СОЕДИНЕНИЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОРАКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2023 года по МПК C07D215/44 C07D401/12 C07D401/14 C07D405/14 C07D409/14 C07D413/12 C07D413/14 C07D487/04 C07D487/08 C07D495/14 C07D519/00 A61K31/4985 A61K31/4704 A61K31/551 A61P35/00 

[Перекрестная ссылка на родственные заявки]

[0001]

Настоящая заявка на патент испрашивает приоритет согласно заявке на патент Японии No. 2018-68816, поданной 30 марта 2018 г., и содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

[Область техники]

[0002]

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему противораковой активностью, или его фармацевтически приемлемой соли и т.п.

[Уровень техники]

[0003]

У человека известно 46 бромодоменных белков, которые распознают ацетилированный лизин в гистоновых белках. О семействе BET (бромодомен и экстра-терминальный домен) сообщается как об одном из семейств, которое распознает ацетиллизин в гистонах H3 и H4. BRD (белок, содержащий бромодомен) 2, BRD3, BRD4 и BRDT (специфичный для семенников бромодомен-содержащий белок) известны как семейство BET. Белки семейства BET имеют два бромодомена (BD1, BD2) на N-конце, и последовательности сильно консервативны между семействами. Кроме того, сообщалось, что белок BET участвует в развитии рака [см. непатентные документы 1 и 2] и прогрессировании воспаления [см. непатентный документ 3].

[0004]

BRD4 усиливает экспрессию генов, которые способствуют росту посредством рекрутинга P-TEBb на митотических хромосомах. При карциноме средней линии NUT (NMC) повышенная экспрессия белка c-MYC была подтверждена посредством слитого белка BRD4-NUT [см. непатентный документ 4]. Также сообщалось, что степень снижения экспрессии гена MYC является наиболее значимым уровнем в клетках MM1.S, происходящих из множественной миеломы человека, среди генов, экспрессия которых снижается путем обработки ингибитором BET JQ-1 [см. непатентный документ 5].

[0005]

В качестве типичных ингибиторов BET, проводятся клинические испытания RVX-208/Apabetalone [см. непатентный документ 6], I-BET762/GSK-525762A [см. непатентный документ 7], OTX-015/MK8628 [см. непатентный документ 8], CPI-0610 [см. непатентный документ 9], TEN-010 [см. непатентный документ 10] и ABBV-075 [см. непатентный документ 11]. Среди этих препаратов все, кроме RVX-208, разрабатываются в качестве лекарственных средств для лечения рака.

[0006]

Кроме того, в последние годы также сообщалось о соединении в качестве бивалентного ингибитора BET, обладающего более сильной ингибирующей активностью BET за счет одновременного ингибирования доменов BD1 и BD2 (см. непатентный документ 12). В качестве бивалентного ингибитора BET, описанного выше, например, известны соединения, представленные следующими формулами (P1) - (P5) (см. непатентный документ 12, патентные документы 1, 2 и 3).

[Химическая формула 1]

[ДОКУМЕНТЫ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ]

[Патентные документы]

[0007]

[Патентный документ 1] WO 2013/033268

[Патентный документ 2] WO 2015/081284

[Патентный документ 3] WO 2017/091673

[Непатентные документы]

[0008]

[Непатентный документ 1] Nature, 2011, Vol. 478, p. 524-528

[Непатентный документ 2] Cell, 2011, Vol. 146, p. 904-917

[Непатентный документ 3] Nature, 2010, Vol. 468, p. 1119-1123

[Непатентный документ 4] Cancer Research, 2003, Vol. 63, p. 304-307

[Непатентный документ 5] Cell, 2013, Vol. 153, p. 320-334

[Непатентный документ 6] Proceeding of the National Academy of Science, 2013, Vol. 110, p. 19754-19759

[Непатентный документ 7] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, Vol. 56, p. 7501-7515

[Непатентный документ 8] Oncotarget, 2015, Vol. 6, p. 17698-17712

[Непатентный документ 9] Blood, 2015, Vol. 126, p. 4255-4255

[Непатентный документ 10] Molecular Cancer Therapeutech, 2015, Vol. 14, A49

[Непатентный документ 11] Cancer Research, 2016, Vol. 76, p. 4718-4718

[Непатентный документ 12] Nature Chemical Biology, 2016, Vol. 112, p. 1089-1096

[Сущность изобретения]

[0009]

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему противораковой активностью, его фармацевтически приемлемой соли или тому подобному.

[0010]

В последние годы в качестве бивалентного ингибитора BET сообщалось о соединении, которое одновременно ингибирует домены BD1 и BD2 и тем самым проявляет более сильную ингибирующую активность BET по сравнению с обычным ингибитором BET. Однако его фармакологическая активность все еще недостаточна, и желательно соединение, обладающее более сильным фармакологическим действием.

[0011]

В настоящем изобретении соединение, обладающее сильным ингибирующим действием в отношении BET, его фармацевтически приемлемая соль и тому подобное, было обнаружено путем связывания двух ингибиторов BET, которые становятся лигандами, в определенных положениях связывания спейсером, имеющим специфическую структуру.

[0012]

Настоящее изобретение относится к нижеследующему (1)-(56).

(1) Соединение, представленное следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

[Химическая формула 2]

(где L¹ и L² являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой группу, представленную одной формулой, выбранной из группы, состоящей из следующих формул (A)-(F), и S представляет собой группу, представленную одной формулой, выбранной из группы, состоящей из следующих формул (S1) - (S18):

[Химическая формула 3]

(R^A1, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода или низший алкил,

R^A5 представляет собой атом водорода, галоген, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный тетрагидропиридинил, необязательно замещенный дигидро-1H-пирролил или необязательно замещенный тетрагидро-1H-азепинил,

кольцо R^A представляет собой бензолдиил, циклоалкандиил, пиридиндиил, пиперидиндиил, азетидиндиил, пирролидиндиил или гомопиперидиндиил,

n^1A имеет значение 0 или 1,

R^B1 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный низший алкоксикарбонилметил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилметил или -CH₂CONR^B5R^B6 (где R^B5 и R^B6 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенный низший алкил, или они, взятые вместе со смежным атомом азота, образуют представляют собой азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу),

R^B2 представляет собой необязательно замещенный низший алкил,

R^B3 и R^B4 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой галоген или необязательно замещенный низший алкил,

R^C1 представляет собой атом водорода, низший алкил или низший алканоил,

R^C3 представляет собой атом водорода или гидрокси,

кольцо RC представляет собой бензолдиил, пиперидиндиил, азетидиндиил, пирролидиндиил или гомопиперидиндиил,

R^D1 представляет собой необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкоксикарбонил,

R^E1 и R^F1 имеют такое же значение, как R^A1,

R^E2 и R^F2 имеют такое же значение, как R^A2,

R^E3 и R^F3 имеют такое же значение, как R^A3,

R^E5 и R^F5 имеют такое же значение, как R^A5, и

R^F7 представляет собой атом водорода или галоген);

[Химическая формула 4]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

n^1a и n^1b являются одинаковыми или разными и каждый имеет значение 0 или 1,

X^1a и X^1b являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH-,

R^1a представляет собой атом водорода и R^1b представляет собой атом водорода или низший алкил, или R^1a и R^1b вместе представляют собой карбонил,

X^2a представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-SO₂-,

X^2b представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂- или -CH₂-,

Z² представляет собой CH или N,

n^3a и n^3b являются одинаковыми или разными, и каждый имеет значение 1 или 2,

X³ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -NH-C(=O)-NH- или -NH-CH₂-,

Z³ представляет собой CH или N,

X^5a и X^5b являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-SO₂-,

n⁶ имеет значение 1 или 2,

Ar⁶ представляет собой триазолдиил, оксадиазолдиил, пиразолдиил, тиофендиил или тетрагидропиридиндиил,

X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- -NH-SO₂-, -CH₂-NH-, -NH-CH₂- или -NH-C(=O)-NH-,

X⁷ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-C(=O)-NH-,

n⁷ имеет значение 1, 2 или 3,

Z⁷ представляет собой S, SO или SO₂,

X^8a представляет собой -C(=O)-, -CH₂- или -NH-C(=O)-,

X^8b представляет собой связь, -C(=O)-, -CH₂- или -CH(OH)-,

Ar⁹ представляет собой триазолдиил или оксазолдиил,

Z⁹ представляет собой CH₂ или NH,

Z¹⁰ представляет собой O или NH,

X^11a представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂- или -NH-C(=O)-NH-,

X^11b представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- или -C(=O)-,

X¹² представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂- или -NH-C(=O)-NH-,

Z^12a представляет собой CH₂ или NH,

Z^12b представляет собой CH₂ или O,

Z^12c представляет собой связь, CH_2, или O,

n¹³ имеет значение 0, 1 или 2,

n¹⁶ имеет значение 1 или 2,

Z¹⁶ представляет собой связь, CH_2, или O,

X¹⁶ представляет собой -CH₂-O-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH-,

Ar¹⁶ представляет собой триазолдиил, оксадиазолдиил или пиразолдиил,

n¹⁷ имеет значение 1 или 2,

X¹⁷ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-SO₂- или -NH-C(=O)-NH-, и

n^18a, n^18b и n^18c являются одинаковыми или разными, и каждый имеет значение 1 или 2)).

(2) Соединение, представленное следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

[Химическая формула 5]

(где L¹ и L² являются одинаковыми или разными и каждый представляет группу, представленную одной формулой, выбранной из группы, состоящей из следующих формул (A)-(F), и S представляет собой группу, представленную одной формулой, выбранной из группы, состоящей из следующих формул (S1) - (S18):

[Химическая формула 6]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к S,

R^A1, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или низший алкил,

R^A5 представляет собой атом водорода, галоген, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный тетрагидропиридинил, необязательно замещенный дигидро-1H-пирролил или необязательно замещенный тетрагидро-1H-азепинил,

кольцо RA представляет собой бензолдиил, циклоалкандиил, пиридиндиил, пиперидиндиил, азетидиндиил, пирролидиндиил или гомопиперидиндиил,

n^1A имеет значение 0 или 1,

R^B1 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный низший алкоксикарбонилметил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилметил или -CH₂CONR^B5R^B6 (где R^B5 и R^B6 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенный низший алкил, или они, взятые вместе со смежным атомом азота, образуют представляют собой азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу),

R^B2 представляет собой необязательно замещенный низший алкил,

R^B3 и R^B4 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой галоген или необязательно замещенный низший алкил,

R^C1 представляет собой атом водорода, низший алкил или низший алканоил,

R^C3 представляет собой атом водорода или гидрокси,

кольцо RC представляет собой бензолдиил, пиперидиндиил, азетидиндиил, пирролидиндиил или гомопиперидиндиил,

R^D1 представляет собой необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкоксикарбонил,

R^E1 и R^F1 имеют такое же значение, как R^A1,

R^E2 и R^F2 имеют такое же значение, как R^A2,

R^E3 и R^F3 имеют такое же значение, как R^A3,

R^E5 и R^F5 имеют такое же значение, как R^A5, и

R^F7 представляет собой атом водорода или галоген);

[Химическая формула 7]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

n^1a и n^1b являются одинаковыми или разными и каждый имеет значение 0 или 1,

X^1a и X^1b являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH- (за исключением случаев, когда (i) X^1a представляет собой -NH-SO₂- и X^1b представляет собой -SO₂-NH-, (ii) n^1a и n^1b равны 0, X^1a представляет собой -C(=O)-NH-, -SO₂-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-NH- и X^1b представляет собой -NH-C(=O)-, -NH-SO₂-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH-, и (iii) X^1a представляет собой -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH- и X^1b представляет собой -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH-),

R^1a представляет собой атом водорода и R^1b представляет собой атом водорода или низший алкил, или R^1a и R^1b вместе представляют собой карбонил,

X^2a представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-SO₂-,

X^2b представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂- или -CH₂- (за исключением случая, когда X^2a представляет собой -NH-SO₂- и X^2b представляет собой -SO₂-NH-),

Z² представляет собой CH или N (за исключением случаев, когда (i) Z² представляет собой N и X^2b представляет собой -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-SO₂- и (ii) Z² представляет собой CH и X^2b представляет собой -CH₂-),

n^3a и n^3b являются одинаковыми или разными, и каждый имеет значение 1 или 2,

X³ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -NH-C(=O)-NH-, или -NH-CH₂-,

Z³ представляет собой CH или N (за исключением случаев, когда (i) Z³ представляет собой N и X³ представляет собой -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -NH-C(=O)-NH- или -NH-CH₂- и (ii) Z³ представляет собой N и n^3a или n^3b равно 1),

X^5a и X^5b являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-SO₂- (за исключением случая, когда X^5a представляет собой -NH-SO₂- и X^5b представляет собой -SO₂-NH-),

n⁶ имеет значение 1 или 2,

Ar⁶ представляет собой триазолдиил, оксадиазолдиил, пиразолдиил, тиофендиил или тетрагидропиридиндиил,

X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -CH₂-NH- или -NH-C(=O)-NH- (за исключением случаев, когда (i) Ar⁶ представляет собой оксадиазолдиил, пиразолдиил, тиофендиил или тетрагидропиридиндиил и X⁶ представляет собой -NH-SO₂- и (ii) n⁶ равно 1, Ar⁶ представляет собой пиразолдиил или тетрагидропиридиндиил, и X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-, -SO₂-NH-, -CH₂-NH- или -NH-C(=O)-NH-),

X⁷ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-C(=O)-NH-,

n⁷ имеет значение 1, 2, или 3,

Z⁷ представляет собой S, SO или SO₂,

X^8a представляет собой -C(=O)-, -CH₂- или -NH-C(=O)-,

X^8b представляет собой связь, -C(=O)-, -CH₂- или -CH(OH)-,

Ar⁹ представляет собой триазолдиил или оксазолдиил,

Z⁹ представляет собой CH₂ или NH (за исключением случаев, когда (i) Ar⁹ представляет собой триазолдиил и Z⁹ представляет собой NH и (ii) Ar⁹ представляет собой оксазолдиил и Z⁹ представляет собой CH₂),

Z¹⁰ представляет собой O или NH,

X^11a представляет собой -C(=O)-NH-, -SO₂-NH- или -NH-C(=O)-NH-,

X^11b представляет собой -C(=O)-NH- или -C(=O)-,

X¹² представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, или -NH-C(=O)-NH-,

Z^12a представляет собой CH₂ или NH (за исключением случая, когда X¹² представляет собой -C(=O)-NH-, -SO₂-NH- или -NH-C(=O)-NH- и Z^12a представляет собой NH),

Z^12b представляет собой CH₂ или O (за исключением случая, когда Z^12a представляет собой NH и Z^12b представляет собой O),

Z^12c представляет собой связь, CH₂ или O (за исключением случаев, когда (i) Z^12b представляет собой O и Z^12c представляет собой O и (ii) Z^12a представляет собой NH и Z^12c представляет собой CH₂ или O),

n¹³ имеет значение 0, 1 или 2,

n¹⁶ имеет значение 1 или 2,

Z¹⁶ представляет собой связь, CH₂ или O,

X¹⁶ представляет собой -CH₂-O-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH- (за исключением случая, когда Z¹⁶ представляет собой O и X¹⁶ представляет собой -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH-),

Ar¹⁶ представляет собой триазолдиил, оксадиазолдиил или пиразолдиил (за исключением случаев, когда (i) X¹⁶ представляет собой -CH₂-O- и Ar¹⁶ представляет собой оксадиазолдиил или пиразолдиил и (ii) n¹⁶ равно 1, X¹⁶ представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-NH-, и Ar¹⁶ представляет собой пиразолдиил),

n¹⁷ имеет значение 1 или 2,

X¹⁷ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-SO₂- или -NH-C(=O)-NH-, и

n^18a, n^18b и n^18c являются одинаковыми или разными, и каждый имеет значение 1 или 2).

(3) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A), (B), (C), (D) или (F), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), (B), (C) или (D), и S представляет собой группу, представленную формулой (S1).

(4) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), и S представляет собой группу, представленную формулой (S2).

(5) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A), (B) или (C), L² представляет собой группу, представленную формулой (A) или (B), и S представляет собой группу, представленную формулой (S3).

(6) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), и S представляет собой группу, представленную формулой (S4) или (S5).

(7) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A), (B), (C) или (D), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), (B) или (D), и S представляет собой группу, представленную формулой (S6).

(8) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A) или (B), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), и S представляет собой группу, представленную формулой (S7).

(9) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A) или (B), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), и S представляет собой группу, представленную формулой (S8).

(10) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), и S представляет собой группу, представленную формулой (S9).

(11) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A) или (B), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), и S представляет собой группу, представленную формулой (S10).

(12) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A) или (B), L² представляет собой группу, представленную формулой (A) или (B), и S представляет собой группу, представленную формулой (S11).

(13) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), и S представляет собой группу, представленную формулой (S12), (S13), (S14) или (S15).

(14) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ представляет собой группу, представленную формулой (E), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), и S представляет собой группу, представленную формулой (S16), (S17) или (S18).

(15) Соединение по любому из (1)-(14) или его фармацевтически приемлемая соль, где формула (A) представляет собой следующую формулу (A)-1:

[Химическая формула 8]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к S,

R^A1-1 представляет собой атом водорода,

R^A2-1 и R^A3-1 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода,

R^A5-1 представляет собой атом водорода, атом фтора, необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенный тетрагидропиридинил,

кольцо RA-1 представляет собой бензолдиил, циклоалкандиил, пиридиндиил или пиперидиндиил, и

n^1A-1 имеет значение 0 или 1).

(16) Соединение по любому из (1)-(3), (5), (7)-(9), (11) и (12) или его фармацевтически приемлемая соль, где формула (B) представляет собой следующую формулу (B)-1:

[Химическая формула 9]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к S,

R^B1-1 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный алкоксикарбонилметил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилметил или -CH₂CONR^B5-1R^B6-1 (где R^B5-е1 и R^B6-1 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или они представляют собой необязательно замещенную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу вместе со смежным атомом азота),

R^B2-1 представляет собой необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и

R^B3-1 и R^B4-1 представляют собой необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода).

(17) Соединение по любому из (1), (2), (3), (5) и (7) или его фармацевтически приемлемая соль, где формула (C) представляет собой следующую формулу (C)-1:

[Химическая формула 10]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к S,

R^C1-1 представляет собой атом водорода,

R^C3-1 представляет собой атом водорода или гидрокси, и

кольцо RC-1 представляет собой бензолдиил или пиперидиндиил).

(18) Соединение по любому из (1)-(3) и (7) или его фармацевтически приемлемая соль, где формула (D) представляет собой следующую формулу (D)-1:

[Химическая формула 11]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к S, и

R^D1-1 представляет собой необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или необязательно замещенный алкоксикарбонил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода).

(19) Соединение по любому из (1), (2) и (14) или его фармацевтически приемлемая соль, где формула (E) представляет собой следующую формулу (E)-1:

[Химическая формула 12]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к S,

R^E1-1 представляет собой атом водорода,

R^E2-1 и R^E3-1 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и

R^E5-1 представляет собой атом водорода).

(20) Соединение по любому из (1) - (3) или его фармацевтически приемлемая соль, где формула (F) представляет собой следующую формулу (F)-1:

[Химическая формула 13]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к S,

R^F1-1 представляет собой атом водорода,

R^F2-1 и R^F3-1 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода,

R^F5-1 представляет собой атом водорода, и

R^F7-1 представляет собой атом водорода или атом фтора).

(21) Соединение по любому из (1)-(3) или его фармацевтически приемлемая соль, где S представляет собой следующую формулу (S1)-1:

[Химическая формула 14]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

n^1a-1 и n^1b-1 являются одинаковыми или разными и каждый имеет значение 0 или 1,

X^1a-1 и X^1b-1 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH- (за исключением случаев, когда (i) X^1a-1 представляет собой -NH-SO₂- и X^1b-1 представляет собой -SO₂-NH-, (ii) n^1a-1 и n^1b-1 равны 0, X^1a-1 представляет собой -C(=O)-NH-, -SO₂-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-NH-, и X^1b-1 представляет собой -NH-C(=O)-, -NH-SO₂-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH-, и (iii) X^1a-1 представляет собой -O-C(=S)-NH- -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH- и X^1b-1 представляет собой -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH-), и

R^1a-1 представляет собой атом водорода и R^1b-1 представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или R^1a-1 и R^1b-1 вместе представляют собой карбонил).

(22) Соединение по любому из (1), (2) и (4) или его фармацевтически приемлемая соль, где S представляет собой следующую формулу (S2)-1:

[Химическая формула 15]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

X^2a-1 представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-,

X^2b-1 представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- или -CH₂-, и

Z^2-1 представляет собой CH или N (за исключением случаев, когда (i) Z^2-1 представляет собой N и X^2b-1 представляет собой -NH-C(=O)- и (ii) Z^2-1 представляет собой CH и X^2b-1 представляет собой -CH₂-)).

(23) Соединение по любому из (1), (2) и (5) или его фармацевтически приемлемая соль, где S представляет собой следующую формулу (S3)-1:

[Химическая формула 16]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

n^3a-1 и n^3b-1 являются одинаковыми или разными, и каждый имеет значение 1 или 2,

X^3-1 представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH- или -NH-CH₂-, и

Z^3-1 представляет собой CH или N (за исключением случаев, когда (i) Z^3-1 представляет собой N и X^3-1 представляет собой -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH- или -NH-CH₂- и (ii) Z^3-1 представляет собой N и n^3a-1 или n^3b-1 равно 1)).

(24) Соединение по любому из (1), (2) и (6) или его фармацевтически приемлемая соль, где S представляет собой следующую формулу (S5)-1:

[Химическая формула 17]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L² and

X^5a-1 и X^5b-1 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- или -NH-SO₂-).

(25) Соединение по любому из (1), (2) и (7) или его фармацевтически приемлемая соль, где S представляет собой следующую формулу (S6)-1:

[Химическая формула 18]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

n^6-1 имеет значение 1 или 2,

Ar^6-1 представляет собой триазолдиил, оксадиазолдиил, пиразолдиил, тиофендиил или тетрагидропиридиндиил, и

X^6-1 представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- или -CH₂-NH- (за исключением случая, когда n^6-1 равно 1, Ar^6-1 представляет собой пиразолдиил или тетрагидропиридиндиил, и X^6-1 представляет собой -C(=O)-NH- или -CH₂-NH-)).

(26) Соединение по любому из (1), (2) и (8) или его фармацевтически приемлемая соль, где S представляет собой следующую формулу (S7)-1:

[Химическая формула 19]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

X^7-1 представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-,

n^7-1 имеет значение 1, и

Z^7-1 представляет собой S, SO или SO₂).

(27) Соединение по любому из (1), (2) и (9) или его фармацевтически приемлемая соль, где S представляет собой следующую формулу (S8)-1:

[Химическая формула 20]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

X^8a-1 представляет собой -C(=O)- или -CH₂-, и

X^8b-1 представляет собой связь, -C(=O)-, -CH₂- или -CH(OH)-).

(28) Соединение по любому из (1), (2), и (10) или его фармацевтически приемлемая соль, где S представляет собой следующую формулу (S9)-1:

[Химическая формула 21]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

Ar^9-1 представляет собой триазолдиил или оксазолдиил, и

Z^9-1 представляет собой CH₂ или NH (за исключением случаев, когда (i) Ar^9-1 представляет собой триазолдиил и Z^9-1 представляет собой NH и (ii) Ar^9-1 представляет собой оксазолдиил и Z^9-1 представляет собой CH₂)).

(29) Соединение по любому из (1), (2) и (11) или его фармацевтически приемлемая соль, где S представляет собой следующую формулу (S10)-1:

[Химическая формула 22]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L² and

Z^10-1 представляет собой O или NH).

(30) Соединение по любому из (1), (2), и (12) или его фармацевтически приемлемая соль, где S представляет собой следующую формулу (S11)-1:

[Химическая формула 23]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

X^11a-1 представляет собой -C(=O)-NH-, и

X^11b-1 представляет собой -C(=O)-NH- или -C(=O)-).

(31) Соединение по любому из (1), (2), и (13) или его фармацевтически приемлемая соль, где S представляет собой следующую формулу (S12)-1:

[Химическая формула 24]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

X^12-1 представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-,

Z^12a-1 представляет собой CH₂ или NH (за исключением случая, когда X^12-1 представляет собой -C(=O)-NH- и Z^12a-1 представляет собой NH),

Z^12b-1 представляет собой CH₂ или O (за исключением случая, когда Z^12a-1 представляет собой NH и Z^12b-1 представляет собой O), и

Z^12c-1 представляет собой связь или O (за исключением случаев, когда (i) Z^12b-1 представляет собой O и Z^12c-1 представляет собой O и (ii) Z^12a-1 представляет собой NH и Z^12c-1 представляет собой O)).

(32) Соединение по любому из (1), (2) и (13) или его фармацевтически приемлемая соль, где S представляет собой следующую формулу (S13)-1:

[Химическая формула 25]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L² and

n^13-1 имеет значение 0 или 2).

(33) Соединение по любому из (1), (2) и (14) или его фармацевтически приемлемая соль, где S представляет собой следующую формулу (S16)-1:

[Химическая формула 26]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

n^16-1 имеет значение 1 или 2,

Z^16-1 представляет собой связь, CH₂ или O,

X^16-1 представляет собой -CH₂-O- или -C(=O)-NH-, и

Ar^16-1 представляет собой триазолдиил, оксадиазолдиил или пиразолдиил (за исключением случаев, когда (i) X^16-1 представляет собой -CH₂-O- и Ar^16-1 представляет собой оксадиазолдиил или пиразолдиил и (ii) n^16-1 равно 1, X^16-1 представляет собой -C(=O)-NH-, и Ar^16-1 представляет собой пиразолдиил)).

(34) Соединение по любому из (1), (2) и (14) или его фармацевтически приемлемая соль, где S представляет собой следующую формулу (S17)-1:

[Химическая формула 27]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

n^17-1 имеет значение 1 или 2, and

X^17-1 представляет собой -C(=O)-NH-).

(35) Соединение по любому из (1), (2) и (14) или его фармацевтически приемлемая соль, где S представляет собой следующую формулу (S18)-1:

[Химическая формула 28]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L² и

n^18a-1 имеет значение 2, n^18b-1 имеет значение 2, и n^18c-1 имеет значение 1).

(36) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) и S представляет собой группу, представленную формулой (S1), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S1),

n^1a и n^1b имеют значение 1, X^1a и X^1b являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-, R^1a представляет собой атом водорода, и R^1b представляет собой атом водорода.

(37) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) и S представляет собой группу, представленную формулой (S1), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил или циклоалкандиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S1),

n^1a и n^1b имеют значение 0,

X^1a и X^1b являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH- (за исключением случая, когда X^1a представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-NH- и X^1b представляет собой -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH-),

R^1a представляет собой атом водорода, и R^1b представляет собой атом водорода.

(38) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) и S представляет собой группу, представленную формулой (S1), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил или пиридиндиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S1),

n^1a и n^1b имеют значение 1,

X^1a и X^1b являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-,

R^1a представляет собой атом водорода и R^1b представляет собой атом водорода.

(39) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) и S представляет собой группу, представленную формулой (S3), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил или циклоалкандиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S3),

n^3a и n^3b имеют значение 2, X³ представляет собой -C(=O)-NH-, и Z³ представляет собой N.

(40) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) и S представляет собой группу, представленную формулой (S3), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил или циклоалкандиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S3),

n^3a и n^3b имеют значение 1, X³ представляет собой -C(=O)-NH-, и Z³ представляет собой CH.

(41) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) и S представляет собой группу, представленную формулой (S6), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S6),

n⁶ имеет значение 1, Ar⁶ представляет собой оксадиазолдиил, и X⁶ представляет собой -CH₂-NH-.

(42) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) и S представляет собой группу, представленную формулой (S6), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S6),

n⁶ имеет значение 1, Ar⁶ представляет собой триазолдиил, и X⁶ представляет собой -CH₂-NH-.

(43) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) и S представляет собой группу, представленную формулой (S6), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил или циклоалкандиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S6),

n⁶ имеет значение 1, Ar⁶ представляет собой оксадиазолдиил, и X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-.

(44) Соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) и S представляет собой группу, представленную формулой (S6), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил или циклоалкандиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S6),

n⁶ имеет значение 2, Ar⁶ представляет собой триазолдиил, и X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-.

(45) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из (1) - (44) или его фармацевтически приемлемую соль.

(46) Фармацевтическая композиция по (45), дополнительно содержащая носитель.

(47) Фармацевтическая композиция согласно (45) или (46) для ингибирования BET.

(48) Фармацевтическая композиция согласно (45) или (46) для лечения рака.

(49) Способ лечения или профилактики, включающий введение соединения по любому из (1) - (44) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту.

(50) Способ лечения или профилактики согласно (49), который представляет собой способ лечения или профилактики рака.

(51) Соединение по любому из (1)-(44) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.

(52) Соединение по любому из (1)-(44) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения или профилактики рака.

(53) Применение соединения по любому из (1)-(44) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики рака.

(54) Применение соединения по любому из (1)-(44) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики рака.

(55) Лекарственное средство, включающее соединение по любому из (1)-(44) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(56) Профилактическое или терапевтическое средство для лечения рака, включающее соединение по любому из (1) - (44) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[0013]

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему противораковой активностью, его фармацевтически приемлемой соли или тому подобное.

Соединение по настоящему изобретению демонстрирует сильное ингибирующее действие в отношении BET, как описано в (1) - (56) выше, посредством связывания двух специфических ингибиторов BET, которые становятся лигандами, в определенных положениях связывания через спейсер, имеющий специфическую структуру.

[ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[0014]

В соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение, представленное следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

[Химическая формула 29]

(где L¹ и L² являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой группу, представленную одной формулой, выбранной из группы, состоящей из следующих формул (A)-(F), и S представляет собой группу, представленную одной формулой, выбранной из группы, состоящей из следующих формул (S1) - (S18):

[Химическая формула 30]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к S,

R^A1, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или низший алкил,

R^A5 представляет собой атом водорода, галоген, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный тетрагидропиридинил, необязательно замещенный дигидро-1H-пирролил или необязательно замещенный тетрагидро-1H-азепинил,

кольцо RA представляет собой бензолдиил, циклоалкандиил, пиридиндиил, пиперидиндиил, азетидиндиил, пирролидиндиил или гомопиперидиндиил,

n^1A имеет значение 0 или 1,

R^B1 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный низший алкоксикарбонилметил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилметил или -CH₂CONR^B5R^B6 (где, R^B5 и R^B6 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенный низший алкил, или они представляют собой необязательно замещенную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу вместе со смежным атомом азота),

R^B2 представляет собой необязательно замещенный низший алкил,

R^B3 и R^B4 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой галоген или необязательно замещенный низший алкил,

R^C1 представляет собой атом водорода, низший алкил или низший алканоил,

R^C3 представляет собой атом водорода или гидрокси,

кольцо RC представляет собой бензолдиил, пиперидиндиил, азетидиндиил, пирролидиндиил или гомопиперидиндиил,

R^D1 представляет собой необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкоксикарбонил,

R^E1 и R^F1 имеют такое же значение, как R^A1,

R^E2 и R^F2 имеют такое же значение, как R^A2,

R^E3 и R^F3 имеют такое же значение, как R^A3,

R^E5 и R^F5 имеют такое же значение, как R^A5, и

R^F7 представляет собой атом водорода или галоген);

[Химическая формула 31]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

n^1a и n^1b являются одинаковыми или разными и каждый имеет значение 0 или 1,

X^1a и X^1b являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH-,

R^1a представляет собой атом водорода и R^1b представляет собой атом водорода или низший алкил, или R^1a и R^1b вместе представляют собой карбонил,

X^2a представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-SO₂-,

X^2b представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂- или -CH₂-,

Z² представляет собой CH или N,

n^3a и n^3b являются одинаковыми или разными, и каждый имеет значение 1 или 2,

X³ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -NH-C(=O)-NH- или -NH-CH₂-,

Z³ представляет собой CH или N,

X^5a и X^5b являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-SO₂-,

n⁶ имеет значение 1 или 2,

Ar⁶ представляет собой триазолдиил, оксадиазолдиил, пиразолдиил, тиофендиил или тетрагидропиридиндиил,

X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -CH₂-NH-, -NH-CH₂- или -NH-C(=O)-NH-,

X⁷ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-C(=O)-NH-,

n⁷ имеет значение 1, 2, или 3,

Z⁷ представляет собой S, SO, или SO₂,

X^8a представляет собой -C(=O)-, -CH₂- или -NH-C(=O)-,

X^8b представляет собой связь, -C(=O)-, -CH₂- или -CH(OH)-,

Ar⁹ представляет собой триазолдиил или оксазолдиил,

Z⁹ представляет собой CH₂ или NH,

Z¹⁰ представляет собой O или NH,

X^11a представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂- или -NH-C(=O)-NH-,

X^11b представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- или -C(=O)-,

X¹² представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂- или -NH-C(=O)-NH-,

Z^12a представляет собой CH₂ или NH,

Z^12b представляет собой CH₂ или O,

Z^12c представляет собой связь, CH₂ или O,

n¹³ имеет значение 0, 1, или 2,

n¹⁶ имеет значение 1 или 2,

Z¹⁶ представляет собой связь, CH₂ или O,

X¹⁶ представляет собой -CH₂-O-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH-,

Ar¹⁶ представляет собой триазолдиил, оксадиазолдиил или пиразолдиил,

n¹⁷ имеет значение 1 или 2,

X¹⁷ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-SO₂- или -NH-C(=O)-NH-, и

n^18a, n^18b и n^18c являются одинаковыми или разными, и каждый имеет значение 1 или 2)).

[0015]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение, представленное следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

[Химическая формула 32]

(где L¹ и L² являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой группу, представленную одной формулой, выбранной из группы, состоящей из следующих формул (A)-(F), и S представляет собой группу, представленную одной формулой, выбранной из группы, состоящей из следующих формул (S1) - (S18):

[Химическая формула 33]

(где волнистая линия представляет место присоединения к S,

R^A1, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или низший алкил,

R^A5 представляет собой атом водорода, галоген, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный тетрагидропиридинил, необязательно замещенный дигидро-1H-пирролил или необязательно замещенный тетрагидро-1H-азепинил,

кольцо RA представляет собой бензолдиил, циклоалкандиил, пиридиндиил, пиперидиндиил, азетидиндиил, пирролидиндиил или гомопиперидиндиил,

n^1A имеет значение 0 или 1,

R^B1 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный низший алкоксикарбонилметил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилметил или -CH₂CONR^B5R^B6 (где R^B5 и R^B6 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенный низший алкил, или они, взятые вместе со смежным атомом азота, образуют представляют собой азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу),

R^B2 представляет собой необязательно замещенный низший алкил,

R^B3 и R^B4 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой галоген или необязательно замещенный низший алкил,

R^C1 представляет собой атом водорода, низший алкил или низший алканоил,

R^C3 представляет собой атом водорода или гидрокси,

кольцо RC представляет собой бензолдиил, пиперидиндиил, азетидиндиил, пирролидиндиил или гомопиперидиндиил,

R^D1 представляет собой необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкоксикарбонил,

R^E1 и R^F1 имеют такое же значение, как R^A1,

R^E2 и R^F2 имеют такое же значения как R^A2,

R^E3 и R^F3 имеют такое же значение, как R^A3,

R^E5 и R^F5 имеют такое же значение, как R^A5, и

R^F7 представляет собой атом водорода или галоген);

[Химическая формула 34]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

n^1a и n^1b являются одинаковыми или разными и каждый имеет значение 0 или 1,

X^1a и X^1b являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH- (за исключением случаев, когда (i) X^1a представляет собой -NH-SO₂- и X^1b представляет собой -SO₂-NH-, (ii) n^1a и n^1b равны 0, X^1a представляет собой -C(=O)-NH-,-SO₂-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-NH-, и X^1b представляет собой -NH-C(=O)-, -NH-SO₂-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH-, и (iii) X^1a представляет собой -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH- и X^1b представляет собой -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH-),

R^1a представляет собой атом водорода и R^1b представляет собой атом водорода или низший алкил, или R^1a и R^1b вместе представляют собой карбонил,

X^2a представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-SO₂-,

X^2b представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂- или -CH_2- (за исключением случая, когда X^2a представляет собой -NH-SO₂- и X^2b представляет собой -SO₂-NH-),

Z² представляет собой CH или N (за исключением случаев, когда (i) Z² представляет собой N и X^2b представляет собой -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-SO₂- и (ii) Z² представляет собой CH и X^2b представляет собой -CH₂-),

n^3a и n^3b являются одинаковыми или разными, и каждый имеет значение 1 или 2,

X³ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -NH-C(=O)-NH- или -NH-CH₂-,

Z³ представляет собой CH или N (за исключением случаев, когда (i) Z³ представляет собой N и X³ представляет собой -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -NH-C(=O)-NH- или -NH-CH₂- и (ii) Z³ представляет собой N и n^3a или n^3b равно 1),

X^5a и X^5b являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-SO₂- (за исключением случая, когда X^5a представляет собой -NH-SO₂- и X^5b представляет собой -SO₂-NH-),

n⁶ имеет значение 1 или 2,

Ar⁶ представляет собой триазолдиил, оксадиазолдиил, пиразолдиил, тиофендиил или тетрагидропиридиндиил,

X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -CH₂-NH- или -NH-C(=O)-NH- (за исключением случаев, когда (i) Ar⁶ представляет собой оксадиазолдиил, пиразолдиил, тиофендиил или тетрагидропиридиндиил и X⁶ представляет собой -NH-SO₂- и (ii) n⁶ равно 1, Ar⁶ представляет собой пиразолдиил или тетрагидропиридиндиил, и X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-, -SO₂-NH-, -CH₂-NH- или -NH-C(=O)-NH-),

X⁷ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-C(=O)-NH-,

n⁷ имеет значение 1, 2 или 3,

Z⁷ представляет собой S, SO или SO₂,

X^8a представляет собой -C(=O)-, -CH₂- или -NH-C(=O)-,

X^8b представляет собой связь, -C(=O)-, -CH₂- или -CH(OH)-,

Ar⁹ представляет собой триазолдиил или оксазолдиил,

Z⁹ представляет собой CH₂ или NH (за исключением случаев, когда (i) Ar⁹ представляет собой триазолдиил и Z⁹ представляет собой NH и (ii) Ar⁹ представляет собой оксазолдиил и Z⁹ представляет собой CH₂),

Z¹⁰ представляет собой O или NH,

X^11a представляет собой -C(=O)-NH-, -SO₂-NH- или -NH-C(=O)-NH-,

X^11b представляет собой -C(=O)-NH- или -C(=O)-,

X¹² представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-C(=O)-NH-,

Z^12a представляет собой CH₂ или NH (за исключением случая, когда X¹² представляет собой -C(=O)-NH-, -SO₂-NH-, или -NH-C(=O)-NH- и Z^12a представляет собой NH),

Z^12b представляет собой CH₂ или O (за исключением случая, когда Z^12a представляет собой NH и Z^12b представляет собой O),

Z^12c представляет собой связь, CH_2, или O (за исключением случаев, когда (i) Z^12b представляет собой O и Z^12c представляет собой O и (ii) Z^12a представляет собой NH и Z^12c представляет собой CH₂ или O),

n¹³ имеет значение 0, 1 или 2,

n¹⁶ имеет значение 1 или 2,

Z¹⁶ представляет собой связь, CH_2, или O,

X¹⁶ представляет собой -CH₂-O-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH- (за исключением случая, когда Z¹⁶ представляет собой O и X¹⁶ представляет собой -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH-),

Ar¹⁶ представляет собой триазолдиил, оксадиазолдиил или пиразолдиил (за исключением случаев, когда (i) X¹⁶ представляет собой -CH₂-O- и Ar¹⁶ представляет собой оксадиазолдиил или пиразолдиил и (ii) n¹⁶ равно 1, X¹⁶ представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-NH-, и Ar¹⁶ представляет собой пиразолдиил),

n¹⁷ имеет значение 1 или 2,

X¹⁷ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-SO₂- или -NH-C(=O)-NH-, и

n^18a, n^18b и n^18c являются одинаковыми или разными, и каждый имеет значение 1 или 2)).

