УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В WO 2018/108969 описаны соединения формулы I, которые являются селективными ингибиторами Janus-киназы (JAK) и по существу являются пригодными для лечения JAK-опосредуемых заболеваний, таких как атопический дерматит, артрит и злокачественная опухоль. В частности, описан 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамид (I).
Формула (I).
В исследовании с индуцированным cIL-31 зудом соединение формулы (I) значительно подавляло зуд относительно плацебо и в сходной степени с оклацитинибом (Apoquel®). Apoquel® представляет собой коммерчески доступный продукт для лечения атопического дерматита у собак. Также описаны способы лечения атопического дерматита путем перорального введения соединения (I).
В WO 2013/041042 описаны пиразолкарбоксамиды в качестве ингибиторов Janus-киназы, которые являются пригодными для лечения ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD) и злокачественной опухоли. Соединения по настоящему изобретению имеют следующую формулу
Атопический дерматит (AD) представляет собой рецидивирующее зудящее и хроническое воспалительное заболевание кожи, которое характеризуется нарушением регуляции иммунной системы и аномалиями эпидермального барьера у человека. Патологические и иммунологические признаки атопического дерматита являются предметом обширных исследований [рассмотрено в Rahman et al. Inflammation & Allergy-drug target 10:486-496 (2011) и Harskamp et al., Seminar in Cutaneous Medicine and Surgery 32:132-139 (2013)]. Атопический дерматит также является распространенным состоянием у животных-компаньонов, особенно у собак, где, согласно оценкам, его распространенность составляет приблизительно 10-15% популяции собак. Патогенез атопического дерматита у собак и кошек [рассмотрено в Nuttall et al., Veterinary Records 172(8):201-207 (2013)] демонстрирует значительное сходство с патогенезом атопического дерматита у людей, включая инфильтрацию кожи различными иммунными клетками и поляризованную CD4+ Th2 цитокиновую среду, включая преобладание IL-4, IL-13 и IL-31. Кроме того, IL-22 вовлечен в чрезмерную эпителиальную пролиферацию, ведущую к гиперплазии эпидермиса, которая является характерной для атопического дерматита.
Заявители обнаружили, что включение поверхностно-активного вещества d-α-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцината (TPGS) в составы соединения формулы (I) приводило к повышению биодоступности соединения формулы (I) по сравнению с составами без TPGS.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида и поверхностно-активное вещество, представляющее собой сложный эфир токоферола, полиэтиленгликоля (ПЭГ) и дикарбоновой кислоты.
Другой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения атопического дерматита, включающему пероральное введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества указанной выше фармацевтической композиции.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 - Исследование фармакокинетики (PK) с использованием поверхностно-активного вещества лаурилсульфата натрия (SLS).
Фиг.2 - Исследование PK с использованием поверхностно-активного вещества TPGS.
Фиг.3 - Исследование PK, сравнивающее 5% об./об. с 2,5% об./об. и с 1% об./об. TPGS.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Заявители разработали состав 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида, соединение формулы (I)
(I)
Соединение формулы (I) является селективным ингибитором Janus-киназы (JAK). Однако соединение формулы (I) представляет собой слаборастворимое в воде соединение. Как правило, низкая растворимость в воде фармацевтически активного агента приводит к низкой пероральной биодоступности у собак и, таким образом, к низкой биологической эффективности средства. Заявители обнаружили, что включение поверхностно-активного вещества, представляющего собой сложный эфир токоферола, полиэтиленгликоля (ПЭГ) и дикарбоновой кислоты, в твердую фармацевтическую композицию соединения формулы I приводило к составу, который обеспечивал повышенную биодоступность соединения после перорального введения животному по сравнению с составами без поверхностно-активных веществ.
