4-ОКСО-4-(ТИОФЕН-2-ИЛ)-2-{ [4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-3-(ЭТОКСИКАРБОНИЛ)ТИОФЕН-2-ИЛ]АМИНО} БУТ-2-ЕНОВАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2023 года по МПК C07D333/02 C07D333/04 C07D333/72 C07D409/02 A61K31/13 A61K31/133 A61K31/135 A61K31/33 A61K31/38 A61K31/381 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-диоксобутановых кислот, а именно к 4-оксо-4-(тиофен-2-ил)-2-{[4-(4-хлорфенил)-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил]амино}бут-2-еновой кислоте, формулы:

которая обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить ее использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [пат.RU 2501795 С1 Рос.

Федерация. №2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. №35] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-диоксобутановых кислот с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 4-оксо-4-(тиофен-2-ил)-2-{[4-(4-хлорфенил)-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил]амино}бут-2-еновай кислоты, которая обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 2-гидрокси-4-оксо-4-(тиофен-2-ил)бут-2-еновой кислоты с этиловым эфиром 2-амино-4-(4-хлорфенил)тиофен-3-карбоновой кислоты в метаноле при нагревании до 60°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1: к раствору 2,81 г (0,01 моль) этилового эфира 2-амино-4-(4-хлорфенил)тиофен-3-карбоновой кислоты в 15 мл метанола прибавляют 1,98 г (0,01 моль) 2-гидрокси-4-оксо-4-(тиофен-2-ил)бут-2-еновой кислоты и выдерживают при температуре 60°С 30 минут. Полученный раствор отгоняют на роторном испарителе, образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают холодным метанолом. Выход 4,33 г (94%), оранжевые кристаллы, т.пл. 197.2-197.9°С (метанол). Спектр ЯМР ²Н (CDCl₃), d, м.д.: 1.05 (т, J=7.1 Гц, ЗН, СН₃) 4.14 (кв, J=7.1 Гц, 2Н, СН₂), 6.56 (с, 1Н, С=СН), 7.08 (с, 1Н, S-CH=C), 7.26 (м, 1Н, тиофен-2-ил), 7.34 (м, 2Н, Ar), 7.43 (м, 4Н, Ar), 8.00 (м, 1Н, тиофен-2-ил), 8.05 (м, 1Н, тиофен-2-ил) 12.48 (с, 1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), d, м.д.: 14.0, 60.9, 99.8, 116.0, 116.1, 128.2, 129.4, 130.8, 132.4, 132.5, 135.3, 135.9, 139.7, 145.6, 147.9, 151.3, 163.3, 164.9, 183.6. Найдено, %: С, 54.58; H, 3.51; N, 3.00; S, 13.90. C₂₁H₁₆ClNO₅S₂. Вычислено, %: С, 54.60; H, 3.49; N, 3.03; S, 13.88.

Полученное соединение 1 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. II. - №4 - S. 409 -419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-диоксобутановых кислот и предназначено для снижения болевой чувствительности. Применяют 4-оксо-4-(тиофен-2-ил)-2-{[4-(4-хлорфенил)-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил]амино}бут-2-еновая кислоту в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами. Использование изобретения позволяет получить соединение с высоким выходом, обладающее выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

4-оксо-4-(тиофен-2-ил)-2-{[4-(4-хлорфенил)-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил]амино}бут-2-еновая кислота:

обладающая анальгетической активностью.