[0016]

Далее соединение, представленное общей формулой (I), называется соединением (I). То же самое относится к соединениям, имеющим другие номера формул.

[0017]

В настоящем описании примеры низшего алкила включают линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, и, более конкретно, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, и тому подобное.

[0018]

В настоящем описании примеры низшего алкоксикарбонилметила включают C_1-10 алкоксикарбонилметил, и более конкретно включают метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, пропоксикарбонилметил, изопропоксикарбонилметил, бутоксикарбонилметил, изобутоксикарбонилметил, втор-бутоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилметил, пентоксикарбонилметил, изопентоксикарбонилметил, неопентоксикарбонилметил, гексилоксикарбонилметил, гептоксикарбонилметил, октоксикарбонилметил, нонилоксикарбонилметил, доцилоксикарбонилметил, и тому подобное, где предпочтительным является трет-бутоксикарбонилметил.

[0019]

В настоящем описании галоген означает каждый атом фтора, хлора, брома и йода.

[0020]

В настоящем описании примеры низшего алканоила включают C_2-11 алканоил.

[0021]

Низший алкил в R^A1, R^A2 и R^A3 предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, более предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и еще более предпочтительно метил или этил.

[0022]

Низший алкил в R^A5 предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, более предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и еще более предпочтительно пропил.

[0023]

Низший алкенил в R^A5 предпочтительно представляет собой алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительно алкенил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода, и еще более предпочтительно пропенил.

[0024]

Алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, в R^A2-1 и R^A3-1 предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и более предпочтительно метил или этил.

[0025]

Алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, в R^A5-1 предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и еще более предпочтительно пропил.

[0026]

Алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, в R^A5-1 предпочтительно представляет собой алкенил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода, и более предпочтительно пропенил.

[0027]

Циклоалкандиил в кольце RA и кольце RA-1 предпочтительно представляет собой циклоалкандиил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, и более предпочтительно циклобутандиил или циклогександиил.

[0028]

Низший алкоксикарбонилметил в R^B1 предпочтительно представляет собой алкоксикарбонилметил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, и более предпочтительно этоксикарбонилметил, пропоксикарбонилметил или бутоксикарбонилметил (предпочтительно трет-бутоксикарбонилметил).

[0029]

Циклоалкилоксикарбонилметил в R^B1 и R^B1-1 предпочтительно представляет собой циклоалкилоксикарбонилметил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, и более предпочтительно циклогексилоксикарбонилметил.

[0030]

Алкоксикарбонилметил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, в R^B1-1 предпочтительно представляет собой этоксикарбонилметил, пропоксикарбонилметил или бутоксикарбонилметил (предпочтительно трет-бутоксикарбонилметил).

[0031]

Низший алкил в R^B5 и R^B6 предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, более предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и еще более предпочтительно этил.

[0032]

Низший алкил в R^B5-1 и R^B6-1 представляет собой от 1 до 5 атомов углерода, предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и более предпочтительно этил.

[0033]

Азотсодержащая алифатическая гетероциклическая группа в R^B5 и R^B6, а также R^B5-1 и R^B6-1, «взятые вместе со смежным атомом азота и представляющие необязательно замещенную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу», предпочтительно представляет собой азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу, имеющую 4-6 атомов углерода, более предпочтительно азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, или морфолин, и еще более предпочтительно пиперазин.

[0034]

Низший алкил в R^B2 предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, более предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и еще более предпочтительно метил.

[0035]

Алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, в R^B2-1 предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и более предпочтительно метил.

[0036]

Галоген в R^B3 и R^B4 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора.

[0037]

Низший алкил в R^B3 и R^B4 предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, более предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и еще более предпочтительно метил.

[0038]

Алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, в R^B3-1 и R^B4-1 предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и более предпочтительно метил.

[0039]

Низший алкил в R^C1 предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, более предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и еще более предпочтительно метил или этил.

[0040]

Низший алканоил в R^C1 предпочтительно представляет собой алканоил, содержащий от 2 до 11 атомов углерода, более предпочтительно алканоил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, и еще более предпочтительно ацетил.

[0041]

Низший алкил в R^D1 предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, более предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и еще более предпочтительно этил.

[0042]

Алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, в R^D1-1 более предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и более предпочтительно этил.

[0043]

Низший алкоксикарбонил в R^D1 предпочтительно представляет собой алкоксикарбонил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, более предпочтительно алкоксикарбонил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и еще более предпочтительно этоксикарбонил или метоксикарбонил.

[0044]

Алкоксикарбонил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, в R^D1-1 предпочтительно представляет собой алкоксикарбонил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода и более предпочтительно этоксикарбонил или метоксикарбонил.

[0045]

Галоген в R^F7 предпочтительно представляет собой атом фтора.

[0046]

Низший алкил в R^1b предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, более предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и еще более предпочтительно метил или пропил (предпочтительно изопропил).

[0047]

Примеры заместителей в «необязательно замещенном низшем алкиле» и «необязательно замещенном алкиле, имеющем от 1 до 5 атомов углерода» R^A5 и R^A5-1 включают один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, этокси, нитро, циано, карбокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, карбамоила, метилкарбамоила, этилкарбамоила, диметилкарбамоила, диэтилкарбамоила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, фурила, тиофенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, триазолила, оксадиазолила, тетразолила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, и тому подобное, где предпочтительным является амино.

[0048]

Примеры заместителей в «необязательно замещенном низшем алкениле» и «необязательно замещенном алкениле, имеющем от 2 до 6 атомов углерода» R^A5 и R^A5-1 включают один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, этокси, нитро, циано, карбокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, карбамоила, метилкарбамоила, этилкарбамоила, диметилкарбамоила, диэтилкарбамоила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, фурила, тиофенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, триазолила, оксадиазолила, тетразолила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, и тому подобное, где предпочтительным является амино.

[0049]

Примеры заместителей в «необязательно замещенном тетрагидропиридиниле» R^A5 и R^A5-1 включают галоген, метил, этил, гидрокси, метокси, этокси, нитро, циано, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, и тому подобное, но предпочтительно тетрагидропиридинил является незамещенным.

[0050]

Примеры заместителей в «необязательно замещенном дигидро-1H-пирролиле» R^A5 включают галоген, метил, этил, гидрокси, метокси, этокси, нитро, циано, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, и тому подобное, но предпочтительно дигидро-1H-пирролил является незамещенным.

[0051]

Примеры заместителей в «необязательно замещенном тетрагидро-1H-азепиниле» R^A5 включают галоген, метил, этил, гидрокси, метокси, этокси, нитро, циано, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, и тому подобное, но предпочтительно тетрагидро-1H-азепинил является незамещенным.

[0052]

Примеры заместителей в «необязательно замещенном низшем алкоксикарбонилметиле» и «необязательно замещенном алкоксикарбонилметиле, имеющем от 1 до 5 атомов углерода» R^B1 и R^B1-1 включают один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, этокси, нитро, циано, карбокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, карбамоила, метилкарбамоила, этилкарбамоила, диметилкарбамоила, диэтилкарбамоила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, фурила, тиофенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, триазолила, оксадиазолила, тетразолила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила, где предпочтительным является гидрокси, метокси или диметиламино, но также предпочтительны незамещенные случаи.

[0053]

Примеры заместителей в “необязательно замещенном циклоалкилоксикарбонилметиле” R^B1 и R^B1-1 включают один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, нитро, циано, карбокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, карбамоила, метилкарбамоила, этилкарбамоила, диметилкарбамоила, диэтилкарбамоила, и тому подобное, где предпочтительным является гидрокси.

[0054]

Примеры заместителей в R^B5 и R^B6, а также в R^B5-1 и R^B6-1 «взятые вместе со смежным атомом азота и представляющие необязательно замещенную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу» включают один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, нитро, циано, карбокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, карбамоила, метилкарбамоила, этилкарбамоила, диметилкарбамоила, диэтилкарбамоила, гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксипропила, и тому подобное, где предпочтительным является гидроксиэтил.

[0055]

Примеры заместителей в «необязательно замещенном низшем алкиле» и «необязательно замещенном алкиле, имеющем от 1 до 5 атомов углерода» R^B2 и R^B2-1 включают галоген, гидрокси, метокси, этокси, нитро, циано, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, фурил, тиофенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, и тому подобное, но предпочтительно низший алкил и алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, являются незамещенными.

[0056]

Примеры заместителей в «необязательно замещенном низшем алкиле» и «необязательно замещенном алкиле, имеющем от 1 до 5 атомов углерода» R^B3 и R^B4, а также R^B3-1 и R^B4-1 включают один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, этокси, нитро, циано, карбокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, карбамоила, метилкарбамоила, этилкарбамоила, диметилкарбамоила, диэтилкарбамоила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, фурила, тиофенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, триазолила, оксадиазолила, тетразолила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, и тому подобное, где предпочтительным является атом фтора или циано. Примерами «необязательно замещенного низшего алкила» и «необязательно замещенного алкила, имеющего от 1 до 5 атомов углерода» R^B3 и R^B4, а также R^B3-1 и R^B4-1 особенно предпочтительно являются незамещенный низший алкил и незамещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, соответственно.

[0057]

Примеры заместителей в «необязательно замещенном низшем алкиле» и «необязательно замещенном алкиле, имеющем от 1 до 5 атомов углерода» R^D1 и R^D1-1 включают галоген, гидрокси, метокси, этокси, нитро, циано, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, фурил, тиофенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, и тому подобное, но предпочтительно низший алкил и алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, являются незамещенными.

[0058]

Примеры заместителей в «необязательно замещенном низшем алкоксикарбониле» и «необязательно замещенном алкоксикарбониле, имеющем от 1 до 5 атомов углерода» R^D1 и R^D1-1 включают один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, этокси, нитро, циано, карбокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, карбамоила, метилкарбамоила, этилкарбамоила, диметилкарбамоила, диэтилкарбамоила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, фурила, тиофенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, триазолила, оксадиазолила, тетразолила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, и тому подобное, где предпочтительным является гидрокси или диметиламино, но также предпочтительными являются незамещенные случаи.

[0059]

В формуле (S1), X^1a и X^1b являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH-, предпочтительно, за исключением случая, когда (i) X^1a представляет собой -NH-SO₂- и X^1b представляет собой -SO₂-NH-, (ii) n^1a и n^1b равны 0, X^1a представляет собой -C(=O)-NH-, -SO₂-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-NH-, и X^1b представляет собой -NH-C(=O)-, -NH-SO₂-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH- и (iii) X^1a представляет собой -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH- и X^1b представляет собой -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH-.

Здесь, с левой стороны присоединения X^1a связывается с L¹ и с правой стороны присоединения X^1b связывается с L². Например, соединение No. 1a в нижеследующей таблице 1 представляет собой соединение, образованное связыванием L¹ с X^1a (-C(=O)-NH-) с левой стороны с получением L¹-C(=O)-NH- и связыванием L² с X^1b (-NH-C(=O)-) с правой стороны с получением -NH-C(=O)-L². То же самое относится к следующим.

[0060]

В формуле (S2), X^2a представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-SO₂- и X^2b представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂- или -CH₂-, предпочтительно за исключением случая, когда X^2a представляет собой -NH-SO₂- и X^2b представляет собой -SO₂-NH-. Аналогично вышеупомянутому, с левой стороны присоединения X^2a связывается с L¹ и с правой стороны присоединения X^2b связывается с L².

[0061]

В формуле (S3), X³ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -NH-C(=O)-NH- или -NH-CH₂-. Аналогично вышеупомянутому, с правой стороны присоединения X³ связывается с L².

[0062]

В формуле (S5), X^5a и X^5b являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-SO₂-, предпочтительно, за исключением случая, когда X^5a представляет собой -NH-SO₂- и X^5b представляет собой -SO₂-NH-. Аналогично вышеупомянутому, с левой стороны присоединения X^5a связывается с L¹ и с правой стороны присоединения X^5b связывается с L².

[0063]

В формуле (S6), X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -CH₂-NH или -NH-C(=O)-NH-, предпочтительно, за исключением случая, когда (i) Ar⁶ представляет собой оксадиазолдиил, пиразолдиил, тиофендиил или тетрагидропиридиндиил и X⁶ представляет собой -NH-SO₂- и (ii) n⁶ равно 1, Ar⁶ представляет собой пиразолдиил или тетрагидропиридиндиил, и X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-, -SO₂-NH-, -CH₂-NH- или -NH-C(=O)-NH-. Аналогично вышеупомянутому, с левой стороны присоединения X⁶ связывается с L¹.

[0064]

В формуле (S7), X⁷ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-C(=O)-NH-. Аналогично вышеупомянутому, с левой стороны присоединения X⁷ связывается с L¹.

[0065]

В формуле (S8), X^8a представляет собой -C(=O)-, -CH₂- или -NH-C(=O)- и X^8b представляет собой связь, -C(=O)-, -CH₂- или -CH(OH)-. Аналогично вышеупомянутому, с левой стороны присоединения X^8a связывается с L¹ и с правой стороны присоединения X^8b связывается с L².

[0066]

В формуле (S11), X^11a представляет собой -C(=O)-NH-, -SO₂-NH-, или -NH-C(=O)-NH- и X^11b представляет собой -C(=O)-NH- или -C(=O)-. Аналогично вышеупомянутому, с левой стороны присоединения X^11a связывается с L¹ и с правой стороны присоединения X^11b связывается с L².

[0067]

В приведенной выше формуле (S12), X¹² представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH- или -NH-C(=O)-NH-. Аналогично вышеупомянутому, с левой стороны присоединения X^11a связывается с L¹.

[0068]

В формуле (S16), X¹⁶ представляет собой -CH₂-O-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, или -NH-C(=O)-NH-, предпочтительно, за исключением случая, когда Z¹⁶ представляет собой O и X¹⁶ представляет собой -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH-. Аналогично вышеупомянутому, с левой стороны присоединения X¹⁶ связывается с L¹ через Z¹⁶ или тому подобное.

[0069]

В формуле (S17), X¹⁷ представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-SO₂- или -NH-C(=O)-NH-. Аналогично вышеупомянутому, с правой стороны присоединения X¹⁷ связывается с L².

[0070]

В общей формуле (I), L¹ и L² являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой группу, представленную одной формулой, выбранной из группы, состоящей из формул (A) - (F), где предпочтительно по крайней мере один из L¹ и L² представляет собой группу, представленную формулой (A) или (B), и более предпочтительно, по крайней мере, один из L¹ и L² представляет собой группу, представленную формулой (A).

[0071]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в общей формуле (I), когда L¹ и L² являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой группу, представленную формулой (A), (B), (C) или (D), S предпочтительно представляет собой группу, представленную одной формулой, выбранной из группы, состоящей из формул (S1) - (S15).

[0072]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в общей формуле (I), когда L¹ или L² представляет собой группу, представленную формулой (E), S предпочтительно представляет собой группу, представленную формулой (S16), (S17) или (S18).

[0073]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в общей формуле (I), когда L¹ представляет собой группу, представленную формулой (F), S предпочтительно представляет собой группу, представленную любой из следующих:

группа, представленная формулой (S1), где X^1a представляет собой -C(=O)-NH-,

группа, представленная формулой (S2), где X^2a представляет собой -C(=O)-NH-,

группа, представленная формулой (S3),

группа, представленная формулой (S4),

группа, представленная формулой (S5), где X^5a представляет собой -C(=O)-NH-,

группа, представленная формулой (S6), где X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-,

группа, представленная формулой (S7), где X⁷ представляет собой -C(=O)-NH-,

группа, представленная формулой (S8), где X^8a представляет собой -C(=O)-,

группа, представленная формулой (S11), где X^11a представляет собой -C(=O)-NH-,

группа, представленная формулой (S12), где X¹² представляет собой -C(=O)-NH-,

группа, представленная формулой (S14), или

группа, представленная формулой (S15).

[0074]

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в общей формуле (I), когда L² представляет собой группу, представленную формулой (F), S представляет собой группу, представленную любой из следующих:

группа, представленная формулой (S1), где X^1b представляет собой -NH-C(=O)-,

группа, представленная формулой (S2) где X^2b представляет собой -NH-C(=O)-,

группа, представленная формулой (S3), где X³ представляет собой -NH-C(=O)-,

группа, представленная формулой (S4),

группа, представленная формулой (S5), где X^5b представляет собой -NH-C(=O)-,

группа, представленная формулой (S13), где n¹³ равно 0,

группа, представленная формулой (S15), или

группа, представленная формулой (S17), где X¹⁷ представляет собой -NH-C(=O)-.

[0075]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A), (B), (C), (D) или (F), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), (B), (C) или (D), и S представляет собой группу, представленную формулой (S1).

[0076]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A) (предпочтительно формулой (A1), формулой (A5) или формулой (A15)), L² представляет собой группу, представленную формулой (A) (предпочтительно формулой (A1)), и S представляет собой группу, представленную формулой (S1).

[0077]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), и S представляет собой группу, представленную формулой (S2).

[0078]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A), (B) или (C), L² представляет собой группу, представленную формулой (A) или (B), и S представляет собой группу, представленную формулой (S3).

[0079]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A) (предпочтительно формулой (A1) или формулой (A5)), L² представляет собой группу, представленную формулой (A) (предпочтительно формулой (A1) или формулой (A5)), и S представляет собой группу, представленную формулой (S3).

[0080]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), и S представляет собой группу, представленную формулой (S4) или (S5).

[0081]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A), (B), (C) или (D), L² представляет собой формулу (A), (B) или (D), и S представляет собой группу, представленную формулой (S6).

[0082]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A) (предпочтительно формулой (A1) или формулой (A5)), L² представляет собой группу, представленную формулой (A) (предпочтительно группа, представленная формулой (A1) или формулой (A5)), и S представляет собой группу, представленную формулой (S6).

[0083]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A) или (B), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), и S представляет собой группу, представленную формулой (S7).

[0084]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A) или (B), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), и S представляет собой группу, представленную формулой (S8).

[0085]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), и S представляет собой группу, представленную формулой (S9).

[0086]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A) или (B), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), и S представляет собой группу, представленную формулой (S10).

[0087]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A) или (B), L² представляет собой группу, представленную формулой (A) или (B), и S представляет собой группу, представленную формулой (S11). Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A) или (B), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), и S представляет собой группу, представленную формулой (S11), где группа, представленная указанной формулой (S11), представляет собой группу, где X^11b представляет собой -C(=O)-, и группа, представленная указанной формулой (A) в L², представляет собой группу, где кольцо RA представляет собой пиперидиндиил, азетидиндиил, пирролидиндиил или гомопиперидиндиил.

[0088]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ представляет собой группу, представленную формулой (A), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), и S представляет собой группу, представленную формулой (S12), (S13), (S14) или (S15).

[0089]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ представляет собой группу, представленную формулой (E), L² представляет собой группу, представленную формулой (A), и S представляет собой группу, представленную формулой (S16), (S17), или (S18).

[0090]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), формула (A) представляет собой следующую формулу (A)-1:

[Химическая формула 35]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к S,

R^A1-1 представляет собой атом водорода,

R^A2-1 и R^A3-1 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, (предпочтительно, R^A2-1 представляет собой метил и R^A3-1 представляет собой этил),

R^A5-1 представляет собой атом водорода, атом фтора, необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, который может быть замещен амино, и более предпочтительно пропил, замещенный амино), необязательно замещенный алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода (предпочтительно пропенил, необязательно замещенный амино, и более предпочтительно, пропенил, замещенный амино), или необязательно замещенный тетрагидропиридинил (предпочтительно тетрагидропиридинил),

кольцо RA-1 представляет собой бензолдиил, циклоалкандиил (предпочтительно циклобутандиил или циклогександиил), пиридиндиил или пиперидиндиил, и

n^1A-1 имеет значение 0 или 1 (предпочтительно 0)).

[0091]

Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), формула (A) представляет собой формулу (A)-1, где в формуле (A)-1,

волнистая линия представляет место присоединения к S,

R^A1-1 представляет собой атом водорода,

R^A2-1 и R^A3-1 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно, R^A2-1 представляет собой метил и R^A3-1 представляет собой этил),

R^A5-1 представляет собой атом водорода,

кольцо RA-1 представляет собой бензолдиил, циклогександиил или пиридиндиил, и

n^1A-1 имеет значение 0 или 1 (предпочтительно 0).

[0092]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), формула (B) представляет собой следующую формулу (B)-1:

[Химическая формула 36]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к S,

R^B1-1 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный алкоксикарбонилметил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно необязательно замещенный этоксикарбонилметил (более предпочтительно гидрокси-замещенный этоксикарбонил, метокси-замещенный этоксикарбонил, или диметиламино-замещенный этоксикарбонил), необязательно замещенный пропоксикарбонилметил (более предпочтительно метокси-замещенный пропоксикарбонилметил), или бутоксикарбонилметил (более предпочтительно трет-бутоксикарбонилметил)), необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилметил (предпочтительно необязательно замещенный циклогексилоксикарбонилметил (более предпочтительно гидрокси-замещенный циклогексилметил) или -CH₂CONR^B5-1R^B6-1 (где R^B5-1 и R^B6-1 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно, R^B5-1 представляет собой атом водорода и R^B5-1 представляет собой этил), или они взяты вместе со смежным атомом азота и представляют собой необязательно замещенную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу (предпочтительно пиперазин),

R^B2-1 представляет собой необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно метил), и

R^B3-1 и R^B4-1 представляют собой необязательно замещенный алкил (предпочтительно метил), содержащий от 1 до 5 атомов углерода).

[0093]

Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), формула (B) представляет собой формулу (B)-1, где в формуле (B)-1,

волнистая линия представляет место присоединения к S,

R^B1-1 представляет собой трет-бутоксикарбонилметил,

R^B2-1 представляет собой необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно метил), и

R^B3-1 и R^B4-1 представляют собой необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно метил).

[0094]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), формула (C) представляет собой следующую формулу (C)-1:

[Химическая формула 37]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к S,

R^C1-1 представляет собой атом водорода,

R^C3-1 представляет собой атом водорода или гидрокси, и

кольцо RC-1 представляет собой бензолдиил или пиперидиндиил (предпочтительно, кольцо RC-1 представляет собой пиперидиндиил, когда R^C3-1 представляет собой атом водорода, и кольцо RC-1 представляет собой бензолдиил, когда R^C3-1 представляет собой гидрокси)).

[0095]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), формула (D) представляет собой следующую формулу (D)-1:

[Химическая формула 38]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к S,

R^D1-1 представляет собой необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно этил), или необязательно замещенный алкоксикарбонил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно гидроксилзамещенный этоксикарбонил, диэтиламино-замещенный этоксикарбонил, или незамещенный метоксикарбонил)).

[0096]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), формула (E) представляет собой следующую формулу (E)-1:

[Химическая формула 39]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к S,

R^E1-1 представляет собой атом водорода,

R^E2-1 и R^E3-1 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно, R^E2-1 представляет собой метил и R^E3-1 представляет собой этил), и

R^E5-1 представляет собой атом водорода).

[0097]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), формула (F) представляет собой следующую формулу (F)-1:

[Химическая формула 40]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к S,

R^F1-1 представляет собой атом водорода,

R^F2-1 и R^F3-1 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно, R^F2-1 представляет собой метил и R^F3-1 представляет собой этил),

R^F5-1 представляет собой атом водорода, и

R^F7-1 представляет собой атом водорода или атом фтора).

[0098]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), формула (S) представляет собой следующую формулу (S1)-1:

[Химическая формула 41]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

n^1a-1 и n^1b-1 являются одинаковыми или разными и каждый имеет значение 0 или 1,

X^1a-1 и X^1b-1 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH- (за исключением случаев, когда (i) X^1a-1 представляет собой -NH-SO₂- и X^1b-1 представляет собой -SO₂-NH-, (ii) n^1a-1 и n^1b-1 имеют значение 0, X^1a-1 представляет собой -C(=O)-NH-, -SO₂-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-NH-, и X^1b-1 представляет собой -NH-C(=O)-, -NH-SO₂-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH-, и (iii) X^1a-1 представляет собой -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH- и X^1b-1 представляет собой -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH-), когда предпочтительно X^1a-1 и X^1b-1 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH- (за исключением случаев, когда (i) X^1a представляет собой -NH-C(=O)-NH- и X^1b представляет собой -NH-C(=O)-NH- и (ii) n^1a и n^1b имеют значение 0, X^1a представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-NH-, и X^1b представляет собой -NH-C(=O)-), и более предпочтительно X^1a представляет собой -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH- и X^1b представляет собой -C(=O)-NH-, и

R^1a-1 представляет собой атом водорода, R^1b-1 представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно метил или изопропил), или R^1a-1 и R^1b-1 вместе представляют собой карбонил).

[0099]

Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), S представляет собой формулу (S1)-1, где в формуле (S1)-1,

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

n^1a-1 и n^1b-1 являются одинаковыми или разными и каждый имеет значение 0 или 1,

X^1a-1 и X^1b-1 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH- (за исключением случаев, когда (i) X^1a-1 представляет собой -NH-SO₂- и X^1b-1 представляет собой -SO₂-NH-, (ii) n^1a-1 и n^1b-1 имеют значение 0, X^1a-1 представляет собой -C(=O)-NH-, -SO₂-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-NH-, и X^1b-1 представляет собой -NH-C(=O)-, -NH-SO₂-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH-, и (iii) X^1a-1 представляет собой -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH- и X^1b-1 представляет собой -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- или -NH-C(=O)-NH-), когда предпочтительно X^1a-1 и X^1b-1 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH- (за исключением случаев, когда (i) X^1a представляет собой -NH-C(=O)-NH- и X^1b представляет собой -NH-C(=O)-NH- и (ii) n^1a и n^1b имеют значение 0, X^1a представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-NH-, и X^1b представляет собой -NH-C(=O)-), и более предпочтительно X^1a представляет собой -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH- и X^1b представляет собой -C(=O)-NH-, и

R^1a-1 представляет собой атом водорода и R^1b-1 представляет собой атом водорода.

[0100]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), S представляет собой следующую формулу (S2)-1:

[Химическая формула 42]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

X^2a-1 представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-,

X^2b-1 представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- или -CH₂-, и

Z^2-1 представляет собой CH или N (за исключением случаев, когда (i) Z^2-1 представляет собой N и X^2b-1 представляет собой -NH-C(=O)- и (ii) Z^2-1 представляет собой CH и X^2b-1 представляет собой -CH₂-)).

[0101]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), S представляет собой следующую формулу (S3)-1:

[Химическая формула 43]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

n^3a-1 и n^3b-1 являются одинаковыми или разными, и каждый имеет значение 1 или 2,

X^3-1 представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH-, или -NH-CH₂- (предпочтительно -C(=O)-NH-), и

Z^3-1 представляет собой CH или N (за исключением случаев, когда (i) Z^3-1 представляет собой N и X^3-1 представляет собой -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH-, или -NH-CH₂- и (ii) Z^3-1 представляет собой N и n^3a-1 или n^3b-1 равно 1)).

[0102]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), S представляет собой следующую формулу (S5)-1:

[Химическая формула 44]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L², и

X^5a-1 и X^5b-1 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- или -NH-SO₂- (предпочтительно, X^5a представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-SO₂- и X^5b представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-)).

[0103]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), S представляет собой следующую формулу (S6)-1:

[Химическая формула 45]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

n^6-1 имеет значение 1 или 2,

Ar^6-1 представляет собой триазолдиил, оксадиазолдиил, пиразолдиил, тиофендиил или тетрагидропиридиндиил, и

X^6-1 представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- или -CH₂-NH- (за исключением случая, когда (i) n^6-1 равно 1, Ar^6-1 представляет собой пиразолдиил или тетрагидропиридиндиил, и X^6-1 представляет собой -C(=O)-NH- или -CH₂-NH-)).

[0104]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), S представляет собой следующую формулу (S7)-1:

[Химическая формула 46]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

X^7-1 представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-,

n^7-1 имеет значение 1, и

Z^7-1 представляет собой S, SO или SO₂).

[0105]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), S представляет собой следующую формулу (S8)-1:

[Химическая формула 47]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

X^8a-1 представляет собой -C(=O)- или -CH₂-, и

X^8b-1 представляет собой связь, -C(=O)-, -CH₂- или -CH(OH)-).

[0106]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), S представляет собой следующую формулу (S9)-1:

[Химическая формула 48]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

Ar^9-1 представляет собой триазолдиил или оксазолдиил, и

Z^9-1 представляет собой CH₂ или NH (за исключением случаев, когда (i) Ar^9-1 представляет собой триазолдиил и Z^9-1 представляет собой NH и (ii) Ar^9-1 представляет собой оксазолдиил и Z^9-1 представляет собой CH₂)).

[0107]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), S представляет собой следующую формулу (S10)-1:

[Химическая формула 49]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L², и

Z^10-1 представляет собой O или NH).

[0108]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), S представляет собой следующую формулу (S11)-1:

[Химическая формула 50]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

X^11a-1 представляет собой -C(=O)-NH-, и

X^11b-1 представляет собой -C(=O)-NH- или -C(=O)-).

[0109]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), S представляет собой следующую формулу (S12)-1:

[Химическая формула 51]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

X^12-1 представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-,

Z^12a-1 представляет собой CH₂ или NH (за исключением случая, когда X^12-1 представляет собой -C(=O)-NH- и Z^12a-1 представляет собой NH),

Z^12b-1 представляет собой CH₂ или O (за исключением случая, когда Z^12a-1 представляет собой NH и Z^12b-1 представляет собой O), и

Z^12c-1 представляет собой связь или O (за исключением случаев, когда (i) Z^12b-1 представляет собой O и Z^12c-1 представляет собой O и (ii) Z^12a-1 представляет собой NH и Z ^12c-1 представляет собой O)).

[0110]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), S представляет собой следующую формулу (S13)-1:

[Химическая формула 52]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L², и

n^13-1 имеет значение 0 или 2).

[0111]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), S представляет собой следующую формулу (S16)-1:

[Химическая формула 53]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

n^16-1 имеет значение 1 или 2,

Z^16-1 представляет собой связь, CH₂ или O,

X^16-1 представляет собой -CH₂-O- или -C(=O)-NH-, и

Ar^16-1 представляет собой триазолдиил, оксадиазолдиил или пиразолдиил (за исключением случаев, когда (i) X^16-1 представляет собой -CH₂-O- и Ar^16-1 представляет собой оксадиазолдиил или пиразолдиил и (ii) n^16-1 равно 1, X^16-1 представляет собой -C(=O)-NH-, и Ar^16-1 представляет собой пиразолдиил)).

[0112]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), S представляет собой следующую формулу (S17)-1:

[Химическая формула 54]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L²,

n^17-1 имеет значение 1 или 2, и

X^17-1 представляет собой -C(=O)-NH-).

[0113]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), S представляет собой следующую формулу (S18)-1:

[Химическая формула 55]

(где

волнистая линия представляет место присоединения к L¹ или L², и

n^18a-1 имеет значение 2, n^18b-1 имеет значение 2, и n^18c-1 имеет значение 1).

[0114]

Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) (предпочтительно формулой (A1)) и S представляет собой группу, представленную формулой (S1), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно, R^A2 представляет собой метил и R^A3 представляет собой этил), R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S1),

n^1a и n^1b имеют значение 1, X^1a и X^1b являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-, R^1a представляет собой атом водорода, и R^1b представляет собой атом водорода.

[0115]

Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) (предпочтительно формулой (A1) или (A5)) и S представляет собой группу, представленную формулой (S1), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно, R^A2 представляет собой метил и R^A3 представляет собой этил), R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил или циклоалкандиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S1),

n^1a и n^1b имеют значение 0,

X^1a и X^1b являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH- (предпочтительно -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH-) (за исключением случая, когда X^1a представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-NH- и X^1b представляет собой -NH-C(=O)- или -NH-C(=O)-NH-), и

R^1a представляет собой атом водорода и R^1b представляет собой атом водорода.

[0116]

Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) (предпочтительно формулой (A1) или (A15)) и S представляет собой группу, представленную формулой (S1), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно, R^A2 представляет собой метил и R^A3 представляет собой этил), R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил или пиридиндиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S1),

n^1a и n^1b имеют значение 1,

X^1a и X^1b являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-, и

R^1a представляет собой атом водорода и R^1b представляет собой атом водорода.

[0117]

Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) (предпочтительно формулой (A1) или (A5)) и S представляет собой группу, представленную формулой (S3), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно, R^A2 представляет собой метил и R^A3 представляет собой этил), R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил или циклоалкандиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S3),

n^3a и n^3b имеют значение 2, X³ представляет собой -C(=O)-NH-, и Z³ представляет собой N.

[0118]

Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) (предпочтительно формулой (A1) или (A5)) и S представляет собой группу, представленную формулой (S3), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно, R^A2 представляет собой метил и R^A3 представляет собой этил), R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил или циклоалкандиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S3),

n^3a и n^3b имеют значение 1, X³ представляет собой -C(=O)-NH-, и Z³ представляет собой CH.

[0119]

Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) (предпочтительно формулой (A1)) и S представляет собой группу, представленную формулой (S6), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно, R^A2 представляет собой метил и R^A3 представляет собой этил), R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S6),

n⁶ имеет значение 1, Ar⁶ представляет собой оксадиазолдиил, и X⁶ представляет собой -CH₂-NH-.

[0120]

Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) (предпочтительно формулой (A1)) и S представляет собой группу, представленную формулой (S6), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно, R^A2 представляет собой метил и R^A3 представляет собой этил), R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S6),

n⁶ имеет значение 1, Ar⁶ представляет собой триазолдиил, и X⁶ представляет собой -CH₂-NH-.

[0121]

Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) (предпочтительно формулой (A1) или (A5)) и S представляет собой группу, представленную формулой (S6), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно, R^A2 представляет собой метил и R^A3 представляет собой этил), R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил или циклоалкандиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S6),

n⁶ имеет значение 1, Ar⁶ представляет собой оксадиазолдиил, и X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-.

[0122]

Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I), L¹ и L² представляют собой группу, представленную формулой (A) (предпочтительно формулой (A1) или (A5)) и S представляет собой группу, представленную формулой (S6), где

в формуле (A),

R^A1 представляет собой атом водорода, R^A2 и R^A3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода (предпочтительно, R^A2 представляет собой метил и R^A3 представляет собой этил), R^A5 представляет собой атом водорода, кольцо RA представляет собой бензолдиил или циклоалкандиил, и n^1A имеет значение 0, и

в формуле (S6),

n⁶ имеет значение 2, Ar⁶ представляет собой триазолдиил, и X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-.

[0123]

Фармацевтически приемлемая соль соединения (I) включает, например, фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, соль металла, соль аммония, соль присоединения органического амина, соль присоединения аминокислоты, и тому подобное. Примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты соединения (I) включают соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, нитрат, сульфат, фосфат, и тому подобное; и соль органической кислоты, такую как ацетат, оксалат, малеат, фумарат, цитрат, бензоат, метансульфонат, и тому подобное; и тому подобное. Примеры фармацевтически приемлемой соли металла включают соль щелочного металла, такую как натриевая соль, калиевая соль и тому подобное; соль щелочноземельного металла, такую как соль магния, соль кальция и тому подобное; соль алюминия; цинковая соль; и тому подобное. Примеры фармацевтически приемлемой аммониевой соли включают такую соль, как аммоний, тетраметиламмоний, и тому подобное. Примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения органического амина включают аддитивную соль, такую как морфолин, пиперидин и тому подобное, и примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения аминокислот включают аддитивные соли, такие как лизин, глицин, фенилаланин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, и тому подобное.

[0124]

Соединение по настоящему изобретению означает соединение, которое имеет желаемые свойства для одного или нескольких различных параметров оценки, требуемых для фармацевтической композиции или терапевтического или профилактического средства для лечения рака, свойства, включая не только фармакологическую активность, но также физическую стабильность, стабильность при физиологических условия, безопасность для живого организма, и тому подобное.

[0125]

Способ получения соединения (I)

Далее будет описан способ получения соединения (I).

В данном случае, в способе производства, описанном ниже, когда определенные группы изменяются в условиях способа получения или не подходят для реализации способа получения, целевые соединения могут быть получены с использованием способа введения и удаления обычно используемой защитной группы в синтетической органической химии [например, способ, описанный в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition by T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999) и тому подобное]. Кроме того, в зависимости от необходимости, порядок стадий реакции, таких как введение заместителей и тому подобное, также может быть изменен.

Сначала из соединений (I) будет описан способ получения соединения, имеющего химическую структуру L¹ или L², соответствующую лиганду.

[0126]

[Способ получения 1]

Из соединений, представленных формулой (A), при условии наличия химической структуры, в которой кольцо RA представляет собой кольцо RA1 и n^1A равно 0, (i) соединение (a-10), в котором карбокси связан с участком волнистой линии, (ii) соединение (a-14), в котором амино связан с участком волнистой линии, и (iii) соединение (a-12), в котором галоген связан с участком волнистой линии, могут быть получены в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 56]

(где R^A1, R^A2, R^A3 и R^A5 имеют значения, определенные выше, X представляет собой галоген, R^A4 представляет собой низший алкил, кольцо RA1 представляет собой бензолдиил или пиридиндиил, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), п-метоксибензил (PMB), и тому подобное).

[0127]

(Стадия 1)

Соединение (a-2) может быть получено путем взаимодействия соединения (a-1) и от 0,001 эквивалента до 0,5 эквивалента родиевого катализатора в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

Примеры родиевого катализатора включают трис(трифенилфосфин)карбонил родий гидрид и тому подобное.

[0128]

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран (THF), ацетонитрил, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0129]

Соединение (a-1) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.118, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0130]

(Стадия 2)

Соединение (a-4) может быть получено путем взаимодействия соединения (a-a2), от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (a-2), и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (a-3) в присутствии каталитического количества хлорида висмута(III) в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0131]

Примеры растворителя включают THF, ацетонитрил, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0132]

Соединение (a-3) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

Соединение (a-a2) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0133]

(Стадия 3)

Соединение (a-6) может быть получено путем взаимодействия соединения (a-4) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (a-5) в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0134]

Примеры основания включают гидрид натрия, гидрид калия, литий диизопропиламид (LDA), бис[триметилсилил]амид лития, бис[триметилсилил]амид натрия, метоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, гидроксид натрия, 1,8- диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU), триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, и тому подобное.

[0135]

Примеры растворителя включают хлороформ, дихлорметан, диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидон (NMP), диметилсульфоксид (DMSO), THF, ацетонитрил, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0136]

Соединение (a-5) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, p. 101, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0137]

(Стадия 4)

Когда P в соединении (a-6) представляет собой, например, Boc, соединение (a-7) может быть получено путем реакции соединения (a-6) в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка кислоты в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

Примеры кислоты включают хлористоводродную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бис(трифторметансульфонил)имид, и тому подобное.

[0138]

Примеры растворителя включают хлороформ, дихлорметан, толуол, THF, ацетонитрил, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0139]

Кроме того, когда P в соединении (a-6) представляет собой, например, Cbz, соединение (a-7) может быть получено путем взаимодействия соединения (a-6) в присутствии от 0,001 эквивалента до 0,5 эквивалента палладиевого катализатора в атмосфере водорода в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0140]

Примеры палладиевого катализатора включают палладий на углероде, гидроксид палладия, и тому подобное.

[0141]

Примеры растворителя включают метанол, этанол, этилацетат, THF, 1,4-диоксан, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0142]

Кроме того, когда P в соединении (a-6) представляет собой, например, PMB, соединение (a-7) может быть получено путем взаимодействия соединения (a-6) в присутствии от 1 эквивалента до 5 эквивалентов окислителя в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение 5 минут до 120 часов. Соединение (a-7) также может быть получено таким же способом как, когда P представляет собой Boc или Cbz.

