ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области химической медицины и, в частности, касается кристаллической формы, получения и применения алкинилсодержащего соединения, его соли и сольвата.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данная заявка относится к алкинилсодержащему соединению с химическим названием 3-((1H-пиразоло
[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамид. Патентные отчеты по этому соединению очень ограничены, и кристаллическая форма вышеуказанного соединения не упоминается.
Известные соединения обычно обладают полиморфизмом и лекарственные средства общего назначения могут иметь два или более различных состояний кристаллического вещества. Форма существования и количество полиморфных соединений непредсказуемы. Различные кристаллические формы одного и того же лекарственного средства имеют значительные различия в растворимости, температуре плавления, плотности, стабильности и т.д., что влияет на температурный профиль, однородность, биологические характеристики, эффективность и безопасность. Поэтому в процессе разработки новых лекарственных средств необходим всесторонний скрининг в отношении полиморфов соединений, и большое клиническое значение имеет выбор кристаллической формы, подходящей для разработки фармацевтических препаратов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предусмотрены кристаллическая форма, получение и применение алкинилсодержащего соединения, его соли и сольвата. Кристаллическая форма в соответствии с настоящим изобретением характеризуется хорошей стабильностью и представляет большую ценность для оптимизации и разработки медикаментов.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма I 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, которая характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ: 9,498±0,2°, 12,293±0,2°, 13,045±0,2°, 15,899±0,2°, 16,199±0,2°, 18,183±0,2°, 18,327±0,2°, 21,755±0,2°, 22,362±0,2°, 25,690±0,2°;
или характеристическими пиками при 8,968±0,2°, 9,498±0,2°, 12,293±0,2°, 13,045±0,2°, 15,899±0,2°, 16,199±0,2°, 16,533±0,2°, 16,908±0,2°, 18,183±0,2°, 18,327±0,2°, 20,042±0,2°, 20,271±0,2°, 21,755±0,2°, 22,362±0,2°, 25,690±0,2°.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма I характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 1 ниже:
Таблица 1
(2θ°)
(A)
(%)
B некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма I характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 1.
На термограмме термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической формы I градиент потери веса при 200°C составляет 0,15% и "%" представляет собой весовой процент, и термограмма TGA предпочтительно является такой, как показано на фиг. 2.
На термограмме дифференциально-сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы I присутствует пик поглощения тепла при 235°C, и спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 3.
Спектр динамической адсорбции влаги (DVS) кристаллической формы I показан на фиг. 4.
На изображении кристаллической формы I, полученном с помощью микроскопа в поляризованном свете, кристаллическая форма представляет собой хлопьевидные кристаллы, и изображение, полученное с помощью микроскопа в поляризованном свете, предпочтительно по сути является таким, как показано на фиг. 5.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма соли 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил
-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида. Кристаллическая форма соли образована с помощью 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)
метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и кислоты. Кислота может представлять собой фармацевтически приемлемую кислоту или обычную кислоту в данной области техники или неорганическую кислоту или органическую кислоту. Неорганическая кислота предпочтительно представляет собой хлористоводородную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту, более предпочтительно хлористоводородную кислоту. Органическая кислота предпочтительно представляет собой бромистоводородную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, малеиновую кислоту, L-винную кислоту, фумаровую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту или янтарную кислоту, более предпочтительно бромистоводородную кислоту, фумаровую кислоту или лимонную кислоту, более предпочтительно фумаровую кислоту.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма II 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида в виде фумарата,
которая характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ: 11,817±0,2°, 13,984±0,2°, 15,434±0,2°, 17,853±0,2°, 18,89±0,2°, 19,825±0,2°, 21,718±0,2°;
или характеристическими пиками при 4,461±0,2°, 11,817±0,2°, 13,251±0,2°, 13,984±0,2°, 15,434±0,2°, 16,78±0,2°, 17,853±0,2°, 18,89±0,2°, 19,825±0,2°, 21,718±0,2°, 22,056±0,2°, 24,652±0,2°, 25,198±0,2°, 26,762±0,2°.
или характеристическими пиками при 4,461±0,2°, 8,904±0,2°, 11,817±0,2°, 12,244±0,2°, 13,251±0,2°, 13,6±0,2°, 13,984±0,2°, 15,434±0,2°, 15,9±0,2°, 16,78±0,2°, 17,154±0,2°, 17,853±0,2°, 18,89±0,2°, 19,825±0,2°, 20,926±0,2°, 21,718±0,2°, 22,056±0,2°, 22,656±0,2°, 24,35±0,2°, 24,652±0,2°, 25,198±0,2°, 25,88±0,2°, 26,301±0,2°, 26,762±0,2°, 27,836±0,2°, 28,179±0,2°.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма II характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 2 ниже:
Таблица 2
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма II характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 6.
На термограмме TGA кристаллической формы II градиент потери веса при 200°C составляет 0,31%, и "%" представляет собой весовой процент, и термограмма TGA показана на фиг. 7.
На спектре DSC кристаллической формы II присутствует пик поглощения тепла при 251°C, и спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 8. Данный пик должен быть пиком плавления образца и сразу после плавления следует его исчезновение.
На графике DVS кристаллической формы II поглощение влаги при 90% относительной влажности (RH) составляет 1,66%, дифрактограмма XRPD образца не изменилась, и график DVS предпочтительно является таким, как показано на фиг. 9. Известно, что фумарат имеет лучшую твердую форму и свойства.
На изображении кристаллической формы II, полученном с помощью микроскопа в поляризованном свете, кристаллическая форма представляет собой зернистые кристаллы, и изображение, полученное с помощью микроскопа в поляризованном свете, предпочтительно является таким, как показано на фиг. 10.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма III, представляющая собой моногидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида,
которая характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ: 5,397±0,2°, 8,270±0,2°, 10,703±0,2°, 13,561±0,2°, 16,097±0,2°, 16,374±0,2°, 19,460±0,2°, 20,501±0,2°, 21,041±0,2°, 21,514±0,2°, 22,298±0,2°, 22,601±0,2°, 23,615±0,2°, 23,828±0,2°, 26,440±0,2°;
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма III характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 3 ниже:
Таблица 3
(%)
(A)
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма III характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 11.
На термограмме TGA кристаллической формы III градиент потери веса при 125°C составляет 3,07%, и "%" представляет собой весовой процент, и термограмма TGA предпочтительно является такой, как показано на фиг. 12.
На спектре DSC кристаллической формы III присутствуют пики поглощения тепла при 128°C и 202°C, и спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 13.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма IV, представляющая собой дигидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, которая характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ:4,293±0,2°, 5,147±0,2°, 6,242±0,2°, 9,021±0,2°, 10,709±0,2°, 11,898±0,2°, 12,896±0,2°, 14,333±0,2°, 14,650±0,2°, 15,648±0,2°, 16,629±0,2°, 16,797±0,2°, 17,224±0,2°, 18,501±0,2°, 19,024±0,2°, 21,692±0,2°, 25,508±0,2°;
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма IV характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 4 ниже:
Таблица 4
(%)
(A)
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма IV характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 14.
На термограмме TGA кристаллической формы IV градиент потери веса при 114°C составляет 0,82%, градиент потери веса при 215°C составляет 3,68%, и "%" представляет собой весовой процент. Термограмма TGA предпочтительно является такой, как показано на фиг. 15.
Как показано, на спектре DSC кристаллической формы IV присутствует пик поглощения тепла при 205°C, и спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 16.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма V, представляющая собой гидробромид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, которая характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ:3,177±0,2°, 5,370±0,2°, 10,658±0,2°, 12,667±0,2°, 17,429±0,2°, 18,333±0,2°, 21,671±0,2°, 22,216±0,2°, 22,515±0,2°, 23,466±0,2°, 24,716±0,2°, 24,976±0,2°, 25,216±0,2°, 26,68±0,2°, 27,728±0,2°;
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма V характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 5 ниже:
Таблица 5
(%)
(A)
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма V характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 17.