Один из вариантов осуществления изобретения относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей
a) фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I)
формула (I),
или его соли или сольвата; и
b) фармацевтически приемлемый носитель, где носитель включает поверхностно-активное вещество, которое представляет собой сложный эфир токоферола, полиэтиленгликоля (ПЭГ) и дикарбоновой кислоты.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) присутствует в кристаллической форме.
В одном варианте осуществления количество соединения формулы (I) в композиции составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 10% или составляет от приблизительно 1,0 до приблизительно 5,0% или составляет приблизительно 2% (об./об.).
Токоферолы представляют собой класс органических химических соединений, многие из которых обладают активностью витамина E. Существует четыре формы токоферола (α (альфа), β бета), γ (гамма) и δ (дельта) (см. ниже). Признаком всех из них является кольцо хромана с гидроксильной группой и гирдофобной боковой цепью, и они различаются номером и положением метильных групп на кольце хроманола.
В одном из вариантов осуществления токоферол представляет собой альфа-токоферол, в частности, D-альфа-токоферол.
Полиэтиленгликоль представляет собой простое полиэфирное соединение, имеющее структуру H−(O−CH2−CH2)n−OH.
Молекулярная масса ПЭГ предпочтительно находится в диапазоне от 100 до 10000 Да. В одном из вариантов осуществления молекулярная масса ПЭГ составляет 1000 Да.
Дикарбоновая кислота представляет собой органическое соединение, содержащее две карбоксильных функциональных группы (−COOH). Общая молекулярная формула дикарбоновых кислот может быть приведена как HO2C−R−CO2H, где R может быть алифатическим или ароматическим. Дикарбоновая кислота предпочтительно представляет собой C2-C20 алкил. В одном из вариантов осуществления дикарбоновая кислота представляет собой янтарную кислоту, C4-алкилдикарбоновую кислоту.
В одном из вариантов осуществления такое поверхностно-активное вещество представляет собой d-α-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат (TPGS или витамин E TPGS). TPGS получают этерификацией полиэтиленгликоля 1000 и сукцината витамина E. Таким образом, в TPGS молекулярная масса ПЭГ составляет 1000 Да, токоферол представляет собой альфа-токоферол и дикарбоновая кислота представляет собой янтарную кислоту.
В одном из вариантов осуществления количество TPGS в композиции составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 10%, или составляет от приблизительно 1,0 до приблизительно 5,0%, или составляет от приблизительно 1,0% до приблизительно 2,5% (об./об.).
В одном из вариантов осуществления соотношение масс в композиции соединения формулы (I) и TPGS составляет от приблизительно 0,1:1 до приблизительно 10:1, предпочтительно от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 4:1.
Фармацевтическая композиция, кроме того, может содержать одно или несколько смазывающих веществ. Смазывающие вещества снижают трение между сформированной таблеткой и стенкой пресс-формы для формования таблетки, таким образом, облегчая извлечение таблетки из пресс-формы. Примерами смазывающих веществ являются стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния и стеарилфумарат натрия. В одном из вариантов осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
Фармацевтическая композиция, кроме того, может содержать одно или несколько веществ, способствующих скольжению. Вещества, способствующие скольжению, используют для повышения текучести. В одном из вариантов осуществления вещество, способствующее скольжению, представляет собой коллоидный диоксид кремния, тальк или их смеси.
Фармацевтическая композиция, кроме того, может содержать один или несколько наполнителей/добавок для прессования. Наполнители/добавки для прессования используют для увеличения размера или объема фармацевтической дозированной формы, которая имеет активный ингредиент в низкой дозе, и для повышения механической прочности дозированной формы, такой как таблетка. Примерами наполнителей являются микрокристаллическая целлюлоза (MCC) (Avicel PH102), безводная лактоза, моногидрат лактозы (Fast Flo 316), крахмал, полиолы (например, сорбит, маннит, мальтит), мальтодекстрин, декстроза, фосфат кальция и сульфат кальция. В одном из вариантов осуществления наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, целлюлозу или их смеси.