[0143]

Примеры окислителя включают 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ), аммоний церий(IV) нитрат (CAN), и тому подобное.

[0144]

Примеры растворителя включают хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0145]

(Стадия 5)

Соединение (a-9) может быть получено путем взаимодействия соединения (a-7), от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (a-8), и от 0,001 эквивалента до 2 эквивалентов катализатора меди(II) в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка основания в атмосфере кислорода в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0146]

Примеры медного катализатора включают ацетат меди(II), хлорид меди(II), оксид меди(II), и пентагидрат сульфата меди, и тому подобное.

[0147]

Примеры основания включают пиридин, 4-диметиламинопиридин, DBU, триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, и тому подобное.

[0148]

Примеры растворителя включают хлороформ, дихлорметан, THF, ацетонитрил, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0149]

Соединение (a-8) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, p.97, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0150]

(Стадия 6)

Соединение (a-10) может быть получено путем взаимодействия соединения (a-9) в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0151]

Примеры основания включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, и тому подобное.

[0152]

Примеры растворителя включают метанол, этанол, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, воду, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0153]

(Стадия 7)

Соединение (a-13) может быть получено путем взаимодействия соединения (a-7) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (a-15) в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0154]

Примеры основания включают гидрид натрия, гидрид калия, LDA, бис[триметилсилил]амид лития, бис[триметилсилил]амид натрия, метоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, гидроксид натрия, DBU, триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, и тому подобное.

[0155]

Примеры растворителя включают DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0156]

Соединение (a-15) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 17, p. 396, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0157]

(Стадия 8)

Соединение (a-14) может быть получено путем взаимодействия соединения (a-13) в присутствии от 0,001 эквивалента до 0,5 эквивалента палладиевого катализатора в атмосфере водорода в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0158]

Примеры палладиевого катализатора включают палладий на углероде, гидроксид палладия, и тому подобное.

[0159]

Примеры растворителя включают метанол, этанол, этилацетат, THF, 1,4-диоксан, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0160]

(Стадия 9)

Соединение (a-12) может быть получено с использованием соединения (a-7) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (a-11) таким же способом, как на стадии 5 способа получения 1.

[0161]

Соединение (a-11) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, p.97, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0162]

[Способ получения 1-2]

Из соединений, представленных формулой (A), при условии наличия химической структуры, в которой кольцо RA представляет собой кольцо RA1 и n1^A равно 1, (i) соединение (a-18), в котором карбокси связан с участком волнистой линии, (ii) соединение (a-21), в котором амино связан с участком волнистой линии, и (iii) соединение (a-23), в котором галоген связан с участком волнистой линии, могут быть получены в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 57]

(где R^A1, R^A2, R^A3 и R^A5 имеют значения, определенные выше, R^A4 представляет собой низший алкил, X^t1 представляет собой галоген, и кольцо RA1 представляет собой бензолдиил или пиридиндиил).

[0163]

(Стадия 1)

Соединение (a-17) может быть получено путем взаимодействия соединения (a-7) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (a-16) в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0164]

Примеры основания включают гидрид натрия, гидрид калия, LDA, бис[триметилсилил]амид лития, бис[триметилсилил]амид натрия, метоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, гидроксид натрия, DBU, триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, и тому подобное.

[0165]

Примеры растворителя включают DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

Соединение (a-16) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p. 377, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0166]

(Стадия 2)

Соединение (a-18) может быть получено с использованием соединения (a-17) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0167]

(Стадия 3)

Соединение (a-20) может быть получено с использованием соединения (a-7) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (a-19) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-2.

Соединение (a-19) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.377, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0168]

(Стадия 4)

Соединение (a-21) может быть получено с использованием соединения (a-20) таким же способом, как на стадии 8 способа получения 1.

[0169]

(Стадия 5)

Соединение (a-23) может быть получено с использованием соединения (a-7) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (a-22) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-2.

[0170]

Соединение (a-22) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.377, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0171]

[Способ получения 1-3]

Из соединений, представленных формулой (A), при условии наличия химической структуры, в которой кольцо RA представляет собой кольцо RA2 и n1^A равно 0, (i) соединение (a-26), в котором карбокси связан с участком волнистой линии, и (ii) соединение (a-29), в котором амино связан с участком волнистой линии; и из соединений, представленных формулой (A), соединение (a-32) в котором кольцо RA представляет собой кольцо RA3, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 58]

(где R^A1, R^A2, R^A3, R^A5 и P имеют значения, определенные выше, R^A4 представляет собой низший алкил, кольцо RA2 представляет собой циклоалкандиил, и кольцо RA3 представляет собой пиперидиндиил, азетидиндиил, пирролидиндиил или гомопиперидиндиил).

[0172]

(Стадия 1)

Соединение (a-25) может быть получено путем взаимодействия соединения (a-7) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (a-24) в присутствии от 1 эквивалента до 5 эквивалентов восстанавливающего средства и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов кислоты в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение 5 минут до 120 часов.

[0173]

Примеры восстанавливающего средства включают боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, и тому подобное.

[0174]

Примеры кислоты включают хлористоводродную кислоту, трифторуксусную кислоту, уксусную кислоту, и тому подобное.

[0175]

Примеры растворителя включают метанол, этанол, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0176]

Соединение (a-24) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, p. 153, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0177]

(Стадия 2)

Соединение (a-26) может быть получено с использованием соединения (a-25) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0178]

(Стадия 3)

Соединение (a-28) может быть получено с использованием соединения (a-7) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (a-27) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0179]

Соединение (a-27) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, p.153, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0180]

(Стадия 4)

Соединение (a-29) может быть получено с использованием соединения (a-28) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0181]

(Стадия 5)

Соединение (a-31) может быть получено с использованием соединения (a-7) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (a-30) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0182]

Соединение (a-30) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, p.153, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0183]

(Стадия 6)

Соединение (a-32) может быть получено с использованием соединения (a-31) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0184]

[Способ получения 1-4]

Из соединений, представленных формулой (A), при условии наличия химической структуры, в которой кольцо RA представляет собой кольцо RA2 и n^1A равно 1, (i) соединение (a-35), в котором карбокси связан с участком волнистой линии, и (ii) соединение (a-38), в котором амино связан с участком волнистой линии; и из соединений, представленных формулой (A), соединение (a-41), в котором кольцо RA представляет собой кольцо RA3, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 59]

(где R^A1, R^A2, R^A3, R^A5 и P имеют значения, определенные выше, R^A4 представляет собой низший алкил, кольцо RA2 представляет собой циклоалкандиил, и кольцо RA3 представляет собой пиперидиндиил, азетидиндиил, пирролидиндиил или гомопиперидиндиил).

[0185]

(Стадия 1)

Соединение (a-34) может быть получено с использованием соединения (a-7) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (a-33) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0186]

Соединение (a-33) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0187]

(Стадия 2)

Соединение (a-35) может быть получено с использованием соединения (a-34) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0188]

(Стадия 3)

Соединение (a-37) может быть получено с использованием соединения (a-7) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (a-36) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0189]

Соединение (a-36) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, p. 1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0190]

(Стадия 4)

Соединение (a-38) может быть получено с использованием соединения (a-37) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0191]

(Стадия 5)

Соединение (a-40) может быть получено с использованием соединения (a-7) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (a-39) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0192]

Соединение (a-39) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0193]

(Стадия 6)

Соединение (a-41) может быть получено с использованием соединения (a-40) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0194]

[Способ получения 2]

Из соединений, представленных формулой (B), при условии наличия химической структуры, в которой R^B1 представляет собой R^B7, (i) соединение (b-9), в котором бром связан с участком волнистой линии, (ii) соединение (b-10), в котором карбокси связан с участком волнистой линии, и (iii) соединение (b-11), в котором амино связан с участком волнистой линии, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 60]

(где R^B2, R^B3 и R^B4 имеют значения, определенные выше, R^B7 представляет собой атом водорода и трет-бутоксикарбонилметил, и Fmoc представляет собой 9-флуоренилметилоксикарбонил).

[0195]

(Стадия 1)

Соединение (b-3) может быть получено путем взаимодействия соединения (b-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (b-2) в присутствии от 1 эквивалента до 5 эквивалентов серы и 0,25-5 эквивалентов основания в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0196]

Примеры основания включают пирролидин, пиперидин, морфолин, и тому подобное.

[0197]

Примеры растворителя включают метанол, этанол, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0198]

Соединение (b-1) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p. 517, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0199]

Соединение (b-2) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, p.153, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0200]

(Стадия 2)

Соединение (b-5) может быть получено путем взаимодействия соединения (b-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (b-4) в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка конденсирующего средства и, при необходимости, в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка добавки в растворителе в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0201]

Примеры конденсирующего средства включают дициклогексилкарбодиимид (DCC), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU), (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолино-карбений гексафторфосфат (COMU), и тому подобное.

[0202]

Примеры добавки включают 1-гидроксибензотриазол моногидрат (HOBt), триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, и тому подобное.

[0203]

Примеры растворителя включают хлороформ, дихлорметан, DMF, DMA, THF, ацетонитрил, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0204]

Соединение (b-4) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, p.175, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0205]

(Стадия 3)

Соединение (b-6) может быть получено путем взаимодействия соединения (b-5) в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0206]

Примеры основания включают пирролидин, пиперидин, морфолин, и тому подобное.

[0207]

Примеры растворителя включают метанол, этанол, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0208]

(Стадия 4)

Соединение (b-7) может быть получено путем взаимодействия соединения (b-6) в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка кислоты в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0209]

Примеры кислоты включают уксусную кислоту, муравьиную кислоту, хлористоводродную кислоту, сульфат магния, и тому подобное.

[0210]

Примеры растворителя включают метанол, этанол, толуол и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0211]

(Стадия 5)

Соединение (b-9) может быть получено путем взаимодействия соединения (b-7) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (b-8) в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка основания и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов эфира фосфорной кислоты в растворителе при температуре от -78°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0212]

Примеры основания включают гидрид натрия, гидрид калия, LDA, бис[триметилсилил]амид лития, бис[триметилсилил]амид натрия, метоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, гидроксид натрия, DBU, триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, и тому подобное.

[0213]

Примеры эфира фосфорной кислоты включают диэтилхлорфосфат, диметилхлорфосфат, и тому подобное.

[0214]

Примеры растворителя включают DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0215]

Соединение (b-8) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p. 406, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0216]

(Стадия 6)

Соединение (b-10) может быть получено путем взаимодействия соединения (b-9) в присутствии от 0,001 эквивалента до 0,5 эквивалента палладиевого катализатора, от 0,001 эквивалента до 0,5 эквивалента фосфорного лиганда, и от 1 эквивалента до большого избытка основания в атмосфере оксида углерода в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0217]

Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(PPh₃)₄), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий дихлорид (Pd(dppf)Cl₂), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd₂(dba)₃), и тому подобное.

[0218]

Примеры фосфорного лиганда включают трифенилфосфин, трибутилфосфин, бис(дифенилфосфино)пропан, бис(дифенилфосфино)бутан, бис(дифенилфосфино)ферроцен, и тому подобное.

[0219]

Примеры основания включают гидрид натрия, гидрид калия, LDA, бис[триметилсилил]амид лития, бис[триметилсилил]амид натрия, метоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, гидроксид натрия, DBU, триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, и тому подобное.

[0220]

Примеры растворителя включают DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, 1,4-диоксан, толуол, воду, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0221]

(Стадия 7)

Соединение (b-11) может быть получено путем взаимодействия соединения (b-10) в присутствии от 1 эквивалента до 5 эквивалентов дифенилфосфорилазида и от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0222]

Примеры основания включают карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, фосфат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, DBU, триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, и тому подобное.

[0223]

Примеры растворителя включают THF, ацетонитрил, 1,4-диоксан, толуол, воду, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0224]

[Способ получения T2]

Из соединений, представленных формулой (B), при условии наличия химической структуры, в которой R^B1 представляет собой R^B9, (i) соединение (b-16), в котором бром связан с участком волнистой линии, (ii) соединение (b-20), в котором карбокси связан с участком волнистой линии, и (iii) соединение (b-24), в котором амино связан с участком волнистой линии, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями.

[Химическая формула 61]

(где R^B2, R^B3, R^B4, R^B5 и R^B6 имеют значения, определенные выше, R^B8 представляет собой необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный циклоалкил, R^B9 представляет собой необязательно замещенный низший алкоксикарбонилметил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилметил или -CH₂CONR^B5R^B6, ^tBu представляет собой трет-бутил, Bn представляет собой бензил, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Cbz, Fmoc, и тому подобное).

[0225]

(Стадия 1)

Соединение (b-13) может быть получено путем взаимодействия соединения (b-12) в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка кислоты без растворителя или в растворителе при температуре от 0°C до 150°C в течение от 5 минут до 120 часов.

Соединение (b-12), из соединения (b-9), полученного на стадии 5 способа получения 2, представляет собой соединение, в котором R^B7 представляет собой трет-бутоксикарбонилметил.

[0226]

Примеры кислоты включают хлористоводродную кислоту, серную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, тетрахлорид титана, трифторид бора, и тому подобное, и они используются по отдельности или в виде смеси.

[0227]

Примеры растворителя включают метанол, этанол, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, толуол, этилацетат, ацетонитрил, диэтиловый эфир, THF, 1,2-диметоксиэтан (DME), 1,4-диоксан, DMF, DMA, NMP, и тому подобное, и они используются по отдельности или в виде смеси.

[0228]

(Стадия 2)

Соединение (b-16) может быть получено с использованием соединения (b-13) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (b-14) или соединения (b-15) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0229]

Соединение (b-14) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0230]

Соединение (b-15) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0231]

(Стадия 3)

Соединение (b-18) может быть получено путем взаимодействия соединения (b-17) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов бензилбромида в присутствии от 1 эквивалента до 10 эквивалентов основания без растворителя или в растворителе при температуре от -20°C до 150°C в течение от 5 минут до 120 часов.

[0232]

Соединение (b-17), из соединения (b-10), полученного на стадии 6 способа получения 2, представляет собой соединение, в котором R^B7 представляет собой трет-бутоксикарбонилметил.

[0233]

Примеры основания включают карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия, триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, DBU, и тому подобное.

[0234]

Примеры растворителя включают метанол, этанол, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, толуол, этилацетат, ацетонитрил, THF, DME, 1,4-диоксан, DMF, DMA, NMP, пиридин, и тому подобное, и они используются по отдельности или в виде смеси.

[0235]

(Стадия 4)

Соединение (b-19) может быть получено с использованием соединения (b-18) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (b-14) или соединения (b-15) таким же способом, как на стадии 1 и стадии 2.

[0236]

(Стадия 5)

Соединение (b-20) может быть получено путем взаимодействия соединения (b-19) в присутствии от 0,001 эквивалента до 0,5 эквивалента палладиевого катализатора в атмосфере водорода в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0237]

Примеры палладиевого катализатора включают палладий на углероде, гидроксид палладия, и тому подобное.

[0238]

Примеры растворителя включают метанол, этанол, этилацетат, THF, 1,4-диоксан, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0239]

(Стадия 6)

Соединение (b-22) может быть получено путем взаимодействия соединения (b-21) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (b-1t) в присутствии от 1 эквивалента до 10 эквивалентов основания без растворителя или в растворителе при температуре от -20°C до 150°C в течение от 5 минут до 120 часов.

[0240]

Соединение (b-1t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, p. 167 (1955) и тому подобное] или способами на их основе.

[0241]

Соединение (b-21), из соединения (b-11), полученного на стадии 7 способа получения 2, представляет собой соединение, в котором R^B7 представляет собой трет-бутоксикарбонилметил.

[0242]

Примеры основания включают карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, DBU, 4-диметиламинопиридин, и тому подобное.

[0243]

Примеры растворителя включают метанол, этанол, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, толуол, этилацетат, ацетонитрил, диэтиловый эфир, THF, DME, 1,4-диоксан, DMF, DMA, NMP, пиридин, воду, и тому подобное, и они используются по отдельности или в виде смеси.

[0244]

(Стадия 7)

Соединение (b-23) может быть получено с использованием соединения (b-22) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (b-14) или соединения (b-15) таким же способом, как на стадии 1 и стадии 2.

[0245]

(Стадия 8)

Соединение (b-24) может быть получено таким же способом, как на стадии 5, когда P в соединении (b-23) представляет собой, например, Cbz, и может быть получено таким же способом, как на стадии 3 способа получения 2, когда P в соединении (b-23) представляет собой, например, Fmoc.

[0246]

[Способ получения 3]

Из соединений, представленных формулой (C), соединение (c-7), имеющее химическую структуру, в которой R^C3 представляет собой гидрокси и кольцо RC представляет собой бензолдиил, и имеющее карбокси, связанный с волнистым участком, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 62]

(где R^C1 имеет значение, определенное выше, X представляет собой галоген, и R^C2 представляет собой низший алкил).

[0247]

(Стадия 1)

Соединение (c-3) может быть получено путем взаимодействия соединения (c-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (c-2) в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0248]

Примеры основания включают гидрид натрия, гидрид калия, бутиллитий, LDA, бис[триметилсилил]амид лития, бис[триметилсилил]амид натрия, метоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, гидроксид натрия, DBU, триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, и тому подобное.

[0249]

Примеры растворителя включают DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0250]

Соединение (c-2) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.341, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0251]

(Стадия 2)

Соединение (c-5) может быть получено путем взаимодействия соединения (c-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (c-4) в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0252]

Примеры растворителя включают THF, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, толуол, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0253]

Соединение (c-4) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, p. 78, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0254]

(Стадия 3)

Соединение (c-6) может быть получено путем взаимодействия соединения (c-5) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)изоксазола в присутствии 0,001 эквивалента до 0,5 эквивалента палладиевого катализатора и от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0255]

Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия, хлорид палладия, Pd(PPh₃)₄, бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид, Pd(dppf)Cl₂, Pd₂(dba)₃, и тому подобное.

[0256]

Примеры основания включают карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, фосфат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, DBU, триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, и тому подобное.

[0257]

Примеры растворителя включают DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, 1,4-диоксан, толуол, воду, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0258]

(Стадия 4)

Соединение (c-7) может быть получено с использованием соединения (c-6) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0259]

[Способ получения Y4]

Из соединений, представленных формулой (C), при условии наличия химической структуры, в которой R^C3 представляет собой атом водорода и кольцо RC представляет собой кольцо RC1, (i) соединение (c-11), в котором карбокси связан с участком волнистой линии, и (ii) соединение (c-14), в котором амино связан с участком волнистой линии, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 63]

(где R^C1 и R^C2 имеют значения, определенные выше, P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное, и кольцо RC1 представляет собой пиперидиндиил, азетидиндиил, пирролидиндиил или гомопиперидиндиил. В данном случае, один вторичный амин, который образует кольцо RC1, становится реакционной точкой с соединением (c-8)).

[0260]

(Стадия 1)

Соединение (c-8) может быть получено с использованием соединения (c-3) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 3.

[0261]

(Стадия 2)

Соединение (c-10) может быть получено с использованием соединения (c-8) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов (c-9) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0262]

Соединение (c-9) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p. 351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0263]

(Стадия 3)

Соединение (c-11) может быть получено с использованием соединения (c-10) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0264]

(Стадия 4)

Соединение (c-13) может быть получено с использованием соединения (c-8) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (c-12) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0265]

Соединение (c-12) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0266]

(Стадия 5)

Соединение (c-14) может быть получено с использованием соединения (c-13) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0267]

[Способ получения 4]

Из соединений, имеющих химическую структуру, представленную формулой (D), (i) соединение (d-6), в котором карбокси связан с участком волнистой линии, (ii) соединение (d-9), в котором амино связан с участком волнистой линии, и (iii) соединение (d-11), в котором бром связан с участком волнистой линии, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 64]

(где R^D1 имеет значение, определенное выше, R^D2 представляет собой низший алкил, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0268]

(Стадия 1)

Соединение (d-3) может быть получено путем взаимодействия циклогексан-1,3-диона и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (d-2) в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0269]

Примеры основания включают гидрид натрия, гидрид калия, LDA, бис[триметилсилил]амид лития, бис[триметилсилил]амид натрия, метоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, гидроксид натрия, DBU, триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, и тому подобное.

[0270]

Примеры растворителя включают DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0271]

Соединение (d-2) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0272]

(Стадия 2)

Соединение (d-5) может быть получено путем взаимодействия соединения (d-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (d-4) в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0273]

Примеры основания включают гидрид натрия, гидрид калия, LDA, бис[триметилсилил]амид лития, бис[триметилсилил]амид натрия, метоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, гидроксид натрия, DBU, триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, и тому подобное.

[0274]

Примеры растворителя включают толуол, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0275]

Соединение (d-4) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0276]

(Стадия 3)

Соединение (d-6) может быть получено с использованием соединения (d-5) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0277]

(Стадия 4)

Соединение (d-8) может быть получено с использованием соединения (d-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (d-7) таким же способом, как на стадии 2.

[0278]

Соединение (d-7) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0279]

(Стадия 5)

Соединение (d-9) может быть получено с использованием соединения (d-8) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

(Стадия 6)

Соединение (d-11) может быть получено с использованием соединения (d-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (d-10) таким же способом, как на стадии 2.

[0280]

Соединение (d-10) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0281]

[Способ получения Y5]

Соединение (e-1), имеющее химическую структуру, представленную формулой (E), и имеющее атом водорода, связанный с волнистым участком, может быть получено таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[Способ получения Y6]

Соединение (f-5), имеющее химическую структуру, представленную формулой (F), и имеющее карбокси, связанный с волнистым участком, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 65]

(где R^F1, R^F2, R^F3, R^F5 и R^F7 имеют значения, определенные выше, и R^F4 и R^F8 каждый представляет низший алкил).

[0282]

(Стадия 1)

Соединение (f-1) может быть получено с использованием соединения (f-f1) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов 4-гидроксициклогексан-1-она таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

Соединение (f-f1) может быть получено таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0283]

(Стадия 2)

Соединение (f-2) может быть получено путем взаимодействия соединения (f-1) в присутствии от 1 эквивалента до 5 эквивалентов окислителя в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение 5 минут до 120 часов.

[0284]

Примеры окислителя включают периодинан десса-мартина (DMP), DMSO/оксалилхлорид, триоксид серы-пиридин, и тому подобное.

[0285]

Примеры растворителя включают дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, толуол, этилацетат, ацетонитрил, диэтиловый эфир, THF, DME, 1,4-диоксан, DMF, DMA, NMP, DMSO, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0286]

(Стадия 3)

Соединение (f-4) может быть получено путем взаимодействия от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (f-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов основания в растворителе при температуре от -78°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 30 минут и, затем путем добавления соединения (f-2) к реакционной смеси и реакции смеси при температуре от -78°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0287]

Примеры основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия, LDA, бис[триметилсилил]амид лития, бис[триметилсилил]амид натрия, DBU, и тому подобное.

[0288]

Примеры растворителя включают THF, DME, гексаметилфосфорный триамид (HMPA), и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0289]

Соединение (f-3) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 4th Edition, Volume 24, p.243, Maruzen Co., Ltd. (1994) и тому подобное] или способами на их основе.

[0290]

(Стадия 4)

Соединение (f-5) может быть получено с использованием соединения (f-4) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0291]

Далее будет описан способ получения соединения (I) с использованием соединений (a-10), (a-12), (a-14), (a-18), (a-21), (a-23), (a-26), (a-29), (a-32), (a-35), (a-38), (a-41), (b-9), (b-10), (b-11), (b-16), (b-20), (b-24), (c-7), (c-11), (c-14), (d-6), (d-9), (d-11), (e-1), (f-1) и/или (f-5), которые получены вышеупомянутым способом получения 1, способом получения 1-2, способом получения 1-3, способом получения 1-4, способом получения 2, способом получения T2, способом получения 3, способом получения Y4, способом получения 4 или способом получения Y6.

[0292]

Эти соединения (a-10), (a-18), (a-26), (a-35), (b-10), (b-20), (c-7), (c-11), (d-6), и (f-5) вместе должны быть представлены как L-CO₂H (I-1). Аналогичным образом соединения (a-14), (a-21), (a-29), (a-38), (b-11), (b-24), (c-14), и (d-9) должны быть представлены как L-NH₂ (I-2), и соединение, в котором X представляет собой бром, среди соединений (a-12) и (a-23), и соединение (b-9), (b-16), и (d-11) должны быть представлены как L-Br (I-3).

[0293]

[Способ получения 5]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S1), (i) соединение (I-13), в котором X^1b представляет собой -NH-C(=O)-, и (ii) соединение (I-14), в котором X^1b представляет собой -NH-SO₂-, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 66]

(где R^1a, R^1b, n^1a, n^1b и X^1a имеют значения, определенные выше, L представляет собой L¹ или L², и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0294]

(Стадия 1)

Соединение (I-5) может быть получено с использованием соединения (I-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-4) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0295]

Соединение (I-4) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p. 351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0296]

(Стадия 2)

Соединение (I-7) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-6) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0297]

Соединение (I-6) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0298]

(Стадия 3)

Соединение (I-9) может быть получено путем взаимодействия соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-8) в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0299]

Примеры основания включают триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, и тому подобное.

[0300]

Примеры растворителя включают хлороформ, дихлорметан, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0301]

Соединение (I-8) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.571 (1963) и тому подобное] или способами на их основе.

[0302]

(Стадия 4)

Соединение (I-11) может быть получено путем (i) взаимодействия соединения (I-3) в присутствии от 1 эквивалента до 5 эквивалентов 4-метоксифенилметантиола, от 0,001 эквивалента до 3 эквивалентов палладиевого катализатора, от 0,001 эквивалента до 3 эквивалентов фосфорного лиганда, и от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя в течение 5 минут до 120 часов, и затем, (ii) взаимодействия полученного соединения в присутствии от 1 эквивалента до 5 эквивалентов трихлоризоциануровой кислоты и от 1 эквивалента до большого избытка соединения (I-4) в растворителе при температуре от -20°C до комнатной температуры в течение от 5 минут до 120 часов.

[0303]

Примеры палладиевого катализатора, используемого в (i), включают Pd₂(dba)₃ и тому подобное.

[0304]

Примеры фосфорного лиганда, используемого в (i), включают ксантфос и тому подобное.

[0305]

Примеры основания, используемого в (i), включают триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, трет-бутоксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, и тому подобное.

[0306]

Примеры растворителя, используемого в (i), включают DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, 1,4-диоксан, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0307]

Примеры растворителя, используемого в (ii), включают ацетонитрил, воду, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0308]

(Стадия 5)

Соединение (I-12) может быть получено с использованием соединения (I-5), (I-7), (I-9), (I-11), (I-2t), (I-3t), (I-5t), или (I-6t) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0309]

(Стадия 6)

Соединение (I-13) может быть получено с использованием соединения (I-12) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0310]

(Стадия 7)

Соединение (I-14) может быть получено с использованием соединения (I-12) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-3) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0311]

(Стадия 8)

Соединение (I-2t) может быть получено путем взаимодействия соединения (I-1t), от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-4), и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов тиокарбонильного реагента в присутствии от 1 эквивалента до 10 эквивалентов основания в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0312]

Примеры тиокарбонильного реагента включают тиофосген, 1,1-тиокарбонилдиимидазол, и тому подобное.

[0313]

Примеры основания включают триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, и тому подобное.

[0314]

Примеры растворителя включают дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, толуол, этилацетат, ацетонитрил, диэтиловый эфир, THF, DMF, NMP, пиридин, и тому подобное, и они используются по отдельности или в виде смеси.

[0315]

Что касается соединения (I-1t), соединение (ly-58), полученное на стадии 1 способа получения YS12-1, и соединение (f-1), полученное на стадии 1 способа получения Y6, в совокупности представлены как соединение (I-1t).

[0316]

(Стадия 9)

Соединение (I-3t) может быть получено путем взаимодействия соединения (I-1t), от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-4), и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов карбонильного реагента в присутствии от 1 эквивалента до 10 эквивалентов основания в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение 5 минут до 120 часов.

[0317]

Примеры карбонильного реагента включают фосген, 1,1-карбонилдиимидазол (CDI), и тому подобное.

[0318]

Примеры основания включают триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, и тому подобное.

[0319]

Примеры растворителя включают дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, толуол, этилацетат, ацетонитрил, диэтиловый эфир, THF, DMF, NMP, пиридин, и тому подобное, и они используются по отдельности или в виде смеси.

[0320]

(Стадия 10)

Соединение (I-5t) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-4t) таким же способом, как на стадии 9.

[0321]

Соединение (I-4t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p. 1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0322]

(Стадия 11)

Соединение (I-6t) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-4) таким же способом, как на стадии 9.

[0323]

[Способ получения 6]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S1), соединение (I-24), в котором X^1b представляет собой -C(=O)-NH-, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 67]

(где R^1a, R^1b, n^1a, n^1b и X^1a имеют значения, определенные выше, L представляет собой L¹ или L², и R^e представляет собой низший алкил).

[0324]

(Стадия 1)

Соединение (I-19) может быть получено с использованием соединения (I-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-15) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0325]

Соединение (I-15) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p. 351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0326]

(Стадия 2)

Соединение (I-20) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-16) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0327]

Соединение (I-16) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, p. 1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0328]

(Стадия 3)

Соединение (I-21) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-17) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 5.

[0329]

Соединение (I-17) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.571 (1963) и тому подобное] или способами на их основе.

[0330]

(Стадия 4)

Соединение (I-22) может быть получено с использованием соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-15) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0331]

(Стадия 5)

Соединение (I-23) может быть получено с использованием соединения (I-19), (I-20), (I-21), (I-22), (I-9t), (I-10t), (I-12t) или (I-13t) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0332]

(Стадия 6)

Соединение (I-24) может быть получено с использованием соединения (I-23) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

(Стадия 7)

Соединение (I-9t) может быть получено с использованием соединения (I-1t) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-15) таким же способом, как на стадии 8 способа получения 5.

[0333]

(Стадия 8)

Соединение (I-10t) может быть получено с использованием соединения (I-1t) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-15) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0334]

(Стадия 9)

Соединение (I-12t) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-11t) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0335]

Соединение (I-11t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0336]

(Стадия 10)

Соединение (I-13t) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-15) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0337]

[Способ получения 7]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S1), при условии, что X^1b представляет собой -SO₂-NH-, (i) соединение (I-16t), в котором X^1a представляет собой -C(=O)-NH-, (ii) соединение (I-17t), в котором X^1a представляет собой -SO₂-NH-, (iii) соединение (I-18t), в котором X^1a представляет собой -O-C(=S)-NH-, (iv) соединение (I-19t), в котором X^1a представляет собой -O-C(=O)-NH-, (v) соединение (I-20t), в котором X^1a представляет собой -NH-C(=O)-NH-, (vi) соединение (I-21t), в котором X^1a представляет собой -NH-C(=O)-, и (vii) соединение (I-22t), в котором X^1a представляет собой -NH-C(=O)-O-, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 68]

(где R^1a, R^1b, n^1a и n^1b имеют значения, определенные выше, L представляет собой L¹ или L², R^e представляет собой низший алкил, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0338]

(Стадия 1)

Соединение (I-27) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-25) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 5.

[0339]

Соединение (I-25) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.571 (1963) и тому подобное] или способами на их основе.

[0340]

(Стадия 2)

Соединение (I-28) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-26) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 5.

[0341]

Соединение (I-26) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p. 571 (1963) и тому подобное] или способами на их основе.

[0342]

(Стадия 3)

Соединение (I-29) может быть получено с использованием соединения (I-27) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0343]

(Стадия 4)

Соединение (I-30) может быть получено с использованием соединения (I-28) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0344]

(Стадия 5)

Соединение (I-16t) может быть получено с использованием соединения (I-29) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0345]

(Стадия 6)

Соединение (I-17t) может быть получено с использованием соединения (I-29) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-3) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0346]

(Стадия 7)

Соединение (I-21t) может быть получено с использованием соединения (I-30) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0347]

(Стадия 8)

Соединение (I-18t) может быть получено с использованием соединения (I-29) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1t) таким же способом, как на стадии 8 способа получения 5.

[0348]

(Стадия 9)

Соединение (I-19t) может быть получено с использованием соединения (I-29) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1t) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0349]

(Стадия 10)

Соединение (I-20t) может быть получено с использованием соединения (I-29) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0350]

(Стадия 11)

Соединение (I-15t) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-14t) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 5.

[0351]

Соединение (I-14t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.571 (1963) и тому подобное] или способами на их основе.

(Стадия 12)

[0352]

Соединение (I-22t) может быть получено с использованием соединения (I-15t) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0353]

[Способ получения 8]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S2), при условии, что Z² представляет собой CH, (i) соединение (I-41), в котором X^2b представляет собой -NH-C(=O)-, и (ii) соединение (I-42), в котором X^2b представляет собой -NH-SO₂-, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 69]

(где X^2a имеет значение, определенное выше, L представляет собой L¹ или L², и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0354]

(Стадия 1)

Соединение (I-36) может быть получено с использованием соединения (I-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-32) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0355]

Соединение (I-32) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p. 351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0356]

(Стадия 2)

Соединение (I-37) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-33) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0357]

Соединение (I-33) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0358]

(Стадия 3)

Соединение (I-38) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-34) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 5.

[0359]

Соединение (I-34) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.571 (1963) и тому подобное] или способами на их основе.

[0360]

(Стадия 4)

Соединение (I-39) может быть получено с использованием соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-32) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0361]

(Стадия 5)

Соединение (I-40) может быть получено с использованием соединения (I-36), (I-37), (I-38) или (I-39) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0362]

(Стадия 6)

Соединение (I-41) может быть получено с использованием соединения (I-40) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0363]

(Стадия 7)

Соединение (I-42) может быть получено с использованием соединения (I-40) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-3) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0364]

[Способ получения 9]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S2), соединение (I-52), в котором Z² представляет собой CH и X^2b представляет собой -C(=O)-NH- может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 70]

(где X^2a имеет значение, определенное выше, L представляет собой L¹ или L², и R^e представляет собой низший алкил).

[0365]

(Стадия 1)

Соединение (I-47) может быть получено с использованием соединения (I-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-43) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0366]

Соединение (I-43) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0367]

(Стадия 2)

Соединение (I-48) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-44) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0368]

Соединение (I-44) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0369]

(Стадия 3)

Соединение (I-49) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-45) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 5.

[0370]

Соединение (I-45) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.571 (1963) и тому подобное] или способами на их основе.

[0371]

(Стадия 4)

Соединение (I-50) может быть получено с использованием соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-43) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0372]

(Стадия 5)

Соединение (I-51) может быть получено с использованием соединения (I-47), (I-48), (I-49) или (I-50) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0373]

(Стадия 6)

Соединение (I-52) может быть получено с использованием соединения (I-51) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0374]

[Способ получения 10]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S2), соединение (I-59), в котором Z² представляет собой CH и X^2b представляет собой -SO₂-NH- может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 71]

(где X^2a имеет значение, определенное выше, L представляет собой L¹ или L², R^e представляет собой низший алкил, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0375]

(Стадия 1)

Соединение (I-55) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-53) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 5.

[0376]

Соединение (I-53) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.571 (1963) и тому подобное] или способами на их основе.

[0377]

(Стадия 2)

Соединение (I-56) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-54) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 5.

[0378]

Соединение (I-54) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963) и тому подобное] или способами на их основе.

[0379]

(Стадия 3)

Соединение (I-57) может быть получено с использованием соединения (I-55) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0380]

(Стадия 4)

Соединение (I-58) может быть получено с использованием соединения (I-56) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0381]

(Стадия 5)

Из соединений (I-59), соединение, в котором X^2a представляет собой -C(=O)-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-57) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0382]

(Стадия 6)

Из соединений (I-59), соединение, в котором X^2a представляет собой -SO₂-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-57) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-3) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0383]

(Стадия 7)

Из соединений (I-59), соединение, в котором X^2a представляет собой -NH-C(=O)- может быть получено с использованием соединения (I-58) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0384]

[Способ получения YS2]

В соединении (I), в котором S представляет собой формулу (S2), при условии, что Z² представляет собой N, (i) соединение (I-31t), в котором X^2b представляет собой -C(=O)-NH-, и (ii) соединение (I-32t), в котором X^2b представляет собой -CH₂-, могут быть получены в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 72]

(где X^2a имеет значение, определенное выше, L представляет собой L¹ или L², и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0385]

(Стадия 1)

Соединение (I-26t) может быть получено с использованием соединения (I-1) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-23t) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0386]

Соединение (I-23t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0387]

(Стадия 2)

Соединение (I-27t) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-24t) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0388]

Соединение (I-24t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0389]

(Стадия 3)

Соединение (I-28t) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-25t) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 5.

[0390]

Соединение (I-25t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.571 (1963) и тому подобное] или способами на их основе.

[0391]

(Стадия 4)

Соединение (I-29t) может быть получено с использованием соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-23t) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0392]

(Стадия 5)

Соединение (I-30t) может быть получено с использованием соединения (I-26t), соединения (I-27t), соединения (I-28t) или соединения (I-29t) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0393]

(Стадия 6)

Соединение (I-31t) может быть получено с использованием соединения (I-30t) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

(Стадия 7)

[0394]

Соединение (I-32t) может быть получено с использованием соединения (I-30t) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-40t) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0395]

Соединение (I-40t) может быть получено в соответствии со стадией 10 способа получения 17.

[0396]

[Способ получения 11]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S3), соединение (I-63), в котором Z³ представляет собой CH и X³ представляет собой X^3a, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 73]

(где n^3a и n^3b имеют значения, определенные выше, L представляет собой L¹ или L², X^3a представляет собой -NH-C(=O)-, -NH-SO₂-, -NH-C(=O)-NH- или -NHCH₂-, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0397]

(Стадия 1)

Соединение (I-61) может быть получено с использованием соединения (I-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-60) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0398]

Соединение (I-60) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

(Стадия 2)

[0399]

Соединение (I-62) может быть получено с использованием соединения (I-61) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0400]

(Стадия 3)

Из соединений (I-63), соединение, в котором X^3a представляет собой -NH-C(=O)-, может быть получено с использованием соединения (I-62) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0401]

(Стадия 4)

Из соединений (I-63), соединение, в котором X^3a представляет собой -NH-SO₂-, может быть получено с использованием соединения (I-62) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-3) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0402]

(Стадия 5)

Из соединений (I-63), соединение, в котором X^3a представляет собой -NH-C(=O)-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-62) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (l-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0403]

(Стадия 6)

Из соединений (I-63), соединение, в котором X^3a представляет собой -NHCH₂-, может быть получено с использованием соединения (I-62) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-40t) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0404]

[Способ получения 12]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S3), соединение (I-68), в котором Z³ представляет собой CH и X³ представляет собой X^3b, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 74]

(где n^3a и n^3b имеют значения, определенные выше, L представляет собой L¹ или L², X^3b представляет собой -C(=O)-NH- или -SO₂-NH-, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0405]

(Стадия 1)

Из соединений (I-66), соединение, в котором X^3b представляет собой -C(=O)-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-64) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0406]

Соединение (I-64) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0407]

(Стадия 2)

Из соединений (I-66), соединение, в котором X^3b представляет собой -SO₂-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-65) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 5.

[0408]

Соединение (I-65) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.571 (1963) и тому подобное] или способами на их основе.