На термограмме TGA кристаллической формы V градиент потери веса при 262°C составляет 3,10%, и "%" представляет собой весовой процент, и термограмма TGA предпочтительно является такой, как показано на фиг. 18.
На спектре DSC кристаллической формы V присутствует широкий пик поглощения при 220°C, и спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 19.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма VI, представляющая собой сульфат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, которая характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ:4,365±0,2°, 8,031±0,2°, 8,309±0,2°, 10,357±0,2°, 13,036±0,2°, 13,548±0,2°, 14,566±0,2°, 15,323±0,2°, 15,518±0,2°, 16,055±0,2°, 16,70±0,2°, 17,463±0,2°, 18,292±0,2°, 18,872±0,2°, 19,114±0,2°, 19,621±0,2°, 19,970±0,2°, 20,762±0,2°, 21,253±0,2°, 22,358±0,2°, 23,251±0,2°, 24,272±0,2°, 24,646±0,2°, 25,050±0,2°, 25,474±0,2°, 26,292±0,2°, 26,727±0,2°;
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма VI характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 6 ниже:
Таблица 6
(%)
(A)
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма VI характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 20.
На термограмме TGA кристаллической формы VI наблюдается потеря веса 3,42% при 100°C и потеря веса 1,25% при 200°C. "%" представляет собой весовой процент. Термограмма TGA предпочтительно является такой, как показано на фиг. 21.
На спектре DSC кристаллической формы VI присутствуют пики поглощения тепла при 100°C и 161°C, и спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 22.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма VII, представляющая собой фосфат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, которая характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ:3,178±0,2°, 8,510±0,2°, 10,637±0,2°, 12,741±0,2°, 14,097±0,2°, 14,471±0,2°, 15,144±0,2°, 17,056±0,2°, 19,043±0,2°, 23,974±0,2°, 26,785±0,2°;
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма VII характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 7 ниже:
Таблица 7
(%)
(A)
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма VII характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 23.
На термограмме TGA кристаллической формы VII градиент потери веса при 200°C составляет приблизительно 0,08%, и "%" представляет собой весовой процент, и термограмма TGA предпочтительно является такой, как показано на фиг. 24.
На спектре DSC кристаллической формы VII присутствует пик плавления при 223°C, и спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 25.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма VIII, представляющая собой цитрат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, которая характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ: 4,455±0,2°, 8,297±0,2°, 12,856±0,2°, 13,307±0,2°.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма VIII характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 8 ниже:
Таблица 8
(%)
(A)
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма VIII характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 26.
На термограмме TGA кристаллической формы VIII градиент потери веса при 125°C составляет 1,46%, и "%" представляет собой весовой процент, и термограмма TGA предпочтительно является такой, как показано на фиг. 27.
На спектре DSC кристаллической формы VIII присутствует пик поглощения тепла при 153°C, и спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 28.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма IX, представляющая собой L-тартрат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида,
которая характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ: 3,591±0,2°, 7,250±0,2°, 11,462±0,2°, 13,734±0,2°, 14,019±0,2°, 14,485±0,2°, 15,124±0,2°, 17,727±0,2°, 18,080±0,2°, 19,438±0,2°, 19,674±0,2°, 20,18±0,2°, 20,745±0,2°, 22,956±0,2°, 23,532±0,2°, 24,255±0,2°, 25,963±0,2°;
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма IX характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 9 ниже:
Таблица 9
(%)
(A)
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма IX характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 29.
На термограмме TGA кристаллической формы IX наблюдается градиент потери веса 3,36% при 150°C, и "%" представляет собой весовой процент, и термограмма TGA предпочтительно является такой, как показано на фиг. 30.
На спектре DSC кристаллической формы IX присутствует широкий пик поглощения тепла при 126°C, и спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 31.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма X, представляющая собой метансульфонат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, которая характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ:3,253±0,2°, 7,350±0,2°, 12,984±0,2°, 14,329±0,2°, 14,682±0,2°, 16,221±0,2°, 17,60±0,2°, 19,378±0,2°, 19,567±0,2°, 20,055±0,2°, 22,721±0,2°, 23,978±0,2°, 25,515±0,2°;
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма X характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 10 ниже:
Таблица 10
(%)
(A)
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма X характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 32.
На термограмме TGA кристаллической формы X градиент потери веса при 200°C составляет 0,28%, и "%" представляет собой весовой процент, и термограмма TGA предпочтительно является такой, как показано на фиг. 33.
На спектре DSC кристаллической формы X присутствует пик поглощения тепла при 174°C, и спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 34.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма, представляющая собой сольват 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил) -4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил) фенил)бензамида, кристаллическая форма сольвата образуется с помощью 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин
-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и растворителя. Растворитель предпочтительно представляет собой простой эфир и/или ароматический растворитель, более предпочтительно один или несколько из тетрагидрофурана, метил-трет-бутилового эфира и толуола.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма XI, представляющая собой сольват 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и тетрагидрофурана, которая характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ:6,411±0,2°, 8,873±0,2°, 9,266±0,2°, 10,402±0,2°, 12,063±0,2°, 12,419±0,2°, 22,336±0,2°;
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма XI характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 11 ниже:
Таблица 11
(%)
(A)
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма XI характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 35.
На термограмме TGA кристаллической формы XI градиент потери веса при 173°C составляет приблизительно 11,52%, "%" представляет собой весовой процент, и термограмма TGA предпочтительно является такой, как показано на фиг. 36.
На спектре DSC кристаллической формы XI присутствуют пики поглощения тепла при 119°C и 232°C, и спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 37.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма XII, представляющая собой сольват 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и тетрагидрофурана и метил-трет-бутилового эфира, которая характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ: 7,978±0,2°, 8,895±0,2° и 24,068±0,2°.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма XII характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 12 ниже:
Таблица 12
(%)
(A)
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма XII характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 38.
На термограмме TGA кристаллической формы XII градиент потери веса при 134°C составляет приблизительно 7,32% и градиент потери веса при 180°C составляет приблизительно 4,30%. "%" представляет собой весовой процент. Термограмма TGA предпочтительно является такой, как показано на фиг. 39.
На спектре DSC кристаллической формы XII присутствуют пики поглощения тепла при 139°C и 235°C, и экзотермический пик при 145°C. Спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 40.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма XIII, представляющая собой сольват 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и толуола, которая характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ: 7,224±0,2°, 8,058±0,2°, 13,86±0,2°, 19,312±0,2°, 21,843±0,2°, 24,398±0,2°.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма XIII характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 13 ниже:
Таблица 13
(%)
(A)
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма XIII характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 41.
На термограмме TGA кристаллической формы XIII градиент потери веса при 129°C составляет приблизительно 7,92% и градиент потери веса при 190°C составляет приблизительно 4,62%. "%" представляет собой весовой процент, и термограмма TGA предпочтительно является такой, как показано на фиг. 42.
На спектре DSC кристаллической формы XIII присутствуют пики поглощения тепла при 132°C и 235°C, и спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 43.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма XIV, представляющая собой ацетонат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида фумарата, которая характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 14 ниже:
Таблица 14
(A)
(%)
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма XIV характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 44.
На термограмме TGA кристаллической формы XIV градиент потери веса при 154°C составляет приблизительно 6,32%, градиент потери веса при 198°C составляет приблизительно 1,57% и градиент потери веса при 266°C составляет приблизительно 12,94%. "%" представляет собой весовой процент, и термограмма TGA предпочтительно является такой, как показано на фиг. 45.
На спектре DSC кристаллической формы XIV присутствуют пики поглощения тепла при 148°C и 247°C, и экзотермический пик при 166°C. Спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 46.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма XV, представляющая собой моногидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, при этом кристаллическая форма XV характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 15 ниже:
Таблица 15
(A)
(%)
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма XV характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 47.
