Применение 4-оксо-4-фенил-2-{ [3-(этоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-ил]амино} бут-2-еновой кислоты в качестве анальгетического лекарственного средства Российский патент 2024 года по МПК A61K31/381 C07D333/80 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-диоксобутановых кислот, а именно к 4-оксо-4-фенил-2-{[3-(этоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-ил]амино}бут-2-еновой кислоте, формулы:

которая обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [патент РФ RU 2501795 C1 №2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. № 35] формулы:

Соединение 2

Приведены данные по анальгетической активности:

Соединение ЛД₅₀ мг/кг Латентный период оборонительного рефлекса, через 2 часа в с 2 >1500 22,4

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Из уровня техники известны структурная формула соединения 1 (Rogova A., Gorbunova I.A., Karpov T.E., Sidorov R.Yu., Domracheva N., Rubtsov A.E., Shipilovskikh D.A., Muslimov A.R., Zyuzin M.V., Timin A.S., Shipilovskikh S.A. Synthesis of thieno[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrimidine derivatives and their precursors containing 2-aminothiophenes fragments as anticancer agents for therapy of pulmonary metastatic melanoma // Eur. J. Med. Chem. 2023. 115325. Doi. 10.1016/j.ejmech.2023.115325). Осуществлён способ получения соединения 1 взаимодействием 2-гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-еновой кислоты с этиловым эфиром 2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в метаноле при нагревании до 60°C с последующим выделением целевых продуктов известными методами по схеме:

Однако из патентной и научно-технической литературы не выявлено применения соединения 1 в качестве средства с анальгетическими свойствами.

Задачей изобретения является расширение арсенала анальгетических средств с низкой токсичностью, и превышающих по указанной активности препараты, применяемые в медицинской практике.

Поставленная задача достигается применением 4-оксо-4-фенил-2-{[3-(этоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-ил]амино}бут-2-еновой кислоты, которая обладает анальгетической активностью.

Технический результат: получено соединение с высоким выходом, обладающее выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью.

Изобретение иллюстрируется примерами исследования фармакологических свойств.

Пример 1. Получение соединения 1: к раствору 2,39 г (0,01 моль) этилового эфира 2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 20 мл метанола прибавляют 1,92 г (0,01 моль) 2-гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-еновой кислоты и выдерживают при температуре 60°C 30 минут. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают холодным метанолом. Выход 3,72 г (90%), красные кристаллы, т. пл. 156.2-156.8°С (метанол). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.47 (т, 3H, J = 7.1 Hz, СН₃), 1.70 (м, 2H, CH₂), 1.78 (м, 2H, СН₂), 1.91 (м, 2H, СН₂), 2.88 (м, 2H, СН₂), 3.12 (м, 2H, СН₂), 4.48 (кв, 2H, J = 7.1 Hz, OCH₂), 7.19 (с, 1H, C=CH), 7.56 (м, 2H, Н_аром), 7.65 (м, 1H, Н_аром), 8.07 (м, 2H, Н_аром), 11.75 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 14.2, 26.7, 27.7, 28.2, 29.3, 32.0, 61.7, 96.3, 120.9, 128.6, 128.9, 133.6, 133.8, 137.7, 140.5, 140.9, 146.8, 162.2, 163.9, 189.6. Найдено, %: C, 63.92; H, 5.63; N, 3.38; S, 7.76. C₂₂H₂₃NO₅S. Вычислено, %: C, 63.91; H, 5.61; N, 3.39; S, 7.75.

Полученное соединение 1 представляет собой красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, ДМСО, толуоле, ацетоне, при нагревании в спиртах, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - № 4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Таблица

Анальгетическая активность и острая токсичность соединения 1

Соединения Доза, мг/кг ЛД₅₀ мг/кг Латентный период оборонительного рефлекса, через 2 часа в с 1 50 >1500 23,20 2 50 >1500 22,4 Контроль - - 10,0 Ортофен 10[ЕД₅₀] 74 26,2

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и более чем в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен, используемый в медицине. Таким образом, 4-оксо-4-фенил-2-{[3-(этоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-ил]амино}бут-2-еновая кислота 1 более эффективна, чем структурный аналог, и значительно менее токсична, чем применяемые в медицинской практике препараты, что делает возможным ее использование для создания новых лекарственных средств целенаправленного действия.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к 4-оксо-4-фенил-2-{[3-(этоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-ил]амино}бут-2-еновой кислоте 1 формулы: в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами. Технический результат: разработано применение 4-оксо-4-фенил-2-{[3-(этоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-ил]амино}бут-2-еновой кислоты в качестве средства, обладающего выраженной анальгетической активностью и низкой токсичностью. 1 табл., 2 пр.

Применение 4-оксо-4-фенил-2-{[3-(этоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-ил]амино}бут-2-еновой кислоты 1:

в качестве анальгетического средства.