 2024 года по МПК A61K38/00 A61K31/405 A61P5/00 A61K47/18 

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и эндокринологии. Предложен новый способ лечения гипогонадотропного гипогонадизма пептидным комплексом "MH-GNDR-19-21". Способ позволяет диагностировать и лечить гипогонадотропный гипогонадизм новым способом введения в организм пептидного комплекса «MH-GNDR-19-21».

Действующее вещество - это комплекс сигнальных коротких пептидов (составляющие гонадолиберин), который стимулирует гипофиз в естественной форме увеличить выброс ЛГ (гормон, отвечающий за выработку тестостерона) и ФСГ (гормон, отвечающий за качество спермы). Пептидный комплекс MH+GNDR-19-21 (глицин, пролин, аргинин, лейцин, тирозин, серин, триптофан, гистидин, пироглутаминовая кислота).  Комплекс регуляторных пептидов выделен химическим образом из полипептида гонадолебирина группой учёных Института биоорганической химии имени М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН при совместно с Эндокриннологическим центром.

Проект реализуется в рамках биомедицинского направления программы «Приоритет 2030». Короткие пептиды, представляют собой активные цепочки аминокислот, обладающие регуляторным воздействие на органы и системы органов. С помощью программ искусственного интеллекта, произведена обработка статистических данных. Путем математического моделирования определены цепочки аминокислот входящих в короткие пептиды, с регуляторными функциями. Хромато-масс-спектрометрия, как метод позволила выделить эти активные части в молекуле гонадолиберина. Далее был выполнен биосинтез этих регуляторных пептидов и присвоено название пептидный комплекс MH-GNDR-19-21.

Регуляторные пептиды (РП) представляют собой- биологически активные вещества, состоящие из последовательной цепочки аминокислотных остатков, и выполняющие в организме человека множественную полифункциональную роль. РП обладают тропностью к тканям и органам организма прикрепляясь к тем же рецепторам, что и гормоны они тем самым дают необходимый сигнал к запуску биохимических процессов, нацеленных на активацию синтеза тестостерона.

Передача биологических добавок в мозг из кровообращения обычно затруднена гематоэнцефалических барьером, который практически непроницаем для пассивной диффузии всех лекарственных средств х, кроме небольших, липофильных веществ. Однако, если лекарственные вещества могут переноситься вдоль отростков обонятельных нервных клеток, они могут обходить ВВВ и напрямую проникать в мозг. Слизистую оболочку носа также используют для введения лекарств, которые при пероральном введении подвержены значительной предсистемной элиминации. Доставка биокомплекса через нос имеет ряд преимуществ, среди которых быстрое наступление фармакологического эффекта, возможность обхода гематоэнцефалического барьера, снижение вероятности возникновения побочных эффектов, а также быстрый и неинвазивный способ введения
Сублингвальное введение. Спрей под язык, в результате регуляторные пептиды попадают непосредственно в мелкие кровеносные сосуды, находящиеся на нижней поверхности языка. Этот путь введения (сублингвальный) особенно хорош, потому что препарат немедленно поступает в общий кровоток, минуя кишечную стенку и печень. Однако при сублингвальном использовании нельзя глотать 2 минуты, иначе   всасывание будет неполным.

Сублингвальный путь введения. Абсорбция из полости рта через слизистую оболочку щек или из подъязычной области (сублингвально) дает возможность биокомплексу поступить непосредственно в кровь, обходя воздействия в ЖКТ и печени, связанные с переходом в систему воротной вены. Этот путь подходит при необходимости получения быстрого эффекта.

Гипогонадизм у мужчин - это клинический и биохимический синдром, связанный с низким уровнем тестостерона. Низкий уровень тестостерона может вызывает нарушение полового развития мужского организма, что приводит к снижению фертильности, сексуальной дисфункции, снижению интенсивности формирования мышечной массы и костной минерализации, нарушению метаболизма жиров и когнитивной дисфункции. Большинство форм гипогонадизма, диагностируемых у взрослых, являются приобретенными и наиболее часто развиваются вследствие ожирения, тяжелых системных заболеваний, приема стероидов и наркотиков. Причиной вторичного гипогонадизма могут быть эпидемиологические факторы (курение, прием алкоголя), возрастные изменения в гипоталамусе и гипофизе [1, 2].

С возрастом у мужчин отмечается снижение уровня тестостерона (зафиксировано ежегодное снижение уровня циркулирующего тестостерона на 0,4-2,0% начиная с 30-летнего возраста) [3, 4]. У мужчин среднего возраста без сопутствующей патологии распространенность гипогонадизма составляет 6% [5]. Распространенность гипогонадизма при ожирении и некомпенсированном сахарном диабете может превышать 50% [6].

Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости расширения возможностей лечения мужчин с гипогонадизмом.

Известен способ лечения гипогонадотропного гипогонадизма, назальный спрей, как способ введения гонадорелина ацетата при лечении гипогонадотропного гипогонадизма см. патент РФ №2733465, от 01.10.2020 [7]. Данный способ основан на введении гонадорелина ацетата интраназально. Недостатком данного способа является необходимость контроля врачом введения гонадорелина ацетата. Из-за технической сложности этот метод лечения применяют только в специализированных клиниках.

При проведении исследований было установлено, что использование пептидного комплекса «MH-GNDR-19-21» в низких концентрациях также может быть использовано, для восстановления синтеза половых гормонов у больных гипоталамическим гипогонадизмом. Основное предназначение препарата на основе пептидного комплекса «MH-GNDR-19-21» – это простимулировать гипофиз в естественной форме увеличить выброс ЛГ и ФСГ, а следовательно, выработку тестостерона и улучшить качество спермограммы. Восстановив физиологический ритм секреции гонадотропинов, можно отказаться от прохождения курса гормонзаместительной терапии.

При проведении патентного поиска применение пептидного комплекса «MH-GNDR-19-21» в виде спрея для лечения гипогонадотропного гипогонадизма у мужчин не было найдено.

Задачей изобретения является расширить возможности лечения гипогогонадотропного гипогонадизма у мужчин за счет применения пептидного комплекса «MH-GNDR-19-21» в виде спрея, обеспечивающего поступление активного вещества в рамках физиологической секреции.

Указанная задача достигается в ведении пептидного комплекса «MH-GNDR-19-21» интраназально, в дозировке от 1-20 мкг, в импульсном, имитирующем физиологическую секрецию, как способ лечения гипогонадотронного гипогонадизма. При этом пептидный комплекс "MH-GNDR-19-21" содержит:

Глицин - 111,2 мкг

Пролин - 82 мкг

Аргинин - 133,5 мкг

Лейцин - 95,5 мкг

Тирозин - 137,7 мкг

Серин - 73,5 мкг

Триптофан - 157,1 мкг

Гистидин - 115,7 мкг

Пироглутаминовая кислота - 93,8 мкг

При этом введение пептидного комплекса «MH-GNDR-19-21» осуществляют в импульсном режиме - один раз в 60-90 минут.

Также предлагается назальный спрей, как способ введения пептидного комплекса «MH-GNDR-19-21» при лечении гипогонадотронного гипогонадизма. Где пептидный комплекс "MH-GNDR-19-21" содержит:

Глицин - 111,2 мкг

Пролин - 82 мкг

Аргинин - 133,5 мкг

Лейцин - 95,5 мкг

Тирозин - 137,7 мкг

Серин - 73,5 мкг

Триптофан - 157,1 мкг

Гистидин - 115,7 мкг

Пироглутаминовая кислота - 93,8 мкг

Предлагаемое решение подтверждено клинически.

Препарат. Интраназальный спрей содержащий:

- вода очищенная,

пептидный комплекс MH+GNDR-19-21 (глицин, пролин, аргинин, лейцин, тирозин, серин, триптофан, гистидин, пироглутаминовая кислота),

дозированный во флаконы различного объема.

Для приготовления спрея используется следующий состав на 100 мл:

пептидный комплекс MH+GNDR-19-21 (глицин, пролин, аргинин, лейцин, тирозин, серин, триптофан, гистидин, пироглутаминовая кислота) - 3000 мкг,

бензалкония хлорид - 0.7 мг,

остальное - вода.

Либо в мас.%:

пептидный комплекс MH+GNDR-19-21 (глицин, пролин, аргинин, лейцин, тирозин, серин, триптофан, гистидин, пироглутаминовая кислота) - 2,94,

бензалкония хлорид - 2,2,

остальное - вода.

Указанный состав разливается во флаконы. При этом назальный распылитель флакона может быть настроен таким образом, что за один впрыск интраназально поступает от 1 до 20 мкг пептидного комплекса «MH-GNDR-19-21».

Эффективность применения пептидного комплекса «MH-GNDR-19-21» для лечения гипогонадотропного гипогонадизма у мужчин показана на следующих примерах:

Пациент С. (41 год) Находился на плановом обследовании и лечении в отделении урологии клиники «Русздравпроект» с11.06.19 по 25.06.19 г., амбулаторное лечение до 8 недель. Обратился к урологу с жалобами на снижение полового влечения, нарушение эрекции, повышенную утомляемость, одышку при физических нагрузках, избыточный вес, неэффективность физических нагрузок и диет.