Фармацевтическая композиция, кроме того, может содержать один или несколько разрыхлителей. Разрыхлители способствуют распаду таблетки на меньшие фрагменты после контакта с жидкостью. Примерами разрыхлителей являются натрия крахмала гликолят, кроскармеллоза натрия и кросповидон. В одном из вариантов осуществления разрыхлитель представляет собой натрия крахмала гликолят (тип A).
Фармацевтическая композиция, кроме того, может содержать одно или несколько связующих веществ. Связующие вещества используют для повышения механической прочности дозированной формы, такой как таблетка. Связующие вещества также используют для способствования образованию гранул в процессе (влажного или сухого) гранулирования. Образование гранул повышает однородность содержимого (лекарственного средства) и текучесть конечной смеси. Примерами связующих веществ являются PVP, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) и гидроксипропилцеллюлоза (HPC). В одном из вариантов осуществления связующее вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу (HPC).
В одном из вариантов осуществления изобретения состав имеет следующую композицию:
В альтернативных вариантах осуществления изобретения концентрация компонентов состава может варьироваться, как указано ниже:
В одном из вариантов осуществления совокупный процент масс./масс. микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы должен составлять по меньшей мере 60%.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция является твердой, предпочтительно представляет собой капсулу или таблетку.
Способы получения составов TPGS
TPGS представляет собой воскообразный материал, и может быть проблематичным его добавление в порошковую смесь. На практике, TPGS можно добавлять в порошковые смеси либо в качестве расплавленной жидкости, либо в качестве водного раствора, либо в гранулятор с высоким усилием сдвига, либо в экструдер горячего расплава.
В процессе влажного гранулирования частицы меньшего размера связываются вместе с образованием гранул с использованием гранулирующей жидкости, такой как вода или растворы связующих веществ. Примерами процессов влажного гранулирования являются гранулирование в псевдоожиженном слое и влажное гранулирование с высоким усилием сдвига.
В грануляторе с высоким усилием сдвига водный раствор TPGS или раствор TPGS-связующее вещество распыляют на твердые компоненты состава, за исключением смазывающего вещества. Затем влажную массу сушат для удаления воды с получением сухих гранул. Гранулы измельчают и смешивают со смазывающим веществом. Также перед смазыванием добавляют внегранулярные эксципиенты, такие как наполнитель и разрыхлитель. Полученную подвергнутую смазыванию смесь прессуют в таблетки.
Альтернативно TPGS может быть нагрет до расплавленного состояния и включен в состав с использованием гранулятора с высоким усилием сдвига или экструдера горячего расплава. Гранулы, состоящие из активного вещества, наполнителя, разрыхлителя и TPGS, охлаждают до комнатной температуры, однако удаление воды не является необходимым. Аналогично влажному гранулированию, затем гранулы измельчают и смешивают со смазывающим веществом перед прессованием. Также перед смазыванием можно добавлять внегранулярные эксципиенты, такие как наполнитель и разрыхлитель.
Гранулы можно сушить в псевдоожиженном слое или сушить на лотках независимо от масштаба. Сушка в псевдоожиженном слое является более эффективной, чем сушка на лотках. В контексте получения фармацевтических композиций по изобретению предусматривается применение любого из способов.
Концентрацию раствора TPGS определяют на основе концентрации TPGS, желаемой в конечной фармацевтической композиции. Чем более низкой является желаемая концентрация TPGS в конечном составе, тем более разбавленным может быть раствор TPGS. Концентрация раствора TPGS определяется на основе желаемого содержания TPGS в составе и количества жидкости для гранулирования, требуемого для получения гранул с желаемыми признаками для последующей переработки.
Одним из вариантов осуществления изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий
i) получение порошковой смеси соединения формулы (I) с наполнителем и разрыхлителем;
ii) распыление на сухой порошок водного раствора TPGS и перемешивание для объединения раствора с порошком;
iii) сушку продукта стадии ii) с получением гранул;
iv) уменьшение размера гранул;
v) смазывание продукта стадии iv); и
vi) прессование продукта стадии v) в таблетку с получением фармацевтической композиции.