[0409]

(Стадия 3)

Соединение (I-67) может быть получено с использованием соединения (I-66) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0410]

(Стадия 4)

Соединение (I-68) может быть получено с использованием соединения (I-67) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0411]

[Способ получения YS3]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S3), соединение (I-35t), в котором Z³ представляет собой N, X³ представляет собой -C(=O)-NH-, и n^3a и n^3b равны 2, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 75]

(где L представляет собой L¹ или L², и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0412]

(Стадия 1)

Соединение (I-33t) может быть получено с использованием соединения (I-1) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-36t) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0413]

Соединение (I-36t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0414]

(Стадия 2)

Соединение (I-34t) может быть получено с использованием соединения (I-33t) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0415]

(Стадия 3)

Соединение (I-35t) может быть получено с использованием соединения (I-34t) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0416]

[Способ получения 13]

Соединение (I), в котором S представляет собой формулу (S4), может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 76]

(где L представляет собой L¹ или L², и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0417]

(Стадия 1)

Соединение (I-70) может быть получено с использованием соединения (I-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-69) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0418]

Соединение (I-69) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0419]

(Стадия 2)

Соединение (I-71) может быть получено с использованием соединения (I-70) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0420]

(Стадия 3)

Соединение (I-72) может быть получено с использованием соединения (I-71) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0421]

[Способ получения 14]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S5), (i) соединение (I-82), в котором X^5b представляет собой -NH-C(=O)-, и (ii) соединение (I-83), в котором X^5b представляет собой -NH-SO₂-, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 77]

(где X^5a имеет значение, определенное выше, L представляет собой L¹ или L², и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0422]

(Стадия 1)

Соединение (I-77) может быть получено с использованием соединения (I-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-73) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0423]

Соединение (I-73) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0424]

(Стадия 2)

Соединение (I-78) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-74) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0425]

Соединение (I-74) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0426]

(Стадия 3)

Соединение (I-79) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-75) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 5.

[0427]

Соединение (I-75) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.571 (1963) и тому подобное] или способами на их основе.

[0428]

(Стадия 4)

Соединение (I-80) может быть получено с использованием соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-73) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0429]

(Стадия 5)

Из соединений (I-81), соединение, в котором X^5a представляет собой -C(=O)-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-77) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0430]

(Стадия 6)

Из соединений (I-81), соединение, в котором X^5a представляет собой -NH-C(=O)-, может быть получено с использованием соединения (I-78) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0431]

(Стадия 7)

Из соединений (I-81), соединение, в котором X^5a представляет собой -NH-SO₂-, может быть получено с использованием соединения (I-79) таким же способом, как на стадии 8 способа получения 1.

[0432]

(Стадия 8)

Из соединений (I-81), соединение, в котором X^5a представляет собой -SO₂-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-80) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0433]

(Стадия 9)

Соединение (I-82) может быть получено с использованием соединения (I-81) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0434]

(Стадия 10)

Соединение (I-83) может быть получено с использованием соединения (I-81) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-3) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0435]

[Способ получения 15]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S5), соединение (I-93), в котором X^5b представляет собой -C(=O)-NH-, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 78]

(где X^5a имеет значение, определенное выше, L представляет собой L¹ или L², и R^e представляет собой низший алкил).

[0436]

(Стадия 1)

Соединение (I-88) может быть получено с использованием соединения (I-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-84) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0437]

Соединение (I-84) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0438]

(Стадия 2)

Соединение (I-89) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-85) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0439]

Соединение (I-85) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0440]

(Стадия 3)

Соединение (I-90) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-86) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 5.

[0441]

Соединение (I-86) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.571 (1963) и тому подобное] или способами на их основе.

[0442]

(Стадия 4)

Соединение (I-91) может быть получено с использованием соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-84) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0443]

(Стадия 5)

Соединение (I-92) может быть получено с использованием соединения (I-88), (I-89), (I-90) или (I-91) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0444]

(Стадия 6)

Соединение (I-93) может быть получено с использованием соединения (I-92) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0445]

[Способ получения 16]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S5), соединение (I-100), в котором X^5b представляет собой -SO₂-NH-, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 79]

(где X^5a имеет значение, определенное выше, L представляет собой L¹ или L², и R^e представляет собой низший алкил).

[0446]

(Стадия 1)

Соединение (I-96) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-94) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 5.

[0447]

Соединение (I-94) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.571 (1963) и тому подобное] или способами на их основе.

[0448]

(Стадия 2)

Соединение (I-97) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-95) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 5.

[0449]

Соединение (I-95) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.571 (1963) и тому подобное] или способами на их основе.

[0450]

(Стадия 3)

Соединение (I-98) может быть получено с использованием соединения (I-96) таким же способом, как на стадии 8 способа получения 1.

[0451]

(Стадия 4)

Соединение (I-99) может быть получено с использованием соединения (I-97) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0452]

(Стадия 5)

Из соединений (I-100), соединение, в котором X^5a представляет собой -C(=O)-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-98) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0453]

(Стадия 6)

Из соединений (I-100), соединение, в котором X^5a представляет собой -SO₂-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-98) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-3) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0454]

(Стадия 7)

Из соединений (I-100), соединение, в котором X^5a представляет собой -NH-C(=O)-, может быть получено с использованием соединения (I-99) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0455]

[Способ получения 17]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S6), соединение (I-103), в котором Ar⁶ представляет собой триазол, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 80]

(где X⁶ и n⁶ имеют значения, определенные выше, и L представляет собой L¹ или L²).

[0456]

(Стадия 1)

Из соединений (I-101), соединение, в котором X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-37t) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0457]

Соединение (I-37t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0458]

(Стадия 2)

Из соединений (I-101), соединение, в котором X⁶ представляет собой -NH-C(=O)-, может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-38t) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0459]

Соединение (I-38t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0460]

(Стадия 3)

Из соединений (I-101), соединение, в котором X⁶ представляет собой -NH-SO₂-, может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-39t) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 5.

[0461]

Соединение (I-39t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.571 (1963) и тому подобное] или способами на их основе.

[0462]

(Стадия 4)

Из соединений (I-101), соединение, в котором X⁶ представляет собой -SO₂-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-37t) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0463]

(Стадия 5)

Соединение (I-102) может быть получено путем взаимодействия соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов реагента для азидирования в присутствии, при необходимости, от 1 эквивалента до 5 эквивалентов добавки в растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0464]

Примеры реагента для азидирования включают 2-азидо-1,3-диметилимидазолиний гексафторфосфат (ADMP) и тому подобное.

[0465]

Примеры добавки включают 4-диметиламинопиридин (DMAP), триэтиламин, и тому подобное.

[0466]

Примеры растворителя включают дихлорметан, ацетонитрил, THF, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0467]

(Стадия 6)

Соединение (I-103) может быть получено путем взаимодействия соединения (I-101) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-102) в присутствии от 0,001 эквивалента до 2 эквивалентов медного катализатора и от 0,001 эквивалента до 2 эквивалентов L-аскорбата натрия в растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0468]

Примеры медного катализатора включают пентагидрат сульфата меди и тому подобное.

[0469]

Примеры растворителя включают хлороформ, дихлорметан, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, воду, 1,4-диоксан, втор-бутанол, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0470]

(Стадия 7)

Из соединений (I-101), соединение, в котором X⁶ представляет собой -CH₂-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-40t) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-37t) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0471]

(Стадия 8)

Из соединений (I-101), соединение, в котором X⁶ представляет собой -NH-C(=O)-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-37t) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0472]

(Стадия 9)

Соединение (I-41t) может быть получено путем взаимодействия соединения (I-1) в присутствии от 1 эквивалента до 10 эквивалентов восстанавливающего средства в растворителе при температуре от -78°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 минут.

[0473]

Примеры восстанавливающего средства включают литийалюминийгидрид, диизобутилалюминий гидрид, натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрид, боран-диметилсульфидный комплекс, борогидрид лития, боргидрид натрия, и тому подобное.

[0474]

Примеры растворителя включают метанол, этанол, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, толуол, ацетонитрил, диэтиловый эфир, THF, DME, 1,4-диоксан, DMF, DMA, NMP, и тому подобное, и они используются по отдельности или в виде смеси.

[0475]

(Стадия 10)

Соединение (I-40t) может быть получено путем взаимодействия соединения (I-41t) в присутствии от 1 эквивалента до 10 эквивалентов окислителя в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 минут.

[0476]

Примеры окислителя включают диоксид марганца, DMP, триоксид серы-пиридин, DMSO/оксалилхлорид, и тому подобное.

[0477]

Примеры растворителя включают дихлорметан, THF, DME, 1,4-диоксан, DMF, DMA, NMP, DMSO, и тому подобное, и они используются по отдельности или в виде смеси.

[0478]

[Способ получения 18]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S6), соединение (I-112), в котором Ar⁶ представляет собой 1,3,4-оксадиазолдиил, могжет быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 81]

(где X⁶ и n⁶ имеют значения, определенные выше, L представляет собой L¹ или L², R^e представляет собой низший алкил, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0479]

(Стадия 1)

Соединение (I-106) может быть получено с использованием соединения (I-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-104) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0480]

Соединение (I-104) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.406, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0481]

(Стадия 2)

Соединение (I-107) может быть получено с использованием соединения (I-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-105) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0482]

Соединение (I-105) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.406, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0483]

(Стадия 3)

Соединение (I-108) может быть получено путем взаимодействия соединения (I-106) в присутствии от 1 эквивалента до 5 эквивалентов трифенилфосфина, от 1 эквивалента до 5 эквивалентов тетрахлорметана, и от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0484]

Примеры основания включают триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, DBU, пиридин, и тому подобное.

[0485]

Примеры растворителя включают хлороформ, дихлорметан, DMF, DMA, NMP, THF, ацетонитрил, 1,4-диоксан, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0486]

(Стадия 4)

Соединение (I-109) может быть получено с использованием соединения (I-107) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 18.

[0487]

(Стадия 5)

Соединение (I-110) может быть получено с использованием соединения (I-108) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0488]

(Стадия 6)

Соединение (I-111) может быть получено с использованием соединения (I-109) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0489]

(Стадия 7)

Из соединений (I-112), соединение, в котором X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-110) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0490]

(Стадия 8)

Из соединений (I-112), соединение, в котором X⁶ представляет собой -SO₂-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-110) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-3) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0491]

(Стадия 9)

Из соединений (I-112), соединение, в котором X⁶ представляет собой -NH-C(=O)-, может быть получено с использованием соединения (I-111) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0492]

(Стадия 10)

Из соединений (I-112), соединение, в котором X⁶ представляет собой -CH₂-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-110) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-40t) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0493]

(Стадия 11)

Из соединений (I-112), соединение, в котором X⁶ представляет собой -NH-C(=O)-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-110) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0494]

[Способ получения 19]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S6), соединение (I-119), в котором Ar⁶ представляет собой 1,2,4-оксадиазолдиил, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 82]

(где X⁶ и n⁶ имеют значения, определенные выше, L представляет собой L¹ или L², R^e представляет собой низший алкил, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0495]

(Стадия 1)

Соединение (I-115) может быть получено путем взаимодействия соединения (I-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-113) в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка конденсирующего средства и от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от 60°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0496]

Примеры конденсирующего средства включают DCC, EDC, HATU, COMU, и тому подобное.

[0497]

Примеры основания включают триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, и тому подобное.

[0498]

Примеры растворителя включают хлороформ, дихлорметан, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0499]

Соединение (I-113) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Chemical Reviews, Volume 62, Issue 2, p.155 (1962) и тому подобное] или способами на их основе.

[0500]

(Стадия 2)

Соединение (I-116) может быть получено с использованием соединения (I-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-114) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 19.

[0501]

Соединение (I-114) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Chemical Reviews, Volume 62, Issue 2, p.155 (1962) и тому подобное] или способами на их основе.

[0502]

(Стадия 3)

Соединение (I-117) может быть получено с использованием соединения (I-115) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0503]

(Стадия 4)

Соединение (I-118) может быть получено с использованием соединения (I-116) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0504]

(Стадия 5)

Из соединений (I-119), соединение, в котором X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-117) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0505]

(Стадия 6)

Из соединений (I-119), соединение, в котором X⁶ представляет собой -SO₂-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-117) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-3) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0506]

(Стадия 7)

Из соединений (I-119), соединение, в котором X⁶ представляет собой -NH-C(=O)-, может быть получено с использованием соединения (I-118) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0507]

(Стадия 8)

Из соединений (I-119), соединение, в котором X⁶ представляет собой -CH₂-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-117) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-40t) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0508]

(Стадия 9)

Из соединений (I-119), соединение, в котором X⁶ представляет собой -NH-C(=O)-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-117) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0509]

[Способ получения YS6-1]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S6), при условии, что Ar⁶ представляет собой пиразолдиил, (i) соединение (Iy-119), в котором X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-, (ii) соединение (Iy-120), в котором X⁶ представляет собой -SO₂-NH-, (iii) соединение (Iy-121), в котором X⁶ представляет собой -CH₂-NH-, (iv) соединение (Iy-122), в котором X⁶ представляет собой -NH-C (=O)-NH-, и (v) соединение (Iy-123), в котором X⁶ представляет собой -NH-C(=O)-, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 83]

(где n⁶ имеет значение, определенное выше, L представляет собой L¹ или L², R^e представляет собой низший алкил, R^6a представляет собой атом водорода или низший алкил, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0510]

(Стадия 1)

Соединение (Iy-115) может быть получено с использованием соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-113) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 3.

[0511]

Соединение (Iy-113) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, p.95, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0512]

(Стадия 2)

Соединение (Iy-116) может быть получено с использованием соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-114) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 3.

[0513]

Соединение (Iy-114) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, p.95, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0514]

(Стадия 3)

Соединение (Iy-117) может быть получено с использованием соединения (Iy-115) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0515]

(Стадия 4)

Соединение (Iy-118) может быть получено с использованием соединения (Iy-116) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0516]

(Стадия 5)

Соединение (Iy-119) может быть получено с использованием соединения (Iy-117) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0517]

(Стадия 6)

Соединение (Iy-120) может быть получено с использованием соединения (Iy-117) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-3) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0518]

(Стадия 7)

Соединение (Iy-121) может быть получено с использованием соединения (Iy-117) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-40t) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0519]

(Стадия 8)

Соединение (Iy-122) может быть получено с использованием соединения (Iy-117) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0520]

(Стадия 9)

Соединение (Iy-123) может быть получено с использованием соединения (Iy-118) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0521]

[Способ получения YS6-2]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S6), при условии, что Ar⁶ представляет собой тетрагидропиридиндиил, (i) соединение (Iy-102a), в котором X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-, (ii) соединение (Iy-102b), в котором X⁶ представляет собой -SO₂-NH-, (iii) соединение (Iy-102c), в котором X⁶ представляет собой -CH₂-NH-, (iv) соединение (Iy-102d), в котором X⁶ представляет собой -NH-C(=O)-NH-, и (v) соединение (Iy-102e), в котором X⁶ представляет собой -NH-C(=O)-, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 84]

(где n⁶ имеет значение, определенное выше, L представляет собой L¹ или L², R^e представляет собой низший алкил, R^6a представляет собой атом водорода или низший алкил, X представляет собой галоген, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0522]

(Стадия 1)

Соединение (Iy-94) может быть получено с использованием соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-93) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 3.

[0523]

Соединение (Iy-93) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, p.95, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0524]

(Стадия 2)

Соединение (Iy-95) может быть получено с использованием соединения (Iy-94) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0525]

(Стадия 3)

Соединение (Iy-98) может быть получено с использованием соединения (Iy-95) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-96) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-2.

[0526]

Соединение (Iy-96) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0527]

(Стадия 4)

Соединение (Iy-99) может быть получено с использованием соединения (Iy-95) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-97) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-2.

[0528]

Соединение (Iy-97) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0529]

(Стадия 5)

Соединение (Iy-100) может быть получено с использованием соединения (Iy-98) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0530]

(Стадия 6)

Соединение (Iy-101) может быть получено с использованием соединения (Iy-99) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0531]

(Стадия 7)

Соединение (Iy-102a) может быть получено с использованием соединения (Iy-100) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0532]

(Стадия 8)

Соединение (Iy-102b) может быть получено с использованием соединения (Iy-100) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-3) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0533]

(Стадия 9)

Соединение (Iy-102c) может быть получено с использованием соединения (Iy-100) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-40t) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0534]

(Стадия 10)

Соединение (Iy-102d) может быть получено с использованием соединения (Iy-100) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0535]

(Стадия 11)

Соединение (Iy-102e) может быть получено с использованием соединения (Iy-101) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0536]

[Способ получения YS6-3]

В соединении (I), в котором S представляет собой формулу (S6), при условии, что Ar⁶ представляет собой тиофендиил, (i) соединение (Iy-109), в котором X⁶ представляет собой -C(=O)-NH-, (ii) соединение (Iy-110), в котором X⁶ представляет собой -SO₂-NH-, (iii) соединение (Iy-111), в котором X⁶ представляет собой -CH₂-NH-, (iv) соединение (Iy-112), в котором X⁶ представляет собой -NH-C(=O)-NH-, и (v) соединение (Iy-112a), в котором X⁶ представляет собой -NH-C(=O)-, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 85]

(где n⁶ имеет значение, определенное выше, L представляет собой L¹ или L², R^e представляет собой низший алкил, R^6a представляет собой атом водорода или низший алкил, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0537]

(Стадия 1)

Соединение (Iy-105) может быть получено с использованием соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-103) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 3.

[0538]

Соединение (Iy-103) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, p.95, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0539]

(Стадия 2)

Соединение (Iy-106) может быть получено с использованием соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-104) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 3.

[0540]

Соединение (Iy-104) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, p.95, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0541]

(Стадия 3)

Соединение (Iy-107) может быть получено с использованием соединения (Iy-105) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0542]

(Стадия 4)

Соединение (Iy-108) может быть получено с использованием соединения (Iy-106) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0543]

(Стадия 5)

Соединение (Iy-109) может быть получено с использованием соединения (Iy-107) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0544]

(Стадия 6)

Соединение (Iy-110) может быть получено с использованием соединения (Iy-107) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-3) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0545]

(Стадия 7)

Соединение (Iy-111) может быть получено с использованием соединения (Iy-107) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-40t) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0546]

(Стадия 8)

Соединение (Iy-112) может быть получено с использованием соединения (Iy-107) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0547]

(Стадия 9)

Соединение (Iy-112a) может быть получено с использованием соединения (Iy-108) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0548]

[Способ получения 20]

Из соединений (I), соединение (I-126), соединение (I-126a) и соединение (I-126b), в котором S представляет собой формулу (S7), может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 86]

(где X⁷ и n⁷ имеют значения, определенные выше, L представляет собой L¹ или L², R^e представляет собой низший алкил, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0549]

(Стадия 1)

Соединение (I-122) может быть получено путем взаимодействия соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-120) в присутствии от 0,001 эквивалента до 3 эквивалентов палладиевого катализатора, 0,001 эквивалента до 3 эквивалентов фосфорного лиганда, и от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0550]

Примеры палладиевого катализатора включают Pd₂(dba)₃ и тому подобное.

[0551]

Примеры фосфорного лиганда включают ксантфос и тому подобное.

[0552]

Примеры основания включают триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, трет-бутоксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и тому подобное.

[0553]

Примеры растворителя включают хлороформ, дихлорметан, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, 1,4-диоксан, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0554]

Соединение (I-120) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol.3, p.363 (1955) и тому подобное] или способами на их основе.

[0555]

(Стадия 2)

Соединение (I-123) может быть получено с использованием соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-121) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 20.

[0556]

Соединение (I-121) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Organic Syntheses, Coll. Vol.3, p.363 (1955) и тому подобное] или способами на их основе.

[0557]

(Стадия 3)

Соединение (I-124) может быть получено с использованием соединения (I-122) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0558]

(Стадия 4)

Соединение (I-125) может быть получено с использованием соединения (I-123) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0559]

(Стадия 5)

Из соединений (I-126), соединение, в котором X⁷ представляет собой -NH-C(=O)-, может быть получено с использованием соединения (I-124) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0560]

(Стадия 6)

Из соединений (I-126), соединение, в котором X⁷ представляет собой -C(=O)-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-125) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0561]

(Стадия 7)

Из соединений (I-126), соединение, в котором X⁷ представляет собой -SO₂-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-125) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-3) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0562]

(Стадия 8)

Из соединений (I-126), соединение, в котором X⁷ представляет собой -NH-C(=O)-NH-, может быть получено с использованием соединения (I-125) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0563]

(Стадия 9)

Соединения (I-126a) и (I-126b) могут быть получены путем взаимодействия соединения (I-126) в присутствии от 1 эквивалента до 10 эквивалентов окислителя в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0564]

Примеры окислителя включают мета-хлорпербензойную кислоту (m-CPBA), пероксид бензоила, перуксусную кислоту, водную перекись водорода, периодат натрия, и тому подобное.

[0565]

Примеры растворителя включают дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, толуол, и тому подобное, и они используются по отдельности или в виде смеси.

[0566]

Кроме того, любое из соединений (I-126a) и (I-126b) может быть получено селективно или они получены в виде смеси путем регулирования условий реакции, таких как, например, количество эквивалентов окислителя, температура, и тому подобное.

[0567]

[Способ получения YS-8-1]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S8), соединение (Iy-85), в котором X^8b представляет собой связь, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 87]

(где X^8a имеет значение, определенное выше, L представляет собой L¹ или L², X представляет собой галоген, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0568]

(Стадия 1)

Соединение (Iy-83) может быть получено путем (i) взаимодействия соединения (I-3) в присутствии от 1 эквивалента до 5 эквивалентов бис(пинаколато)диборона, от 0,001 эквивалента до 3 эквивалентов палладиевого катализатора, от 0,001 эквивалента до 3 эквивалентов фосфорного лиганда, при необходимости, и от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов, и затем (ii) взаимодействия полученного соединения в присутствии от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-127), от 0,001 эквивалента до 3 эквивалентов палладиевого катализатора, 0,001 эквивалента до 3 эквивалентов фосфорного лиганда, при необходимости, и от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0569]

Примеры палладиевого катализатора, используемого в (i), включают Pd(dppf)Cl₂, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄, и тому подобное.

[0570]

Примеры фосфорного лиганда, используемого в (i), включают трициклогексилфосфин и тому подобное.

[0571]

Примеры основания, используемого в (i), включают ацетат калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, фосфат калия, и тому подобное.

[0572]

Примеры растворителя, используемого в (i), включают хлороформ, дихлорметан, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, 1,4-диоксан, воду, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0573]

Примеры палладиевого катализатора, используемого в (ii), включают Pd(dppf)Cl₂, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄, и тому подобное.

[0574]

Примеры фосфорного лиганда, используемого в (ii), включают трифенилфосфин, трициклогексилфосфин, и тому подобное.

[0575]

Примеры основания, используемого в (ii), включают ацетат калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, фосфат калия, и тому подобное.

[0576]

Примеры растворителя, используемого в (ii), включают хлороформ, дихлорметан, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, 1,4-диоксан, воду, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0577]

Соединение (I-127) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.341, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0578]

(Стадия 2)

Соединение (Iy-84) может быть получено с использованием соединения (Iy-83) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0579]

(Стадия 3)

Из соединений (Iy-85), соединение, в котором X^8a представляет собой -C(=O)-, может быть получено с использованием соединения (Iy-84) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0580]

(Стадия 4)

Из соединений (Iy-85), соединение, в котором X^8a представляет собой -CH₂-, может быть получено с использованием соединения (Iy-84) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-40t) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0581]

(Стадия 5)

Из соединений (Iy-85), соединение, в котором X^8a представляет собой -NH-C(=O)-, может быть получено с использованием соединения (Iy-84) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0582]

[Способ получения YS-8-2]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S8), (i) соединение (Iy-92), в котором X^8b представляет собой -C(=O)-, (ii) соединение (Iy-91), в котором X^8b представляет собой -CH₂-, и (iii) соединение (Iy-90), в котором X^8b представляет собой -CH(OH)-, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 88]

(где X^8a имеет значение, определенное выше, L представляет собой L¹ или L², X представляет собой галоген, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, и тому подобное).

[0583]

(Стадия 1)

Соединение (Iy-87) может быть получено путем взаимодействия от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-127) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов металлоорганического реагента в растворителе при температуре от -78°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 24 часов, и затем добавления соединения (I-40t) к реакционной смеси и взаимодействия смеси при температуре от -78°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0584]

Примеры металлоорганического реагента включают н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, изопропилмагнийхлорид-хлорид лития, и тому подобное. Эти металлоорганические реагенты могут быть получены как коммерческие продукты или могут быть получены известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, p.7 (Li) and p.59 (Mg), Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0585]

Примеры растворителя включают толуол, диэтиловый эфир, THF, DME, 1,4-диоксан, гексан, и тому подобное, и они используются по отдельности или в виде смеси.

[0586]

(Стадия 2)

Соединение (Iy-88) может быть получено с использованием соединения (Iy-87) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0587]

(Стадия 3)

Когда P в соединении (Iy-87) представляет собой, например, Boc, соединение (Iy-89) может быть получено путем взаимодействия соединения (Iy-87) в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка кислоты и от 1 эквивалента до большого избытка восстанавливающего средства без растворителя или в растворителе при температуре от комнатной температуры до 150°C в течение от 5 минут до 120 часов.

[0588]

Примеры кислоты включают хлористоводродную кислоту, серную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, тетрахлорид титана, трифторид бора, и тому подобное.

[0589]

Примеры восстанавливающего средства включают триэтилсилан, диэтилсилан, трифенилсилан, и тому подобное.

[0590]

Примеры растворителя включают толуол, дихлорметан, THF, DME, 1,4-диоксан, дихлорэтан, и тому подобное, и они используются по отдельности или в виде смеси.

[0591]

Кроме того, когда P в соединении (Iy-87) представляет собой, например, Cbz, соединение (Iy-89) может быть получено путем взаимодействия соединения (Iy-87) в присутствии от 0,001 эквивалента до 0,5 эквивалента палладиевого катализатора и от 1 эквивалента до большого избытка кислоты в атмосфере водорода в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0592]

Примеры палладиевого катализатора включают палладий на углероде, гидроксид палладия, и тому подобное.

[0593]

Примеры кислоты включают хлористоводродную кислоту, серную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, и тому подобное.

[0594]

Примеры растворителя включают метанол, этанол, этилацетат, THF, 1,4-диоксан, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0595]

(Стадия 4)

Из соединений (Iy-90), соединение, в котором X^8a представляет собой -C(=O)-, может быть получено с использованием соединения (Iy-88) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0596]

(Стадия 5)

Из соединений (Iy-90), соединение, в котором X^8a представляет собой -CH₂-, может быть получено с использованием соединения (Iy-88) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-40t) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0597]

(Стадия 6)

Из соединений (Iy-90), соединение, в котором X^8a представляет собой -NH-C(=O)-, может быть получено с использованием соединения (Iy-88) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0598]

(Стадия 7)

Из соединений (Iy-91), соединение, в котором X^8a представляет собой -C(=O)-, может быть получено с использованием соединения (Iy-89) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0599]

(Стадия 8)

Из соединений (Iy-91), соединение, в котором X^8a представляет собой -CH₂-, может быть получено с использованием соединения (Iy-89) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-40t) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0600]

(Стадия 9)

Из соединений (Iy-91), соединение, в котором X^8a представляет собой -NH-C(=O)-, может быть получено с использованием соединения (Iy-89) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0601]

(Стадия 10)

Соединение (Iy-92) может быть получено с использованием соединения (Iy-90) таким же способом, как на стадии 2 способа получения Y6.

[0602]

[Способ получения YS9-1]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S9), соединение (Iy-75), в котором Ar⁹ представляет собой триазолдиил и Z⁹ представляет собой -CH₂-, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 89]

(где L представляет собой L¹ или L²).

[0603]

(Стадия 1)

Соединение (Iy-72) может быть получено путем взаимодействия соединения (I-41t) в присутствии от 1 эквивалента до 10 эквивалентов дифенилфосфорилазиды и большого избытка основания в растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0604]

Примеры основания включают трет-бутоксид калия, карбонат калия, гидроксид натрия, DBU, триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, и тому подобное.

[0605]

Примеры растворителя включают толуол, дихлорэтан, THF, 1,4-диоксан, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0606]

(Стадия 2)

Соединение (Iy-74) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов пропиоловой кислоты таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0607]

(Стадия 3)

Соединение (Iy-75) может быть получено с использованием соединения (Iy-74) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-72) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 17.

[0608]

[Способ получения YS9-2]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S9), соединение (Iy-81), в котором Ar⁹ представляет собой оксазолдиил и Z⁹ представляет собой -NH-, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 90]

(где L представляет собой L¹ или L², X представляет собой галоген, R^e представляет собой низший алкил, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как триметилсилил, -C(=O)-CCl₃, и тому подобное).

[0609]

(Стадия 1)

Соединение (Iy-77) может быть получено путем взаимодействия соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (Iy-76) в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0610]

Соединение (Iy-76) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 4th Edition, Volume 20, p.473, Maruzen Co., Ltd. (2001) и тому подобное] или способами на их основе.

[0611]

Примеры растворителя включают дихлорметан, толуол, ацетонитрил, THF, 1,4-диоксан, и тому подобное, и они используются по отдельности или в виде смеси.

[0612]

(Стадия 2)

Соединение (Iy-79) может быть получено путем взаимодействия соединения (Iy-77) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (Iy-78) в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение 5 минут до 120 часов.

[0613]

Соединение (Iy-78) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 15, p.153, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0614]

Примеры растворителя включают толуол, ацетонитрил, этанол, 1,4-диоксан, DMF, DMA, NMP, и тому подобное, и они используются по отдельности или в виде смеси.

[0615]

(Стадия 3)

Соединение (Iy-80) может быть получено с использованием соединения (Iy-79) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0616]

(Стадия 4)

Соединение (Iy-81) может быть получено с использованием соединения (Iy-80) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0617]

[Способ получения YS10-1]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S10), соединение (Iy-71), в котором Z¹⁰ представляет собой -O-, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 91]

(где L представляет собой L¹ или L² и R^e представляет собой низший алкил).

[0618]

(Стадия 1)

Соединение (Iy-69) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-68) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0619]

Соединение (Iy-68) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0620]

(Стадия 2)

Соединение (Iy-70) может быть получено с использованием соединения (Iy-69) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0621]

(Стадия 3)

Соединение (Iy-71) может быть получено с использованием соединения (Iy-70) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0622]

[Способ получения YS10-2]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S10), соединение (I-46t), в котором Z¹⁰ представляет собой -NH-, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 92]

(где L представляет собой L¹ или L², R^e представляет собой низший алкил, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, Fmoc, и тому подобное).

[0623]

(Стадия 1)

Соединение (I-43t) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-42t) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0624]

Соединение (I-42t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0625]

(Стадия 2)

Соединение (I-44t) может быть получено с использованием соединения (I-43t) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0626]

(Стадия 3)

Соединение (I-45t) может быть получено с использованием соединения (I-44t) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0627]

(Стадия 4)

Соединение (I-46t) может быть получено с использованием соединения (I-45t) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1, когда P в соединении (I-45t) представляет собой, например, Boc, Cbz или PMB, и может быть получено с использованием соединения (I-45t) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 2, когда P в соединении (I-45t) представляет собой, например, Fmoc.

[0628]

[Способ получения YS11-1]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S11), соединение (Iy-116a), в котором X^11b представляет собой -C(=O)-NH-, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 93]

(где X^11a имеет значение, определенное выше, L представляет собой L¹ или L², и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0629]

(Стадия 1)

Соединение (Iy-114a) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-113a) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0630]

Соединение (Iy-113a) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0631]

(Стадия 2)

Соединение (Iy-115a) может быть получено с использованием соединения (Iy-114a) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0632]

(Стадия 3)

Из соединений (Iy-116a), соединение, в котором X^11a представляет собой -C(=O)-NH-, может быть получено с использованием соединения (Iy-115a) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0633]

(Стадия 4)

Из соединений (Iy-116a), соединение, в котором X^11a представляет собой -SO₂-NH-, может быть получено с использованием соединения (Iy-115a) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-3) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0634]

(Стадия 5)

Из соединений (Iy-116a), соединение, в котором X^11a представляет собой -NH-C(=O)-NH-, может быть получено с использованием соединения (Iy-115a) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0635]

[Способ получения YS11-2]

Из соединений (I), в которых L¹ представляет собой (A) и S представляет собой формулу (S11), при условии, что кольцо RA представляет собой кольцо RA3 и X^11b представляет собой -C(=O)-, (i) соединение (Iy-118a), в котором X^11a представляет собой -C(=O)-NH-, (ii) соединение (Iy-118b), в котором X^11a представляет собой -SO₂-NH-, и (iii) соединение (Iy-118c), в котором X^11a представляет собой -NH-C(=O)-NH-, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 94]

(где R^A1, R^A2, R^A3, R^A5, n^1A и кольцо RA3 имеют значения, определенные выше, L представляет собой L², и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное. Кроме того, один вторичный амин, образующий кольцо RA3, становится точкой реакции с соединением (Iy-113a)).

[0636]

(Стадия 1)

Соединение (Iy-117a) может быть получено с использованием соединения (I-47t) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-113a) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0637]

Что касается соединения (I-47t), соединение (a-32), полученное на стадии 6 способа получения 1-3, и соединение (a-41), полученное на стадии 6 способа получения 1-4, вместе должны быть представлены как соединение (I-47t).

[0638]

Соединение (Iy-113a) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0639]

(Стадия 2)

Соединение (Iy-117b) может быть получено с использованием соединения (I-117a) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0640]

(Стадия 3)

Соединение (Iy-118a) может быть получено с использованием соединения (Iy-117b) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0641]

(Стадия 4)

Соединение (Iy-118b) может быть получено с использованием соединения (Iy-117b) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-3) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0642]

(Стадия 5)

Соединение (Iy-118c) может быть получено с использованием соединения (Iy-117b) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0643]

[Способ получения YS12-1]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S12), при условии, что Z^12a представляет собой CH₂, (i) соединение (Iy-67), в котором X¹² представляет собой -C(=O)-NH-, (ii) соединение (I-48t), в котором X¹² представляет собой -SO₂-NH-, и (iii) соединение (I-49t), в котором X¹² представляет собой -NH-C(=O)-NH-, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 95]

(где Z^12b и Z^12c имеют значения, определенные выше, n^12a и n^12b являются одинаковыми или разными и каждый имеет значение 0 или 1, L представляет собой L¹ или L², X представляет собой галоген, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0644]

(Стадия 1)

Соединение (Iy-58) может быть получено путем (i) взаимодействия соединение (I-3) в присутствии от 1 эквивалента до 5 эквивалентов бис(пинаколато)диборона, от 0,001 эквивалента до 3 эквивалентов палладиевого катализатора, и от 0,001 эквивалента до 3 эквивалентов фосфорного лиганда, при необходимости, и от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов, и затем (ii) взаимодействия полученного соединения в присутствии от 1 эквивалента до большого избытка окислителя в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0645]

Примеры палладиевого катализатора, используемого в (i), включают Pd(dppf)Cl₂, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄, и тому подобное.

[0646]

Примеры фосфорного лиганда, используемого в (i), включают трициклогексилфосфин и тому подобное.

[0647]

Примеры основания, используемого в (i), включают ацетат калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, фосфат калия, и тому подобное.

[0648]

Примеры растворителя, используемого в (i), включают хлороформ, дихлорметан, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, ацетонитрил, 1,4-диоксан, воду, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0649]

Примеры окислителя, используемого в (ii), включают раствор перекиси водорода, перборат натрия, и тому подобное.

[0650]

Примеры растворителя, используемого в (ii), включают THF, 1,4-диоксан, воду, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0651]

(Стадия 2)

Соединение (Iy-63) может быть получено путем взаимодействия соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (Iy-60) в присутствии от 0,001 эквивалента до 3 эквивалентов палладиевого катализатора и, при необходимости, от 0,001 эквивалента до 3 эквивалентов фосфорного лиганда в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0652]

Соединение (Iy-60) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, p.77, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0653]

Примеры палладиевого катализатора включают Pd(dppf)Cl₂, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄, и тому подобное.

[0654]

Примеры фосфорного лиганда включают трициклогексилфосфин, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (SPhos), и тому подобное.

[0655]

Примеры растворителя включают THF, DMF, DMA, NMP, и тому подобное, и они используются по отдельности или в виде смеси.

[0656]

(Стадия 3)

Соединение (Iy-64) может быть получено путем взаимодействия соединения (I-1t) в присутствии от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-61) и от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0657]

Примеры основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия, триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, DBU, карбонат калия, карбонат цезия, и тому подобное.

[0658]

Примеры растворителя включают толуол, диэтиловый эфир, THF, DME, 1,4-диоксан, DMF, DMA, NMP, пиридин, ацетонитрил, и тому подобное, и они используются по отдельности или в виде смеси.

Соединение (Iy-61) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0659]

Что касается соединения (I-1t), соединение (ly-58), полученное на стадии 1, и соединение (f-1), полученное на стадии 1 способа получения Y6, вместе должны быть представлены как соединение (I-1t).

[0660]

(Стадия 4)

Соединение (Iy-65) может быть получено путем взаимодействия соединения (I-41t) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (Iy-62) в присутствии от 1 эквивалента до 10 эквивалентов основания в растворителе при температуре от -20°C до 150°C в течение от 5 минут до 120 часов.

[0661]

Соединение (Iy-62) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0662]

Примеры основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия, триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, DBU, и тому подобное.

[0663]

Примеры растворителя включают толуол, диэтиловый эфир, THF, DME, 1,4-диоксан, DMF, DMA, NMP, пиридин, и тому подобное, и они используются по отдельности или в виде смеси.

[0664]

Соединение (I-41t) может быть получено согласно стадии 9 способа получения 17.

[0665]

(Стадия 5)

Соединение (Iy-66) может быть получено с использованием соединения (Iy-63), соединения (Iy-64) или соединения (Iy-65) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0666]

(Стадия 6)

Соединение (Iy-67) может быть получено с использованием соединения (Iy-66) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0667]

(Стадия 7)

Соединение (I-48t) может быть получено с использованием соединения (Iy-66) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-3) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0668]

(Стадия 8)

Соединение (I-49t) может быть получено с использованием соединения (Iy-66) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0669]

[Способ получения YS12-2]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S12), соединение (Iy-67a), в котором Z^12a представляет собой CH₂ и X¹² представляет собой -NH-C(=O)-, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 96]

(где Z^12b и Z^12c имеют значения, определенные выше, n^12a и n^12b являются одинаковыми или разными и каждый имеет значение 0 или 1, L представляет собой L¹ или L², X представляет собой галоген, и R^e представляет собой низший алкил).

[0670]

(Стадия 1)

Соединение (Iy-63a) может быть получено с использованием соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-60a) таким же способом, как на стадии 2 способа получения YS12-1.

[0671]

Соединение (Iy-60a) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, p.77, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0672]

(Стадия 2)

Соединение (Iy-64a) может быть получено с использованием соединения (I-1t) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-61a) таким же способом, как на стадии 3 способа получения YS12-1.

[0673]

Соединение (Iy-61a) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0674]

Что касается соединения (I-1t), соединение (ly-58), полученное на стадии 1 способа получения YS12-1, и соединение (f-1), полученное на стадии 1 способа получения Y6, вместе должны быть представлены как соединение (I-1t).

[0675]

(Стадия 3)

Соединение (Iy-65a) может быть получено с использованием соединения (I-41t) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-62a) таким же способом, как на стадии 4 способа получения YS12-1.

[0676]

Соединение (Iy-62a) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0677]

Соединение (I-41t) может быть получено согласно стадии 9 способа получения 17.

[0678]

(Стадия 4)

Соединение (Iy-66a) может быть получено с использованием соединения (Iy-63a), соединения (Iy-64a) или соединения (Iy-65a) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0679]

(Стадия 5)

Соединение (Iy-67a) может быть получено с использованием соединения (Iy-66a) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0680]

[Способ получения YS12-3]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S12), соединение (I-53t), в котором Z^12a представляет собой NH, может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 97]

(где L представляет собой L¹ или L², и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0681]

(Стадия 1)

Соединение (I-51t) может быть получено с использованием соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-50t) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0682]

Соединение (I-50t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, p.175, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0683]

(Стадия 2)

Соединение (I-52t) может быть получено с использованием соединения (I-51t) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0684]

(Стадия 3)

Соединение (I-53t) может быть получено с использованием соединения (I-52t) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-40t) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-3.

[0685]

[Способ получения YS13]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S13), (i) соединение (Iy-53), в котором n¹³ равно 0 и (ii) соединение (Iy-57), в котором n¹³ представляет собой n^13a, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 98]

(где n^13a имеет значение 1 или 2, L представляет собой L¹ или L², X представляет собой галоген, и R^e представляет собой низший алкил).