Вышеописанные жалобы беспокоят в течение последних 5 лет. Самостоятельно не лечился, не обследовался. В течение последних 5 лет применял анаболические стероиды.

Объективно при осмотре:

рост  -  188  см; вес  - 121  кг; ИМТ -  37,5  кг/м²; окружность талии (ОТ)  -  127  см;

окружность бедер (ОБ)  -  138  см; ОТ/ОБ -  0,94; АД  -  150/90  мм рт.ст., ЧСС  -  84 удара в мин.

Оволосение в подмышечных впадинах, на груди, передней брюшной стенке, в паховой области без особенностей. Наружные половые органы сформированы правильно, без особенностей.

При использовании опросника ADAM положительные ответы на 8 из 10 вопросов, что свидетельствует о выраженности симптомов андрогенного дефицита у данного пациента.

Лабораторные показатели:

общий холестерин  -  6,5 ммоль/л (норма 3,1-5,2); ЛПНП  -  3,8 ммоль/л (норма 0-3,3);

триглицериды -  2,6 ммоль/л (норма  -  менее 2,3); общий тестостерон  -  7,1 нмоль/л (норма 12,0-41,0);

СССГ  -  25,9 пмоль/л (норма 12,9-61,7); ЛГ  -  1,2 МЕ/л (норма 2,5-11,0);

ФСГ - 1,2 МЕ/л (норма 1,5-12,4); ТТГ  -  1,6 мЕд/л (норма 0,25-4,0);

пролактин  -  249 МЕд/л (норма 50-610); эстрадиол  -  166 пмоль/л (норма 20-240);

общий ПСА -  0,9 нг/мл (норма 0-4).

По данным УЗИ предстательной железы, эхографических признаков патологии не выявлено.

Пациенту выставлен диагноз «гипогонадотропный гипогонадизм». Метаболический синдром: Абдоминальное ожирение (2-й степени). Артериальная гипертензия. Дислипидемия.

Цель лечения:

Восстановление секреции гонадотропинов. Нормализация уровня тестостерона. Назначена терапия: «Вивамен» в дозировке от 5 мкг на один впрыск инраназально через каждый час в течение трех дней с последующим на контролем ЛГ, ФСГ, тестостерона в крови. У в пациента зафиксировано повышение уровня ЛГ и ФСГ более чем на 30% от исходного. После этого пациенту назначен курс терапии «Вивамен» от 2,5 мкг на один впрыск интраназально через каждый час на 2 месяца. Ежемесячно осуществлялся контроль уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона. Рекомендовано соблюдение принципов рационального питания с ограничением потребления жиров и легкоусваиваемых углеводов, поваренной соли, а также дополнительные аэробные нагрузки (активная ходьба в течение 1 часа в день).

При оценке результатов терапии спустя 2 месяца пациент отмечал значительную положительную динамику общего самочувствия  -  улучшение эректильной функции (усиление полового влечения, увеличение частоты спонтанных эрекций), исчезновение жалоб на быструю утомляемость, подавленное настроение; стабилизацию уровня АД до 128/80  мм рт.ст. Объективно при осмотре снижение всех антропометрических показателей: вес  -  98  кг, ИМТ  -  28,5  кг/м², ОТ - 87  см, ОБ -  108  см, ОТ/ОБ -  0,82. На фоне лечения также произошла нормализация всех гормональных и биохимических показателей.

Лабораторные показатели:

общий холестерин  -  3,3 ммоль/л (норма 3,1-5,2); ЛПНП  -  3,2 ммоль/л (норма 0-3,3);

триглицериды  -  2,2 ммоль/л (норма  -  менее 2,3); общий тестостерон  -  23,2 нмоль/л (норма 12,0-41,0);

СССГ -  27,9 пмоль/л (норма 12,9-61,7); ЛГ -  3,6 МЕ/л (норма 2,5-11,0);

ФСГ - 3,7 МЕ/л (норма 1,5-12,4); ТТГ - 1,6 мЕд/л (норма 0,25-4,0);

пролактин  - 274 МЕд/л (норма 50–610); эстрадиол  -  254 пмоль/л (норма 20-240).

В дальнейшем пациент оставлен под наблюдение урологом с контролем лабораторных показателей один раз в шесть месяцев.