На термограмме TGA кристаллической формы XV градиент потери веса при 182°C составляет приблизительно 0,29%, и "%" представляет собой весовой процент, и термограмма TGA предпочтительно является такой, как показано на фиг. 48.
На спектре DSC кристаллической формы XV присутствуют пики поглощения тепла при 292°C и 323°C и экзотермический пик при 298°C. Спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 49.
Спектр DVS кристаллической формы XV показан на фиг. 50.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма XVI, представляющая собой дигидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, при этом кристаллическая форма XVI характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 16 ниже:
Таблица 16
(A)
(%)
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма XVI характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 51.
На термограмме TGA кристаллической формы XVI градиент потери веса при 120°C составляет приблизительно 1,61% и градиент потери веса при 212°C составляет приблизительно 6,23%. "%" представляет собой весовой процент. Термограмма TGA предпочтительно является такой, как показано на фиг. 52.
На спектре DSC кристаллической формы XVI присутствуют пики поглощения тепла при 224°C и 323°C, и спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 53.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма XVII, представляющая собой дигидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, при этом кристаллическая форма XVII характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 17 ниже:
Таблица 17
(%)
(A)
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма XVII характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 54.
На термограмме TGA кристаллической формы XVII градиент потери веса при 120°C составляет приблизительно 0,19% и градиент потери веса при 265°C составляет приблизительно 6,17%. "%" представляет собой весовой процент, и термограмма TGA предпочтительно является такой, как показано на фиг. 55.
На спектре DSC кристаллической формы XVII присутствуют пики поглощения тепла при 258°C и 339°C, и спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 56.
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма XVIII, представляющая собой цитрат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, при этом кристаллическая форма XVIII характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице 18 ниже:
Таблица 18
(%)
(A)
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма XVIII характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 57.
На термограмме TGA кристаллической формы XVIII градиент потери веса при 165°C составляет приблизительно 0,49% и градиент потери веса при 250°C составляет приблизительно 22,89%. "%" представляет собой весовой процент. Термограмма TGA предпочтительно является такой, как показано на фиг. 58.
На спектре DSC кристаллической формы XVIII присутствует пик поглощения тепла при 192°C, и спектр DSC предпочтительно является таким, как показано на фиг. 59.
В настоящем изобретении лучи, используемые в рентгеновской порошковой дифракции, представляют собой лучи Kα.
В настоящем изобретении тип мишени, используемой в рентгеновской порошковой дифракции, представляет собой Cu мишень.
В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения кристаллической формы соединения I, который включает следующие стадии, на которых: 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамид кристаллизуют в органическом растворителе, при этом органический растворитель представляет собой один или несколько из C1-C10алкана, C1-C4спирта, простого эфира, нитрила, кетона, сложного эфира и DMSO.
В способе получения кристаллической формы I способ кристаллизации может представлять собой способ, хорошо известный в данной области, например, перемешивание суспензии, перемешивание при комнатной температуре, кристаллизация при нагревании и охлаждении, испарение растворителя или добавление антирастворителя.
В способе получения кристаллической формы I 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамид получают в соответствии со способом из патента.
В способе получения кристаллической формы I органический растворитель представляет собой один или несколько из предпочтительно гептана, метанола, этанола, изопропанола, метил-трет-бутилового эфира, ацетонитрила, ацетона, 2-бутанона, этилацетата, сложного изопропилового эфира уксусной кислоты и DMSO.
В способе получения кристаллической формы I соотношение массы и объема 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и органического растворителя может представлять собой традиционное соотношение массы и объема в данной области, предпочтительно 1:1-1:5 г/мл, более предпочтительно 1:1-1:3 г/мл, например 1:2,5 г/мл.
В способе получения кристаллической формы I температура кристаллизации может представлять собой традиционную температуру в данной области, например, 20-50°C.
В способе получения кристаллической формы I нет особых ограничений по времени кристаллизации, при условии, что кристаллы могут быть осаждены, например, 1-36 ч, или 1-5 ч, или 1-3 ч.
В способе получения кристаллической формы I если кристаллизацию осуществляют посредством способа перемешивания при комнатной температуре, органический растворитель предпочтительно представляет собой один или несколько из C1-C10алкановых растворителей, C1-C4спиртовых растворителей, нитрилов и кетонов, простых эфиров и сложных эфиров, более предпочтительно один или несколько из гептана, метанола, этанола, изопропанола, ацетонитрила, ацетона, 2-бутанона, метил-трет-бутилового эфира, изопропилацетата, этилацетата.
В способе получения кристаллической формы I, если для кристаллизации применяют добавление антирастворителя, органический растворитель предпочтительно представляет собой DMSO.
В способе получения кристаллической формы I, если для кристаллизации применяют добавление антирастворителя, антирастворитель предпочтительно представляет собой один или несколько из воды, спирта и нитрила. Вода может представлять собой одну или несколько из дистиллированной воды, деионизированной воды, очищенной воды, водопроводной воды и минеральной воды. Спирт предпочтительно представляет собой изопропанол. Нитрил предпочтительно представляет собой ацетонитрил.
Соотношение массы и объема 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил) фенил)бензамида и антирастворителя может быть обычным соотношением массы и объема в данной области, предпочтительно 1:2-1:25 г/мл, более предпочтительно 1:2-1:20 г/мл, например, 1:2,5 г/мл, 1:7,5 г/мл или 1:20 г/мл.
Способ получения кристаллической формы I предпочтительно включает следующие стадии: смешивание 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида с органическим растворителем, перемешивание и фильтрование с получением целевой кристаллической формы; при этом органический растворитель представляет собой один или несколько из C1-C10 алкана, C1-C4 спирта, нитрила, кетона, простого эфира и сложного эфира, предпочтительно один или несколько из гептана, метанола, этанола, изопропанола, ацетонитрила, ацетона, 2-бутанона, метил-трет-бутилового эфира, изопропилацетата и этилацетата. Перемешивание предпочтительно проводят при температуре 20-50°C.
Перемешивание предпочтительно проводят в течение 1-5 часов. После завершения фильтрования также предпочтительно осуществляют высушивание. Высушивание предпочтительно представляет собой высушивание в вакууме.
Соотношение массы и объема 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и органического растворителя предпочтительно составляет 1:1-1:5 г/мл.
Способ получения кристаллической формы I предпочтительно включает следующие стадии, на которых:
добавляют 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил) фенил)бензамид для смешивания с DMSO, добавляют антирастворитель и фильтруют с получением целевой кристаллической формы; при этом антирастворитель представляет собой один или несколько из воды, спирта и нитрила, предпочтительно один или несколько из воды, изопропанола и ацетонитрила. Добавляемое количество антирастворителя предпочтительно рассчитывают для осаждения большого количества твердых частиц. Указанный антирастворитель предпочтительно добавляют медленно.
Соотношение массы и объема 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и DMSO предпочтительно составляет 1:1-1:5 г/мл.
Соотношение массы и объема 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и антирастворителя предпочтительно составляет 1:2-1:25 г/мл.
В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения кристаллической формы соли 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, который включает следующие стадии, на которых: 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил) фенил)бензамид вводят в реакцию с кислотой в органическом растворителе и затем кристаллизуют.
В способе получения кристаллической формы соли 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида способ кристаллизации может являться хорошо известным в данной области, как например, перемешивание суспензии, перемешивание при комнатной температуре, кристаллизация при нагревании и охлаждении, испарение растворителя или добавление антирастворителя.
В способе получения кристаллической формы соли 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамид получают в соответствии со способом из патента.