[0686]

(Стадия 1)

Соединение (Iy-51) может быть получено путем взаимодействия соединения (I-2) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов 3-(нитрометилен)оксетана в присутствии большого избытка основания в растворителе при температуре от -20°C до 150°C в течение от 5 минут до 120 часов.

[0687]

Примеры основания включают триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, DBU, и тому подобное.

[0688]

Примеры растворителя включают толуол, диэтиловый эфир, THF, DME, 1,4-диоксан, и тому подобное, и они используются по отдельности или в виде смеси.

[0689]

(Стадия 2)

Соединение (Iy-52) может быть получено с использованием соединения (Iy-51) таким же способом, как на стадии 8 способа получения 1.

[0690]

(Стадия 3)

Соединение (Iy-53) может быть получено с использованием соединения (Iy-52) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0691]

(Стадия 4)

Соединение (Iy-55) может быть получено с использованием соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-54) таким же способом, как на стадии 2 способа получения YS12-1.

[0692]

Соединение (Iy-54) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, p.77, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0693]

(Стадия 5)

Соединение (Iy-56) может быть получено с использованием соединения (Iy-55) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0694]

(Стадия 6)

Соединение (Iy-57) может быть получено с использованием соединения (Iy-52) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-56) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0695]

[Способ получения YS14]

Из соединений (I), соединение (Iy-49), в котором S представляет собой формулу (S14), может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 99]

(где L представляет собой L¹ или L², R^14a представляет собой атом водорода или низший алкил, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0696]

(Стадия 1)

Соединение (Iy-47) может быть получено с использованием соединения (I-3) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-47a) таким же способом, как на стадии 3 способа получения 3.

[0697]

Соединение (Iy-47a) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 18, p.95, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0698]

(Стадия 2)

Соединение (Iy-48) может быть получено с использованием соединения (Iy-47) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0699]

(Стадия 3)

Соединение (Iy-49) может быть получено с использованием соединения (Iy-48) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0700]

[Способ получения YS15]

Из соединений (I), соединение (Iy-46c), в котором S представлен формулой (S15), может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 100]

(где L представляет собой L¹ или L² и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0701]

(Стадия 1)

Соединение (Iy-46a) может быть получено с использованием соединения (I-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-45) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0702]

Соединение (Iy-45) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0703]

(Стадия 2)

Соединение (Iy-46b) может быть получено с использованием соединения (Iy-46a) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0704]

(Стадия 3)

Соединение (Iy-46c) может быть получено с использованием соединения (Iy-46b) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0705]

[Способ получения YS16-1-2]

Из соединений (I), в которых L¹ представляет собой L^E и S представляет собой формулу (S16), при условии, что Ar¹⁶ представляет собой триазолдиил, (i) соединение (Iy-14), в котором X¹⁶ представляет собой -C(=O)-NH-, (ii) соединение (Iy-20), в котором X¹⁶ представляет собой -NH-C(=O)-, (iii) соединение (Iy-17b), в котором X¹⁶ представляет собой -NH-C(=O)-NH-, и (iv) соединение (I-60t), в котором X¹⁶ представляет собой -CH₂-O-, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 101]

(где R^E1, R^E2, R^E3, R^E5, n¹⁶ и Z¹⁶ имеют значения, определенные выше, L^E представляет собой группу, представленную формулой (E), L представляет собой L², X представляет собой галоген, R^e представляет собой низший алкил, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, 2-нитробензолсульфонил (Ns), и тому подобное).

[0706]

(Стадия 1)

Соединение (Iy-10) может быть получено с использованием соединения (e-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-9) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-2.

Соединение (e-1) может быть получено таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0707]

Соединение (Iy-9) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0708]

(Стадия 2)

Соединение (Iy-11) может быть получено с использованием соединения (Iy-10) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0709]

(Стадия 3)

Соединение (Iy-13) может быть получено с использованием соединения (Iy-11) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-12) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0710]

Соединение (Iy-12) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0711]

(Стадия 4)

Соединение (Iy-14) может быть получено с использованием соединения (Iy-13) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-102) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 17.

[0712]

(Стадия 5)

Соединение (Iy-16) может быть получено с использованием соединения (e-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-15) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-2.

[0713]

Соединение (Iy-15) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0714]

(Стадия 6)

Соединение (Iy-17) может быть получено с использованием соединения (Iy-16) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0715]

(Стадия 7)

Соединение (Iy-19) может быть получено с использованием соединения (Iy-17) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-18) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0716]

Соединение (Iy-18) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0717]

(Стадия 8)

Соединение (Iy-20) может быть получено с использованием соединения (Iy-19) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-102) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 17.

[0718]

(Стадия 9)

Соединение (Iy-17a) может быть получено с использованием соединения (Iy-17) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-12) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0719]

(Стадия 10)

Соединение (Iy-17b) может быть получено с использованием соединения (Iy-17a) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-102) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 17.

[0720]

(Стадия 11)

Соединение (I-54t) может быть получено с использованием соединения (e-1) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (b-1t) таким же способом, как на стадии 6 способа получения T2.

[0721]

(Стадия 12)

Соединение (I-56t) может быть получено с использованием соединения (I-54t) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-55t) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-2.

[0722]

Соединение (I-55t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0723]

(Стадия 13)

Соединение (I-58t) может быть получено с использованием соединения (I-56t) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-57t) таким же способом, как на стадии 4 способа получения YS12-1.

[0724]

Соединение (I-57t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0725]

(Стадия 14)

Соединение (I-59t) может быть получено с использованием соединения (I-58t) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-102) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 17.

[0726]

(Стадия 15)

Когда P в соединении (I-59t) представляет собой, например, Ns, соединение (I-60t) может быть получено путем взаимодействия соединения (I-59t) в присутствии от 1 эквивалента до 10 эквивалентов тиола и от 1 эквивалента до большого избытка основания в растворителе при температуре от -20°C до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 минут до 120 часов.

[0727]

Примеры тиола включают тиофенол, меркаптоуксусную кислоту, 2-меркаптоэтанол и тому подобное.

[0728]

Примеры основания включают карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и тому подобное.

[0729]

Примеры растворителя включают ацетонитрил, DMF, DMSO, и тому подобное, и их можно использовать отдельно или в виде смеси.

[0730]

[Способ получения YS16-2-2]

Из соединений (I), в которых S представляет собой формулу (S16), при условии, что Ar¹⁶ представляет собой пиразолдиил, (i) соединение (Iy-7), в котором X¹⁶ представляет собой -C(=O)-NH-, (ii) соединение (Iy-27), в котором X¹⁶ представляет собой -NH-C(=O)-, и (iii) соединение (Iy-7a), в котором X¹⁶ представляет собой -NH-C(=O)-NH-; и при условии, что Ar¹⁶ представляет собой оксадиазолдиил, (i) соединение (Iy-8), в котором X¹⁶ представляет собой -C(=O)-NH-, (ii) соединение (Iy-28), в котором X¹⁶ представляет собой -NH-C(=O)-, и (iii) соединение (Iy-8a), в котором X¹⁶ представляет собой -NH-C(=O)-NH-, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 102]

(где n¹⁶ и Z¹⁶ имеют значения, определенные выше, L^E представляет собой группу, представленную формулой (E), и L представляет собой L²).

[0731]

(Стадия 1)

Соединение (Iy-7) может быть получено с использованием соединения (Iy-11) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-117d) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0732]

Соединение (Iy-117d) может быть получено таким же способом, как на стадии 3 способа получения YS6-1.

[0733]

(Стадия 2)

Соединение (Iy-8) может быть получено с использованием соединения (Iy-11) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-110a) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0734]

Соединение (I-110a) может быть получено таким же способом, как на стадии 5 способа получения 18.

[0735]

(Стадия 3)

Соединение (Iy-27) может быть получено с использованием соединения (Iy-17) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-118d) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0736]

Соединение (Iy-118d) может быть получено таким же способом, как на стадии 4 способа получения YS6-1.

[0737]

(Стадия 4)

Соединение (Iy-28) может быть получено с использованием соединения (Iy-17) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-111a) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0738]

Соединение (I-111a) может быть получено таким же способом, как на стадии 6 способа получения 18.

[0739]

(Стадия 5)

Соединение (Iy-7a) может быть получено с использованием соединения (Iy-17) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (Iy-117d) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0740]

(Стадия 6)

Соединение (Iy-8a) может быть получено с использованием соединения (Iy-17) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-110a) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0741]

[Способ получения YS17]

Из соединений (I), в которых L¹ представляет собой L^E и S представляет собой формулу (S17), (i) соединение (I-64t), в котором X¹⁷ представляет собой -C(=O)-NH-, (ii) соединение (I-68t), в котором X¹⁷ представляет собой -NH-C(=O)-, (iii) соединение (I-69t), в котором X¹⁷ представляет собой -NH-SO₂-, и (iv) соединение (I-70t), в котором X¹⁷ представляет собой -NH-C(=O)-NH-, может быть получено соответственно в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 103]

(где R^E1, R^E2, R^E3, R^E5 и n¹⁷ имеют значения, определенные выше, L^E представляет собой группу, представленную формулой (E), L представляет собой L², X представляет собой галоген, R^e представляет собой низший алкил, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0742]

(Стадия 1)

Соединение (I-62t) может быть получено с использованием соединения (e-1) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-61t) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-2.

[0743]

Соединение (I-61t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0744]

(Стадия 2)

Соединение (I-63t) может быть получено с использованием соединения (I-62t) таким же способом, как на стадии 6 способа получения 1.

[0745]

(Стадия 3)

Соединение (I-64t) может быть получено с использованием соединения (I-63t) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0746]

(Стадия 4)

Соединение (I-66t) может быть получено с использованием соединения (e-1) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-65t) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-2.

[0747]

Соединение (I-65t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0748]

(Стадия 5)

Соединение (I-67t) может быть получено с использованием соединения (I-66t) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0749]

(Стадия 6)

Соединение (I-68t) может быть получено с использованием соединения (I-67t) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-1) таким же способом, как на стадии 2 способа получения 2.

[0750]

(Стадия 7)

Соединение (I-69t) может быть получено с использованием соединения (I-67t) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-3) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.

[0751]

(Стадия 8)

Соединение (I-70t) может быть получено с использованием соединения (I-67t) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0752]

[Способ получения YS18]

Соединение (I), в котором L¹ представляет собой L^E и S представляет собой формулу (S18) может быть получено в соответствии со следующими стадиями:

[Химическая формула 104]

(где R^E1, R^E2, R^E3, R^E5, n^18a, n^18b и n^18c имеют значения, определенные выше, L^E представляет собой группу, представленную формулой (E), L представляет собой L², X представляет собой галоген, и P представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc, Cbz, PMB, и тому подобное).

[0753]

(Стадия 1)

Соединение (I-72t) может быть получено с использованием соединения (e-1) и от 1 эквивалента до 10 эквивалентов соединения (I-71t) таким же способом, как на стадии 1 способа получения 1-2.

[0754]

Соединение (I-71t) может быть предоставлено в виде коммерчески доступного продукта или может быть получено известными способами [например, Experimental Chemistry Lecture, 5th Edition, Volume 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) и тому подобное] или способами на их основе.

[0755]

(Стадия 2)

Соединение (I-73t) может быть получено с использованием соединения (I-72t) таким же способом, как на стадии 4 способа получения 1.

[0756]

(Стадия 3)

Соединение (I-74t) может быть получено с использованием соединения (I-73t) и от 1 эквивалента до 5 эквивалентов соединения (I-2) таким же способом, как на стадии 9 способа получения 5.

[0757]

Превращение различных функциональных групп в способах получения соединения (I) можно проводить известными способами [например, способами, описанными в Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, R. C. Larock, Vch. Verlagsgesellschaft Mbh (1999) и тому подобное] или способами на их основе.

[0758]

Промежуточные соединения и целевые соединения в каждом из вышеупомянутых способов получения могут быть выделены и очищены способами выделения/очистки, обычно используемыми в синтетической органической химии, например, фильтрацией, экстракцией, промывкой, сушкой, концентрацией, перекристаллизацией, различными видами хроматографии, и тому подобное. Кроме того, промежуточные соединения могут подаваться на следующие реакции без какой-либо конкретной очистки.

[0759]

Среди соединений (I), существуют соединения, для которых могут существовать стереоизомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры и тому подобное, таутомеры и тому подобное, но настоящее изобретение включает все возможные изомеры, включая их и их смеси. Например, соединения под номерами 2c и 2d в таблице 2 ниже являются оптическими изомерами, и оба они включены в объем соединения (I) настоящего изобретения.

[0760]

Часть или все любого атома в соединении (I) может быть замещена соответствующими атомами изотопа, и настоящее изобретение также включает соединения, замещенные этими атомами изотопа. Например, часть или все атомы водорода в соединении (I) могут быть атомами водорода, имеющими атомную массу 2 (атомы дейтерия).

[0761]

Соединение, полученное путем замены части или всех любого атома в соединении (I) на соответствующий атом изотопа, может быть получено способом, аналогичным каждому из вышеупомянутых способов получения, с использованием коммерчески доступных структурных блоков. Кроме того, соединение, полученное замещением части или всех атомов водорода в соединении (I) атомами дейтерия, также может быть синтезировано, например, 1) способом дейтерирования карбоновой кислоты и тому подобное с использованием пероксида дейтерия в основном условии (см. описание патента США No. 3849458), 2) способом дейтерирования спирта, карбоновой кислоты и тому подобное с использованием комплекса иридия в качестве катализатора и тяжелой воды в качестве источника дейтерия [см. J. Am. Chem. Soc., Vol. 124, No. 10, 2092 (2002)], 3) способом дейтерирования алифатической кислоты с использованием палладий на углероде в качестве катализатора и с использованием только газообразный дейтерий в качестве источника дейтерия [см. LIPIDS, Vol. 9, No. 11, 913 (1974)], 4) способом дейтерирования акриловой кислоты, метилакрилата, метакриловой кислоты, метилметакрилата и тому подобное, с использованием металла, такого как платина, палладий, родий, рутений, иридий и тому подобное, в качестве катализатора и использованием тяжелой воды или тяжелой воды и газообразного дейтерия в качестве источника дейтерия (см. публикацию рассмотренной заявки на патент Японии No. H5-19536, публикацию нерассмотренной заявки на патент Японии No. S61-277648 и публикацию нерассмотренной заявки на патент Японии No. S61-275241), 5) способом дейтерирования акриловой кислоты, метилметакрилата и тому подобное с использованием катализатора. такие как палладий, никель, медь, хромит меди и тому подобное, и тяжелой воды в качестве источника дейтерия (см. публикацию нерассмотренной заявки на патент Японии No. S63-198638), и тому подобное.

[0762]

Если требуется соль соединения (I), то в том случае, когда соединение (I) получают в форме соли, его следует очищать как есть, или в том случае, когда соединение (I) получают в свободной форме, его следует растворить или суспендировать в подходящем растворителе и добавить кислоту или основание для образования его соли с последующим выделением и очисткой.

[0763]

Кроме того, соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль иногда могут присутствовать в форме аддукта с водой или различными растворителями, и эти аддукты также включены в настоящее изобретение.

[0764]

Соединение (I) предпочтительно включает соединения, описанные в следующих таблицах 1-15. Кроме того, в таблицах, A1, A2, A5, A6, A9, A10, A11, A12, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, C1, C2, D1, D2, D3, D4, E1, F1, и F2, которые описаны как L1 или L2, имеют следующие структуры, соответственно:

[Химическая формула 105]

[Химическая формула 106]

[Химическая формула 107]

[0765]

[Таблица 1]

Таблица 1

[0766]

[Таблица 2]

Таблица 2

[0767]

[Таблица 3]

Таблица 3

[0768]

[Таблица 4]

Таблица 4

[0769]

[Таблица 5]

Таблица 5

[0770]

[Таблица 6]

Таблица 6

[0771]

[Таблица 7]

Таблица 7

[0772]

[Таблица 8]

Таблица 8

[0773]

[Таблица 9]

Таблица 9

[0774]

[Таблица 10]

Таблица 10

[0775]

[Таблица 11]

Таблица 11

[0776]

[Таблица 12]

Таблица 12

[0777]

[Таблица 13]

Таблица 13

[0778]

[Таблица 14]

Таблица 14

[0779]

[Таблица 15]

Таблица 15

[0780]

Соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить отдельно, но обычно желательно предоставлять его в виде различных фармацевтических препаратов. Кроме того, эти фармацевтические препараты используют для животных или человека, предпочтительно человека.

[0781]

Фармацевтический препарат, относящийся к настоящему изобретению, может содержать соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента само по себе или в виде смеси с любыми другими активными ингредиентами, используемыми для лечения. Кроме того, эти фармацевтические препараты получают хорошо известным способом в области фармацевтики путем смешивания активного ингредиента с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (например, аттенюирующем веществом, растворителем, разбавителем и тому подобное).

[0782]

Для лечения желательно использовать наиболее эффективный путь введения. Например, он включает пероральный или парентеральный путь введения, такой как внутривенная инъекция и тому подобное.

[0783]

Лекарственные формы включают, например, таблетки, инъекции и тому подобное.

[0784]

Подходящая лекарственная форма для перорального введения, например, такая как таблетки, может быть получена с использованием разбавителя, такого как лактоза, разрыхлителя, такого как крахмал, смазывающего вещества, такого как стеарат магния, связующего, такого как гидроксипропилцеллюлоза, и тому подобное.

[0785]

Подходящая лекарственная форма для парентерального введения, например, такая как инъекция, может быть получена с использованием аттенюирующего вещества, такого как солевой раствор, раствор глюкозы или смешанный раствор солевого раствора и раствора глюкозы; растворителя или тому подобное.

[0786]

Доза и частота введения соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли различаются в зависимости от лекарственной формы, возраста пациента, массы тела или характера симптомов, подлежащих лечению, или их тяжести или тому подобное. Обычно их вводят при пероральном приеме в дозе от 0,01 до 1000 мг для взрослого, предпочтительно от 0,05 до 100 мг один раз в день или несколько раз в день. В случае парентерального введения, такого как внутривенное введение, их вводят в дозировке от 0,001 до 1000 мг для взрослого, предпочтительно в дозе от 0,01 до 100 мг один раз в день или несколько раз в день. Однако доза и частота введения варьируются в зависимости от вышеупомянутых условий.

[0787]

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль, причем эта фармацевтическая композиция может содержать носитель. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению используется в способах введения и в лекарственных формах и тому подобное, подобных фармацевтическому препарату, упомянутому выше. Кроме того, носитель, который может содержаться в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, может быть аттенюирующем веществом, растворителем, разбавителем и тому подобное, которые являются аналогичными случаю фармацевтического препарата, упомянутого выше. Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению используется предпочтительно для ингибирования BET или для лечения или профилактики раковых заболеваний, более предпочтительно для лечения или профилактики раковых заболеваний. В настоящем описании, профилактика означает, что клиническое состояние заболевания, исход биологических симптомов или тяжесть заболевания существенно снижаются или что развитие такого состояния или биологических симптомов задерживается, и тому подобное. Ситуация является аналогичной нижеследующей профилактике.

[0788]

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения или профилактики, включающий введение соединения (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно профилактически или терапевтически безопасного и эффективного количества соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли) субъекту (предпочтительно субъекту, который в этом нуждается). Субъект включает, например, животное, отличное от человека, но предпочтительно человека. Это также относится и к нижеследующим субъектам. Способ лечения или профилактики в настоящем изобретении предпочтительно используется для ингибирования BET или для лечения или профилактики раковых заболеваний, более предпочтительно используется для лечения или профилактики раковых заболеваний.

[0789]

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.

[0790]

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль для использования в ингибировании BET, или для применения в лечении или профилактике рака (предпочтительно для применения в лечении или профилактике рака).

[0791]

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования BET, или для лечения или профилактики рака (предпочтительно для лечения или профилактики рака).

[0792]

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования BET, или для лечения или профилактики рака (предпочтительно для лечения или профилактики рака).

[0793]

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается лекарственное средство, содержащее соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[0794]

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается ингибитор BET или профилактическое или терапевтическое средство для лечения рака (предпочтительно профилактическое или терапевтическое средство для лечения рака), содержащий соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[ПРИМЕРЫ]

[0795]

Настоящее изобретение более подробно поясняется примерами ниже, но объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.

[0796]

Из соединений (I), фармакологическое действие типичных соединений будет конкретно описано со ссылкой на примеры испытаний.

[0797]

[Пример испытания 1]

Ингибирующее действие на жизнеспособность клеток

Клетки SU-DHL-4 (Code No. ACC 495, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) культивировали при 37°C с использованием инкубатора с газообразным диоксидом углерода (95% воздуха, 5% CO₂) в среде RPMI1640 (Code No. 11875-093, Thermo Fisher Scientific), в которую добавляли инактивированную фетальную бычью сыворотку (FBS: Code No. 10099-148, Thermo Fisher Scientific) в количестве, обеспечивающем конечную концентрацию 10% об., и раствор пенициллина/стрептомицина (PS: Code No. 15140-122, Thermo Fisher Scientific) в количестве, обеспечивающем конечную концентрацию 1% об. Клетки пассировали два раза в неделю в объеме 20-40 мл, таким образом, чтобы поддерживать концентрацию клеток 1×10⁶ клеток/мл или меньше.

[0798]

Культивированные клетки SU-DHL-4 высевали при 2000 клеток/лунку в прозрачный 384-луночный планшет (Code No. 781182, Greiner bio-он). После посева клетки предварительно культивировали при 37°C в инкубаторе с газообразным диоксидом углерода в течение 18-25 часов. Затем получали 1, 0,1 или 0,01 ммоль/л раствор тестируемого соединения в DMSO и получали серию 9-ступенчатых разведений так, чтобы концентрация в 200 раз превышала конечную концентрацию в среде RPMI1640, содержащей вышеуказанные FBS и PS, и в каждую лунку добавляли 1/200 объема серий разведений. В это время конечную концентрацию DMSO доводили до 0,1% об. После добавления тестируемого соединения, клетки культивировали при 37°C в инкубаторе с газообразным диоксидом углерода в течение 72 часов. Затем в каждую лунку добавляли 0,020 мл раствора Cell Counting Kit-8 (Code No. CK04, DOJINDO), разбавленного в 2 или 4 раза фосфатно-солевым буферным раствором (PBS). Цветную реакцию осуществляли в инкубаторе с газообразным диоксидом углерода при 37°C в течение 2-3 часов, и оптическую плотность при длине волны 450 нм измеряли с помощью SpectraMax 340PC (Molecular Devices). Степень ингибирования жизнеспособности клеток рассчитывали с помощью следующей формулы, и рассчитывали концентрацию тестируемого соединения (значение IC₉₀), показывающую степень ингибирования жизнеспособности клеток 90%.

Степень ингибирования жизнеспособности клеток (%) = 100-(A-B)/(C-B)×100

A: Поглощение лунки, содержащей тестируемое соединение

B: Поглощение лунки без добавления клеток

C: Поглощение лунки без добавления тестируемого соединения

[0799]

Результаты представлены в таблице ниже.

[Таблица 16] Соединение No. SU-DHL-4 Степень ингибирования жизнеспособности клеток IC₉₀ (нмоль/л) 1a 5,21 1b 1,78 1c 7,85 1d 38,0 1e 39,8 1f 4,78 1g 10,6 1h 0,27 1i 0,54 1j 33,1 1k 0,55 1l 0,04 1m 0,53 1n 0,49 1o 3,18 2a 2,12 2b 1,52 2c 29,1 2d 26,6 2e 16,3 2f 0,23 2g 0,63 2h 0,03 2i 1,84 2j 0,36 3a 0,04 3b 0,18 3c 0,11 3d 0,11 3e 0,12 3f 0,33 4a 0,45 4b 5,87 4c 4,03 4d 13,0 4e 0,34 4f 1,19 5a 2,15 5b 39,56 5c 63,60 5d 0,67 5e 5,93 5f 24,73 5g 2,53 5h 0,12 5i 4,49 5j 0,08 5k 7,48 5l 36,95 5m 0,59 5n 8,83 5o 0,14 5p 2,68 5q 0,11 5r 1,78 6a 0,89 6b 0,10 6c 0,83 6d 5,08 6e 4,31 6f 0,11 6g 0,31 6h 0,003 6i 0,11 6j 0,13 6k 0,15 6l 0,35 6m 0,12 6n 0,13 6o 0,14 6p 41,54 6q 0,45 7a 10,83 7b 1,51 7c 7,00 7d 25,87 7e 20,42 7f 3,20 7g 7,56 7h 5,47 7i 0,33 7j 63,96 7k 0,62 7l 0,28 7m 20,30 7n 13,86 7o 1,15 7p 0,79 7q 0,24 7r 0,38 8a 0,87 8b 13,90 8c 0,26 8d 0,14 8e 0,20 8f 1,14 8g 0,01 8h 1,14 8i 2,69 8j 0,50 8k 0,26 8l 0,04 8m 0,11 8n 1,17 8o 0,49 8p 14,99 8q 19,01 8r 0,47 9a 1,68 9b 3,18 9c 12,36 9d 0,93 9h 7,16 10a 2,40 10b 0,60 10c 0,13 10d 3,42 10e 3,59 10f 0,92 10g 1,15 10h 0,35 10j 1,73 10k 0,93 10l 1,08 10m 30,87 10n 0,01 10o 1,48 10p 47,49 10q 9,88 10r 9,16 10s 21,69 10t 26,33 10u 15,92 12a 1,01 12b 4,35 12c 0,56 12d 34,92 12e 73,65 12f 0,42 12g 31,08 12h 3,92 12i 3,68 12j 17,40 13a 0,49 13b 3,50 l3c 7,36 13d 1,19 13e 3,33 13f 11,62 13g 1,70 13h 0,34 13i 3,37 13j 0,31 14a 0,04 14b 0,12 14c 0,34 14d 0,16 14e 0,26 14f 0,31 14g 0,03 14h 0,34 14i 0,03 14j 0,74 14k 1,80 14l 0,60 14m 1,45 14n 0,05 14o 30,87 14p 1,27 14q 0,17 14r 1,47 14s 2,20 14t 1,17 15a 0,34 15b 1,07 15c 0,30 15d 0,16 15e 33,97 15f 0,04 15g 5,03 15h 2,32 L5i 0,88 15j 0,52 15k 0,32 Сравнительное соединение 1 2557,75 Сравнительное соединение 2 >10000

[0800]

Как описано выше, соединение (I) настоящего изобретения, представленное тестируемым соединением, показало сильное ингибирующее действие на жизнеспособность клеток в клетках SU-DHL-4. Кроме того, степень ингибирования была намного выше, чем у известных сравнительных соединений 1 и 2. Таким образом, было обнаружено, что соединение (I) по настоящему изобретению полезно для предотвращения или лечения рака.

[0801]

Сравнительное соединение 1 представляет собой соединение, описанное как пример 14 в патентном документе 2, а сравнительное соединение 2 представляет собой соединение, описанное как MT1 в патентном документе 3. Каждое сравнительное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным в каждом патентном документе, и использовали в данном тесте.

[0802]

[Пример испытания 2]

Подавляющее действие на экспрессию мРНК MYC

Клетки SU-DHL-4 культивировали при 37°C с использованием инкубатора с газообразным диоксидом углерода (95% воздуха, 5% CO₂) в среде RPMI1640, в которую добавляли FBS в количестве, обеспечивающем конечную концентрацию 10% об., и PS в количестве, обеспечивающем конечную концентрацию 1% об. Клетки пассировали два раза в неделю в объеме 20-40 мл, таким образом, чтобы поддерживать концентрацию клеток 1×10⁶ клеток/мл или меньше.

Культивированные клетки SU-DHL-4 высевали при 6×10⁵ клеток/лунку в прозрачный 6-луночный планшет (Code No. 140675, Thermo Fisher Scientific). После посева клетки предварительно культивировали при 37°C в инкубаторе с газообразным диоксидом углерода в течение 18-25 часов. Затем получали 0,1 ммоль/л раствор тестируемого соединения в DMSO, разбавленный так, чтобы его концентрация была в 200 раз выше конечной концентрации в среде RPMI1640, содержащей вышеуказанные FBS и PS, и в каждую лунку добавляли 1/200 объема разбавленного раствора. В это время конечную концентрацию DMSO доводили до 0,1% об. После добавления тестируемого соединения, клетки культивировали при 37°C в инкубаторе с газообразным диоксидом углерода в течение 6 часов.

[0803]

Затем клетки собирали центрифугированием и использовали для экстракции мРНК. Экстракцию мРНК из клеток осуществляли с использованием наборов для очистки Maxwell^(R) 16 LEV simplyRNA (Code No. AS1270, Promega). Протокол извлечения мРНК осуществляли в соответствии с протоколом, рекомендованным производителем, прилагаемым к набору.

0,001 мг извлеченной мРНК превращали в кДНК с помощью мастер-микса SuperScript IV VILO Master Mix с ферментом ezDNase (Code No. 11766050, Thermo Fisher Scientific). Преобразование кДНК осуществляли в соответствии с протоколом, рекомендованным производителем, прилагаемым к набору, в 0,020 мл реакционного раствора, и использовали систему GeneAmp^(R) PCR System 9700 (Applied Biosystems). кДНК-преобразованный образец, разбавляли в 10 раз, добавляя 0,180 мл воды, не содержащей РНКаз (Code No. 10977-023, Thermo Fisher Scientific), и использовали для количественной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (qRT-PCR). Для калибровочной кривой qRT-PCR к образцу кДНК добавляли 0,08 мл воды, не содержащей РНКаз, с использованием DMSO в качестве тестируемого соединения для 5-кратного разведения. Далее, два 5-кратных разведения готовили ступенчато, и эти три образца использовали в качестве образцов калибровочной кривой.

[0804]

Для qRT-PCR использовались следующие реагенты: TaqMan Gene Expression Assays, Inventoried (праймерный зонд: Code No. 4331182, Thermo Fisher Scientific, Assay ID: (i) MYC: Hs00153408_m1, (ii) ACTB: Hs01060665_g1, (iii) GAPDH: Hs04420697_g1, (iv) HPRT1: Hs02800695_m1); 2X TaqManR Fast Universal PCR Master Mix, no AmpEraseR UNG (Master Mix: Code No. 4367846, Thermo Fisher Scientific).

[0805]

Праймерный зонд (0,001 мл), мастер-микс (0,010 мл), воду (0,004 мл) и разбавленный образец кДНК (0,005 мл) смешивали, и осуществляли анализ qRT-PCR. Для анализа qRT-PCR использовали QuantStudio 7 Flex (Thermo Fisher Scientific) или 7500 Fast Real-Time PCR (Applied Biosystems) для измерения в быстром режиме и анализа. Уровень экспрессии гена MYC определяли путем количественной оценки ACTB, GAPDH и HPRT1 в качестве генов “домашнего хозяйства” и коррекции по следующей формуле для расчета степени подавления (%) экспрессии мРНК MYC, когда тестируемому соединению давали действовать в концентрации 100 нмоль/л.

Скорректированная экспрессии MYC=A/B

A: Уровень экспрессии MYC

B: Среднее геометрическое значение уровней экспрессии ACTB, GAPDH и HPRT1

Используя скорректированные значения, степень подавления экспрессии MYC для лунок, в которые не добавляли тестируемое соединение, рассчитывали по следующей формуле.

Степень подавления экспрессии MYC (%) = 100-C/D×100

C: Скорректированный уровень экспрессии MYC в лунке, содержащей тестируемое соединение

D: Скорректированный уровень экспрессии MYC в лунке, в которую не добавляли тестируемое соединение

[0806]

Результаты представлены в таблице ниже.

[Таблица 17] Соединение No. Степень подавления экспрессии мРНК MYC (%) 1a 96,7 1b 98,4 1c 97,3 1k 98,6 1l 98,5 2d 80,0 2f 98,6 2h 98,2 3a 98,1 3e 98,3 4a 98,4 4d 98,3 4e 98,4 5d 97,5 5h 97,3 5j 96,8 5q 97,2 5r 96,7 6h 97,2 6k 97,0 6m 97,0 7h 97,5 7o 97,4 7p 97,9 7q 97,4 8g 96,6 8j 97,2 8r 96,7 9d 98,0 10b 96,6 10g 97,2 10k 97,0 12a 98,5 12b 97,8 12c 97,8 12f 97,9 12h 96,5 13a 97,6 13d 97,2 13h 97,4 14a 97,1 14d 97,4 14e 96,7 14f 97,3 14p 97,6 15a 97,6 15d 96,9 I5f 97,2 15k 97,4 Сравнительное соединение 1 61,7 Сравнительное соединение 2 57,7

[0807]

Как описано выше, соединение (I) по настоящему изобретению, представленное тестируемым соединением, сильно подавляло экспрессию мРНК MYC. Кроме того, степень подавления была намного выше, чем у известных сравнительных соединений 1 и 2. Таким образом, было обнаружено, что соединение (I) настоящего изобретения является полезным для предотвращения или лечения рака.

[0808]

Сравнительное соединение 1 представляет собой соединение, описанное как пример 14 в патентном документе 2, а сравнительное соединение 2 представляет собой соединение, описанное как MT1 в патентном документе 3. Каждое сравнительное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным в каждом патентном документе, и использовали в данном исследовании.

[0809]

[Пример испытания 3]

Противоопухолевый эффект на модели подкожного трансплантата у мыши SCID штамма DLBCL SU-DHL-4

1×10⁷ клеток штамма DLBCL SU-DHL-4 (Code No. ACC 495, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH), суспендированных в 1:1 смешанном растворе PBS и матригеля (CORNING Code No. 354234) трансплантировали подкожно на вентральную сторону самца мыши SCID. Через восемнадцать дней после трансплантации измеряли массу тела и диаметр опухоли, рассчитывали объем опухоли по нижеследующей формуле, и мышей разделяли на две группы (n=5) так, чтобы средний объем опухоли в каждой группе был равен. Программное обеспечение E-workbook (ID Business Solusions) использовали для группирования и измерения.

[Объем опухоли (мм³)] = [Длинный диаметр опухоли (мм)] × [Короткий диаметр опухоли (мм)]² × 0,5

Исследование проводили в двух группах: группе введения носителя и группе введения соединения 1a (группа введения соединения). В группе введения соединения 1a, раствор соединения 1a, растворенного в 30% DMSO/3% Tween 80/физиологическом растворе, для получения конечной концентрации 0,6 мг/мл, вводили внутривенно (хвостовая вена) в дозе 5 мл/кг (3 мг/кг) 5 раз в неделю в течение 2 недель. В группе введения носителя, вводили внутривенно (хвостовая вена) 30% DMSO/3% Tween 80/физиологический раствор в дозе 5 мл/кг по той же схеме, что и группе введения соединения 1a. После начала исследования массу тела и диаметр опухоли измеряли дважды в неделю. Объем опухоли в каждый день измерения рассчитывали по приведенной выше формуле. Скорость роста опухоли (далее обозначаемая как V/V0) рассчитывали путем деления объема опухоли V в каждый день измерения на объем опухоли V0 в день начала исследования (День 0). T/C рассчитывали путем деления среднего значения (T) V/V0 каждой группы на среднее значение (C) группы введения носителя.

[0810]

Результаты представлены в таблице ниже (показаны средние значения n=5).

[Таблица 18] Объем опухоли (мм³) V/V0 День измерения Группа введения носителя Группа введения соединения Группа введения носителя Группа введения соединения День0 245,49 246,14 1,00 1,00 День3 396,59 284,29 1,62 1,15 День7 654,80 326,25 2,68 1,29 День10 923,83 214,74 3,80 0,85 День14 1288,10 224,55 5,30 0,89 День18 1951,98 325,61 8,00 1,30 T/C Масса тела (г) День измерения Группа введения носителя Группа введения соединения Группа введения носителя Группа введения соединения День0 1,00 1,00 24,14 24,56 День3 1,00 0,71 23,87 25,36 День7 1,00 0,48 23,98 25,44 День10 1,00 0,22 23,66 25,14 День14 1,00 0,17 23,71 25,74 День18 1,00 0,16 23,53 26,23

[0811]

Как описано выше, объем опухоли, скорость роста опухоли и T/C в группе введения соединения 1a были меньше, чем в группе введения носителя. С другой стороны, никакой потери массы не наблюдали в группе введения соединения 1a. То есть соединение 1а показало сильное противоопухолевое действие на подкожно трансплантированную опухоль SU-DHL-4. Таким образом, было обнаружено, что соединение (I) настоящего изобретения, представленное тестируемым соединением, является полезным в качестве терапевтического лекарственного средства для лечения рака.

[0812]

Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (¹H ЯМР), используемые в следующих ссылочных примерах и примерах, измеряли при 300 МГц или 400 МГц, и способные к обмену протоны не могли четко наблюдаться в зависимости от соединения и условий измерения. В данном случае, кратность сигнала обозначается общим термином, а шир. указывает, что сигнал очевидно широкий. Кроме того, для наименования каждого синтезированного соединения использовали ChemBioDraw Ultra version 14.0.

[0813]

[Ссылочный пример 1]

4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойная кислота

(Стадия 1)

Анилин (25,0 г, 268,82 ммоль) растворяли в ацетонитриле (200 мл), затем ацетальдегид (15 мл, 268,8 ммоль), хлорид висмута(III) (8,5 г, 26,9 ммоль) и N-винилформамид (22,67 мл, 322,6 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 часов. Насыщенный водный раствор карбоната натрия добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением N-[(2S^*,4R^*)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]формамида (18,0 г).

[0814]

(Стадия 2)

N-[(2S^*,4R^*)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]формамид (18,0 г, 94,7 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в дихлорметане (100 мл), затем пиридин (30,5 мл, 379,0 ммоль) и пропионилхлорид (8,3 мл, 94,7 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 19/1) с получением N-[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]формамида (15,0 г).

[0815]

(Стадия 3)

N-[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]формамид (15,0 г, 61,0 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в метаноле (100 мл), затем хлористоводродную кислоту (5 моль/л, 18 мл) добавляли к раствору при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 19/1) с получением 1-[(2S^*,4R^*)-4-амино-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-она (9,0 г, общий выход 3 стадий 15%).

[0816]

(Стадия 4)

1-[(2S^*,4R^*)-4-амино-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он (5,0 г, 22,9 ммоль), полученный на стадии 3, растворяли в дихлорметане (100 мл), затем [4-(метоксикарбонил)фенил]бороновую кислоту (12,3 г, 68,8 ммоль), триэтиламин (12,9 мл, 91,7 ммоль) и ацетат меди(II) (6,2 г, 34,4 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере кислорода. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 7/3) с получением метил 4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоата (2,1 г, 18%).

[0817]

(Стадия 5)

Метил 4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоат (2,1 г, 5,84 ммоль), полученный на стадии 4, очищали с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СФХ) (Chiralcel OX-H (250×30 мм, 5 мк), CO₂/метанол = 60/40, скорость потока 90,0 г/мин, время удерживания (rt) = 7,5 мин) с получением метил 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоата (750 мг, 36%).

СФХ (Chiralpak AD-H (250×4,6 мм, 5 мк), метанол/CO₂=25/75, скорость потока 3,0 мл/мин): rt=5,38 мин

[0818]

(Стадия 6)

Метил 4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоат (410 мг, 1,16 ммоль), полученный на стадии 4, растворяли в метаноле (6,0 мл), затем водный раствор гидроксида натрия (4 моль/л, 1,45 мл) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Хлористоводродную кислоту (1 моль/л) добавляли к реакционной смеси, и смесь дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (390 мг, 99%).

[0819]

(Стадия 7)

4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойную кислоту (1,92 г, 100%) получали из метил 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоата (2,0 г, 5,67 ммоль), полученного на стадии 5, таким же способом, как на стадии 6.

ESI-MS m/z: 337 (M-H)^-, ¹H-ЯМР (CDCl₃, δ): 1,08-1,23 (м, 6H), 1,23-1,40 (м, 1H), 2,32-2,46 (м, 1H), 2,52-2,77 (м, 2H), 4,21-4,46 (м, 2H), 4,87-5,03 (м, 1H), 6,56-6,66 (м, 2H), 7,09-7,34 (м, 4H), 7,88-7,99 (м, 2H).