Больной Н., 35 года. Находился на плановом обследовании и лечении в отделении урологии клиники Русздравпроект с 11.08.19 по 28.08.19 г., амбулаторное лечение до 8 недель. Обратился к урологу с жалобами на снижение либидо, нарушение эрекции, общую слабость, повышенную утомляемость, на наличие бесплодия в браке, в течение 5 лет. В анамнезе прием наркотических средств. Самостоятельно не лечился, не обследовался.

Объективно при осмотре:

рост  -  176 см; вес -  83  кг; ИМТ -  23,3  кг/м²; окружность талии (ОТ)  - 79  см;

окружность бедер (ОБ)  - 107  см; АД  -  130/90  мм рт.ст., ЧСС  -  82 удара в мин.

Оволосение в подмышечных впадинах, на груди, передней брюшной стенке, в паховой области снижено. Наружные половые органы сформированы правильно, без особенностей, яички в мошонке уменьшены в размерах.

При использовании опросника ADAM положительные ответы на 7 из 10 вопросов, что свидетельствует о выраженности симптомов андрогенного дефицита у данного пациента.

Лабораторные показатели:

общий холестерин  -  6,2 ммоль/л (норма 3,1-5,2); ЛПНП  -  3,3 ммоль/л (норма 0-3,3);

триглицериды  -  2,3 ммоль/л (норма  -  менее 2,3); общий тестостерон  -  3,6 нмоль/л (норма 12,0-41,0); СССГ  -  16,9 пмоль/л (норма 12,9-61,7); ЛГ -  0,7 МЕ/л (норма 2,5-11,0); ФСГ - 1,2 МЕ/л (норма 1,5-12,4); ТТГ  - 1,5 мЕд/л (норма 0,25-4,0);

пролактин  -  158 МЕд/л (норма 50-610); эстрадиол  -  59 пмоль/л (норма 20-240);

общий ПСА  -  1,8 нг/мл (норма 0-4).

По данным УЗИ предстательной железы, эхографических признаков патологии не выявлено. Яички уменьшены в размерах (гипоплазия).

В спермограмме: олигоастенотератозооспермия.

Пациенту выставлен диагноз «гипогонадотропный гипогонадизм». Олигоастенотератозооспермия.

Цель лечения:

Восстановление секреции гонадотропинов, улучшение сперматогенеза. Нормализация уровня тестостерона. Назначена терапия: «Вивамен» в дозировке от 5 мкг на один впрыск инраназально через каждый час на 2 месяца. Ежемесячно осуществлялся контроль уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона. На фоне указанной терапии у больного отмечается значительное улучшение общего самочувствия, увеличение концентрации тестостерона, увеличение концентрации лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона и как следствие выше указанных изменений нормализация показателей сперматогенеза, в частности увеличение концентрации активноподвижных сперматозоидов, участвующих в оплодотворении. При оценке результатов терапии спустя 4 месяца пациент отмечал значительную положительную динамику общего самочувствия — улучшение эректильной функции, исчезновение жалоб на быструю утомляемость, улучшение настроения; На фоне лечения также произошла нормализация всех гормональных и биохимических показателей.

Предлагаемая методика заключается в интраназальном введение в организм препарата MH-GNDR-19-21 в пульсирующем, близким к физиологическому режиму, показала стабильные результаты восстановления выработки гипофизом ЛГ и ФСГ, у 130 пациентов. При бесплодии у мужчин, ассоциированном со снижением синтеза гонадотропинов в результате употребления стероидов и наркотических средств, с помощью пептидного комплекса «MH-GNDR-19-21» можно добиться роста яичек, нормальной секреции половых гормонов и сперматогенеза. Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости расширения возможностей лечения мужчин с гипогонадизмом. Достоинством данного способа является широкий спектр безопасности приема пептидного комплекса, по сравнению с введением гонадорелина ацетата.

Предлагаемый способ лечения гипгонадотропного бесплодия у мужчин (введение пептидного комплекса «MH-GNDR-19-21» в низкой дозировке, интраназально в пульсирующем режиме) восстанавливает синтез ЛГ и ФСГ, стимулирует рост семявыносящих канальцев, увеличивает уровень тестостерона в крови, тем самым обеспечивая процесс созревания сперматозоидов, сокращает сроки проводимого лечения, не является обязательным для нахождения в стационаре, удобен в бытовом применении и не оказывает вредных побочных действий на организм, не имеет существенных противопоказаний к применению.

Источники информации

1. “Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы”. Под общ. ред. Нишлага Э., Бере Г.М. М. 2005;554 .