В способе получения кристаллической формы соли 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида органический растворитель может быть представлять собой традиционный органический растворитель в данной области и также может представлять собой одно или несколько из алкана, спирта, кетона, сложного эфира, ароматических углеводородных растворителей, галогенированных углеводородных растворителей, нитрила, простых эфиров, алифатических углеводородных растворителей, DMF и DMSO (например, один или несколько из C1-C10алкана, C1-C4спирта, ацетона, 2-бутанона, этилацетата, изопропилацетата, толуола, дихлорметана, дихлорэтана, хлороформа, ацетонитрила, диэтилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, тетрагидрофурана, циклогексана, DMF и DMSO), предпочтительно один или несколько из спирта, галогенированных углеводородных растворителей и простого эфира, более предпочтительно один или несколько из метанола, этанола, изопропанола, дихлорметана и тетрагидрофурана.
В способе получения кристаллической формы соли 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида соотношение массы и объема 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и органического растворителя может быть обычным соотношением массы и объема в данной области, предпочтительно 1:1-1:25 г/мл, более предпочтительно 1:5-1:25 г/мл, например 1:5 г/мл, 1:10 г/мл, 1:12,5 г/мл или 1:25 г/мл.
В способе получения кристаллической формы соли 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида кислота может представлять собой фармацевтически приемлемую кислоту или обычную кислоту данной области и может представлять собой неорганическую или органическую кислоту. Неорганическая кислота предпочтительно представляет собой хлористоводородную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту, более предпочтительно хлористоводородную кислоту. Органическая кислота предпочтительно представляет собой бромистоводородную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, малеиновую кислоту, L-винную кислоту, фумаровую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту или янтарную кислоту, более предпочтительно бромистоводородную кислоту, L-винную кислоту, фумаровую кислоту или лимонную кислоту, более предпочтительно фумаровую кислоту.
В способе получения кристаллической формы соли 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида молярное соотношение кислоты и 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида может представлять собой традиционное молярное соотношение в данной области, предпочтительно 1:0,9-1:3, например, 1:0,9, 1:1, 1:1,05 или 1:2,1.
В способе получения кристаллической формы соли 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида температура кристаллизации может представлять собой традиционную температуру в данной области, например, 20-60°C.
В способе получения кристаллической формы соли 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида нет особых ограничений по времени кристаллизации, при условии, что кристаллы могут быть осаждены, например, 1-36 ч или 1-5 ч.
В способе получения кристаллической формы соли 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, если для кристаллизации применяют добавление антирастворителя, антирастворитель предпочтительно представляет собой сложноэфирный растворитель и более предпочтительно этилацетат. Нет особых ограничений на соотношение массы и объема соединения и антирастворителя, если это не влияет на осаждение кристаллов.
В способе получения кристаллической формы соли 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида способ предпочтительно включает следующие стадии: смешивание 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида с органическим растворителем, добавление кислоты и фильтрование с получением целевой кристаллической формы. Органический растворитель предпочтительно представляет собой один или несколько из спирта, галогенированных углеводородных растворителей и простого эфира, более предпочтительно один или несколько из метанола, этанола, изопропанола, дихлорметана и тетрагидрофурана. Кислота предпочтительно представляет собой хлористоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, бромистоводородную кислоту, L-винную кислоту, фумаровую кислоту или лимонную кислоту и более предпочтительно фумаровую кислоту, при этом перемешивание и добавление кислоты предпочтительно осуществляют при перемешивании. После завершения фильтрования предпочтительно осуществляют высушивание. Высушивание предпочтительно представляет собой высушивание в вакууме и температура высушивания предпочтительно составляет 40-60°C, например, 50°C.
В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения кристаллической формы сольвата 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, который включает следующие стадии, на которых: соединение кристаллизуют в органическом растворителе, и при этом органический растворитель представляет собой простой эфир и/или ароматический углеводородный растворитель.
В способе получения кристаллической формы сольвата 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида способ кристаллизации может являться хорошо известным в данной области, например, перемешивание суспензии, перемешивание при комнатной температуре или испарение растворителя.
В способе получения кристаллической формы сольвата 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамид получают в соответствии со способом из патента.
В способе получения кристаллической формы сольвата 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида органический растворитель предпочтительно представляет собой один или несколько из тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира и толуола.
В способе получения кристаллической формы сольвата 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида соотношение массы и объема 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и органического растворителя может представлять собой традиционное молярное соотношение в данной области, предпочтительно 50:1-1:200 г/мл, более предпочтительно 1:75-1:150 г/мл, например 1:75 г/мл, 100 г/мл или 150 г/мл.
В способе получения кристаллической формы сольвата 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида температура кристаллизации может представлять собой традиционную температуру в данной области, например, 20-50°C.
В способе получения кристаллической формы сольвата 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида нет особых ограничений по времени кристаллизации, при условии, что кристаллы могут быть осаждены, например, 1-36 ч.
В настоящем изобретении также предусмотрена фармацевтическая композиция, включающая кристаллическую форму, кристаллическую форму соли или кристаллическую форму сольвата вышеуказанного 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
Кристаллическая форма, кристаллическая форма соли или кристаллическая форма сольвата 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида может присутствовать в фармацевтически эффективном количестве. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут представлять собой хорошо известные в данной области техники вспомогательные вещества. В случае твердых препаратов они включают без ограничения разбавители, связующие средства, разрыхлители, смазывающие средства, средства, способствующие скольжению, средства контроля скорости высвобождения, пластификаторы, консерванты, антиоксиданты и т. д.
Фармацевтическая композиция может быть выбрана из лекарственной формы, подходящей для потребления человеком, такой как таблетки, капсулы, гранулы, порошки или пилюли и т. д., предпочтительно таблетки, капсулы, гранулы, распадающиеся таблетки, таблетки с замедленным высвобождением или таблетки с контролируемым высвобождением.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть получена способом, хорошо известным в данной области, который может предусматривать смешивание терапевтически эффективного количества одной или несколько из кристаллической формы, кристаллической формы соли или кристаллической формы сольвата 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида с одним или несколькими фармацевтическими вспомогательными веществами с получением лекарственной формы, пригодной для употребления человеком. Например, таблетки, капсулы и гранулы могут быть получены путем смешивания, гранулирования, гранулирования, прессования или наполнения капсул.
В настоящем изобретении также предусмотрено применение кристаллической формы, кристаллической формы соли или сольвата 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида или вышеупомянутой фармацевтической композиции в получении медикаментов.
Лекарственное средство предпочтительно представляет собой лекарственное средство для предупреждения и/или лечения рака. Рак включает без ограничения один или несколько из гастроинтестинальной стромальной опухоли, гистиоцитарной лимфомы, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака печени, рака кожи, эпителиально-клеточной карциномы, карциномы носоглотки и лейкоза.
Лекарственный препарат предпочтительно содержит терапевтически эффективное количество кристаллической формы, кристаллической формы соли или кристаллической формы сольвата 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида или вышеупомянутой фармацевтической композиции.
Кристаллическая форма, полученная в соответствии с настоящим изобретением, обладает следующими преимуществами.
1. Не существует данных о кристаллической форме 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида в предшествующем уровне техники, и множество новых кристаллических форм, солей или кристаллических форм сольвата этого вещества были впервые обнаружены в данной заявке. В результате большого количества экспериментов и скрининга, в качестве кандидатов были выбраны кристаллическая форма I и кристаллическая форма II.
2. Кристаллическая форма I и кристаллическая форма II, полученные в соответствии с настоящим изобретения, имеют хорошую стабильность и удобство в хранении, позволяют избежать риска превращения кристаллов во время разработки или производства лекарственного средства, избежать изменения биодоступности и эффективности лекарственного средства, и могут быть разработаны в клинически пригодный продукт. Используемая лекарственная форма имеет высокую экономическую ценность.
3. В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения новых кристаллических форм, кристаллических форм солей или кристаллической формы сольвата 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил) метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, который прост в осуществлении и имеет высокую воспроизводимость, растворитель не легко остается, является экологически чистым и подходит для различных масштабов производства.