[0820]

[Ссылочный пример 2]

1-{(2S,4R)-4-[(4-Бромфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-он

1-{(2S^*,4R^*)-4-[(4-бромфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-он (15,0 г) получали из 1-[(2S^*,4R^*)-4-амино-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-она (15,0 г, 68,8 ммоль), полученного на стадии 3 ссылочного примера 1, и (4-бромфенил)бороновой кислоты (13,76 г, 68,81 ммоль) таким же способом, как на стадии 4 ссылочного примера 1. Полученный 1-{(2S^*,4R^*)-4-[(4-бромфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-он (15,0 г) очищали с помощью СФХ ((R, R) Whelk-01 (250×30 мм, 5 мк), CO₂/метанол=80/20, скорость потока 100 г/мин, rt=10,63 мин) с получением 1-{(2S,4R)-4-[(4-Бромфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (5,4 г, 21%).

ESI-MS (M+H)⁺: 373, ¹H ЯМР (DMSO-d_6, δ): 0,99-1,04 (м, 6H), 1,13-1,20 (м, 1H), 2,20-2,25 (м, 1H), 2,55-2,61 (м, 2H), 4,14 (ддд, J=11,98, 7,71, 4,12 Гц, 1H), 4,70-4,75 (м, 1H), 6,28 (д, J=7,63 Гц, 1H), 6,59-6,62 (м, 2H), 7,10 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,16-7,23 (м, 3H), 7,25-7,30 (м, 2H).

СФХ ((R, R) Whelk-01 (250×4,6 мм, 5 мк), метанол/CO₂=25/75, скорость потока 3,0 мл/мин): rt=7,29 мин

[0821]

[Ссылочный пример 3]

(S)-4-{6-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензойная кислота

трет-Бутил 2-[4-(4-бромфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (5,0 г, 10,0 ммоль), синтезированный способом, описанным в WO2017/030814, растворяли в смешанном растворителе (70 мл) DMF и воды (5:2), затем карбонат калия (2,1 г, 15,0 ммоль), ацетат палладия (0,67 г, 1,0 ммоль) и бис(дифенилфосфино)пропан (0,82 г, 2,0 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов в атмосфере оксида углерода. Реакционную смесь фильтровали через целит, к фильтрату добавляли воду, и водный слой промывали этилацетатом. К водному слою добавляли лимонную кислоту, и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (ацетонитрил/0,1% водный раствор муравьиной кислоты = 1/1) с получением 4-{6-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензойной кислоты (2,75 г). Полученную 4-{6-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензойную кислоту (2,75 г) очищали с помощью СФХ (Chiralpak AD-H (250×30 мм, 5 мк), CO₂/метанол = 70/30, скорость потока 90 г/мин, rt=3,89 мин) с получением (S)-4-{6-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензойной кислоты (1,68 г, 36%).

ESI-MS (M+H)⁺: 467, ¹H ЯМР (DMSO-d_6, δ): 1,43 (с, 9H), 1,60 (д, J=0,61 Гц, 3H), 2,42 (д, J=0,61 Гц, 3H), 2,61 (с, 3H), 3,34-3,40 (м, 2H), 4,46 (дд, J=8,24, 6,41 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,54 Гц, 2H), 7,97 (д, J=8,85 Гц, 2H), 13,14 (шир.с, 1H).

СФХ (Chiralpak AD-H (250×4,6 мм, 5 мк), метанол/CO₂=25/75, скорость потока 3,0 мл/мин): rt=3,62 мин

[0822]

[Ссылочный пример 4]

4-(2,3,9-Триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензойная кислота

(Стадия 1)

(трет-Бутоксикарбонил)глицин (79 мг, 0,451 ммоль) растворяли в DMF (1,6 мл), затем HATU (184 мг, 0,484 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,11 мл, 0,645 ммоль) добавляли к раствору и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. (2-Амино-4,5-диметилтиофен-3-ил)(4-бромфенил)метанон (100 мг, 0,322 ммоль), синтезированный способом, описанным в WO2017030814, добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной смеси, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат = 100/0-80/20) с получением трет-бутил (2-{[3-(4-бромбензоил)-4,5-диметилтиофен-2-ил]амино}-2-оксоэтил)карбамата (110 мг, 73%).

[0823]

(Стадия 2)

трет-Бутил (2-{[3-(4-бромбензоил)-4,5-диметилтиофен-2-ил]амино}-2-оксоэтил)карбамат (110 мг, 0,235 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в дихлорметане (0,79 мл), затем трифторуксусную кислоту (0,54 мл) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток (110 мг) растворяли в толуоле (2,0 мл), затем пиридин (0,36 мл, 4,49 ммоль) и молекулярные сита 4A (300 мг) добавляли к раствору, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали с отсасыванием и к полученному фильтрату добавляли воду, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол = 100/0-90/10) с получением 5-(4-бромфенил)-6,7-диметил-1,3-дигидро-2H-тиено[2,3-e][1,4]диазепин-2-она (56 мг, 68%).

[0824]

(Стадия 3)

5-(4-Бромфенил)-6,7-диметил-1,3-дигидро-2H-тиено[2,3-e][1,4]диазепин-2-он (55 мг, 0,157 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в THF (1,0 мл), раствор охлаждали до -78°C, затем трет-бутоксид калия (21 мг, 0,189 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и к смеси добавляли диэтилфосфорилхлорид (0,027 мл, 0,189 ммоль), и смесь перемешивали при -10°C в течение 45 минут. Ацетогидразин (18 мг, 0,236 ммоль) и 1-бутанол (1,0 мл) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол = 100/0-90/10) с получением 4-(4-бромфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепина (24 мг, 39%).

[0825]

(Стадия 4)

4-(4-Бромфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин (160 мг, 0,413 ммоль), полученный на стадии 3, растворяли в смешанном растворителе (2,2 мл) DMF и воды (10:1), затем ацетат палладия (9,3 мг, 0,041 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (34 мг, 0,083 ммоль) и карбонат калия (120 мг, 0,868 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 80°C в течение ночи в атмосфере оксида углерода. Хлористоводродную кислоту (1 моль/л) добавляли к реакционной смеси, и смесь дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали с этилацетатом с получением 4-(2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензойной кислоты (170 мг, 100%).

ESI-MS m/z: 351 (M-H)^-: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 2,40 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 2,90 (с, 3H), 4,17 -4,20 (м, 1H), 5,26-5,33 (м, 1H), 7,53-7,59 (м, 2H), 7,94-8,02 (м, 2H).

[0826]

[Ссылочный пример 5]

4-[(2-Этил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-1-ил)метил]бензойная кислота

(Стадия 1)

2-(2-Оксобутил)циклогексан-1,3-дион (150 мг, 0,823 ммоль), синтезированный способом, описанным в литературе (Eur. J. of Org. Chem. 2016, 5169-5179), растворяли в толуоле (1,2 мл), затем метил 4-(аминометил)бензоат гидрохлорид (174 мг, 0,864 ммоль) и триэтиламин (0,23 мл, 1,65 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем кипятили с обратным холодильником 7 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол = 100/0-90/10) с получением 4-[(2-этил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-1-ил)метил]бензоата (120 мг, 47%).

[0827]

(Стадия 2)

4-[(2-этил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-1-ил)метил]бензойную кислоту (170 мг, 77%) получали из метил 4-[(2-этил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-1-ил)метил]бензоата (230 мг, 0,739 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 6 ссылочного примера 1.

ESI-MS m/z: 296 (M-H)^-; ¹H-ЯМР (CDCl₃, δ): 1,20 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,06-2,18 (м, 2H), 2,41 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 2,45-2,52 (м, 2H), 2,58-2,64 (м, 2H), 5,11 (с, 2H), 6,42 (с, 1H), 6,99 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,06 (д, J=8,2 Гц, 2H).

[0828]

[Ссылочный пример 6]

4-{[3-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-5-гидроксифенил](гидрокси)метил}бензойная кислота

(Стадия 1)

3-Бром-5-гидроксибензальдегид (3,7 г, 18,41 ммоль) растворяли в DMF (100 мл), затем трет-бутилдиметилхлорсилан (3,33 г, 22,09 ммоль) и имидазол (1,38 г, 20,25 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100/0-90/10) с получением метил 3-бром-5-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]бензальдегида (4,6 г, 79%).

[0829]

(Стадия 2)

3-Бром-5-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]бензальдегид (800 мг, 2,54 ммоль), полученный на стадии 1, смешивали с [4-(этоксикарбонил)фенил](йод)цинком (0,5 моль/л в THF, 30,4 мл, 15,20 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 95/5-50/50) с получением этил 4-({3-бром-5-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил}(гидрокси)метил)бензоата (570 мг, 45%).

[0830]

(Стадия 3)

Этил 4-({3-бром-5-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил}(гидрокси)метил)бензоат (550 мг, 1,18 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в смешанном растворителе (24 мл) 1,4-диоксана и воды (5:1), затем 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)изоксазол (343 мг, 1,54 ммоль), карбонат калия (490 мг, 3,54 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (87 мг, 0,12 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Этилацетат добавляли к реакционной смеси, Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали тонкослойной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 67/33) с получением этил 4-({3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил}(гидрокси)метил)бензоата (570 мг, 95%).

[0831]

(Стадия 4)

4-{[3-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-5-гидроксифенил](гидрокси)метил}бензойную кислоту (400 мг, 98%) получали из этил 4-({3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил}(гидрокси)метил)бензоата (570 мг, 1,18 ммоль), полученного на стадии 3, таким же способом, как на стадии 6 ссылочного примера 1.

ESI-MS (M+H)⁺: 340, ¹H ЯМР (CD₃OD, δ): 2,20 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 5,80 (с, 1H), 6,65-6,61 (т, J=1,6 Гц, 1H), 6,80 (д, J=1,2 Гц, 1 H), 6,84 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[0832]

[Ссылочный пример 7]

1-{(2S,4R)-4-[(4-Аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-он

(Стадия 1)

1-[(2S^*,4R^*)-4-Амино-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он (10,0 г, 45,87 ммоль), полученный на стадии 3 ссылочного примера 1, растворяли в DMF (150 мл), затем 1-фтор-4-нитробензол (9,7 мл, 91,74 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (8,0 мл, 45,87 ммоль) и карбонат калия (19 г, 137,61 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 100°C в течение 48 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 92/8-90/10) с получением 1-{(2S^*,4R^*)-2-метил-4-[(4-нитрофенил)амино)]-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (4,7 г, 30%).

ESI-MS (M+H)⁺: 340.

[0833]

(Стадия 2)

1-{(2S^*,4R^*)-2-метил-4-[(4-нитрофенил)амино]-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-он (2,6 г, 7,66 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в смешанном растворителе (45 мл) этанола, воды и THF (1:1:1), затем железо (2,13 г, 38,3 ммоль) и хлорид аммония (0,6 г, 11,50 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и к фильтрату добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 60/40-50/50) с получением 1-{(2S^*,4R^*)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (1,65 г, 70%).

ESI-MS (M+H)⁺: 310: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,97-1,03 (м, 6H), 1,06-1,08 (м, 1H), 2,18-2,24 (м, 1H), 2,57-2,60 (м, 2H), 3,95-3,99 (м, 1H), 4,29 (шир.с, 2H), 4,68-4,70 (м, 1H), 5,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,41- 6,46 (м, 4H), 7,14-7,18 (м, 1H), 7,22-7,28 (м, 3H)

[0834]

(Стадия 3)

1-{(2S^*,4R^*)-4-[(4-Аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-он (530 мг), полученный на стадии 2, очищали с помощью СФХ (Chiralcel OJ-H (250×21 мм, 5 мк), CO₂/метанол = 85/15, скорость потока 70 г/мин, rt=6,36 мин) с получением 1-{(2S,4R)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (180 мг, 34%).

ESI-MS (M+H)⁺: 310: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 1,12-1,19 (м, 7H), 2,32-2,37 (м, 1H), 2,52-2,67 (м, 2H), 3,49 (шир.с, 2H), 4,08 (дд, J=12,0, 3,5 Гц, 1H), 4,89-4,90 (м, 1H), 6,53 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,64 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,13 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,18-7,21 (м, 1H), 7,24-7,25 (м, 1H), 7,36 (д, J=7,5 Гц, 1H).

СФХ (Chiralcel OJ-H (250×4,6 мм, 5 мк), метанол/CO₂=20/80, скорость потока 3,0 мл/мин): rt=6,51 мин

[0835]

[Ссылочный пример 8]

трет-бутил (4-формилфенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат

(Стадия 1)

Метил 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоат (0,5 г, 1,42 ммоль), полученный на стадии 5 ссылочного примера 1, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), затем DMAP (0,693 г, 5,68 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,24 г, 5,68 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 70°C в течение 16 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 4/1) с получением метил 4-((трет-бутоксикарбонил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензоата (0,5 г, 77%).

ESI-MS m/z: 453 (M+H)⁺

[0836]

(Стадия 2)

Метил 4-((трет-бутоксикарбонил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензоат (0,50 г, 1,1 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в метаноле (10 мл), затем 4 моль/л водный раствор гидроксида натрия (10 мл) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к полученному водному раствору добавляли водный раствор лимонной кислоты до значения pH примерно 5. Полученное твердое вещество фильтровали с отсасыванием с получением 4-((трет-бутоксикарбонил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензойной кислоты (0,4 г, 83%).

ESI-MS m/z: 439 (M+H)⁺

[0837]

(Стадия 3)

4-((трет-Бутоксикарбонил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензойную кислоту (0,40 г, 0,91 ммоль), полученную на стадии 2, растворяли в дихлорметане (5 мл), затем этил хлороформат (0,10 мл, 1,1 ммоль) и триэтиламин (0,38 мл, 2,74 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем боргидрид натрия (0,069 г, 1,83 ммоль) добавляли к раствору при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 7/3) с получением трет-бутил (4-(гидроксиметил)фенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (0,28 г, 72%).

ESI-MS m/z: 425 (M+H)⁺

[0838]

(Стадия 4)

трет-Бутил (4-(гидроксиметил)фенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (0,400 г, 0,94 ммоль), полученный на стадии 3, растворяли в дихлорметане (5 мл), затем DMP (0,480 г, 1,13 ммоль) добавляли к раствору при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 9/1) с получением трет-бутил (4-формилфенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (0,26 г, 65%).

ESI-MS m/z: 423 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР(DMSO-d₆, δ): 0,92-0,99(м, 6H), 1,34(с, 9H), 2,10-2,18(м, 1H), 2,36 (шир.с, 1H), 2,47-2,48 (м, 1H), 2,51-2,52 (м, 1H), 4,63-4,68 (м, 1H), 4,86 (шир.с, 1H), 7,34 (шир.с, 4H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,88-7,90 (м, 2H), 9,97 (с, 1H).

[0839]

[Ссылочный пример 9]

1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-Аминоциклогексил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он дигидрохлорид

(Стадия 1)

1-[(2S^*,4R^*)-4-амино-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он (50,0 г, 230 ммоль), полученный на стадии 3 ссылочного примера 1, растворяли в метаноле (600 мл), затем уксусную кислоту (68,80 мл, 1147 ммоль), трет-бутил (4-оксоциклогексил)карбамат (68,4 г, 344 ммоль) и боргидрид натрия (26,0 г, 689 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли воду, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 3/7) с получением сырого продукта трет-бутил (4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамата (17 г). Полученный сырой продукт очищали с помощью СФХ (Chiralpak IA (250×30 мм, 5 мк), CO₂/метанол = 85/15, скорость потока 90,0 г/мин, время удерживания (rt) = 6,7 мин) с получением трет-бутил ((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамата (6,0 г, 6,2%).

СФХ (Chiralpak AD-H (250×4,6 мм, 5 мк), метанол/CO₂=15/85, скорость потока 3,0 мл/мин): rt=6,7 мин

ESI-MS m/z: 416,3 (M+H)⁺

[0840]

(Стадия 2)

1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-Аминоциклогексил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он дигидрохлорид (5,0 г, 89%) получали из трет-бутил ((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамата (6,0 г, 14 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 316,41. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,17-1,38 (м, 1H), 1,28-1,54 (м, 1H), 1,58-1,69 (м, 1H), 1,74-1,88 (м, 1H), 2,00-2,17 (м, 3H), 2,21-2,37 (м, 2H), 2,54-2,64 (м, 1H), 2,92-2,97 (м, 2H), 3,21-3,22 (м, 1H), 4,22-4,24 (м, 1H), 4,62-4,74 (м, 1H), 6,52 (шир.с, 1H), 7,31-7,41 (м, 3H), 7,56 (д, J=7,67 Гц, 1H), 8,18 (шир.с, 3H), 9,63-9,93 (м, 2H).

[0841]

[Ссылочный пример 10]

1-((2S^*,4R^*)-4-(((1r,4R)-4-Аминоциклогексил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он дигидрохлорид

(Стадия 1)

Сырой продукт (8,0 г) трет-бутил (4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамат, полученный на стадии 1 ссылочного примера 9, очищали с помощью СФХ (Chiralpak IA (250×30 мм, 5 мк), CO₂/метанол = 85/15, скорость потока 90,0 г/мин, время удерживания (rt) = 7,62, 11,0 мин) с получением трет-бутил ((1R,4r)-4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамата (3,0 г, общий выход 2 стадий 6,7%).

СФХ (Chiralpak AD-H (250×4,6 мм, 5 мк), метанол/CO₂=15/85, Скорость потока 3,0 мл/мин): rt=7,62, 11,0 мин

¹H ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88-0,91 (м, 1H), 1,07-1,12 (м, 6H), 1,16-1,40 (м, 4H), 1,44 (с, 9H), 2,01-2,06 (м, 4H), 2,24-2,28 (м, 1H), 2,48-2,61 (м, 2H), 2,63-2,66 (м, 1H), 3,46-3,60 (м, 2H), 4,36 (шир.с, 1H), 4,85 (шир.с, 1H), 7,09 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,22-7,25 (м, 2H), 7,45-7,47 (м, 1H).

[0842]

(Стадия 2)

1-((2S^*,4R^*)-4-(((1r,4R)-4-Аминоциклогексил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он дигидрохлорид (2,5 г, 90%) получали из трет-бутил ((1R,4r)-4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамата (3,0 г, 7,23 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 316,3. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,98 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,23-1,25 (м, 2H), 1,44-1,51 (м, 2H), 1,61-1,69 (м, 1H), 1,81-1,89 (м, 1H), 2,05-2,14 (м, 3H), 2,25-2,33 (м, 2H), 2,51-2,62 (м, 1H), 2,93-2,98 (м, 2H), 4,18-4,28 (м, 1H), 4,68-4,70 (м, 1H), 7,30-7,41 (м, 3H), 7,57 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,21 (шир.с, 3H), 9,82-9,88 (м, 2H).

[0843]

[Ссылочный пример 11]

(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)циклогексан-1-карбоновая кислота

(Стадия 1)

Сырой продукт метил 4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)циклогексан-1-карбоксилат получали из 1-[(2S^*,4R^*)-4-амино-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-она (2,0 г, 9,2 ммоль), полученного на стадии 3 ссылочного примера 1, и метил 4-охоциклогексан-1-карбоксилата (2,86 г, 18,35 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера 9. Сырой продукт очищали с помощью СФХ (Chiralpak IA (250×30 мм, 5 мкм, CO₂/метанол = 90/10, скорость потока 90,0 г/мин) с получением метил (1R,4r)-4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)циклогексан-1-карбоксилата (0,240 г, 7,3%).

СФХ (Chiralpak IA (250×4,6 мм, 5 мкм), CO₂/метанол=90/10, скорость потока 3 мл/мин, время удерживания (rt) = 8,0 мин)

¹H ЯМР (CD₃OD, δ): 0,89-1,01 (м, 1H), 1,03-1,10 (м, 6H), 1,21-1,36 (м, 2H), 1,39-1,57 (м, 2H), 1,93-2,14 (м, 4H), 2,15-2,22 (м, 1H), 2,24-2,38 (м, 2H), 2,49-2,60 (м, 1H), 2,62-2,70 (м, 1H), 2,72-2,83 (м, 1H), 3,63-3,70 (м, 3H), 4,76-4,79 (м, 1H), 7,21-7,46 (м, 4H).

[0844]

(Стадия 2)

(1R,4r)-4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)циклогексан-1-карбоновую кислоту (0,040 г, 83%) получали из метил (1R,4r)-4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)циклогексан-1-карбоксилата (0,05 г, 0,14 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 2f.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 345,60.

[0845]

(Стадия 3)

(1R,4r)-4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)циклогексан-1-карбоновую кислоту (250 мг, 0,725 ммоль), полученную на стадии 2, очищали с помощью СФХ (Lux Cellulose-2 (250×30 мм, 5 мкм), CO₂/метанол = 75/25, скорость потока 90,0 г/мин, время удерживания (rt) = 2,3 мин) с получением (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)циклогексан-1-карбоновой кислоты (65 мг, 26%).

СФХ (Lux Cellulose-2 (250×4,6 мм, 5 мкм), CO₂/метанол = 55/45, скорость потока 3,0 мл/мин, время удерживания (rt) = 2,3 мин)

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 345,35. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,81-0,84 (м, 1H), 0,92-1,01 (м, 6H), 1,03-1,26 (м, 2H), 1,34 (квд, J=12,72, 2,75 Гц, 2H), 1,85-2,02 (м, 4H), 2,09-2,19 (м, 2H), 2,53 (шир.с, 1H), 2,54-2,62 (м, 2H), 3,45 (дд, J=11,90, 3,97 Гц, 1H), 4,56-4,68 (м, 1H), 7,19-7,25 (м, 3H), 7,47-7,51 (м, 1H).

[0846]

[Ссылочный пример 12]

1-((2S,4R)-2-метил-4-(пиперидин-4-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он дигидрохлорид

(Стадия 1)

трет-Бутил 4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (2,4 г, 87%) получали из 1-[(2S^*,4R^*)-4-амино-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-она (1,5 г, 6,9 ммоль), полученного на стадии 3 ссылочного примера 1, и трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата (2,73 г, 13,76 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера 9.

ESI-MS m/z: 402 (M+H)⁺

[0847]

(Стадия 2)

1-((2S,4R)-2-Метил-4-(пиперидин-4-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он дигидрохлорид (1,9 г, 86%) получали из трет-бутил 4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (2,4 г, 5,98 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESI-MS m/z: 302,23 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,99 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,05 (д, J=6,36 Гц, 3H), 1,20-1,32 (м, 1H), 2,01-2,23 (м, 3H), 2,39 (т, J=15,16 Гц, 2H), 2,55-2,62 (м, 1H), 2,82-3,02 (м, 3H), 3,37-3,39 (м, 2H), 3,64-3,68 (м, 1H), 4,28-4,32 (м, 1H), 4,67-4,70 (м, 1H), 7,30-7,41 (м, 3H), 7,57 (д, J=7,83 Гц, 1H), 9,07-9,09 (м, 1H), 9,30 (д, J=9,29 Гц, 1H), 10,16-10,21 (м, 2H).

[0848]

[Ссылочный пример 13]

1-((2S,4R)-2-метил-4-(пиперидин-4-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он дигидрохлорид

(Стадия 1)

трет-Бутил 4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (3,0 г, 7,47 ммоль), полученный на стадии 1 ссылочного примера 12, очищали с помощью СФХ (Chiralpak IG (30×250 мм), 5 мк, CO₂/метанол = 75/25, скорость потока 90 г/мин, rt=2,4) с получением трет-бутил 4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (0,900 г, 30%).

СФХ (Chiralpak IC-3 (150×4,6 мм, 3 мкм), метанол/CO₂=35/65, скорость потока 3,0 мл/мин): rt=2,4 мин

ESI-MS m/z: 402,35 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,05 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,17-1,25 (м, 1H), 1,38 (с, 9H), 1,52-1,60 (м, 1H), 1,70-1,75 (м, 1H), 2,09-2,23 (м, 3H), 2,54-2,67 (м, 1H), 2,79-2,95 (м, 3H), 3,55-3,61 (м, 1H), 4,03 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,27-4,31 (м, 1H), 4,64-4,72 (м, 1H), 7,35-7,39 (м, 3H), 7,50 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,58 (шир.с, 1H).

[0849]

(Стадия 2)

1-((2S,4R)-2-Метил-4-(пиперидин-4-иламино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он дигидрохлорид (0,4 г, 53%) получали из трет-бутил 4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (0,800 г, 1,99 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESI-MS m/z: 302 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,99 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,05 (д, J=6,14 Гц, 3H), 1,20-1,35 (м, 1H), 1,96-2,25 (м, 3H), 2,39 (т, J=15,13 Гц, 2H), 2,54-2,67 (м, 1H), 2,85-3,04 (м, 3H), 3,32-3,34 (м, 2H), 3,66-3,69 (м, 1H), 4,26-4,32 (м, 1H), 4,68-4,72 (м, 1H), 7,26-7,43 (м, 3H), 7,58 (д, J=7,45 Гц, 1H), 9,08 (д, J=8,99 Гц, 1H), 9,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,13-10,18 (м, 2H).

[0850]

[Ссылочный пример 14]

1-((2S^*,4R^*)-4-(((1r,3R)-3-Аминоциклобутил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он дигидрохлорид

(Стадия 1)

Сырой продукт трет-бутил (3-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)циклобутил)карбамат получали из 1-[(2S^*,4R^*)-4-амино-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-она (0,5 г, 2,29 ммоль), полученного на стадии 3 ссылочного примера 1, и трет-бутил (3-оксоциклобутил)карбамата (0,678 г, 3,66 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера 9. Полученный сырой продукт очищали с помощью СФХ (Chiralpak IG (30×250 мм), 5 мкм, CO₂/этанол = 75/25, скорость потока 90 г/мин) с получением трет-бутил ((1R,3r)-3-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)циклобутил)карбамата (120 мг, 13%).

ESI-MS m/z: 388 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,79-0,84 (м, 1H), 0,92-0,99 (м, 6H), 1,37 (с, 9H), 1,99-2,04 (м, 3H), 2,06-2,33 (м, 3H), 2,54-2,61 (м, 2H), 3,23-3,25 (м, 1H), 3,46-3,49 (м, 1H), 4,02- 4,05 (м, 1H), 4,57-4,63 (м, 1H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,23-7,25 (м, 3H), 7,42-7,47 (м, 1H).

[0851]

(Стадия 2)

1-((2S^*,4R^*)-4-(((1r,3R)-3-Аминоциклобутил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он дигидрохлорид (0,21 г, 90%) получали из трет-бутил ((1R,3r)-3-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)циклобутил)карбамата (0,25 г, 0,64 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESI-MS m/z: 288 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,03 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,10-1,23 (м, 1H), 2,10-2,14 (м, 1H), 2,51-2,60 (м, 3H), 2,74-2,79 (м, 1H), 2,84-2,88 (м, 1H), 2,91-2,99 (м, 1H), 3,91-3,98 (м, 1H), 4,11-4,19 (м, 1H), 4,29-4,34 (м, 1H), 4,62-4,72 (м, 1H), 7,32-7,41 (м, 3H), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,42 (шир.с, 3H), 10,36 (шир.с, 1H), 10,44 (шир.с, 1H).

[0852]

[Ссылочный пример 15]

4-((((2S^*,4R^*)-2-Метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)метил)бензойная кислота

(Стадия 1)

1-[(2S^*,4R^*)-4-Амино-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он (1,0 г, 4,6 ммоль), полученный на стадии 3 ссылочного примера 1, растворяли в DMF (3 мл), затем метил 4-(бромметил)бензоат (1,56 г, 6,88 ммоль) и карбонат калия (1,89 г, 13,8 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (ацетонитрил/воду=1/1) с получением метил 4-((((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)метил)бензоата (1,0 г, 60%).

ESI-MS m/z: 367 (M+H)⁺

[0853]

(Стадия 2)

4-((((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)метил)бензойную кислоту (0,6 г, 62%) получали из метил 4-((((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)метил)бензоата (1,0 г, 2,73 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 2f.

ESI-MS m/z: 353,34 (M+H)⁺

[0854]

[Ссылочный пример 16]

1-((2S^*,4R^*)-4-((5-аминопиридин-2-ил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он

(Стадия 1)

1-[(2S^*,4R^*)-4-амино-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он (1,0 г, 4,6 ммоль), полученный на стадии 3 ссылочного примера 1, растворяли в DMF (5 мл), затем 2-фтор-5-нитропиридин (0,488 г, 3,44 ммоль) и карбонат калия (0,94 г, 6,88 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Воду добавляли к реакционной смеси, и полученное твердое вещество фильтровали с отсасыванием с получением 1-((2S^*,4R^*)-2-метил-4-((5-нитропиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (0,55 г, 71%).

ESI-MS m/z: 341 (M+H)⁺

[0855]

(Стадия 2)

1-((2S^*,4R^*)-2-метил-4-((5-нитропиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (0,55 г, 1,61 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в смешанном растворителе THF (3 мл), этанола (3 мл) и воды (3 мл), затем железный порошок (0,452 г, 8,08 ммоль) и хлорид аммония (0,128 г, 2,42 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 60°C. в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-((2S^*,4R^*)-4-((5-аминопиридин-2-ил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (0,45 г, 90%).

ESI-MS m/z: 311 (M+H)⁺

[0856]

[Ссылочный пример 17]

1-((2S,4R)-4-((5-Аминопиридин-2-ил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он

(Стадия 1)

1-((2S^*,4R^*)-2-метил-4-((5-нитропиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (940 мг, 2,76 ммоль), полученный на стадии 1 ссылочного примера 16, очищали с помощью СФХ (CHIRALPAK IB, CO₂/метанол = 94/6, 30 мл/мин, rt=12,38 мин) с получением 1-((2S,4R)-2-метил-4-((5-нитропиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (230 мг, 24%).

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 341. ¹H-ЯМР (CDCl₃, δ): 1,10-1,20 (м, 6H), 1,33-1,44 (м, 1H), 2,29-2,43 (м, 1H), 2,53-2,64 (м, 1H), 2,66-2,76 (м, 1H), 4,90-5,04 (м, 1H), 5,69-5,96 (м, 1H), 6,48-6,59 (м, 1H), 7,16-7,25 (м, 3H), 7,29-7,36 (м, 1H), 8,21-8,27 (м, 1H), 9,00-9,04 (м, 1H).

[0857]

(Стадия 2)

1-((2S,4R)-2-метил-4-((5-нитропиридин-2-ил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (90 мг, 0,264 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в смешанном растворителе этанола (2 мл) и воды (2 мл), затем цинковый порошок (173 мг, 2,64 ммоль) и хлорид натрия (141 мг, 2,64 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали в течение 1 часа с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через диатомовую землю, и фильтрат дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат = 4/6-0/10) с получением 1-((2S,4R)-4-((5-аминопиридин-2-ил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (52 мг, 63%).

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 311. ¹H-ЯМР (CDCl₃, δ): 1,12-1,17 (м, 6H), 2,27-2,39 (м, 1H), 2,51-2,61 (м, 1H), 2,62-2,71 (м, 1H), 3,27 (шир.с, 2H), 4,26 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,46-4,54 (м, 1H), 4,87-4,95 (м, 1H), 6,35 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,17-7,22 (м, 1H), 7,24 -7,29 (м, 1H), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,72 (д, J=3,2 Гц, 1H).

[0858]

[Ссылочный пример 18]

1-((2S^*,4R^*)-2-метил-4-((пиперидин-4-илметил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он дигидрохлорид

(Стадия 1)

1-[(2S^*,4R^*)-4-амино-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он (0,26 г, 1,0 ммоль), полученный на стадии 3 ссылочного примера 1, растворяли в дихлорэтане (5 мл), затем трет-бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилат (0,239 г, 1,12 ммоль), уксусную кислоту (0,029 мл, 0,510 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,433 г, 2,04 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 7/3) с получением трет-бутил 4-((((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,41 г, 98%).

ESI-MS m/z: 416 (M+H)⁺

[0859]

(Стадия 2)

трет-Бутил 4-((((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,41 г, 0,98 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в этилацетате (5 мл), затем раствор хлористого водорода/этилацетата (4 моль/л, 2,5 мл, 9,9 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали с отсасыванием и полученное твердое вещество растворяли в метаноле и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-((2S^*,4R^*)-2-метил-4-((пиперидин-4-илметил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он дигидрохлорида (0,43 г, количественный).

ESI-MS m/z: 316 (M+H)⁺

[0860]

[Ссылочный пример 19]

4-(((2S^*,4R^*)-6-фтор-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензойная кислота

(Стадия 1)

N-((2S^*,4R^*)-6-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)формамид (0,3 г, 16%) получали из 4-фторанилина (1,0 г, 9,0 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера 1.

ESI-MS m/z: 209 (M+H)⁺

[0861]

(Стадия 2)

N-((2S^*,4R^*)-6-фтор-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)формамид (1,0 г, 79%) получали из N-((2S^*,4R^*)-6-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)формамида (1,0 г, 4,81 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера 1.

ESI-MS m/z: 265 (M+H)⁺

[0862]

(Стадия 3)

1-((2S^*,4R^*)-4-амино-6-фтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (0,5 г, 56%) получали из N-((2S^*,4R^*)-6-фтор-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)формамида (1,0 г, 3,79 ммоль), полученного на стадии 2, таким же способом, как на стадии 3 ссылочного примера 1.

ESI-MS m/z: 237 (M+H)⁺

[0863]

(Стадия 4)

Метил 4-(((2S^*,4R^*)-6-фтор-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензоат (0,08 г, 10%) получали из 1-((2S^*,4R^*)-4-амино-6-фтор-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (0,3 г, 1,3 ммоль), полученного на стадии 3, таким же способом, как на стадии 4 ссылочного примера 1.

ESI-MS m/z: 371 (M+H)⁺

[0864]

(Стадия 5)

4-(((2S^*,4R^*)-6-фтор-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензойную кислоту (0,65 г, 75%) получали из метил 4-(((2S^*,4R^*)-6-фтор-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензоата (0,9 г, 2,4 ммоль), полученного на стадии 4, таким же способом, как на стадии 6 ссылочного примера 1.

ESI-MS m/z: 357 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (CDCl₃, δ): 1,14-1,22 (м, 6H), 1,25-1,34 (м, 1H), 2,32-2,38 (м, 1H), 2,53-2,59 (м, 1H), 2,66-2,73 (м, 1H), 4,24-4,31 (м, 2H), 4,96 (шир.с, 1H), 6,61 (д, J=8,80 Гц, 2H), 6,93 -7,02 (м, 2H), 7,15 (шир.с, 1H), 7,95 (д, J=8,80 Гц, 2H).

[0865]

[Ссылочный пример 20]

трет-бутил ((E)-3-((2S^*,4R^*)-4-((4-аминофенил)амино)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)аллил)карбамат

(Стадия 1)

N-((2S^*,4R^*)-7-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)формамид (24 г, 62%) получали таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера 1, с использованием 3-броманилина (25,0 г, 145 ммоль).

ESI-MS m/z: 269 (M+H)⁺

[0866]

(Стадия 2)

N-((2S^*,4R^*)-7-бром-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)формамид (5,5 г, 19%) получали из N-((2S^*,4R^*)-7-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)формамида (24 г, 89 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера 1.

ESI-MS m/z: 325 (M+H)⁺

[0867]

(Стадия 3)

1-((2S^*,4R^*)-4-амино-7-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (2,0 г, 74%) получали из N-((2S^*,4R^*)-7-бром-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)формамида (3,0 г, 9,2 ммоль), полученного на стадии 2, таким же способом, как на стадии 3 ссылочного примера 1.

ESI-MS m/z: 297 (M+H)⁺

[0868]

(Стадия 4)

1-((2S^*,4R^*)-7-бром-2-метил-4-((4-нитрофенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он. (0,18 г, 25%) получали из 1-((2S^*,4R^*)-4-амино-7-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (500 мг, 1,69 ммоль), полученного на стадии 3, и (4-нитрофенил)бороновой кислоты (422 мг, 2,53 ммоль) таким же способом, как в ссылочном примере 1 стадия 4.

ESI-MS m/z: 418 (M+H)⁺

[0869]

(Стадия 5)

1-((2S^*,4R^*)-7-бром-2-метил-4-((4-нитрофенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (0,33 г, 0,79 ммоль), полученный на стадии 4, растворяли в толуоле (5 мл), затем трет-бутил (E)-(3-(трибутилстаннил)аллил)карбамат (0,422 г, 0,95 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0,091 г, 0,08 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 110°C в течение 5 часов в атмосфере аргона. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 7/3) с получением трет-бутил ((E)-3-((2S^*,4R^*)-2-метил-4-((4-нитрофенил)амино)-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)аллил)карбамата (0,3 г, 77%).

ESI-MS m/z: 495 (M+H)⁺

[0870]

(Стадия 6)

трет-бутил ((E)-3-((2S^*,4R^*)-4-((4-аминофенил)амино)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)аллил)карбамат (0,25 г, 88%) получали из трет-бутил (E)-(3-((2S^*,4R^*)-2-метил-4-((4-нитрофенил)амино)-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)аллил)карбамата (0,3 г, 0,61 ммоль), полученного на стадии 5, таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера 16.

ESI-MS m/z: 465 (M+H)⁺

[0871]

[Ссылочный пример 21]

трет-бутил 4-((2S^*,4R^*)-4-((4-аминофенил)амино)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

(Стадия 1)

1-((2S^*,4R^*)-7-Бром-2-метил-4-((4-нитрофенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (0,18 г, 25%), полученный на стадии 4 ссылочного примера 20, растворяли в смешанном растворителе (6 мл) 1,2-диметоксиэтана и воды (5:1), затем трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (0,388 г, 1,25 ммоль), хлорид лития (0,052 г, 1,25 ммоль), карбонат натрия (0,177 г, 1,67 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0,096 г, 0,08 ммоль) добавляли к раствору и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 7/3) с получением трет-бутил 4-((2S^*,4R^*)-2-метил-4-((4-нитрофенил)амино)-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (0,3 г, 68%).

ESI-MS m/z: 521 (M+H)⁺

[0872]

(Стадия 2)

трет-Бутил 4-((2S^*,4R^*)-4-((4-аминофенил)амино)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (0,25 г, 88%) получали из трет-бутил 4-((2S^*,4R^*)-2-метил-4-((4-нитрофенил)амино)-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (0,3 г, 0,57 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера 16.

[0873]

[Ссылочный пример 22]

4-(2,3,9-Триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)анилин

4-(4-Бромфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин (2,0 г, 5,17 ммоль), полученный на стадии 3 ссылочного примера 4, растворяли в DMSO (30 мл), затем йодид меди (0,196 г, 1,03 ммоль), 1,2-диметилэтилендиамин (0,136 г, 1,55 ммоль) и 28% водный аммиак (150 мл) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 130°C в течение 16 часов. Насыщенный водный раствор сульфата натрия добавляли к реакционной смеси, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (10 ммоль/л водный раствор бикарбоната аммония/ацетонитрил) с получением 4-(2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)анилина (0,850 г, 19%).

ESI-MS m/z: 324 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 1,71 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 4,00 (д, J=12,47 Гц, 1H), 5,09 (д, J=12,72 Гц, 1H), 5,57 (с, 2H), 6,52 (д, J=8,80 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 2H).

[0874]

[Ссылочный пример 23]

1-(4-Аминобензил)-2-этил-1,5,6,7-тетрагидро-4H-индол-4-он

(Стадия 1)

2-(2-Оксобутил)циклогексан-1,3-дион (1,7 г, 9,34 ммоль), синтезированный способом, описанным в литературе (Eur. J. of Org. Chem. 2016, 5169-5179), растворяли в толуоле (20 мл), затем трет-бутил (4-(аминометил)фенил)карбамат (2,49 г, 11,21 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1/4-1/2) с получением трет-бутил (4-((2-этил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-1-ил)метил)фенил)карбамата (0,550 г, 16%).