2. Роживанов Р.В. “Синдром гипогонадизма у мужчин”. //Ожирение и метаболизм. 2014;11:2:24-31. . doi: 10.14341/omet2014230-34.

3. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. “Возрастной андрогенный дефицит у мужчин”. М.: Практическая медицина. 2006. .

4. Роживанов Р.В. “Эффективная терапия и ошибки в лечении эндокринных нарушений в андрологии”. В кн.: Эндокринология. Фармакотерапия без ошибок. Под ред. акад. РАН и РАМН Дедова И.И., акад. РАМН Мельниченко Г.А. М. 2013;615-625. .

5. Роживанов Р.В. “Эндокринные нарушения половой функции у мужчин”. В кн.: Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. Под ред. ака. РАН и РАМН Дедова И.И., акад. РАМН Мельниченко Г.А. Второе издание, исправленное и дополненное. М. 2013;754-775. .

6. Trinick TR, feneley MR, Welford H, Carruthers M. International web survey shows high prevalence of symptomatic testosterone deficiency in men. The aging male. 2015;14(1):10-15. doi: 10.3109/13685538.2010.511325.

7. Патент РФ №2733465, от 01.10.2020.

Группа изобретений относится к cпособу лечения гипогонадотронного гипогонадизма, заключающемуся в введении интраназального спрея в дозировке от 1 до 20 мкг в импульсном режиме, имитирующем физиологическую секрецию, где интраназальный спрей содержит пептидный комплекс "MH-GNDR-19-21" и вспомогательные добавки, такие как бензалкония хлорид, вода очищенная, при следующем содержании компонентов, мас.%: пептидный комплекс "MH-GNDR-19-21" 2.94, бензалкония хлорид 2,2, вода очищенная – остальное, и при этом пептидный комплекс "MH-GNDR-19-21" содержит, мкг: глицин 111,2, пролин 82, аргинин 133,5, лейцин 95,5, тирозин 137,7, серин 73,5, триптофан 157,1, гистидин 115,7, пироглутаминовая кислота 93,8, также относится к интраназальному спрею при лечении гипогонадотронного гипогонадизма, содержащему пептидный комплекс "MH-GNDR-19-21" и вспомогательные добавки, такие как бензалкония хлорид, вода очищенная, при следующем содержании компонентов, мас.%: пептидный комплекс "MH-GNDR-19-21" 2,94, бензалкония хлорид 2,2, вода очищенная – остальное, при этом пептидный комплекс "MH-GNDR-19-21" содержит, мкг: глицин 111,2, пролин 82, аргинин 133,5, лейцин 95,5, тирозин 137,7, серин 73,5, триптофан 157,1, гистидин 115,7, пироглутаминовая кислота 93,8. Группа изобретений обеспечивает лечение гипогонадотронного гипогонадизма. 2 н. и 1 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения гипогонадотронного гипогонадизма, заключающийся в введении интраназального спрея в дозировке от 1 до 20 мкг в импульсном режиме, имитирующем физиологическую секрецию, где интраназальный спрей содержит пептидный комплекс "MH-GNDR-19-21" и вспомогательные добавки, такие как бензалкония хлорид, вода очищенная, при следующем содержании компонентов, мас.%:

пептидный комплекс "MH-GNDR-19-21" 2.94 бензалкония хлорид 2,2 вода очищенная остальное,

и при этом пептидный комплекс "MH-GNDR-19-21" содержит, мкг:

Глицин 111,2 Пролин 82 Аргинин 133,5 Лейцин 95,5 Тирозин 137,7 Серин 73,5 Триптофан 157,1 Гистидин 115,7 Пироглутаминовая кислота 93,8

2. Способ лечения гипогонадотронного гипогонадизма по п. 1, отличающийся тем, что введение интраназального спрея осуществляют в импульсном режиме - один раз в 60-90 минут.

3. Интраназальный спрей при лечении гипогонадотронного гипогонадизма, содержащий пептидный комплекс "MH-GNDR-19-21" и вспомогательные добавки, такие как бензалкония хлорид, вода очищенная, при следующем содержании компонентов, мас.%:

пептидный комплекс "MH-GNDR-19-21" 2,94 бензалкония хлорид 2,2 вода очищенная остальное,

при этом пептидный комплекс "MH-GNDR-19-21" содержит, мкг:

Глицин 111,2 Пролин 82 Аргинин 133,5 Лейцин 95,5 Тирозин 137,7 Серин 73,5 Триптофан 157,1 Гистидин 115,7 Пироглутаминовая кислота 93,8