Краткое описание графических материалов
Фигура 1 представляет собой дифрактограмму XPRD кристаллической формы I 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 2 представляет собой термограмму TGA кристаллической формы I 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 3 представляет собой термограмму DSC кристаллической формы I 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 4 представляет собой спектр DVS кристаллической формы I 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 5 представляет собой изображение, полученное с помощью микроскопа, кристаллической формы I 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 6 представляет собой дифрактограмму XPRD кристаллической формы II 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида в виде фумарата.
Фигура 7 представляет собой термограмму TGA кристаллической формы II 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида в виде фумарата.
Фигура 8 представляет собой термограмму DSC кристаллической формы II 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида в виде фумарата.
Фигура 9 представляет собой спектр DVS кристаллической формы II 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида в виде фумарата.
Фигура 10 представляет собой изображение, полученное с помощью микроскопа, кристаллической формы II 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида в виде фумарата.
Фигура 11 представляет собой дифрактограмму XPRD кристаллической формы III, представляющей собой моногидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 12 представляет собой термограмму TGA кристаллической формы III, представляющей собой моногидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 13 представляет собой термограмму DSC кристаллической формы III, представляющей собой моногидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 14 представляет собой дифрактограмму XPRD кристаллической формы IV, представляющей собой дигидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 15 представляет собой термограмму TGA кристаллической формы IV, представляющей собой дигидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 16 представляет собой термограмму DSC кристаллической формы IV, представляющей собой дигидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 17 представляет собой дифрактограмму XPRD кристаллической формы V, представляющей собой гидробромид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 18 представляет собой термограмму TGA кристаллической формы V, представляющей собой гидробромид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 19 представляет собой термограмму DSC кристаллической формы V, представляющей собой гидробромид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 20 представляет собой дифрактограмму XPRD кристаллической формы VI, представляющей собой сульфат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 21 представляет собой термограмму TGA кристаллической формы VI, представляющей собой сульфат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 22 представляет собой термограмму DSC кристаллической формы VI, представляющей собой сульфат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 23 представляет собой дифрактограмму XPRD кристаллической формы VII, представляющей собой фосфат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 24 представляет собой термограмму TGA кристаллической формы VII, представляющей собой фосфат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 25 представляет собой термограмму DSC кристаллической формы VII, представляющей собой фосфат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 26 представляет собой дифрактограмму XPRD кристаллической формы VIII, представляющей собой цитрат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 27 представляет собой термограмму TGA кристаллической формы VIII, представляющей собой цитрат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 28 представляет собой термограмму DSC кристаллической формы VIII, представляющей собой цитрат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 29 представляет собой дифрактограмму XPRD кристаллической формы IX, представляющей собой L-тартрат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 30 представляет собой термограмму TGA кристаллической формы IX, представляющей собой L-тартрат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 31 представляет собой термограмму DSC кристаллической формы IX, представляющей собой L-тартрат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 32 представляет собой дифрактограмму XPRD формы X, представляющей собой метансульфонат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 33 представляет собой термограмму TGA формы X, представляющей собой метансульфонат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 34 представляет собой термограмму DSC формы X, представляющей собой метансульфонат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 35 представляет собой дифрактограмму XPRD формы XI, представляющей собой сольват 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и тетрагидрофурана.
Фигура 36 представляет собой термограмму TGA формы XI, представляющей собой сольват 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и тетрагидрофурана.
Фигура 37 представляет собой термограмму DSC формы XI, представляющей собой сольват 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и тетрагидрофурана.
Фигура 38 представляет собой дифрактограмму XPRD кристаллической формы XII, представляющей собой сольват 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и тетрагидрофурана и метил-трет-бутилового эфира.
Фигура 39 представляет собой термограмму TGA кристаллической формы XII, представляющей собой сольват 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и тетрагидрофурана и метил-трет-бутилового эфира.
Фигура 40 представляет собой термограмму DSC кристаллической формы XII, представляющей собой сольват 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и тетрагидрофурана и метил-трет-бутилового эфира.
Фигура 41 представляет собой дифрактограмму XPRD кристаллической формы XIII, представляющей собой сольват 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и толуола.
Фигура 42 представляет собой термограмму TGA кристаллической формы XIII, представляющей собой сольват 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и толуола.
Фигура 43 представляет собой термограмму DSC кристаллической формы XIII, представляющей собой сольват 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и толуола.
Фигура 44 представляет собой дифрактограмму XPRD кристаллической формы XIV, представляющей собой ацетонат фумарата 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 45 представляет собой термограмму TGA кристаллической формы XIV, представляющей собой ацетонат фумарата 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 46 представляет собой термограмму DSC кристаллической формы XIV, представляющей собой ацетонат фумарата 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 47 представляет собой дифрактограмму XPRD кристаллической формы XV, представляющей собой моногидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 48 представляет собой термограмму TGA кристаллической формы XV, представляющей собой моногидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 49 представляет собой термограмму DSC кристаллической формы XV, представляющей собой моногидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 50 представляет собой спектр DVS кристаллической формы XV, представляющей собой моногидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 51 представляет собой дифрактограмму XPRD кристаллической формы XVI, представляющей собой дигидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 52 представляет собой термограмму TGA кристаллической формы XVI, представляющей собой дигидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 53 представляет собой термограмму DSC кристаллической формы XVI, представляющей собой дигидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 54 представляет собой дифрактограмму XPRD кристаллической формы XVII, представляющей собой дигидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 55 представляет собой термограмму TGA кристаллической формы XVII, представляющей собой дигидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 56 представляет собой термограмму DSC кристаллической формы XVI, представляющей собой дигидрохлорид 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 57 представляет собой дифрактограмму XPRD кристаллической формы XVIII, представляющей собой цитрат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 58 представляет собой термограмму TGA кристаллической формы XVIII, представляющей собой цитрат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Фигура 59 представляет собой термограмму DSC кристаллической формы XVIII, представляющей собой цитрат 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида.
Подробное описание
Настоящее изобретение будет более подробно описано ниже вместе с конкретными вариантами осуществления. Следует понимать, что эти варианты осуществления используются для иллюстрации основных принципов, основных признаков и преимуществ настоящего изобретения, и настоящее изобретение не ограничивается следующими вариантами осуществления. Условия реализации, используемые в примерах, могут быть дополнительно скорректированы в соответствии с конкретными требованиями, а условия реализации, которые не указаны, обычно являются обычными условиями в экспериментах.
В следующих примерах экспериментальные способы обычно выполняются в соответствии с обычными условиями или обычными условиями испытаний и соединения могут быть получены путем органического синтеза или коммерчески доступными способом. Соединения, используемые в следующих примерах, были получены коммерчески доступными способами с чистотой 99%.
Сокращения, используемые в настоящем изобретении, поясняются следующим образом.
XPRD-Рентгеновская порошковая дифракция
TGA-Термогравиметрический анализ
DSC-Дифференциальная сканирующая калориметрия
DVS-Динамический анализ абсорбции и десорбции влаги
PLM-Анализ с помощью микроскопа в поляризованном свете
Условия испытаний являлись следующими.
XRPD
Для определения характеристик твердого вещества используют рентгеновский порошковый дифрактометр (Brooke D8 advance или D2 Phase).
Угол сканирования: 3°(2θ) - 40°(2θ)
Размер шага: 0,02°(2θ)
Скорость сканирования: 0,3 сек./шаг (D8), 0,2 сек./шаг (D2)
Напряжение рентгеновской трубки: 40 кВ (D8), 30 кВ (D2)
Ток рентгеновской трубки: 40 мA (D8), 10 мА (D2)
Вращение: включено.
Лоток для образцов: лоток для образцов с нулевым фоном
TGA
Используют термогравиметрический анализатор TA Instrument Q500 или Discovery TGA 55 для проведения термогравиметрического анализа твердых образцов. После уравновешивания тигля для образца подвешивают образец на подвесной трос и поднимают его на печь. После стабилизации нагревают образец до различных конечных температур со скоростью 10°C/мин.