В одном из вариантов осуществления получение порошковой смеси стадии i) или перемешивание на стадии ii) проводят с использованием гранулятора с высоким усилием сдвига.
Альтернативным вариантом осуществления изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий
i) получение порошковой смеси соединения формулы (I) с наполнителем и разрыхлителем и нагревание этой порошковой смеси;
ii) плавление TPGS и объединение его с нагретой порошковой смесью стадии i);
iii) охлаждение продукта стадии ii) с получением гранул; и
iv) уменьшение размера гранул стадии iii)
v) смазывание продукта стадии iv); и
vi) прессование продукта стадии v) в таблетку с получением фармацевтической композиции.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) дополнительно объединяют со связующим веществом на стадии i).
В одном из вариантов осуществления наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, лактозу или их смеси.
В одном из вариантов осуществления разрыхлитель представляет собой натрия крахмала гликолят.
В одном из вариантов осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
В одном из вариантов осуществления связующее вещество представляет собой гидроксипропилен целлюлозу.
Способы лечения
Одним из вариантов осуществления является способ лечения атопического дерматита, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции соединения формулы (I)
формула (I), или его соли или сольвата; и фармацевтически приемлемого носителя, где носитель включает поверхностно-активное вещество, которое представляет собой сложный эфир токоферола, полиэтиленгликоля (ПЭГ) и дикарбоновой кислоты.
Способ лечения атопического дерматита включает введение животному, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции соединения формулы (I)
формула (I), или его соли или сольвата; и фармацевтически приемлемого носителя, где носитель включает поверхностно-активное вещество, которое представляет собой сложный эфир токоферола, полиэтиленгликоля (ПЭГ) и дикарбоновой кислоты, где эффективное количество соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 мг/кг массы тела.
Фармацевтическую композицию вводят перорально.
В одном из вариантов осуществления животное, подлежащее лечению, представляет собой млекопитающее животное-компаньон. В другом варианте осуществления животное-компаньон представляет собой собаку, кошку или лошадь. В другом варианте осуществления животное-компаньон представляет собой собаку.
В одном из вариантов осуществления изобретения доза активного ингредиента, вводимая животному, составляет от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 2,0 мг/кг, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,8 мг/кг, от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,7 мг/кг, приблизительно 0,5 мг/кг, приблизительно 1,0 мг/кг.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию вводят один раз в сутки в течение 28 суток.
В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят два раза в сутки в течение 14 суток, а затем один раз в сутки в течение 14 суток.
В другом варианте осуществления введение фармацевтической композиции проводят каждые сутки после вышеупомянутых режимов дозирования до тех пор, пока это является необходимым с медицинской точки зрения, в том числе на протяжении всей жизни животного.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию вводят один раз в сутки до тех пор, пока это является необходимым с медицинской точки зрения, в том числе на протяжении всей жизни животного.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию вводят два раза в сутки в течение вплоть до 14 суток, а затем один раз в сутки до тех пор, пока это является необходимым с медицинской точки зрения, в том числе на протяжении всей жизни животного.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию вводят два раза в сутки в течение одних суток, двух суток, трех суток, четырех суток, пяти суток, шести суток, семи суток, восьми суток, девяти суток, десяти суток, одиннадцати суток, двенадцати суток или тринадцати суток, а затем один раз в сутки до тех пор, пока это является необходимым с медицинской точки зрения, в том числе на протяжении всей жизни животного.
Фармацевтическую композицию соединения формулы (I) и TPGS можно вводить в комбинации с антигистаминами, антибиотиками, противозудными средствами и церамидами. Эти комбинации можно вводить одновременно или последовательно.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 - Выбор поверхностно-активного вещества и сравнительные примеры
Для повышения растворимости соединения и обеспечения повышения биодоступности проводили скрининг ряда поверхностно-активных веществ. В таблице ниже приводится растворимость 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида в протестированных растворах поверхностно-активных веществ.