ESI-MS m/z: 369 (M+H)⁺

[0875]

(Стадия 2)

1-(4-Аминобензил)-2-этил-1,5,6,7-тетрагидро-4H-индол-4-он (0,350 г, 87%) получали из трет-бутил (4-((2-этил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-1-ил)метил)фенил)карбамата (0,550 г, 1,49 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 1 примера 8h.

ESI-MS m/z: 269 (M+H)⁺

[0876]

[Ссылочный пример 24]

1-(3-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-5-гидроксибензил)пиперидин-4-карбоновая кислота

(Стадия 1)

Коммерчески доступный этил 3-бром-5-гидроксибензальдегид (0,25 г, 1,24 ммоль) растворяли в смешанном растворителе (3 мл) 1,4-диоксана и воды (2:1), затем коммерчески доступный 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (0,332 г, 1,49 ммоль), трифосфат калия (0,791 г, 3,73 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,09 г, 0,12 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/петролейный эфир = 30/70) с получением 3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-гидроксибензальдегида (0,17 г, 63%).

ESI-MS m/z: 218 (M+H)⁺

[0877]

(Стадия 2)

Этил 1-(3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-гидроксибензил)пиперидин-4-карбоксилат (0,75 г, 23%) получали из 3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-гидроксибензальдегида (2,0 г, 9,22 ммоль), полученного на стадии 1, и коммерчески доступного этил пиперидин-4-карбоксилата (1,73 г, 11,06 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 7d.

ESI-MS m/z: 359 (M+H)⁺

[0878]

(Стадия 3)

1-(3-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-5-гидроксибензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (0,295 г, 58%) получали из этил 1-(3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-гидроксибензил)пиперидин-4-карбоксилата (0,55 г, 1,54 ммоль), полученного на стадии 2, таким же способом, как на стадии 2 примера 3d.

ESI-MS m/z: 331 (M+H)⁺

[0879]

[Ссылочный пример 25]

3-((4-Аминопиперидин-1-ил)метил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенол дигидрохлорид

(Стадия 1)

трет-бутил (1-(3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-гидроксибензил)пиперидин-4-ил)карбамат (0,76 г, 21%) получали из 3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-гидроксибензальдегида (2,0 г, 9,22 ммоль), полученного на стадии 1 ссылочного примера 24, и коммерчески доступного трет-бутил пиперидин-4-илкарбамата (1,84 г, 9,22 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 7d.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 402,35.

[0880]

(Стадия 2)

3-((4-Аминопиперидин-1-ил)метил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенол дигидрохлорид (0,23 г, 7%) получали из трет-бутил (1-(3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-гидроксибензил)пиперидин-4-ил)карбамата (0,740 г, 1,84 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 302,27. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, δ): 1,91-2,07 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 2,73-2,89 (м, 2H), 3,19-3,25 (м, 3H), 3,96-4,11 (м, 2H), 6,81-7,03 (м, 3H), 8,14 (с, 1H), 8,24-8,29 (м, 3H), 9,89 (шир.с, 1H).

[0881]

[Ссылочный пример 26]

(S)-4-(6-(2-(2-(Диметиламино)этокси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензойная кислота

(Стадия 1)

(S)-4-{6-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензойную кислоту (1,0 г, 2,14 ммоль), полученную в ссылочном примере 3, растворяли в DMF (5 мл), затем карбонат калия (0,88 г, 6,44 ммоль) и бензил бромид (0,55 г, 3,22 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении с получением бензил (S)-4-(6-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензоата (1,1 г, 92%).

ESI-MS m/z: 557 (M+H)⁺

[0882]

(Стадия 2)

Бензил (S)-4-(6-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензоат (1,1 г, 1,98 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в 1,4-диоксане (5 мл), затем раствор хлорида водорода/1,4-диоксана (4 моль/л, 5,0 мл, 20 ммоль) добавляли к раствору и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (метиленхлорид/метанол = 95/5) с получением (S)-2-(4-(4-((бензилокси)карбонил)фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)уксусной кислоты (0,8 г, 80%).

ESI-MS m/z: 501 (M+H)⁺

[0883]

(Стадия 3)

Сырой продукт бензил (S)-4-(6-(2-(2-(диметиламино)этокси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензоат (0,165 г) получали из (S)-2-(4-(4-((бензилокси)карбонил)фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)уксусной кислоты (0,250 г, 0,5 ммоль), полученной на стадии 2, и 2-(диметиламино)этан-1-ола (0,044 г, 0,5 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESI-MS m/z: 572 (M+H)⁺

[0884]

(Стадия 4)

Сырой продукт бензил (S)-4-(6-(2-(2-(диметиламино)этокси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензоат, полученный на стадии 3 (0,165 г), растворяли в метаноле (5 мл), затем палладий на углероде (0,05 г, 10% масс.) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (S)-4-(6-(2-(2-(диметиламино)этокси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензойная кислота (0,300 г).

ESI-MS m/z: 482 (M+H)⁺

[0885]

[Ссылочный пример 27]

4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)окси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензойная кислота

(Стадия 1)

(S)-2-(4-(4-((Бензилокси)карбонил)фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)уксусную кислоту (0,250 г, 0,5 ммоль), полученную на стадии 2 ссылочного примера 26, растворяли в хлороформе (5 мл), затем п-толуолсульфоновую кислоту (0,019 г, 0,1 ммоль) и транс-1,4-циклогександиол (0,290 г, 2,5 ммоль) добавляли к раствору и смесь перемешивали при 70°C в течение 36 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (ацетонитрил/0,1% водный раствор муравьиной кислоты = 45/55) с получением бензил 4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)окси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензоата (0,110 г, 37%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 599,23.

[0886]

(Стадия 2)

4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-Гидроксициклогексил)окси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензойную кислоту (0,115 г, 90%) получали из бензил 4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)окси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензоата (0,150 г, 0,25 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 4 ссылочного примера 26.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 509,34: ¹H ЯМР (DMSO-d₆, δ) 1,23-1,32 (м, 2H), 1,37-1,45 (м, 2H), 1,60 (с, 3H), 1,75-1,78 (м, 2H), 1,85-1,91 (м, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 3,17 (д, J=5,38 Гц, 1H), 3,40 (дд, J=8,80, 6,36 Гц, 1H), 3,46-3,55 (м, 1H), 4,49-4,56 (м, 2H), 4,70-4,74 (м, 1H), 7,51 (д, J=8,31 Гц, 2H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2H), 13,17 (шир.с, 1H).

[0887]

[Ссылочный пример 28]

(S)-4-(6-(2-(Этиламино)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензойная кислота

(Стадия 1)

Бензил (S)-4-(6-(2-(этиламино)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензоат (0,180 г, 86%) получали из (S)-2-(4-(4-((бензилокси)карбонил)фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)уксусной кислоты (0,200 г, 0,4 ммоль), полученной на стадии 2 ссылочного примера 26, и этиламина (2 моль/л раствор THF, 0,6 мл, 1,2 ммоль) таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 528,24.

[0888]

(Стадия 2)

(S)-4-(6-(2-(Этиламино)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензойную кислоту (0,135 г, 90%) получали из бензил (S)-4-(6-(2-(этиламино)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензоата (0,180 г, 0,34 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 4 ссылочного примера 26.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 438.

[0889]

[Ссылочный пример 29]

(S)-4-(6-(2-(4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензойная кислота

(Стадия 1)

Сырой продукт (0,140 г) бензил (S)-4-(6-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензоат получали из (S)-2-(4-(4-((бензилокси)карбонил)фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)уксусной кислоты (0,150 г, 0,3 ммоль), полученной на стадии 2 ссылочного примера 26, и 2-(пиперазин-1-ил)этан-1-ола (0,039 г, 0,3 ммоль) таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 613,27.

[0890]

(Стадия 2)

(S)-4-(6-(2-(4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензойную кислоту (0,062 г, 80%) получали из сырого продукта (0,140 г) бензил (S)-4-(6-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензоата, полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 4 ссылочного примера 26.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 523.

[0891]

[Ссылочный пример 30]

(S)-4-(6-(2-(3-Метоксипропокси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензойная кислота

(Стадия 1)

Бензил (S)-4-(6-(2-(3-метоксипропокси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензоат (0,192 г, 56%) получали из (S)-2-(4-(4-((бензилокси)карбонил)фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)уксусной кислоты (0,3 г, 0,6 ммоль), полученной на стадии 2 ссылочного примера 26, и 3-метоксипропан-1-ола (0,540 г, 6 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера 27.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 573,31.

[0892]

(Стадия 2)

(S)-4-(6-(2-(3-Метоксипропокси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензойную кислоту (0,130 г, 80%) получали из бензил (S)-4-(6-(2-(3-метоксипропокси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензоата (0,192 г, 0,33 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 4 ссылочного примера 26.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 483.

[0893]

[Ссылочный пример 31]

(S)-4-(6-(2-(2-Метоксиэтокси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензойная кислота

(Стадия 1)

Бензил (S)-4-(6-(2-(2-метоксиэтокси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензоат (0,2 г, 59%) получали из (S)-2-(4-(4-((бензилокси)карбонил)фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)уксусной кислоты (0,3 г, 0,6 ммоль), полученной на стадии 2 ссылочного примера 26, и 2-метоксиэтан-1-ола (0,456 г, 6 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 ссылочного примера 27.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 559,29.

[0894]

(Стадия 2)

(S)-4-(6-(2-(2-Метоксиэтокси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензойную кислоту (0,125 г, 75%) получали из бензил (S)-4-(6-(2-(2-метоксиэтокси)-2-оксоэтил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензоата (0,2 г, 0,36 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 4 ссылочного примера 26.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 469.

[0895]

[Ссылочный пример 32]

4-((2-((2-(Диметиламино)этокси)карбонил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-1-ил)метил)бензойная кислота

(Стадия 1)

Хлорид алюминия (4,73 г, 35,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл), затем 1,5,6,7-тетрагидро-4H-индол-4-он (2,0 г, 14,9 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при -40°C в течение 5 минут. Трихлорацетил хлорид (2,02 мл, 17,8 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при -40°C в течение 5 минут и затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной смеси, и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 7/3-6/4) с получением 2-(2,2,2-трихлорацетил)-1,5,6,7-тетрагидро-4H-индол-4-она (2,0 г, 48%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 280,03.

[0896]

(Стадия 2)

2-(2,2,2-Трихлорацетил)-1,5,6,7-тетрагидро-4H-индол-4-он (2,0 г, 7,17 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в метаноле (15 мл), затем метоксид натрия (0,425 г, 7,88 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли хлористоводродной кислотой (1 моль/л), и водный слой экстрагировали дихлорметан. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилата (1,0 г, 72%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 194,11.

[0897]

(Стадия 3)

Метил 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилат (1,0 г, 5,18 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в ацетонитриле (10 мл), затем карбонат калия (1,43 г, 10,36 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. трет-Бутил 4-(бромметил)бензоат (1,4 г, 5,18 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли воду, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/петролейный эфир = 1/4) с получением метил 1-(4-(трет-бутоксикарбонил)бензил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилата (1,45 г, 73%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 384,21.

[0898]

(Стадия 4)

1-(4-(трет-Бутоксикарбонил)бензил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоновую кислоту (0,900 г, 64%) получали из метил 1-(4-(трет-бутоксикарбонил)бензил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилата (1,45 г, 3,78 ммоль), полученного на стадии 3, таким же способом, как на стадии 2 примера 2f.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 370,22.

[0899]

(Стадия 5)

2-(Диметиламино)этил 1-(4-(трет-бутоксикарбонил)бензил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилат (0,280 г, 81%) получали из 1-(4-(трет-бутоксикарбонил)бензил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты (0,3 г, 0,81 ммоль), полученной на стадии 4, и 2-(диметиламино)этан-1-ола (0,12 мл, 1,22 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 441,46.

[0900]

(Стадия 6)

4-((2-((2-(Диметиламино)этокси)карбонил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-1-ил)метил)бензойную кислоту (0,150 г, 61%) получали из 2-(диметиламино)этил 1-(4-(трет-бутоксикарбонил)бензил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилата (0,280 г, 0,64 ммоль), полученного на стадии 5, таким же способом, как на стадии 2 примера 1k.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 385: ¹H ЯМР (DMSO-d₆, δ) δ 2,04 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,40 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,45 (с, 6H), 2,75 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,90-2,92 (м, 2H), 4,32 (т, J=5,2 Гц, 2H), 5,69 (с, 2H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,0 Гц, 2H).

[0901]

[Ссылочный пример 33]

4-((2-((2-Гидроксиэтокси)карбонил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-1-ил)метил)бензойная кислота

(Стадия 1)

Смесь 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил 1-(4-(трет-бутоксикарбонил)бензил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилата и 2-гидроксиэтил 1-(4-(трет-бутоксикарбонил)бензил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилата получали в виде сырого продукта (0,350 г) из 1-(4-(трет-бутоксикарбонил)бензил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты (0,3 г, 0,81 ммоль), полученной на стадии 4 ссылочного примера 32, и 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этан-1-ола (0,19 мл, 0,97 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 528,36.

[0902]

(Стадия 2)

Сырой продукт (0,3 г) 4-((2-((2-гидроксиэтокси)карбонил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-1-ил)метил)бензойную кислоту получали из сырых продуктов (0,350 г) 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил 1-(4-(трет-бутоксикарбонил)бензил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилата и 2-гидроксиэтил 1-(4-(трет-бутоксикарбонил)бензил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 5, таким же способом, как на стадии 2 примера 1k.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 358,35.

[0903]

[Ссылочный пример 34]

4-((2-(Метоксикарбонил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-1-ил)метил)бензойная кислота

4-((2-(Метоксикарбонил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-1-ил)метил)бензойную кислоту (0,1 г, 81%) получали из метил 1-(4-(трет-бутоксикарбонил)бензил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилата (0,145 г, 0,37 ммоль), полученного на стадии 3 ссылочного примера 32, таким же способом, как на стадии 2 примера 1k.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 328: ¹H ЯМР (CDCl₃, δ) δ 2,13-2,18 (м, 2H), 2,53 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,69 (т, J=6,10 Гц, 2H), 3,78 (с, 3H), 5,69 (с, 2H), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,44 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 2H).

[0904]

[Пример 1a]

N, N'-(Пропан-1,3-диил)бис(4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид) (Соединение 1a)

(Стадия 1)

4-{[(2S^*,4R^*)-2-Метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойную кислоту (200 мг, 0,89 ммоль), полученную на стадии 6 ссылочного примера 1, растворяли в DMF (6,0 мл), затем HATU (337 мг, 0,89 ммоль), трет-бутил (3-аминопропил)карбамат (155 мг, 0,89 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,21 мл, 1,18 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной смеси, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол = 100/0-90/10) с получением трет-бутил [3-(4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)пропил]карбамата (330 мг, 75%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 495.

[0905]

(Стадия 2)

трет-Бутил [3-(4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)пропил]карбамат (330 мг, 0,67 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в этилацетате (20 мл), затем раствор хлорида водорода/1,4-диоксана (4 моль/л, 5,0 мл, 20 ммоль) добавляли к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали этилацетатом с получением N-(3-аминопропил)-4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид гидрохлорида (260 мг, 89%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 395.

[0906]

(Стадия 3)

Сырой продукт соединения 1a (360 мг) получали из N-(3-аминопропил)-4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид гидрохлорида (543 мг, 1,38 ммоль), полученного на стадии 2, и 4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (466 мг, 1,38 ммоль), полученной на стадии 6 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 1. Полученный сырой продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (ВЭЖХ с обращенной фазой) (Колонка: CHIRALART Cellulose-SB S-5 мкм, метил трет-бутиловый эфир (MtBE)/метанол = 80/20, скорость потока 1 мл/мин, rt=3,9 мин) с получением соединения 1a (34 мг, 3,4%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 715. ¹H ЯМР (CDCl₃, δ): 1,08-1,20 (м, 12H), 1,21-1,38 (м, 4H), 1,70-1,90 (м, 2H), 2,30-2,44 (м, 2H), 2,50-2,71 (м, 4H), 3,40-3,75 (м, 4H), 4,19-4,29 (м, 2H), 4,88-5,01 (м, 2H), 6,63 (д, J=8,4 Гц, 4H), 7,11-7,31 (м, 8H), 7,76 (д, J=8,7 Гц, 4H).

HPLC (CHIRAL Cellulose-SB (0,46×15 см, 3 мкм), MtBE (0,1%DEA)/метанол = 80/20, скорость потока 1,0 мл/мин): rt=7,9 мин

[0907]

[Пример 1b]

Ди-трет-бутил 2,2'-[(6S,6'S)-({[пропан-1,3-диилбис(азандиил)]бис(карбонил)}бис(4,1-фенилен))бис(2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4,6-диил)]диацетат (Соединение 1b)

(Стадия 1)

(S)-4-{6-[2-(трет-Бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензойную кислоту (800 мг, 1,71 ммоль), полученную в ссылочном примере 3, растворяли в DMF (10 мл), затем HATU (744 мг, 1,71 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (5 мл, 28,1 ммоль) и бензил N-(3-аминопропил)карбамат (464 мг, 2,23 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 90/10-50/50) с получением трет-бутил (S)-2-(4-{4-[(3-{[(бензилокси)карбонил]амино}пропил)карбамоил]фенил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетата (910 мг).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 657.

[0908]

(Стадия 2)

трет-Бутил (S)-2-(4-{4-[(3-{[(бензилокси)карбонил]амино}пропил)карбамоил]фенил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат (900 мг, 1,37 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в метаноле (20 мл), затем 10% палладий на углероде (0,20 г, 10% масс.) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали с отсасыванием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (0,72 г) трет-бутил (S)-2-(4-{4-[(3-аминопропил)карбамоил]фенил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетата.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 523.

[0909]

(Стадия 3)

(S)-4-{6-[2-(трет-Бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензойную кислоту (500 мг, 1,07 ммоль), полученную в ссылочном примере 3, растворяли в DMF (45 мл), затем COMU (2 г, 4,62 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (5 мл, 28,0 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Сырой продукт (700 мг, 1,34 ммоль) трет-бутил (S)-2-(4-{4-[(3-аминопропил)карбамоил]фенил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат, полученный на стадии 2, добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил=53/47-43/57) с получением соединения 1b (285 мг, общий выход 3 стадий 18%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 971. ¹H ЯМР (DMSO-d_6, δ): 1,58 (с, 18H), 1,75 (с, 6H), 1,70-1,90 (м, 2H), 2,41 (с, 6H), 2,61 (с, 6H), 3,20-3,40 (м, 8H), 4,44 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 4H), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 4H), 8,60 (т, J=5,6 Гц, 2H).

[0910]

[Пример 1c]

4-{[(2S^*,4R^*)-2-Метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-[1-(4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоил)пиперидин-4-ил]бензамид (Соединение 1c)

(Стадия 1)

трет-Бутил 4-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)пиперидин-1-карбоксилат (62 мг, 80%) получали из 4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (50 мг, 0,148 ммоль), полученной на стадии 6 ссылочного примера 1, и трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (30 мг, 0,148 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 521.

[0911]

(Стадия 2)

4-{[(2S^*,4R^*)-2-Метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-(пиперидин-4-ил)бензамид гидрохлорид (55 мг, 92%) получали из трет-бутил 4-(4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)пиперидин-1-карбоксилата (66 мг, 0,127 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 421.

[0912]

(Стадия 3)

Соединение 1c (30 мг, 28%) получали из 4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-(пиперидин-4-ил)бензамид гидрохлорида (49 мг, 0,144 ммоль), полученного на стадии 2, таким же способом, как на стадии 3 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 741. ¹H ЯМР (DMSO-d_6, δ): 1,10-1,20 (м, 12H), 1,24-1,36 (м, 2H), 2,03-2,17 (м, 2H), 2,31-2,44 (м, 2H), 2,51-2,75 (м, 4H), 2,93-3,19 (м, 5H), 4,18-4,32 (м, 4H), 4,87-5,02 (м, 2H), 5,91 -5,99 (м, 1H), 6,56-6,64 (м, 5H), 7,14-7,35 (м, 11H), 7,58-7,68 (м, 2H).

[0913]

[Пример 1d]

4-{[3-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-5-гидроксифенил](гидрокси)метил}-N-[3-(4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)пропил]бензамид (Соединение 1d)

N-(3-Аминопропил)-4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид гидрохлорид (123 мг, 0,32 ммоль), полученный на стадии 2 примера 1a, растворяли в DMF (6,0 мл), затем 4-{[3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-гидроксифенил](гидрокси)метил}бензойную кислоту (110 мг, 0,32 ммоль), полученную в ссылочном примере 6, EDCI (124 мг, 0,65 ммоль), HOBt (88 мг, 0,65 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,23 мл, 1,30 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (10 ммоль/л водный раствор бикарбоната аммония/ацетонитрил = 63/37-59/41) с получением соединения 1d (39 мг, 17%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 716. ¹H ЯМР (CD₃OD, δ): 1,08-1,19 (м, 6H), 1,23-1,38 (м, 1H), 1,80-1,91 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,38-2,49 (м, 1H), 2,54-2,72 (м, 2H), 3,29-3,32 (м, 1H), 3,39-3,50 (м, 4H), 4,25 (дд, J=12,3, 4,2 Гц, 1H), 5,79 (с, 1H), 6,61-6,70 (м, 3H), 6,79 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 7,18-7,30 (м, 4H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[0914]

[Пример 1e]

4-[(2-Этил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-1-ил)метил]-N-[3-(4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)пропил]бензамид (Соединение 1e)

Соединение 1e (15 мг, 24%) получали из N-(3-аминопропил)-4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид гидрохлорида (40 мг, 0,093 ммоль), полученного на стадии 2 примера 1a, и 4-[(2-этил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-1-ил)метил]бензойной кислоты (28 мг, 0,093 ммоль), полученной в ссылочном примере 5, таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 674. ¹H ЯМР (CDCl₃, δ): 1,10-1,22 (м, 9H), 1,27-1,35 (м, 1H), 1,79-1,89 (м, 2H), 2,06-2,18 (м, 2H), 2,37-2,48 (м, 3H), 2,51-2,72 (м, 6H), 3,44-3,59 (м, 4H), 4,22-4,32 (м, 1H), 4,92-5,04 (м, 1H), 5,11 (с, 2H), 6,40 (с, 1H), 6,60-6,66 (м, 2H), 6,96-7,01 (м, 2H), 7,11-7,17 (м, 1H), 7,19-7,24 (м, 2H), 7,28-7,35 (м, 1H), 7,68-7,72 (м, 2H), 7,72-7,78 (м, 1H), 7,82-7,88 (м, 2H).

[0915]

[Пример 1f]

4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-{3-[4-(2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензамид]пропил}бензамид (Соединение 1f)

Соединение 1f (20 мг, 34%) получали из N-(3-аминопропил)-4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид гидрохлорида (35 мг, 0,081 ммоль), полученного на стадии 2 примера 1a, и 4-(2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензойной кислоты (29 мг, 0,081 ммоль), полученной в ссылочном примере 4, таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 729. ¹H ЯМР (CDCl₃, δ): 1,11-1,21 (м, 6H), 1,28-1,37 (м, 1H), 1,66 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,53-2,74 (м, 6H), 3,48-3,61 (м, 4H), 4,11-4,18 (м, 1H), 4,19-4,33 (м, 2H), 4,89-5,01 (м, 1H), 5,47-5,55 (м, 1H), 6,58-6,65 (м, 2H), 6,84-6,91 (м, 1H), 7,14-7,25 (м, 3H), 7,28-7,33 (м, 1H), 7,55-7,61 (м, 2H), 7,68-7,73 (м, 2H), 7,75-7,83 (м, 1H), 7,92-7,96 (м, 2H).

[0916]

[Пример 1g]

4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-[1-(4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоил)азетидин-3-ил]бензамид (Соединение 1g)

(Стадия 1)

трет-Бутил 3-(4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)азетидин-1-карбоксилат (47 мг, 80%) получали из 4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (40 мг, 0,118 ммоль), полученной на стадии 6 ссылочного примера 1, и трет-бутил 4-аминоазетидин-1-карбоксилата (20 мг, 0,118 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 493.

[0917]

(Стадия 2)

N-(Азетидин-3-ил)-4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид гидрохлорид (34 мг, 100%) получали из трет-бутил 3-(4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)азетидин-1-карбоксилата (39 мг, 0,079 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 393.

[0918]

(Стадия 3)

Соединение 1g (12 мг, 21%) получали из N-(азетидин-3-ил)-4-{[(2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид гидрохлорида (34 мг, 0,079 ммоль), полученного на стадии 2, таким же способом, как на стадии 3 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 713. ¹H ЯМР (CDCl₃, δ): 1,09-1,19 (м, 12H), 1,23-1,35 (м, 2H), 2,32-2,46 (м, 2H), 2,51-2,72 (м, 4H), 4,16-4,29 (м, 4H), 4,58-4,72 (м, 2H), 4,82-5,03 (м, 3H), 6,49-6,63 (м, 4H), 7,14-7,25 (м, 8H), 7,25-7,33 (м, 2H), 7,43-7,54 (м, 2H), 7,67-7,76 (м, 2H).

[0919]

[Пример 1h]

трет-Бутил 2-[(S)-2,3,9-триметил-4-(4-{[3-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)пропил]карбамоил}фенил)-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (Соединение 1h)

(Стадия 1)

трет-Бутил [3-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)пропил]карбамат (512 мг, 100%) получали из 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (350 мг, 1,03 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 495.

[0920]

(Стадия 2)

N-(3-Аминопропил)-4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид гидрохлорид (279 мг, 100%) получали из трет-бутил [3-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)пропил]карбамата (320 мг, 0,647 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 395.

[0921]

(Стадия 3)

Соединение 1h (35 мг, 36%) получали из N-(3-аминопропил)-4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид гидрохлорида (50 мг, 0,116 ммоль), полученного на стадии 2, и (S)-4-{6-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензойной кислоты (54 мг, 0,116 ммоль), полученной в ссылочном примере 3, таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 843. ¹H ЯМР (CDCl₃, δ): 1,10-1,18 (м, 6H), 1,25-1,35 (м, 1H), 1,50 (с, 9H), 1,97-2,10 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,30-2,46 (м, 4H), 2,52-2,73 (м, 5H), 3,45-3,59 (м, 6H), 4,16-4,28 (м, 1H), 4,37-4,44 (м, 1H), 4,56-4,64 (м, 1H), 4,83-5,01 (м, 1H), 6,51-6,66 (м, 2H), 6,99-7,10 (м, 1H), 7,10-7,23 (м, 3H), 7,50-7,59 (м, 2H), 7,67-7,77 (м, 2H), 7,84-7,98 (м, 3H).

[0922]

[Пример 1i]

трет-Бутил 2-((S)-4-{4-[4-(4-{(S)-6-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензамид)пиперидин-1-карбонил]фенил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат (Соединение 1i)

(Стадия 1)

трет-Бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (1,0 г, 5,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл), затем N, N-диизопропилэтиламин (2,61 мл, 15 ммоль) и бензил хлорформиат (0,78 мл, 5,5 ммоль) добавляли к раствору при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=85/15-80/20) с получением трет-бутил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилата (1,17 г, 70%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 335.

[0923]

(Стадия 2)

Бензилпиперидин-4-илкарбамата (0,80 г, 85%) получали из трет-бутил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилата (1,17 г, 3,50 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 235.

[0924]

(Стадия 3)

трет-Бутил (S)-2-(4-[4-(4-{[(бензилокси)карбонил]амино}пиперидин-1-карбонил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат (105 мг, 72%) получали из бензилпиперидин-4-илкарбамата (69 мг, 0,25 ммоль), полученного на стадии 2, и (S)-4-{6-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензойной кислоты (104 мг, 0,21 ммоль), полученной в ссылочном примере 3, таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 683.

[0925]

(Стадия 4)

трет-Бутил (S)-2-(4-[4-(4-{[(бензилокси)карбонил]амино}пиперидин-1-карбонил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат (105 мг, 0,15 ммоль), полученный на стадии 3, растворяли в метаноле (3,0 мл), затем 20% гидроксид палладия (50 мг) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали суспензионной очистке с использованием пентана с получением трет-бутил (S)-2-{4-[4-(4-аминопиперидин-1-карбонил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетата (70 мг, 83%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 549.

[0926]

(Стадия 5)

Соединение 1i (80 мг, 42%) получали из трет-бутил (S)-2-{4-[4-(4-аминопиперидин-1-карбонил)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетата (105 мг, 0,19 ммоль), полученного на стадии 4, и (S)-4-{6-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензойной кислоты (89 мг, 0,19 ммоль), полученной в ссылочном примере 3, таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 997. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, δ): 1,44 (с, 19H), 1,58 (с, 4H), 1,66 (с, 3H), 1,75 (шир.с, 1H), 1,91 (шир.с, 1H), 2,36-2,42 (м, 6H), 2,60-2,64 (м, 6H), 2,95 (шир.с, 1H), 3,15-3,16 (м, 1H), 3,37 (м, 4H), 3,49-3,51 (м, 1H), 4,08 (шир.с, 1H), 4,44 (кв, J=6,5 Гц, 3H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,49 (т, J=8,5 Гц, 4H), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,39 (д, J=7,5 Гц, 1H).

[0927]

[Пример 1j]

N, N'-[(1r,3r)-Циклобутан-1,3-диил]бис(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид) (Соединение 1j)

(Стадия 1)

трет-Бутил [(1R,3r)-3-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)циклобутил]карбамат (70 мг, 94%) получали из 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (50 мг, 0,148 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, и трет-бутил [(1r,3r)-3-аминоциклобутил]карбамата (28 мг, 0,148 ммоль) таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 507.

[0928]

(Стадия 2)

N-[(1r,3R)-3-Аминоциклобутил]-4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид гидрохлорид (60 мг, 98%) получали из трет-бутил [(1R,3r)-3-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)циклобутил]карбамата (70 мг, 0,138 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 407.

[0929]

(Стадия 3)

Соединение 1j (25 мг, 28%) получали из N-[(1r,3R)-3-аминоциклобутил]-4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид гидрохлорида (60 мг, 0,137 ммоль), полученного на стадии 2, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (42 мг, 0,124 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 727. ¹H ЯМР (CDCl₃, δ): 1,11-1,19 (м, 12H), 1,23-1,37 (м, 2H), 2,31-2,45 (м, 2H), 2,44-2,53 (м, 2H), 2,53-2,75 (м, 4H), 4,16-4,33 (м, 4H), 4,59-4,75 (м, 2H), 4,90-5,02 (м, 2H), 6,24-6,29 (м, 2H), 6,59-6,64 (м, 4H), 7,14-7,32 (м, 10H), 7,63-7,69 (м, 4H).

[0930]

[Пример 1k]

1,1'-{(2S,2'S,4R,4'R)-{[(2,5-Диазабицикло[2.2.1]гептан-2,5-дикарбонил)бис(4,1-фенилен)]бис(азандиил)}бис[2-метил-3,4-дигидрохинолин-4,1(2H)-диил]}бис(пропан-1-он) (Соединение 1k)

(Стадия 1)

трет-Бутил 5-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат (38 мг, 49%) получали из 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (50 мг, 0,148 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, и трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (35,2 мг, 0,177 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1d.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 519.

[0931]

(Стадия 2)

трет-Бутил 5-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат (38 мг, 0,073 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в дихлорметане (1 мл), затем трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта 1-[(2S,4R)-4-{[4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)фенил]амино}-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он трифторацетата (38 мг).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 419.

[0932]

(Стадия 3)

Соединение 1k (17 мг, 32%) получали из сырого продукта (38 мг) 1-[(2S,4R)-4-{[4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)фенил]амино}-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он трифторацетата, полученного на стадии 2, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (50 мг, 0,148 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 1 примера 1d.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 739. ¹H-ЯМР (CDCl_3, δ): 1,12-1,19 (м, 12H), 1,26-1,36 (м, 4H), 2,31-2,43 (м, 2H), 2,53-2,72 (м, 4H), 3,67-3,83 (м, 4H), 4,11-4,18 (м, 2H), 4,18-4,27 (м, 2H), 4,90-5,00 (м, 2H), 6,54- 6,66 (м, 4H), 7,14-7,33 (м, 9H), 7,39-7,49 (м, 3H).

[0933]

[Пример 1l]

N, N'-(2-Оксопропан-1,3-диил)бис(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид) (Соединение 1l)

(Стадия 1)

N, N'-(2-Гидроксипропан-1,3-диил)бис(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид) (200 мг, 19%) получали из 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (500 мг, 1,47 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, и 1,3-диаминопропан-2-ола (66 мг, 0,73 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 731.

[0934]

(Стадия 2)

N, N'-(2-Гидроксипропан-1,3-диил)бис(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид) (50 мг, 0,068 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в дихлорметане (3 мл), затем DMP (58 мг, 0,136 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/10 мМ водный раствор бикарбоната аммония=42/58) с получением соединения 1l (22 мг, 22%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 729. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 1,00-1,06 (м, 12H), 1,18-1,25 (м, 2H), 2,22-2,27 (м, 2H), 2,56-2,62 (м, 4H), 4,10 (д, J=5,49 Гц, 4H), 4,29 (т, J=11,60 Гц, 2H), 4,74 (д, J=6,71 Гц, 2H), 6,63 -6,68 (м, 6H), 7,10 (д, J=7,63 Гц, 2H), 7,17 (т, J=7,32 Гц, 2H), 7,25-7,32 (м, 4H), 7,67 (д, J=8,54 Гц, 4H), 8,41 (т, J=5,49 Гц, 2H).

[0935]

[Пример 1m]

4-{[(2S,4R)-2-Метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-{1-[4-(2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензоил]пиперидин-4-ил}бензамид (Соединение 1m)

(Стадия 1)

трет-Бутил {1-[4-(2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензоил]пиперидин-4-ил}карбамат (200 мг, 88%) получали из 4-(2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензойной кислоты (150 мг, 0,420 ммоль), полученной в ссылочном примере 4, и трет-бутил (пиперидин-4-ил)карбамата (93 мг, 0,460 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1d.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 535.

[0936]

(Стадия 2)

Сырой продукт (65 мг) (4-аминопиперидин-1-ил)[4-(2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)фенил]метанон гидрохлорид получали из трет-бутил {1-[4-(2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)бензоил]пиперидин-4-ил}карбамата (110 мг, 0,200 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 435.

[0937]

(Стадия 3)

Соединение 1m (25 мг, общий выход 2 стадий 9%) получали из сырого продукта (196 мг) (4-аминопиперидин-1-ил)[4-(2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил)фенил]метанон гидрохлорида, полученного на стадии 2, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (120 мг, 0,350 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 1 примера 1d.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 755. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,99-1,05 (м, 6H), 1,17-1,24 (м, 1H), 1,40-1,51 (м, 2H), 1,64 (с, 3H), 1,71 (с, 1H), 1,86 (с, 1H), 2,25 (дд, J=15,72, 7,48 Гц, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,51-2,64 (м, 5H), 2,95 (с, 1H), 3,14-3,17 (м, 1H), 3,49-3,50 (м, 1H), 4,03 (д, J=7,63 Гц, 1H), 4,18 (д, J=12,82 Гц, 1H), 4,24-4,29 (м, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,74 (д, J=6,10 Гц, 1H), 5,27 (д, J=12,51 Гц, 1H), 6,57 (д, J=7,93 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,54 Гц, 2H), 7,08 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,16 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,20-7,32 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,54 (д, J=7,93 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,85 Гц, 2H), 7,85 (д, J=7,63 Гц, 1H).

[0938]

[Пример 1n]

трет-Бутил 2-[(S)-2,3,9-триметил-4-(4-{[1-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоил)азетидин-3-ил]карбамоил}фенил)-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (Соединение 1n)

(Стадия 1)

трет-Бутил [1-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоил)азетидин-3-ил]карбамат (170 мг, 81%) получали из 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (150 мг, 0,440 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, и трет-бутил (азетидин-3-ил)карбамата (76 мг, 0,440 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1d.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 493.

[0939]

(Стадия 2)

трет-Бутил [1-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоил)азетидин-3-ил]карбамат (170 мг, 0,340 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в дихлорметане (6 мл), затем трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-аминоазетидин-1-карбонил)фенил]амино}-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он трифторацетата (150 мг, 89%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 393.

[0940]

(Стадия 3)

Соединение 1n (69 мг, 39%) получали из 1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-аминоазетидин-1-карбонил)фенил]амино}-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он трифторацетата (100 мг, 0,190 ммоль), полученного на стадии 2, и (S)-4-{6-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензойной кислоты (92 мг, 0,190 ммоль), полученный в ссылочном примере 3, таким же способом, как на стадии 1 примера 1d.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 841. ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, δ): 0,99-1,05 (м, 6H), 1,20-1,25 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,59 (с, 3H), 2,19-2,27 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,57-2,64 (м, 5H), 3,34-3,36 (м, 2H), 4,15 (с, 1H), 4,23-4,28 (м, 3H), 4,43 (т, J=1,5 Гц, 1H), 4,53-4,75 (м, 3H), 6,65 (д, J=2,5 Гц, 3H), 7,10 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,16-7,19 (м, 1H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,47-7,51 (м, 4H), 7,91 (д, J=8,85 Гц, 2H), 9,12 (д, J=7,02 Гц, 1H).

[0941]

[Пример 1o]

трет-Бутил 2-[(S)-2,3,9-триметил-4-(4-{[2-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)этил]карбамоил}фенил)-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (Соединение 1o)

(Стадия 1)

трет-Бутил (S)-2-(4-{4-[(2-{[(бензилокси)карбонил]амино}этил)карбамоил]фенил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат (290 мг, 70%) получали из (S)-4-{6-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензойной кислоты (300 мг, 0,64 ммоль), полученной в ссылочном примере 3, и бензил (2-аминоэтил)карбамата (249 мг, 1,29 ммоль) таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 643.

[0942]

(Стадия 2)

трет-Бутил (S)-2-(4-{4-[(2-аминоэтил)карбамоил]фенил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат (200 мг, 87%) получали из трет-бутил (S)-2-(4-{4-[(2-{[(бензилокси)карбонил]амино}этил)карбамоил]фенил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетата (290 мг, 0,45 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 4 примера 1i.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 509.

[0943]

(Стадия 3)

Соединение 1o (220 мг, 67%) получали из трет-бутил (S)-2-(4-{4-[(2-аминоэтил)карбамоил]фенил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетата (200 мг, 0,39 ммоль), полученного на стадии 2, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (133 мг, 0,39 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 829. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,99-1,06 (м, 6H), 1,17-1,26 (м, 1H), 1,43 (с, 9H), 1,59 (с, 3H), 2,22-2,28 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,57-2,64 (м, 5H), 3,24-3,28 (м, 2H), 3,40 (с, 4H), 4,27 (м, 1H), 4,44 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,73-4,74 (м, 1H), 6,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,08 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,16 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,88 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,21 (шир.с, 1H), 8,68 (шир.с, 1H).

[0944]

[Пример 2a]

4-{[(2S*,4R*)-2-Метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-{2-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-2-оксоэтил}бензамид (Соединение 2a)

(Стадия 1)

Сырой продукт (263 мг) (9H-флуорен-9-ил)метил{2-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-2-оксоэтил}карбамат получали из 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (100 мг, 0,323 ммоль, полученного на стадии 2 ссылочного примера 7, и {[(9H-флуорен-9-ил)метокси]карбонил}глицина (144 мг, 0,485 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 589.

[0945]

(Стадия 2)

Сырой продукт (263 мг) (9H-флуорен-9-ил)метил {2-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-2-оксоэтил}карбамат, полученный на стадии 1, растворяли в DMF (1,6 мл), затм пиперидин (0,160 мл, 1,62 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Воду добавляли к реакционной смеси, затем реакционную смесь фильтровали, и фильтрат дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=10/0-9/1) с получением 2-амино-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)ацетамида (50,7 мг, общий выход 2 стадий 43%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 367.