DSC
Дифференциальный сканирующий калориметр TA Instrument Q200 и Discovery DSC 250 используют для анализа твердых образцов методом DSC. Взвешивают образец и записывают значение, затем помещают образец в камеру для образцов. Образцы нагревают от 25°C до различных конечных температур со скоростью 10°C/мин.
DVS
DVS-анализ твердых веществ с использованием прибора для динамической адсорбции воды IGASORP
Температура: 25°C
Поток воздуха: 250 мл/мин.
Цикл сканирования: 2
Минимальное время испытания: 30 мин.
Наибольшее время испытания: 2 ч.
В ожидании равновесия: 98%
PLM
Наблюдали за образцом с помощью поляризационного микроскопа Nikon Eclipse LV100N POL
Пример 1. Получение формы I
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,1 мл метанола, перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 ч, фильтровали и собирали твердое вещество с получением кристаллической формы I. Дифрактограмма XPRD кристаллической формы I показана на фигуре 1; термограмма TGA показана на фигуре 2; спектр DSC показан на фигуре 3; спектр DVS показано на фигуре 4; изображение полученное с помощью микроскопа, показано на фигуре 5.
Пример 2. Получение формы I
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,1 мл этанола, перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 ч, фильтровали и собирали твердое вещество с получением кристаллической формы I.
Пример 3. Получение формы I
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,1 мл изопропанола, перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 ч, фильтровали и собирали твердое вещество с получением кристаллической формы I.
Пример 4. Получение формы I
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,1 мл метил-трет-бутилового эфира, перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 ч, фильтровали и собирали твердое вещество с получением кристаллической формы I.
Пример 5. Получение формы I
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,1 мл 2-бутанона, перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 ч, фильтровали и собирали твердое вещество с получением кристаллической формы I.
Пример 6. Получение формы I
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,1 мл ацетонитрила, перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 ч, фильтровали и собирали твердое вещество с получением кристаллической формы I.
Пример 7. Получение формы I
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,1 мл ацетона, перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 ч, фильтровали и собирали твердое вещество с получением кристаллической формы I.
Пример 8. Получение формы I
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,1 мл изопропилацетата, перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 ч, фильтровали и собирали твердое вещество с получением кристаллической формы I.
Пример 9. Получение формы I
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,1 мл метанола, нагревали до 50°C и перемешивали в течение 1-5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и собирали твердое вещество с получением кристаллической формы I.
Пример 10. Получение формы I
Используя те же условия реакции, что и в примере 1, и заменив растворитель на гептан или этилацетат, можно получить кристаллическую форму I.
Пример 11. Получение формы I
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,1 мл DMSO, перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 ч, медленно добавляли 0,1 мл воды и фильтровали твердое вещество и собирали с получением кристаллической формы I.
Пример 12. Получение формы I
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,1 мл DMSO, перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 ч, медленно добавляли 0,3 мл ацетонитрила и фильтровали твердое вещество и собирали с получением кристаллической формы I.
Пример 13. Получение формы I
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,1 мл DMSO, перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 ч, медленно добавляли 0,8 мл изопропанола и фильтровали твердое вещество и собирали с получением кристаллической формы I.
Дифрактограмма XPRD, термограмма TGA, термограмма DSC, спектр DVS и микроскопическая изображение кристаллической формы I, полученной в предыдущих примерах 2-13, по сути являются такими же, как для кристаллической формы I, полученной в примере 1.
Пример эффекта 1. Испытание стабильности кристаллической формы I (различная температура, влажность и свет)
Изучали стабильность кристаллической формы I, полученной в примерах 1-13. Перед испытанием одиночные примеси кристаллической формы I составляли менее 0,05% и общие примеси составляли менее 0,05%.
Помещают кристаллическую форму I в условия 60°C, высокой влажности и освещенности и исследуют образец через 0 дней/5 дней/10 дней на предмет ее содержания и сопутствующие вещества. Условия освещения следующие: общая освещенность ≥1,2×106 люкс-час, энергия ближнего ультрафиолета ≥200 Вт-час/м2. Результаты показаны в таблице 19.
Таблица 19
Результаты показали, что содержание и чистота кристаллической формы I, измеренные при температуре 60°C, высокой влажности и освещенности в течение 5 и 10 дней, практически не изменились, и содержание было близко к 100%, и содержание одиночной примеси было менее 0,05%, общее содержание примесей <0,05%, кристаллическая форма I показала хорошую стабильность.
Пример эффекта 2. Испытание стабильности кристаллической формы I, полученной в Примерах 1-13 (различные растворители)
Взвешивают образец кристаллической формы I и помещают его во флакон для образцов и затем добавляют растворитель для получения суспензии. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре и 50°C в течение 3 дней, затем фильтруют и собирают твердое вещество и определяют характеристики твердого вещества. Результаты показаны в таблице 20 ниже.
Таблица 20
Из приведенной выше таблицы видно, что кристаллическая форма I имеет хорошую стабильность в различных растворителях.
Пример эффекта 3. Испытание на гигроскопичность кристаллической формы I
Изучали гигроскопичность кристаллической формы I, полученной в примерах 1-13, и отбирали 10 мг кристаллической формы I для испытания динамической адсорбции влаги (DVS). Выводы описаны в таблице 21 ниже.
Таблица 21
Вышеизложенное показывает, что кристаллическая форма I не легко абсорбирует воду во время хранения, легко хранится и может иметь более длительный срок хранения.
Пример 14. Получение формы III
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,2 мл метанола и дихлорметана (объемное соотношение метанола и дихлорметана составляет 1:1) и смешивали в систему, перемешивали при комнатной температуре, добавляли 1,05 эквивалента хлористоводородной кислоты, полностью растворяли твердое вещество, добавляли этилацетат и продолжали перемешивание в течение 0,5 ч, твердое вещество осаждалось, продолжали перемешивание в течение 4 ч, фильтровали и высушивали в вакууме при 50°C в течение ночи с получением кристаллической формы III.
Дифрактограмма XPRD кристаллической формы III показана на фиг. 11; термограмма TGA показана на фиг. 12; и спектр DSC показан на фиг. 13.
Пример 15. Получение формы IV
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,4 мл метанола и дихлорметана (объемное соотношение метанола и дихлорметана составляет 1:1) и смешивали в систему, перемешивали при комнатной температуре, добавляли 2,1 эквивалента хлористоводородной кислоты для осаждения твердого вещества, продолжали перемешивание в течение 1-2 ч. и фильтровали. Высушивали в вакууме при 50°C в течение ночи с получением кристаллической формы IV.
Дифрактограмма XPRD кристаллической формы IV показана на фиг. 14; термограмма TGA показана на фиг. 15; и спектр DSC показан на фиг. 16.
Пример 16. Получение формы VI
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,4 мл метанола и дихлорметана (1:1), перемешивали при комнатной температуре и добавляли 1 эквивалент сульфатной кислоты для растворения твердого вещества. Продолжали перемешивание. Добавляли этилацетат (2 мл) с образованием твердого осадка, который медленно охлаждали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, фильтровали и высушивали в вакууме при 50°C в течение ночи с получением кристаллической формы VI.
Дифрактограмма XPRD кристаллической формы VI показана на фиг. 20; термограмма TGA показана на фиг. 21; и спектр DSC показан на фиг. 22.
Пример 17. Получение формы VII
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 1 мл этанола, нагревали до 50°C и перемешивали, добавляли 1 эквивалент фосфорной кислоты, растворяли твердое вещество и продолжали перемешивание с получением твердого осадка. Продолжали перемешивание при 50°C в течение 0,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, фильтровали, высушивали в вакууме при 50°C в течение ночи с получением кристаллической формы VII.
Дифрактограмма XPRD, термограмма TGA и термограмма DSC формы VII показаны на фигурах 23, 24 и 25 соответственно.
Пример 18. Получение формы V
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 1 мл этанола, нагревали до 50°C и перемешивали, добавляли 1 эквивалент бромистоводородной кислоты, растворяли твердое вещество и продолжали перемешивание с получением твердого осадка. Медленно охлаждали до комнатной температуры, продолжали перемешивание в течение 2 ч, фильтровали и высушивали в вакууме при 50°C в течение ночи с получением формы V.