Вследствие высокой солюбилизации 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида посредством SLS и его способности легко включаться в порошковые смеси, проводили исследование фармакокинетики (PK) с добавлением к составу 3% масс./масс. SLS. Композиции протестированных составов, содержащих 1% активного ингредиента, приведены ниже. Также получали протестированные составы, содержавшие 0,2% активного ингредиента.
Состав с SLS
Состав без SLS
Результаты на фиг.1 демонстрируют, что добавление SLS не было успешным в отношении обеспечения повышенной биодоступности соединения в двух различных дозах, несмотря на благоприятную растворимость in vitro. Биодоступность составов, содержавших SLS, не повышалась по сравнению с биодоступностью составов, не содержавших SLS. Для составов, содержавших SLS, и составов без SLS, Cmax составляла менее 0,1 мкМ для дозы 0,2 мг/кг соединения формулы (I) и приблизительно 0,26 мкМ для дозы 1,0 мг/кг соединения формулы (I). См. фиг.1. Не было показано значимых отличий между составами с SLS и составами без SLS.
Составы, содержащие TPGS
Пример 2
Состав с 4% активным ингредиентом (API) и 5% TPGS получали посредством влажного гранулирования. 34 г 15% масс./масс. водного раствора TPGS распыляли приблизительно на 90 г порошковой смеси, содержавшей 4 г API. Воду удаляли путем сушки на лотке в печи при 40°C в течение ночи. Гранулы измельчали и смешивали приблизительно с 1 г стеарата магния. Массу стеарата магния корректировали до 1% масс./масс. в конечной смеси.
Следующие составы TPGS получали, как описано выше. Когда добавляли связующее вещество, концентрацию MCC и лактозы снижали, так чтобы все компоненты композиции в сумме составляли 99%. Соотношение MCC и лактозы поддерживали на уровне соотношения масс 3:1. После гранулирования добавляли стеарат Mg для достижения концентрации 1% масс./масс.
Пример 3 (2% активный ингредиент, 2,5% расплавленного гранулята TPGS):
TPGS предварительно расплавляли в печи. Все остальные твердые вещества состава, за исключением стеарата магния, предварительно нагревали. 2,5 г расплавленного TPGS добавляли приблизительно к 95 г порошковой смеси, содержавшей 2 г API. Проводили охлаждение воздухом до RT на лотке в условиях окружающей среды. Гранулы измельчали, а затем смешивали приблизительно с 1 г стеарата магния. Массу стеарата магния корректировали для поддержания 1% масс./масс. в конечной смеси.
Пример 4 - Биодоступность содержащих TPGS составов у собак
TPGS оценивали в качестве поверхностно-активного вещества для обеспечения повышенной биодоступности активного ингредиента, 1-[(3R,4S)-4-цианотетрагидропиран-3-ил]-3-[(2-фтор-6-метокси-4-пиридил)амино]пиразол-4-карбоксамида, у собак. Составы получали, как описано выше. Композиции состава приведены ниже:
Процент микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы несколько корректировали для адаптации к изменению концентрации активного ингредиента.
Биодоступность соединения формулы (I) у собак оценивали для ряда составов TPGS от 1% до 10% TPGS масс./масс. Все составы дозировали в количестве 1 мг/кг массы тела. На фиг.2 представлены данные, сравнивающие профиль фармакокинетики (PK), когда соединение составляли с 10% масс./масс. TPGS, 5% масс./масс. TPGS и без TPGS. Было определено, что Cmax состава, который не содержал TPGS, составляла приблизительно 0,3 мкМ. Cmax 5% состава TPGS и 10% состава составляла приблизительно 0,6 мкМ и 0,4 мкМ, соответственно. См. фиг.2.
Эти результаты продемонстрировали, что, хотя включение TPGS является важным для обеспечения биодоступности, снижение концентрации TPGS может быть полезным. Таким образом, проводили испытание для наблюдения, сравнивающее 5% масс./масс. с 2,5% масс./масс. и с 1% масс./масс. TPGS. Результаты представлены на фиг.3. В этом испытании было определено, что Cmax состава, который не содержал TPGS составляла приблизительно 0,2 мкМ. Cmax составов с 1%, 2,5% и 5% TPGS составляла приблизительно 0,3 мкМ, 0,3 мкМ и 0,25 мкМ, соответственно. См. фиг.3. Вновь, здесь данные продемонстрировали, что более низкая концентрация TPGS повышала биодоступность.
Вследствие варьирований между центрами исследования невозможно прямо сравнить данные фиг.2 и 3 друг с другом или данными фиг.1. Однако в обоих исследованиях с TPGS, содержавшие TPGS составы имели более высокую биодоступность, чем составы без TPGS. Это было неожиданным, учитывая результаты испытания биодоступности с SLS, где, несмотря на значительно более высокую растворимость соединения формулы (I), составы с SLS не обеспечивали повышения биодоступности соединения формулы (I) относительно составов без SLS. При концентрации 1%, состав с SLS имеет растворимость соединения формулы (I) 0,1952 мг/мл, и при концентрации 1%, состав с TPGS имеет растворимость соединения формулы (I) 0,099 мг/мл
Пример 6 (3% активное вещество, 3,5% TPGS)
Состав с 3% активным ингредиентом (API) и 3,75% TPGS получали посредством влажного гранулирования с высоким усилием сдвига. Раствор, содержавший 11% масс./масс. TPGS и 15% поливинилпирролидон, распыляли приблизительно на 2 кг порошковой смеси, содержавшей 3% масс./масс. API. Влажные гранулы сушили в сушке с псевдоожиженным слоем до тех пор, пока потеря при сушке не составила ≤ 2,5%. Высушенные гранулы измельчали и смешивали с приблизительным количеством дополнительного натрия крахмала гликолята типа A и стеарата магния. Массу внегранулярно добавленного натрия крахмала гликолята типа A доводили до 3% масс./масс. в конечной смеси. Массу стеарата магния доводили до 0,5% масс./масс. в конечной смеси.
Пример 7
Состав с 3% активным ингредиентом (API) и 3,75% TPGS получали посредством влажного гранулирования с высоким усилием сдвига. Раствор, содержавший приблизительно 10% масс./масс. TPGS, распыляли приблизительно на 2 кг порошковой смеси, содержавшей 3% масс./масс. API. Влажные гранулы сушили в сушке с псевдоожиженным слоем до тех пор, пока потеря при сушке не составила ≤ 2,5%. Высушенные гранулы измельчали и смешивали с приблизительным количеством дополнительного натрия крахмала гликолята типа A и стеарата магния. Массу внегранулярно добавленного натрия крахмала гликолята типа A доводили до 3% масс./масс. в конечной смеси. Массу стеарата магния доводили до 0,5% масс./масс. в конечной смеси.
Пример 8 - Исследование эффективности
Соединение оценивают в замаскированном и рандомизированном испытании для подтверждения правильности концепции у собак с диагнозом атопического дерматита. Задачей этого испытания является оценка эффективности и переносимости соединения против атопического дерматита у собак, которыми владели клиенты. Соединение будут оценивать в двух дозах и сравнивать с плацебо-контролем. Собакам будут проводить дозирование перорально два раза в сутки в течение вплоть до 14 суток, а затем один раз в сутки в течение вплоть до 28 суток, или один раз в сутки в течение 28 суток, и их будут оценивать в отношении зуда и очагов повреждения на коже с использованием инструментов оценки - визуальной аналоговой шкалы зуда (PVAS) и индекса степени и тяжести атопического дерматита у собак (CADESI-4), соответственно.