Дифрактограмма XPRD, термограмма TGA и термограмма DSC формы V показаны на фигурах 17, 18 и 19 соответственно.
Пример 19. Получение формы X
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 1 мл этанола, перемешивали при 50°C, добавляли 1,05 эквивалента метансульфоновой кислоты, растворяли твердое вещество, медленно охлаждали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч, фильтровали и высушивали в вакууме при 50°C в течение ночи с получением кристаллической формы X.
Дифрактограмма XPRD, термограмма TGA и термограмма DSC формы X показаны на фигурах 32, 33 и 34 соответственно.
Пример 20. Получение формы IX
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,4 мл метанола и дихлорметана (объемное соотношение метанола и дихлорметана составляло 1:1), перемешивали при комнатной температуре, добавляли 1 эквивалент L-винной кислоты, обрабатывали посредством ультразвука, твердые вещества появлялись сразу, продолжали перемешивать в течение 1 ч, фильтровали, высушивали в вакууме при 50°C в течение ночи с получением кристаллической формы IX.
Дифрактограмма XPRD, термограмма TGA и термограмма DSC формы IX показаны на фигурах 29, 30 и 31 соответственно.
Пример 21. Получение формы II
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,5 мл метанола и дихлорметана (объемное соотношение метанола и дихлорметана составляет 1:1), перемешивали при комнатной температуре и добавляли 1 эквивалент фумаровой кислоты. Твердые вещества появлялись сразу. Продолжали перемешивать в течение ночи, фильтровали и вакуумировали при 50°C. Высушивали в течение ночи с получением кристаллической формы II.
Дифрактограмма XPRD, термограмма TGA, термограмма DSC, спектр DVS и изображение полученное с помощью микроскопа формы II показаны на фиг. 6-10, соответственно.
Осуществление эффекта 4. Испытание стабильности кристаллической формы II (различная температура и влажность)
Проводили исследование стабильности кристаллической формы II, полученной в примере 21. Перед испытанием одиночные примеси кристаллической формы II составляли менее 0,05% и общие примеси составляли менее 0,05%.
Помещают кристаллическую форму II в условия 60°C и высокой влажности. Исследуют образцы через 0 дней/5 дней/10 дней в отношении их содержания и сопутствующие вещества. Условия освещения следующие: общая освещенность ≥1,2×106 люкс-час, энергия ближнего ультрафиолета ≥200 вт-час/м2. Результаты показаны в таблице 22.
Таблица 22
Результаты показывают, что содержание и чистота кристаллической формы II, измеренные путем отбора проб при температуре 60°С и высокой влажности в течение 5 и 10 дней, практически не изменились, и содержание может достигать 98,5% или даже более 90%. Содержание менее 0,05%, общее содержание примесей менее 0,05% и кристаллическая форма II демонстрирует хорошую стабильность.
Пример эффекта 5. Исследование стабильности кристаллической формы II (различные растворители)
Взвешивают образец кристаллической формы II во флакон для образцов и затем добавляют растворитель с получением суспензии. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре и 50°C в течение 3-4 дней, затем фильтруют и собирают твердое вещество. Определяют характеристики твердого вещества после высушивания в вакууме при комнатной температуре. Результаты показаны в таблице 23.
Таблица 23
Ацетонат фумарата
Примечание: Приведенное выше н./д. означает "нет данных".
Из приведенной выше таблицы видно, что кристаллическая форма II имеет хорошую стабильность при комнатной температуре и 50°C.
Пример эффекта 6. Исследование гигроскопичности кристаллической формы II
Кристаллическую форму II, полученную в примере 21, использовали для проведения исследования абсорбции влаги, и приблизительно 10 мг кристаллической формы II отбирали для проведения теста динамической адсорбции влаги (DVS). Выводы описаны в таблице 24 ниже.
Таблица 24
Вышеизложенное показывает, что кристаллическая форма II нелегко абсорбирует воду во время хранения, легко хранится и может иметь продленный срок годности.
Пример 22. Получение формы VIII
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 0,5 мл THF, нагревали до 60°C и перемешивали, добавляли 1 эквивалент лимонной кислоты, и перемешивание продолжали, твердые вещества появлялись сразу, их фильтровали и высушивали в вакууме при 50°C в течение ночи с получением кристаллической формы VIII.
Дифрактограмма XPRD, термограмма TGA и термограмма DSC формы VIII показаны на фигурах 26, 27 и 28 соответственно.
Пример 23. Получение формы XI
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 3 мл тетрагидрофурана и образец полностью растворяли. После того как раствор фильтровали, фильтрат выпаривали до сухого состояния при комнатной температуре с получением кристаллической формы XI.
Дифрактограмма XPRD, термограмма TGA и термограмма DSC формы XI показаны на фигурах 35, 36 и 37 соответственно.
Пример 24. Получение формы XII
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 2 мл тетрагидрофурана, перемешивали при комнатной температуре с растворением твердого вещества и затем добавляли 4 мл метил-трет-бутилового эфира, перемешивали при комнатной температуре и фильтровали с получением кристаллической формы XII.
Дифрактограмма XPRD, термограмма TGA и термограмма DSC формы XII показаны на фигурах 38, 39 и 40 соответственно.
Пример 25. Получение формы XIII
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 2 мл тетрагидрофурана и перемешивали при комнатной температуре с растворением твердого вещества. Последовательно добавляли 2 мл толуола, перемешивали при комнатной температуре и фильтровали с получением кристаллической формы XIII.
Дифрактограмма XPRD, термограмма TGA и термограмма DSC формы XIII показаны на фигурах 41, 42 и 43 соответственно.
Пример 26. Получение формы XIV
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида фумарата кристаллической формы II постепенно добавляли к 0,4 мл ацетона с получением образца суспензии, которую перемешивали с помощью магнитной мешалки (25°C, 600 об/мин) и фильтровали с получением кристаллической формы XIV.
Дифрактограмма XPRD, термограмма TGA и термограмма DSC формы XIV показаны на фигурах 44, 45 и 46 соответственно.
Пример 27. Получение формы XV
3 г 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 60 мл THF с обработкой ультразвуком для улучшения растворения, перемешивали с помощью магнитной мешалки, добавляли раствор хлористоводородной кислоты (0,4 мл хлористоводородной кислоты и 2 мл THF) с молярным соотношением исходное вещество:кислота 1:0,9, перемешивали при комнатной температуре, избегали воздействия света, 600 об/мин, перемешивали в течение ночи и центрифугировали, оставшееся твердое вещество помещали при 25°C и высушивали в вакууме с получением кристаллической формы XV.
Дифрактограмма XPRD, термограмма TGA, термограмма DSC и спектр DVS кристаллической формы XV показаны на фигурах 47, 48, 49 и 50 соответственно.
Пример 28. Получение формы XVI
2 г 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида добавляли к 40 мл THF с обработкой ультразвуком для улучшения растворения, перемешивали с помощью магнитной мешалки, добавляли раствор хлористоводородной кислоты с молярным соотношением исходное вещество:кислота 1:2,1 (брали 0,7 мл хлористоводородной кислоты и 4 мл THF), герметизировали и перемешивали при комнатной температуре, избегали воздействия света, 600 об/мин, после перемешивания в течение ночи центрифугировали, оставшееся твердое вещество помещали при 25°C и высушивали в вакууме с получением кристаллической формы XVI.
Дифрактограмма XPRD, термограмма TGA и термограмма DSC кристаллической формы XVI показаны на фигурах 51, 52 и 53 соответственно.
Пример 29. Получение формы XVII
40 мг 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида дигидрохлорида добавляли к 0,4 мл этилацетата с получением образца суспензии, перемешивали с помощью магнитной мешалки в течение ночи и центрифугировали при 40°C, 600 об/мин и оставшееся твердое вещество помещали при 25°C и высушивали в вакууме с получением кристаллической формы XVII.