Индекс степени и тяжести атопического дерматита у собак (CADESI-4) представляет собой шкалу тяжести, используемую для оценки очагов повреждения кожи в клинических испытаниях для лечения собак с атопическим дерматитом (AD). Три типа очагов повреждения (эритема, лихенизация и алопеция/экскориация) оценивают от 0 до 3 в каждой из 20 областей тела, с максимальным показателем 180, с предполагаемыми ориентировочными показателями для мягких, умеренных и тяжелых очагов повреждения кожи в результате AD 10, 35 и 60, соответственно. CADESI-4: Thierry, O., Manolis, S., Nuttall, T., Bensignor, E., Griffin, C., Hill, P., for the International Committee on Allergic Disease of Animals (ICADA). Validation of the Canine Atopic Dermatitis Extent and Severity Index (CADESI)-4, a simplified severity scale for assessing skin lesions of atopic dermatitis in dogs. Vet, Dermatol. 25:77-e25, 2014.
Визуальная аналоговая шкала зуда (PVAS) представляет собой визуальную аналоговую шкалу, которая включает признаки как тяжести зуда, так и поведения, ассоциированного с зудом. Ее часто используют для определения тяжести зуда в клинических испытаниях для лечения собак c AD. PVAS: Hill, P.B., Lau, P., and Rybnicek, J. Development of an owner-assessed scale to measure the severity of pruritus in dogs. Vet. Dermatol. 18:301-308, 2007.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗОЛА, ДИСПЕРГИРОВАННОГО В МАТРИЦЕ ПОЛИМЕРА | 2020 |
|
RU2826604C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЕЕ ВВЕДЕНИЕ | 2013 |
|
RU2802442C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЕЕ ВВЕДЕНИЯ | 2013 |
|
RU2692779C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ МОНТЕЛУКАСТА И ЛЕВОЦЕТИРИЗИНА | 2013 |
|
RU2677649C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ПРОИЗВОДНОЕ ИМИДАЗОЛИНА | 2017 |
|
RU2749135C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ АЛКИЛСУЛЬФАТ НАТРИЯ | 2019 |
|
RU2759746C1 |
| ТВЕРДЫЕ ДИСПЕРСИИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ЗАМЕЩЕННЫЙ ИНДАН, И СПОСОБЫ ИХ ПРИГОТОВЛЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2772693C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИНГИБИТОР DGAT1 | 2011 |
|
RU2595866C2 |
| Лекарственные формы с приятным вкусом | 2020 |
|
RU2789487C1 |
| ТВЕРДЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2021 |
|
RU2809722C1 |
Группа изобретений относится к химии и фармацевтике, а именно к твердой фармацевтической композиции для лечения атопического дерматита, к вариантам способа ее получения, а также к вариантам способа лечения атопического дерматита, которые включают введение нуждающемуся в этом животному эффективного количества указанной твердой фармацевтической композиции. Предложенная композиция представляет собой таблетку и содержит: a) фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I) 
и b) фармацевтически приемлемый носитель, который включает наполнитель, разрыхлитель, смазывающее вещество и поверхностно-активное вещество, представляющее собой d-α-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат (TPGS), при этом количество TPGS в композиции составляет 1,0-10,0% мас./мас. Группа изобретений обеспечивает повышение биодоступности соединения формулы (I). 5 н. и 21 з.п. ф-лы, 3 ил., 10 табл., 7 пр.
1. Твердая фармацевтическая композиция для лечения атопического дерматита, представляющая собой таблетку и содержащая:
a) фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I)
формула (I), и
b) фармацевтически приемлемый носитель, который включает наполнитель, разрыхлитель, смазывающее вещество и поверхностно-активное вещество, представляющее собой d-α-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат (TPGS), при этом количество TPGS в композиции составляет от 1,0 до 10,0% масс./масс.
2. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где соединение формулы (I) присутствует в кристаллической форме.
3. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, где количество соединения формулы (I) в композиции составляет от 0,5 до 10% масс./масс., или составляет от 1,0 до 5,0% масс./масс., или составляет 2% масс./масс.
4. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где количество TPGS в композиции составляет от 1,0 до 5,0% масс./масс. или от 1,0% до 2,5% масс./масс.
5. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, дополнительно содержащая связующее вещество.
6. Твердая фармацевтическая композиция по п.5, где связующее вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.
7. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, где наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, лактозу или их смеси.
8. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, где разрыхлитель представляет собой натрия крахмала гликолят.
9. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, где смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
10. Способ лечения атопического дерматита, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-9.
11. Способ лечения атопического дерматита, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-9, где эффективное количество соединения формулы (I) составляет от 0,1 до 2,0 мг/кг массы тела.
12. Способ по любому из пп.10, 11, где введение является пероральным.
13. Способ по любому из пп.10, 11, где животное представляет собой животное-компаньона, предпочтительно собаку.
14. Способ по любому из пп.10-13, где композицию вводят один раз в сутки или два раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
15. Способ по любому из пп.10-14, где композицию вводят с пищей.
16. Способ по любому из пп.10-15, где композицию вводят два раза в сутки в течение 14 суток, а затем один раз в сутки в течение 14 суток.
17. Способ по любому из пп.10-15, где композицию вводят один раз в сутки в течение 28 суток.
18. Способ по любому из пп.10-15, где введение фармацевтической композиции каждые сутки продолжают до тех пор, пока это является необходимым с медицинской точки зрения, в том числе на протяжении всей жизни животного.
19. Способ получения твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-9, включающий:
i) получение порошковой смеси соединения формулы (I) с наполнителем и разрыхлителем;
ii) распыление на сухой порошок водного раствора TPGS и перемешивание для объединения раствора с порошком;
iii) сушку продукта стадии ii) с получением гранул;
iv) уменьшение размера гранул;
v) смазывание продукта стадии iv) смазывающим веществом; и
vi) прессование продукта стадии v) в таблетку с получением твердой фармацевтической композиции.
20. Способ по п.19, где получение порошковой смеси на стадии i) или перемешивание на стадии ii) проводят с использованием гранулятора с высоким усилием сдвига.
21. Способ получения твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-9, включающий:
i) получение порошковой смеси соединения формулы (I) с наполнителем и разрыхлителем и нагревание этой порошковой смеси;
ii) плавление TPGS и объединение его с нагретой порошковой смесью стадии i);
iii) охлаждение продукта стадии ii) с получением гранул; и
iv) уменьшение размера гранул стадии iii)
v) смазывание продукта стадии iv) смазывающим веществом; и
vi) прессование продукта стадии v) в таблетку с получением твердой фармацевтической композиции.
22. Способ по любому из пп.19-21, где соединение формулы (I) дополнительно комбинируют со связующим веществом на стадии i).
23. Способ по п.22, где связующее вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.
24. Способ по любому из пп.19-23, где наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, лактозу или их смеси.
25. Способ по любому из пп.19-24, где разрыхлитель представляет собой натрия крахмала гликолят.
26. Способ по любому из пп.19-25, где смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
| WO 2018108969 A1, 21.06.2018 | |||
| US 5891469 A, 06.04.1999 | |||
| WO 2013041042 A1, 28.03.2013 | |||
| WO 2006039268 A2, 13.04.2006 | |||
| Conglian Yang et al | |||
| Recent Advances in the Application of Vitamin E TPGS for Drug Delivery / Theranostics, 2018, V | |||
| Топка с несколькими решетками для твердого топлива | 1918 |
|
SU8A1 |
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| Телефонная трансляция | 1922 |
|
SU464A1 |
| Приспособление для автоматической остановки насоса по наполнении резервуара | 1929 |
|
SU19147A1 |