Дифрактограмма XPRD, термограмма TGA и термограмма DSC кристаллической формы XVII показаны на фигурах 54, 55 и фиг. 56 соответственно.
Пример 30. Получение формы XVIII
1 г 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида дигидрохлорида добавляли к 20 мл THF с обработкой ультразвуком для улучшения растворения, перемешивали с помощью магнитной мешалки, добавляли лимонную кислоту (молярное соотношение исходное вещество:лимонная кислота 1:1), герметизировали и перемешивали в течение ночи (при комнатной температуре, защищали от воздействия от света, 600 об/мин). После перемешивания в течение ночи образец находился во взвешенном состоянии. После центрифугирования к оставшемуся твердому веществу добавляли 20 мл THF и затем центрифугировали. После центрифугирования добавляли 20 мл воды к образцу с обнаружением того, что он почти растворился. Затем растворитель удаляли с помощью роторного испарителя и высушивали в вакуумном сушильном шкафу с получением 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида цитрата.
Помещали 40 мг вышеуказанного цитрата в стеклянный флакон, добавляли 0,4 мл смешанного растворителя (объемное соотношение метанол:вода 1:1) с получением образца суспензии, перемешивали с помощью магнитной мешалки (25°C, 600 об/мин), после перемешивания в течение 3 дней мутный жидкий образец центрифугировали и оставшийся твердый образец помещали в вакуумный сушильный шкаф при 25°C для высушивания в течение ночи с получением кристаллической формы XVIII.
Дифрактограмма XPRD, термограмма TGA и термограмма DSC кристаллической формы XVIII показаны на фигуре 57, фигуре 58 и фигуре 59 соответственно.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КРИСТАЛЛЫ АЗАБИЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2697521C2 |
| КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА TLR7/TLR8 | 2019 |
|
RU2792005C2 |
| КРИСТАЛЛЫ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО БЕНЗОЛАЛКИНИЛЬНОГО СОЕДИНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2672563C1 |
| Соединения и способы для ингибирования JAK | 2016 |
|
RU2760359C2 |
| ПОЛИМОРФНЫЕ МОДИФИКАЦИИ N-[(3-ФТОР-4-МЕТОКСИПИРИДИН-2-ИЛ)МЕТИЛ]-3-(МЕТОКСИМЕТИЛ)-1-({ 4-[(2-ОКСОПИРИДИН-1-ИЛ)МЕТИЛ]ФЕНИЛ} МЕТИЛ)ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИДА И ИХ СОЛИ | 2017 |
|
RU2756273C2 |
| СОЛЬ АГОНИСТА ОПИОИДНОГО РЕЦЕПТОРА (MOR), КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА I ЕГО ФУМАРАТНОЙ СОЛИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2018 |
|
RU2779119C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ 6,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНОНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ | 2018 |
|
RU2792694C2 |
| Соединение-ингибитор мультикиназ и его кристаллическая форма и применение | 2017 |
|
RU2723985C1 |
| КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ИЛИ АМОРФНАЯ ФОРМА АГОНИСТОВ FXR, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИХ СОБОЙ ПРОИЗВОДНЫЕ СТЕРОИДОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2018 |
|
RU2800751C2 |
| ПРОЛЕКАРСТВА ПИРИДОНАМИДОВ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ | 2014 |
|
RU2692766C1 |
Изобретение относится к способу получения кристаллической формы I 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, характеризующейся характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ: 9,498±0,2°, 12,293±0,2°, 13,045±0,2°, 15,899±0,2°, 16,199±0,2°, 18,183±0,2°, 18,327±0,2°, 21,755±0,2°, 22,362±0,2°, 25,690±0,2°, или характеристическими пиками при 8,968±0,2°, 9,498±0,2°, 12,293±0,2°, 13,045±0,2°, 15,899±0,2°, 16,199±0,2°, 16,533±0,2°, 16,908±0,2°, 18,183±0,2°, 18,327±0,2°, 20,042±0,2°, 20,271±0,2°, 21,755±0,2°, 22,362±0,2°, 25,690±0,2°. Способ включает обеспечение кристаллизации 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида в органическом растворителе, при этом способ кристаллизации представляет собой перемешивание при комнатной температуре или добавление антирастворителя; температура кристаллизации составляет 20–50°C. Причем, если кристаллизацию осуществляют посредством способа перемешивания при комнатной температуре, органический растворитель представляет собой гептан, метанол, этанол, изопропанол, метил-трет-бутиловый эфир, ацетонитрил, ацетон, 2-бутанон, этилацетат иизопропилацетат; если для кристаллизации применяют антирастворитель, органический растворитель представляет собой DMSO; антирастворитель представляет собой воду, изопропанол и ацетонитрил. Технический результат - получение кристаллической формы I 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, обладающей хорошей стабильностью, с высокой воспроизводимостью. 4 з.п. ф-лы, 59 ил., 24 табл., 30 пр.
1. Способ получения кристаллической формы I 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида, включающий следующие стадии: обеспечение кристаллизации 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида в органическом растворителе, при этом способ кристаллизации представляет собой перемешивание при комнатной температуре или добавление антирастворителя; при этом температура кристаллизации составляет 20–50°C;
если кристаллизацию осуществляют посредством способа перемешивания при комнатной температуре, органический растворитель представляет собой гептан, метанол, этанол, изопропанол, метил-трет-бутиловый эфир, ацетонитрил, ацетон, 2-бутанон, этилацетат и изопропилацетат;
если для кристаллизации применяют антирастворитель, органический растворитель представляет собой DMSO;
антирастворитель представляет собой воду, изопропанол и ацетонитрил;
кристаллическая форма I характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ: 9,498±0,2°, 12,293±0,2°, 13,045±0,2°, 15,899±0,2°, 16,199±0,2°, 18,183±0,2°, 18,327±0,2°, 21,755±0,2°, 22,362±0,2°, 25,690±0,2°, или характеристическими пиками при 8,968±0,2°, 9,498±0,2°, 12,293±0,2°, 13,045±0,2°, 15,899±0,2°, 16,199±0,2°, 16,533±0,2°, 16,908±0,2°, 18,183±0,2°, 18,327±0,2°, 20,042±0,2°, 20,271±0,2°, 21,755±0,2°, 22,362±0,2°, 25,690±0,2°.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соотношение массы и объема 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и органического растворителя составляет 1:1–1:5 г/мл, предпочтительно 1:1–1:3 г/мл;
и/или время кристаллизации составляет 1–36 ч, предпочтительно 1–5 ч или 1–3 ч.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что вода представляет собой одну или несколько из дистиллированной воды, деионизированной воды, очищенной воды, водопроводной воды и минеральной воды;
соотношение массы и объема 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамида и антирастворителя предпочтительно составляет 1:2-1:25 г/мл, более предпочтительно 1:2-1:20 г/мл.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кристаллическая форма I характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, как показано в таблице ниже:
и/или на термограмме термогравиметрического анализа кристаллической формы I градиент потери веса при 200°С составляет 0,15%, и «%» представляет собой весовой процент;
и/или на спектре дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы I присутствует пик поглощения тепла при 235°С.
5. Способ по п. 1 или 4, отличающийся тем, что кристаллическая форма I характеризуется характеристическими пиками при следующих положениях на диаграмме XRPD, выраженных в значениях угла 2θ, по сути такими, как показано на фиг. 1;
и/или спектром термогравиметрического анализа кристаллической формы I, показанным на фиг. 2;
и/или спектром DSC кристаллической формы I, показанным на фиг. 3;
и/или спектром динамического поглощения воды кристаллической формы I, показанным на фиг. 4.
| СИНХРОННЫЙ ЛИНЕЙНЫЙ ПРИВОД | 2015 |
|
RU2594567C1 |
| Ren, Xiaomei, et al | |||
| Радиотелеграфный регенеративный приемник | 1923 |
|
SU824A1 |
| Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol.56(3), 879-894 | |||