[0946]

(Стадия 3)

Соединение 2a (3,2 мг, 9%) получали из 2-амино-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)ацетамида (19,5 мг, 0,053 ммоль), полученного на стадии 2, и 4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (21,4 мг, 0,063 ммоль), полученной на стадии 6 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 687 ¹H-ЯМР (CDCl₃, δ): 1,10-1,20 (м, 12H), 1,24-1,33 (м, 2H), 2,31-2,44 (м, 2H), 2,51-2,73 (м, 4H), 4,10-4,19 (м, 2H), 4,21-4,30 (м, 4H), 4,88-5,00 (м, 2H), 5,32-5,37 (м, 1H), 6,59 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,63 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,13-7,30 (м, 8H), 7,33 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 2H).

[0947]

[Пример 2b]

трет-Бутил 2-[(S)-4-{4-[2-(4-{(S)-6-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензамид)ацетамид]фенил}-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (Соединение 2b)

(Стадия 1)

(S)-4-{6-[2-(трет-Бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензойную кислоту (200 мг, 0,430 ммоль), полученную в ссылочном примере 3, растворяли в толуоле (10 мл), затем DPPA (124 мг, 0,450 ммоль) и триэтиламин (104 мг, 1,03 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Воду (3 мл) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/10 ммоль/л водный раствор бикарбоната аммония=42/58) с получением трет-бутил (S)-2-{4-(4-аминофенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетата (45 мг, 22%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 438.

[0948]

(Стадия 2)

трет-Бутил (S)-2-{4-[4-(2-{[(бензилокси)карбонил]амино}ацетамид)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат (70 мг, 74%) получали из трет-бутил (S)-2-{4-(4-аминофенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетата (60 мг, 0,140 ммоль), полученного на стадии 1, и 2-{[(бензилокси)карбонил]амино}уксусной кислоты (34,4 мг, 0,160 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 629.

[0949]

(Стадия 3)

трет-Бутил (S)-2-{4-[4-(2-{[(бензилокси)карбонил]амино}ацетамид)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат (70 мг, 0,110 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в метаноле (20 мл), затем палладий на углероде (70 мг, 10% масс.) добавляли к раствору, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (S)-2-{4-[4-(2-аминоацетамид)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетата (50 мг, 84%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 495.

[0950]

(Стадия 4)

Соединение 2b (17 мг, 17%) получали из трет-бутил (S)-2-{4-[4-(2-аминоацетамид)фенил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетата (53 мг, 0,110 ммоль), полученного на стадии 3, и (S)-4-{6-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензойной кислоты (50 мг, 0,110 ммоль), полученной в ссылочном примере 3, таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 943. ¹H-ЯМР (CD₃OD, δ): 1,53 (с, 18H), 1,73 (д, J=8,8 Гц, 6H), 2,48 (с, 6H), 2,80-2,70 (м, 6H), 3,52-3,40 (м, 4H), 4,22 (с, 2H), 4,64-4,51 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,67 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[0951]

[Пример 2c]

4-{[(2S,4R)-2-Метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-{(R)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-1-оксопропан-2-ил}бензамид (Соединение 2c)

(Стадия 1)

трет-бутил {(R)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-1-оксопропан-2-ил}карбамат (160 мг, 68%) получали из 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (150 мг, 0,480 ммоль), полученного на стадии 2 ссылочного примера 7, и (трет-бутоксикарбонил)-D-аланина (92 мг, 0,480 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1d.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 481.

[0952]

(Стадия 2)

(R)-2-Амино-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)пропанамид гидрохлорид (160 мг, 92%) получали из трет-бутил {(R)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-1-оксопропан-2-ил}карбамата (200 мг, 0,410 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 381.

[0953]

(Стадия 3)

Соединение 2c (86 мг, 32%) получали из (R)-2-амино-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)пропанамид гидрохлорида (160 мг, 0,380 ммоль), полученного на стадии 2, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (130 мг, 0,380 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 1 примера 1d.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 701. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,98-1,06 (м, 12H), 1,11-1,23 (м, 2H), 1,37 (д, J=7,2 Гц, 3H), 2,20-2,33 (м, 2H), 2,55-2,67 (м, 4H), 4,12 (шир.с, 1H), 4,26-4,28 (м, 1H), 4,53 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,71-4,73 (м, 2H), 5,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,57-6,67 (м, 5H), 7,09-7,18 (м, 4H), 7,23-7,32 (м, 6H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,04 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,59 (с, 1H)

[0954]

[Пример 2d]

4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-{(S)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-1-оксопропан-2-ил}бензамид (Соединение 2d)

(Стадия 1)

трет-Бутил {(S)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-1-оксопропан-2-ил}карбамат (155 мг, 67%) получали из 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (150 мг, 0,480 ммоль), полученного на стадии 2 ссылочного примера 7, и (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина (92 мг, 0,480 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1d.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 481.

[0955]

(Стадия 2)

(S)-2-Амино-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)пропанамид гидрохлорид (120 мг, 90%) получали из трет-бутил {(S)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-1-оксопропан-2-ил}карбамата (155 мг, 0,320 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 381.

[0956]

(Стадия 3)

Соединение 2d (55 мг, 27%) получали из (S)-2-амино-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)пропанамид гидрохлорида (120 мг, 0,310 ммоль), полученного на стадии 2, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (106 мг, 0,310 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 1 примера 1d.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 701. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,98-1,06 (м, 12H), 1,14-1,24 (м, 2H), 1,35 (д, J=7,6 Гц, 3H), 2,20-2,28 (м, 2H), 2,55-2,64 (м, 4H), 4,08-4,12 (м, 1H), 4,26-4,31 (м, 1H), 4,54 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,71-4,75 (м, 2H), 5,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,56-6,60 (м, 3H), 6,66 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,09-7,18 (м, 4H), 7,24-7,32 (м, 6H), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,04 (д, J=7,2 Гц, 1H), 9,58 (с, 1H)

[0957]

[Пример 2e]

N-{(S)-3-Метил-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-1-оксобутан-2-ил}-4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид (Соединение 2e)

(Стадия 1)

трет-Бутил {(S)-3-метил-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-1-оксобутан-2-ил}карбамат (160 мг, 67%) получали из 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (150 мг, 0,480 ммоль), полученного на стадии 2 ссылочного примера 7, и (трет-бутоксикарбонил)-L-валина (105 мг, 0,480 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1d.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 509.

[0958]

(Стадия 2)

(S)-2-Амино-3-метил-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)бутанамид гидрохлорид (125 мг, 92%) получали из трет-бутил {(S)-3-метил-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-1-оксобутан-2-ил}карбамата (160 мг, 0,314 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 409.

[0959]

(Стадия 3)

Соединение 2e (55 мг, 27%) получали из (S)-2-амино-3-метил-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)бутанамид гидрохлорида (125 мг, 0,280 ммоль), полученного на стадии 2, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (95 мг, 0,280 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 1 примера 1d.

ESIMS, (M-H)^-, m/z: 727. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,93-1,06 (м, 18H), 1,11-1,26 (м, 2H), 2,13-2,28 (м, 3H), 2,56-2,63 (м, 4H), 4,11-4,23 (м, 1H), 4,27-4,36 (м, 2H), 4,71-4,75 (м, 2H), 5,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,58-6,67 (м, 4H), 7,08-7,18 (м, 4H), 7,25-7,33 (м, 5H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,8 Гц, 1H), 9,70 (с, 1H).

[0960]

[Пример 2f]

4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-{3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-3-оксопропил}бензамид (Соединение 2f)

(Стадия 1)

Этил 3-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)пропаноат (150 мг, 77%) получали из 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (150 мг, 0,44 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, и этил 3-аминопропаноат гидрохлорида (0,102 г, 0,66 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 438.

[0961]

(Стадия 2)

Этил 3-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)пропаноат (150 мг, 0,34 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в смешанном растворителе (5,0 мл) THF и воды (4:1), затем моногидрат гидроксида лития (0,029 г, 0,69 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем полученный остаток разбавляли ледяной водой, и водный раствор лимонной кислоты добавляли при 0°C, пока разбавленный остаток не стал кислым. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении с получением сырого продукта 3-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино]бензамид}пропановая кислота (100 мг).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 410.

[0962]

(Стадия 3)

Соединение 2f (65 мг, общий выход 2 стадий 27%) получали из сырого продукта (100 мг, 0,24 ммоль) 3-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино]бензамид}пропановая кислота, полученного на стадии 2, и 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (75,0 мг, 0,24 ммоль), полученного на стадии 2 ссылочного примера 7, таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 701. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 1,01-1,05 (м, 12H), 1,13-1,24 (м, 2H), 2,21-2,23 (м, 2H), 2,56-2,62 (м, 6H), 3,48 (кв, J=6,5 Гц, 2H), 4,09-4,12 (м, 1H), 4,25-4,26 (м, 1H), 4,72-4,74 (м, 2H), 5,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,56-6,65 (м, 5H), 7,09 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,15-7,18 (м, 3H), 7,23-7,31 (м, 6H), 7,63 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,14 (т, J=5,3 Гц, 1H), 9,59 (с, 1H).

[0963]

[Пример 2g]

1-(4-{[(2S,4R)-2-Метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоил)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)пиперидин-4-карбоксамид (Соединение 2g)

(Стадия 1)

Сырой продукт (0,12 г) трет-бутил 4-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат получали из 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (0,1 г, 0,32 ммоль), полученного на стадии 2 ссылочного примера 7, и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,074 г, 0,32 ммоль) таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 521.

[0964]

(Стадия 2)

Сырой продукт (0,15 г) N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)пиперидин-4-карбоксамид гидрохлорид получали из сырого продукта (0,17 г, 0,32 ммоль) трет-бутил 4-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 421.

[0965]

(Стадия 3)

Соединение 2g (0,032 г, общий выход 3 стадий 9%) получали из сырого продукта (0,15 г, 0,32 ммоль) N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)пиперидин-4-карбоксамид гидрохлорид, полученного на стадии 2, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (0,11 г, 0,32 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 741,61. ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, δ): 0,99-1,05 (м, 12H), 1,13-1,24 (м, 2H), 1,55-1,57 (м, 2H), 1,77 (д, J=11,60 Гц, 2H), 2,21-2,25 (м, 2H), 2,53-2,62 (м, 5H), 2,92 (с, 2H), 4,09-4,22 (м, 4H), 4,73 (т, J=7,25 Гц, 2H), 5,87 (д, J=7,93 Гц, 1H), 6,49 (д, J=7,63 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,54 Гц, 2H), 6,66 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,14-7,31 (м, 12H), 9,54 (с, 1H).

[0966]

[Пример 2h]

1-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоил)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)азетидин-3-карбоксамид (Соединение 2h)

(Стадия 1)

Сырой продукт (0,12 г, 75%) трет-бутил 3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)карбамоил]азетидин-1-карбоксилат получали из 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (0,1 г, 0,32 ммоль), полученного на стадии 2 ссылочного примера 7, и 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-карбоновой кислоты (0,065 г, 0,32 ммоль) таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 493.

[0967]

(Стадия 2)

Сырой продукт (0,1 г) N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)азетидин-3-карбоксамид гидрохлорид получали из сырого продукта (0,12 г, 0,24 ммоль) трет-бутил 3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)карбамоил]азетидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 393.

[0968]

(Стадия 3)

Соединение 2h (0,03 г, общий выход 3 стадий 18%) получали из сырого продукта (0,1 г, 0,23 ммоль) N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)азетидин-3-карбоксамид гидрохлорид, полученного на стадии 2, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (0,078 г, 0,23 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, использовали таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 713,53. ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, δ): 1,00-1,05 (м, 12H), 1,14-1,22 (м, 2H), 2,21-2,24 (м, 2H), 2,59 (д, J=8,5 Гц, 4H), 3,50 (с, 1H), 4,06-4,12 (м, 3H), 4,26-4,45 (м, 3H), 4,73 (с, 2H), 5,91 (д, J=7,63 Гц, 1H), 6,59-6,67 (м, 5H), 7,01-7,19 (м, 4H), 7,26-7,32 (м, 6H), 7,45 (д, J=8,54 Гц, 2H), 9,70 (с, 1H).

[0969]

[Пример 2i]

(R)-1-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоил)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)пирролидин-3-карбоксамид (Соединение 2i)

(Стадия 1)

трет-Бутил (R)-3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилат (55 мг, 84%) получали из 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (40 мг, 0,129 ммоль), полученного на стадии 2 ссылочного примера 7, и (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (28 мг, 0,129 ммоль) таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 507.

[0970]

(Стадия 2)

(R)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)пирролидин-3-карбоксамид гидрохлорид (57 мг, 100%) получали из трет-бутил (R)-3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (65 мг, 0,128 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 407.

[0971]

(Стадия 3)

Соединение 2i (25 мг, 28%) получали из (R)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)пирролидин-3-карбоксамид гидрохлорида (55 мг, 0,124 ммоль), полученного на стадии 2, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (42 мг, 0,124 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 727. ¹H-ЯМР (CDCl₃, δ): 1,07-1,20 (м, 12H), 1,20-1,33 (м, 2H), 2,32-2,44 (м, 3H), 2,50-2,68 (м, 4H), 2,86-3,14 (м, 1H), 3,36-3,66 (м, 4H), 3,72-3,92 (м, 2H), 4,07-4,25 (м, 2H), 4,82-5,02 (м, 2H), 6,52-6,66 (м, 4H), 7,11-7,49 (м, 13H), 7,99-8,19 (м, 1H).

[0972]

[Пример 2j]

3-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)бензамид (Соединение 2j)

(Стадия 1)

Сырой продукт (0,12 г) метил 3-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)бензоат получали из 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (0,1 г, 0,29 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, и метил 3-аминобензоата (0,045 г, 0,29 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 472.

[0973]

(Стадия 2)

3-(4-{[(2S,4R)-2-Метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)бензойную кислоту (0,1 г, 87%) получали из сырого продукта (0,12 г, 0,25 ммоль) метил 3-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)бензоата, полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 2f.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 458.

[0974]

(Стадия 3)

Соединение 2j (0,037 г, 19%) получали из 3-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензамид)бензойной кислоты (0,1 г, 0,21 ммоль), полученной на стадии 2, и 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (0,068 г, 0,218 ммоль), полученного на стадии 2 ссылочного примера 7, таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 749. ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, δ): 0,99-1,07 (м, 12H), 1,56-1,25 (м, 2H), 2,22-2,29 (м, 2H), 2,55-2,66 (м, 4H), 4,10-4,19 (м, 1H), 4,27-4,36 (м, 1H), 4,75 (т, J=6,6 Гц, 2H), 5,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,73 (д, J=8,0 Гц, 3H), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 3H), 7,24-7,33 (м, 4H), 7,41-7,47 (м, 3H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 9,91 (с, 1H), 9,98 (с, 1H).

[0975]

[Пример 3a]

4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-{[1-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}бензамид (Соединение 3a)

(Стадия 1)

4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-(проп-2-ин-1-ил)бензамид (52 мг, 96%) получали из 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (50 мг, 0,148 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, и пропаргиламина (0,014 мл, 0,222 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1d.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 376.

[0976]

(Стадия 2)

1-{(2S,4R)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-он (6 мг, 0,019 ммоль), полученный на стадии 3 ссылочного примера 7, растворяли в ацетонитриле, затем ADMP (6,6 мг, 0,023 ммоль) и DMAP (2,8 мг, 0,023 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (15 мг) 1-{(2S,4R)-4-[(4-азидофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-он.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 336.

[0977]

(Стадия 3)

Сырой продукт (15 мг) 1-{(2S,4R)-4-[(4-азидофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-он, полученный на стадии 2, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-(проп-2-ин-1-ил)бензамид (6,7 мг, 0,018 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в смешанном растворителе (0,6 мл) этанола и воды (1:1), затем L-аскорбат натрия (1,8 мг, 0,0089 ммоль) и пентагидрат сульфата меди (4,5 мг, 0,018 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, сушили над сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/0,1% водный раствор TFA=45/55-50/50) с получением соединения 3a (4 мг, общий выход 2 стадий 9%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 711. ¹H-ЯМР (CDCl_3, δ): 1,12-1,21 (м, 12H), 1,23-1,37 (м, 2H), 2,35-2,45 (м, 2H), 2,54-2,74 (м, 4H), 4,01 (шир.с, 2H), 4,20-4,28 (м, 2H), 4,76 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,95-4,97 (м, 2H), 6,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,70 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,14-7,37 (м, 8H), 7,50 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,05 (с, 1H).

[0978]

[Пример 3b]

трет-Бутил 2-[(S)-4-(4-{4-[(4-{(S)-6-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензамид)метил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}фенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (Соединение 3b)

(Стадия 1)

трет-Бутил (S)-2-[4-(4-бромфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (5,0 г, 10,0 ммоль), синтезированный способом, описанным в WO2017/030814, растворяли в смешанном растворителе (2,0 мл) этанола и воды (3:1), затем азид натрия (26 мг, 0,399 ммоль), (1R,2R)-N, N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,00473 мл, 0,030 ммоль), натрий (R)-аскорбат (2,4 мг, 0,012 ммоль) и йодид меди (3,8 мг, 0,02 ммоль) добавляли к раствору, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной смеси, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат=100/0-60/40) с получением трет-бутил (S)-2-[4-(4-азидофенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетата (60 мг, 65%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 464.

[0979]

(Стадия 2)

трет-Бутил (S)-2-{2,3,9-триметил-4-[4-(проп-2-ин-1-илкарбамоил)фенил]-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат (90 мг, 93%) получали из (S)-4-{6-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-4-ил}бензойной кислоты (90 мг, 0,193 ммоль), полученной в ссылочном примере 3, и проп-2-ин-1-амина (0,0183 мл, 0,289 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 504.

[0980]

(Стадия 3)

трет-Бутил (S)-2-[4-(4-азидофенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]ацетат (21 мг, 0,045 ммоль), полученный на стадии 1, и трет-бутил (S)-2-{2,3,9-триметил-4-[4-(проп-2-ин-1-илкарбамоил)фенил]-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил}ацетат (27 мг, 0,054 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в смешанном растворителе (1,5 мл) втор-бутанола и воды (3:2), затем натрий (R)-аскорбат (2,4 мг, 0,012 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(II) (5,7 мг, 0,023 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 50°C в течение 6 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (водный раствор бикарбоната аммония/ацетонитрил=50/50-40/60) с получением соединения 3b (14 мг, 32%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 967. ¹H-ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24-1,27 (м, 3H), 1,48-1,53 (м, 18H), 1,61-1,63 (м, 3H), 2,36-2,48 (м, 6H), 2,63-2,78 (м, 6H), 3,49-3,60 (м, 4H), 4,54-4,64 (м, 2H), 4,75-4,85 (м, 2H), 7,05-7,14 (м, 1H), 7,47-7,56 (м, 2H), 7,59-7,67 (м, 2H), 7,69-7,84 (м, 4H), 8,13 (с, 1H).

[0981]

[Пример 3c]

4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-{[5-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}бензамид (Соединение 3c)

(Стадия 1)

трет-бутил {2-[2-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоил)гидразинил]-2-оксоэтил}карбамат (30 мг, 25%) получали из 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (80 мг, 0,236 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, и трет-бутил (2-гидразинил-2-оксоэтил)карбамата (67,1 мг, 0,355 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1d.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 510.

[0982]

(Стадия 2)

трет-Бутил {2-[2-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоил)гидразинил]-2-оксоэтил}карбамат (15 мг, 29 мкмоль), полученный на стадии 1, растворяли в ацетонитриле (0,3 мл), затем трифенилфосфин (15 мг, 0,059 ммоль), тетрахлорметан (0,011 мл, 0,118 ммоль) и триэтиламин (0,0082 мл, 0,059 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/0,1% водный раствор TFA=40/60-50/50) с получением трет-бутил {[5-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}карбамата (10 мг, выход 69%).

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 492.

[0983]

(Стадия 3)

трет-Бутил {[5-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}карбамат (10 мг, 0,020 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в дихлорметане (1 мл), затем трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (8 мг) 1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(аминометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил}амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он трифторацетат.

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 392.

[0984]

(Стадия 4)

Соединение 3c (2,3 мг, общий выход 2 стадий 16%) получали из сырого продукта (8 мг) 1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(аминометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил}амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он трифторацетата, полученного на стадии 3, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (10,3 мг, 0,031 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 1 примера 1d.

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 712. ¹H-ЯМР (CDCl₃, δ): 1,13-1,19 (м, 12H), 1,25-1,35 (м, 2H), 2,23 (т, J=7,7 Гц, 1H), 2,33-2,43 (м, 2H), 2,54-2,65 (м, 2H), 2,64-2,74 (м, 2H), 4,23-4,30 (м, 2H), 4,91 (д, J=5,4 Гц, 2H), 4,93-5,01 (м, 2H), 5,32-5,37 (м, 1H), 6,63 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,68 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,15- 7,34 (м, 8H), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,87 (д, J=8,6 Гц, 2H).

[0985]

[Пример 3d]

4-{[(2S,4R)-2-Метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-{[5-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}бензамид (Соединение 3d)

(Стадия 1)

Метил 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоат (1,9 г, 5,39 ммоль), полученный на стадии 5 ссылочного примера 1, растворяли в THF (20 мл), затем ди-трет-бутилдикарбонат (3,53 г, 16,2 ммоль) и диметиламинопиридин (66 мг, 0,539 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали в течение ночи при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=8/2-6/4) с получением метил 4-{(трет-бутоксикарбонил)[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоата (2,09 г, 86%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 453.

[0986]

(Стадия 2)

Метил 4-{(трет-бутоксикарбонил)[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоат (259 мг, 0,572 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в метаноле (3 мл), затем водный раствор гидроксида натрия (4 моль/л, 3 мл) добавляли к раствору, и смесь перемешивали в течение 3 часов с обратным холодильником. Реакционную смесь нейтрализовали хлористоводродной кислотой (5 моль/л), и дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (270 мг) 4-{(трет-бутоксикарбонил)[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойная кислота.

ESIMS, (M-H)^-, m/z: 437.

[0987]

(Стадия 3)

Сырой продукт (270 мг) 4-{(трет-бутоксикарбонил)[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойная кислота, полученный на стадии 2, растворяли в DMF (3 мл), затем трет-бутил [2-амино-2-(гидроксиимино)этил]карбамат (175 мг, 0,924 ммоль), COMU (396 мг, 0,924 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,209 мл, 1,23 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 60°C в течение ночи, и затем при 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=8/2-6/4) с получением трет-бутил [4-(3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил][(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]карбамата (57 мг, общий выход 2 стадий 15%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 592.

[0988]

(Стадия 4)

трет-Бутил [4-(3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил][(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]карбамат (57 мг, 0,096 ммоль), полученный на стадии 3, растворяли в дихлорметане (1 мл), затем трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (37 мг) 1-[(2S,4R)-4-({4-[3-(аминометил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]фенил}амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он трифторацетат.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 392.

[0989]

(Стадия 5)

Соединение 3d (1,6 мг, общий выход 2 стадий 2%) получали из сырого продукта (37 мг, 0,095 ммоль) 1-[(2S,4R)-4-({4-[3-(аминометил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]фенил}амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он трифторацетата, полученного на стадии 4, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (32 мг, 0,095 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 1 примера 1d.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 712. ¹H-ЯМР (CDCl₃, δ): 1,11-1,20 (м, 12H), 1,27-1,37 (м, 2H), 2,33-2,44 (м, 2H), 2,54-2,74 (м, 4H), 4,22-4,33 (м, 2H), 4,81 (д, J=5,0 Гц, 2H), 4,96 (с, 2H), 6,63 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,69 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,14-7,34 (м, 8H), 7,72 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,95 (д, J=8,2 Гц, 2H).

[0990]

[Пример 3e]

1-[(2S,4R)-2-метил-4-({4-[3-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-7-карбонил]фенил}амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он (Соединение 3e)

(Стадия 1)

трет-Бутил 3-бром-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (80 мг, 0,265 ммоль), приобретенный у J&W PharmLab, растворяли в THF (1,5 мл), затем изопропилмагнийхлорид-хлорид лития (1,3 моль/л раствор THF, 0,346 мл, 0,450 ммоль) добавляли к раствору при -10°C, и смесь перемешивали при -10°C в течение 1 часа. Хлорид трибутилолова (0,122 мл, 0,450 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (312 мг) трет-бутил 3-(трибутилстаннил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 514.

[0991]

(Стадия 2)

1-{(2S,4R)-4-[(4-Бромфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-он (39,6 мг, 0,106 ммоль), полученный в ссылочном примере 2, растворяли в толуоле (2 мл), затем сырой продукт (312 мг) трет-бутил 3-(трибутилстаннил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат, полученный на стадии 1, и Pd(PPh₃)₄ (12,3 мг, 0,011 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=99/1-97/3) и ВЭЖХ с обращенной фазой (0,05% TFA/ацетонитрил=53/35-43/45) с получением трет-бутил 3-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилата (28,2 мг, 52%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 516.

[0992]

(Стадия 3)

1-((2S,4R)-2-метил-4-{[4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)фенил]амино}-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он гидрохлорид (23,0 мг, 93%) получали из трет-бутил 3-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилата (28,2 мг, 0,055 ммоль), полученного на стадии 2, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 416.

[0993]

(Стадия 4)

Соединение 3e (15,7 мг, 42%) получали из 1-((2S,4R)-2-метил-4-{[4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)фенил]амино}-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он гидрохлорида (23,0 мг, 0,051 ммоль), полученного на стадии 3, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (17,2 мг, 0,051 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 736,6. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,98-1,06 (м, 12H), 1,17-1,28 (м, 2H), 2,19-2,30 (м, 2H), 2,54-2,69 (м, 4H), 3,85-3,89 (м, 2H), 4,01-4,08 (м, 2H), 4,15-4,30 (м, 2H), 4,70-4,79 (м, 4H), 6,29 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,62 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=8,6, 4,5 Гц, 4H), 6,88 (с, 1H), 7,12-7,37 (м, 12H).

[0994]

[Пример 3f]

1-[(2S,4R)-2-Метил-4-({4-[2-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-7-карбонил]фенил}амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он (Соединение 3f)

(Стадия 1)

1-{(2S,4R)-4-[(4-Бромфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-он (200 мг, 0,536 ммоль), полученный в ссылочном примере 2, растворяли в 1,4-диоксане (1 мл), затем ацетат калия (105 мг, 1,07 ммоль), бис(пинаколато)диборон (163 мг, 0,643 ммоль) и PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (43,8 мг, 0,054 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали в течение 2 часов с обратным холодильником. Воду и этилацетат добавляли к реакционной смеси, смесь фильтровали через диатомовую землю, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат=90/10-60/40) с получением 1-((2S,4R)-2-метил-4-{[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]амино}-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (101 мг, 45%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 421.

[0995]

(Стадия 2)

1-((2S,4R)-2-Метил-4-{[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]амино}-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (50,0 мг, 0,119 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в смешанном растворителе (3,3 мл) 1,4-диоксана и воды (3:1), затем трет-бутил 2-бром-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (53,9 мг, 0,178 ммоль), приобретенный у J&W PharmLab, карбонат цезия (78,0 мг, 0,238 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (20,6 мг, 0,018 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали в течение 14 часов с обратным холодильником. Воду и этилацетат добавляли к реакционной смеси, смесь фильтровали через диатомовую землю, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат=50/50-0/100) с получением сырого продукта (87,4 мг) трет-бутил 2-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 516.

[0996]

(Стадия 3)

1-((2S,4R)-2-Метил-4-{[4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)фенил]амино}-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он гидрохлорид (49,4 мг, 92%) получали из сырого продукта (87,4 мг) трет-бутил 2-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат, полученного на стадии 2, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 416.

[0997]

(Стадия 4)

Соединение 3f (11,4 мг, 15%) получали из 1-((2S,4R)-2-метил-4-{[4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)фенил]амино}-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он гидрохлорида (42,1 мг, 0,101 ммоль), полученного на стадии 3, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (37,7 мг, 0,111 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 736. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,99-1,06 (м, 12H), 1,14-1,28 (м, 2H), 2,19-2,30 (м, 2H), 2,57-2,67 (м, 4H), 3,92 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,05 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,14-4,31 (м, 2H), 4,69-4,79 (м, 4H), 6,02 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,60-6,65 (м, 3H), 6,70 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,13-7,23 (м, 4H), 7,24-7,34 (м, 7H), 7,44 (д, J=8,6 Гц, 2H).

[0998]

[Пример 4a]

N¹,N⁵-бис(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)глутарамид (Соединение 4a)

(Стадия 1)

Сырой продукт (0,15 г) метил 5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-5-оксопентаноат получали из 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (0,1 г, 0,32 ммоль), полученного на стадии 2 ссылочного примера 7, и 5-метокси-5-оксопентановой кислоты (0,047 г, 0,32 ммоль) таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 438.

[0999]

(Стадия 2)

Сырой продукт (0,1 г) 5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-5-оксопентановую кислоту получали из сырого продукта (0,15 г, 0,34 ммоль) метил 5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-5-оксопентаноат, полученного на стадии 1 таким же способом, как на стадии 2 примера 2f.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 424.

[1000]

(Стадия 3)

Соединение 4a (0,09 г, общий выход 3 стадий 39%) получали из сырого продукта (0,1 г, 0,23 ммоль) 5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-5-оксопентановая кислота, полученного на стадии 2, и 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (0,073 г, 0,23 ммоль), полученного на стадии 2 ссылочного примера 7, таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 715,54. ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, δ): 0,98-1,04 (м, 12H), 1,11-1,18 (м, 2H), 1,84-1,88 (м, 2H), 2,21-2,29 (м, 6H), 2,59 (т, J=15,25 Гц, 4H), 4,11 (с, 2H), 4,72 (д, J=6,5 Гц, 2H), 5,86 (д, J=7,93 Гц, 2H), 6,58 (д, J=8,5 Гц, 4H), 7,16 (д, J=4,27 Гц, 4H), 7,25-7,31 (м, 8H), 9,52 (с, 2H).

[1001]

[Пример 4b]

3-метил-N¹,N⁵-бис(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)пентандиамид (Соединение 4b)

(Стадия 1)

Сырой продукт (0,1 г, 68%) метил 3-метил-5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-5-оксопентаноат получали из 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (0,1 г, 0,32 ммоль), полученного на стадии 2 ссылочного примера 7, и 5-метокси-3-метил-5-оксопентановой кислоты (0,052 г, 0,324 ммоль) таким же способом, как на стадии 3 примера 1b .

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 452.

[1002]

(Стадия 2)

Сырой продукт (0,09 г, 94%) 3-метил-5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-5-оксопентановая кислота получали из сырого продукта (0,1 г, 0,22 ммоль) метил 3-метил-5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-5-оксопентаноат, полученного на стадии 1 таким же способом, как на стадии 2 примера 2f.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 438.

[1003]

(Стадия 3)

Соединение 4b (0,04 г, 27%) получали из сырого продукта 3-метил-5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)амино]-5-оксопентановая кислота (0,09 г, 0,20 ммоль), полученного на стадии 2 and 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-он (0,064 г, 0,23 ммоль), полученного на стадии 2 ссылочного примера 7 таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 729. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,94 (д, J=6,41 Гц, 3H), 0,98-1,04 (м, 12H), 1,11- 1,15 (м, 2H), 2,12 (дд, J=13,73, 8,54 Гц, 2H), 2,21-2,31 (м, 4H), 2,36-2,45 (м, 1H), 2,51-2,61 (м, 4H), 4,08- 4,12 (м, 2H), 4,72 (д, J=6,41 Гц, 2H), 5,86 (д, J=7,93 Гц, 2H), 6,58 (д, J=9,16 Гц, 4H), 7,16 (д, J=4,27 Гц, 4H), 7,23-7,30 (м, 8H), 9,53 (с, 2H).

[1004]

[Пример 4c]

4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-{3-[N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)сульфамоил]фенил}бензамид (Соединение 4c)

(Стадия 1)

1-{(2S*,4R*)-4-[(4-Аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-он (200 мг, 0,536 ммоль), полученный на стадии 2 ссылочного примера 7, растворяли в дихлорметане (1 мл), затем пиридин (0,026 мл, 0,323 ммоль) и 3-нитробензолсульфонил хлорид (43,0 мг, 0,194 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Хлористоводродную кислоту (1 моль/л) и этилацетат добавляли к реакционной смеси, смесь фильтровали через диатомовую землю, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат=80/20-40/60) с получением N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)-3-нитробензолсульфонамида (74,4 мг, 93%).

ESIMS, (M-H) ⁺, m/z: 493.

[1005]

(Стадия 2)

3-Амино-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)бензолсульфонамид (74,2 мг, количественный) получали из N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)-3-нитробензолсульфонамида (74,4 мг, 0,150 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 ссылочного примера 7.

ESIMS, (M-H) ⁺, m/z: 463.

[1006]

(Стадия 3)

Соединение 4c (15,9 мг, 47%) получали из 3-амино-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)бензолсульфонамида (20,0 мг, 0,043 ммоль), полученного на стадии 2, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (14,6 мг, 0,043 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 785. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,95-1,07 (м, 12H), 1,22-1,28 (м, 2H), 2,14-2,30 (м, 2H), 2,57-2,69 (м, 4H), 4,00-4,08 (м, 1H), 4,29-4,36 (м, 1H), 4,62-4,78 (м, 2H), 5,97 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,48-6,52 (м, 2H), 6,72 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,76-6,80 (м, 3H), 7,07-7,13 (м, 2H), 7,15-7,22 (м, 2H), 7,25-7,32 (м, 4H), 7,45 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,85 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 9,56 (с, 1H), 10,06 (с, 1H).

[1007]

[Пример 4d]

4-{[(2S,4R)-2-Метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-{2-[(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)сульфонамид]этил}бензамид (Соединение 4d)

(Стадия 1)

1-{(2S,4R)-4-[(4-Бромфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-он (200 мг, 0,536 ммоль), полученный в ссылочном примере 2, растворяли в 1,4-диоксане (4 мл), затем (4-метоксифенил)метантиол (0,112 мл, 0,804 ммоль), Pd₂(dba)₃ (49,1 мг, 0,054 ммоль), ксантфос (62,0 мг, 0,107 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,187 мл, 1,072 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали в течение 15 часов с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат=80/20-40/60) с получением 1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-метоксибензил)тио]фенил}амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-она (244 мг, количественный).

ESIMS, (M-H) ⁺, m/z: 445.

[1008]

(Стадия 2)

1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-Метоксибензил)тио]фенил}амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он (127 мг, 0,284 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в смешанном растворителе (0,9 мл) ацетонитрила и воды (8:1), затем трихлоризоциануровую кислоту (79,0 мг, 0,341 ммоль) добавляли к раствору при -15°C, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь нагревали до -5°C, затем N-(трет-бутоксикарбонил)-1,2-диаминоэтан (0,135 мл, 0,853 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь нагревали до 5°C, затем N-(трет-бутоксикарбонил)-1,2-диаминоэтан (0,090 мл, 0,569 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Воду и насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфат магния, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат=70/30-20/80) с получением трет-бутил {2-[(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)сульфонамид]этил}карбамата (14,4 мг, 10%).

ESIMS, (M-H) ⁺, m/z: 515.

[1009]

(Стадия 3)

Сырой продукт (24,7 мг) N-(2-аминоэтил)-4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензолсульфонамид гидрохлорид получали из трет-бутил {2-[(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)сульфонамид]этил}карбамата (23,4 мг, 0,045 ммоль), полученного на стадии 2, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 417.

[1010]

(Стадия 4)

Соединение 4d (23,9 мг, общий выход 2 стадий 72%) получали из сырого продукта (24,7 мг) N-(2-аминоэтил)-4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензолсульфонамид гидрохлорид, полученного на стадии 3, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (15,2 мг, 0,045 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 737,51. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 1,00 (т, J=7,5 Гц, 6H), 1,05 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,18-1,25 (м, 2H), 2,19-2,30 (м, 2H), 2,59 (кв, J=7,5 Гц, 4H), 2,80 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,24 (дт, J=6,3, 5,9 Гц, 2H), 4,24-4,32 (м, 2H), 4,69-4,78 (м, 2H), 6,57 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,64 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,73 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,16 (кв, J=6,3 Гц, 2H), 7,24-7,33 (м, 5H), 7,49 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,03 (т, J=5,9 Гц, 1H).

[1011]

[Пример 4e]

N-(4-{[(2S*,4R*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)-3-[(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)тио]пропанамид (Соединение 4e)

(Стадия 1)

Метил 3-[(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)тио]пропаноат (0,12 г, 72%) получали из 1-{(2S,4R)-4-[(4-бромфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (0,150 г, 0,403 ммоль), полученного в ссылочном примере 2, и метил 3-меркаптопропионата (0,13 мл, 1,21 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 4d.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 413.

[1012]

(Стадия 2)

Сырой продукт (0,075 г, 86%) 3-[(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)тио]пропановая кислота получали из метил 3-[(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)тио]пропаноата (0,09 г, 0,22 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 2f.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 399.

[1013]

(Стадия 3)

Соединение 4e (0,04 г, 30%) получали из сырого продукта (0,075 г, 0,19 ммоль) 3-[(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)тио]пропановая кислота, полученного на стадии 2, и 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (0,058 г, 0,19 ммоль), полученного на стадии 2 ссылочного примера 7, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 690,69. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,98-1,05 (м, 12H), 1,14-1,19 (м, 2H), 2,20-2,26 (м, 2H), 2,45-2,47 (м, 2H), 2,55-2,61 (м, 4H), 2,97 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,11-4,15 (м, 2H), 4,72 (шир.с, 2H), 5,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,56-6,65 (м, 4H), 7,13-7,30 (м, 12H), 9,54 (с, 1H).

[1014]

[Пример 4f]

4-{[(2S,4R)-2-Метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}-N-{2-[(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)тио]этил}бензамид (Соединение 4f)

(Стадия 1)

трет-Бутил {2-[(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)тио]этил}карбамат (0,080 г, 42%) получали из 1-{(2S,4R)-4-[(4-бромфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (0,150 г, 0,403 ммоль), полученного в ссылочном примере 2, и трет-бутил (2-меркаптоэтил)карбамата (0,214 г, 1,21 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 4d.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 470.

[1015]

(Стадия 2)

1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-Аминоэтил)тио]фенил}амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он гидрохлорид (0,06 г, 87%) получали из трет-бутил {2-[(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)тио]этил}карбамата (0,08 г, 0,17 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 370.

[1016]

(Стадия 3)

Соединение 4f (0,025 г, 25%) получали из 1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-аминоэтил)тио]фенил}амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-он гидрохлорида (0,06 г, 0,15 ммоль), полученного на стадии 2, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (0,05 г, 0,15 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 690. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 1,02-1,05 (м, 12H), 1,14-1,24 (м, 2H), 2,21-2,26 (м, 2H), 2,54-2,63 (м, 4H), 2,85 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,35 (с, 2H), 4,15 (шир.с, 1H), 4,24-4,27 (м, 1H), 4,73-4,74 (м, 2H), 6,25 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,58 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,62-6,65 (м, 4H), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,13-7,19 (м, 3H), 7,22-7,31 (м, 6H), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,17 (т, J=5,5 Гц, 1H).

[1017]

[Пример 5a]

N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)оксазол-4-карбоксамид (Соединение 5a)

(Стадия 1)

1-{(2S,4R)-4-[(4-Аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-он (200 мг, 0,646 ммоль), полученный на стадии 3 ссылочного примера 7, и триметилсилил изоцианат (0,128 мл, 0,970 ммоль) растворяли в THF (4 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем воду добавляли к реакционной смеси, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=10/0-9/1) с получением 1-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)мочевины (185 мг, 81%).

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 353.

[1018]

(Стадия 2)

1-(4-(((2S,4R)-2-Метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)мочевину (180 мг, 0,511 ммоль), полученную на стадии 1, и этил 3-бромпируват (0,077 мл, 0,613 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл), и смесь перемешивали в течение 4 часов с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат=6/4-2/8) с получением этил 2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)оксазол-4-карбоксилата (150 мг, 65%).

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 449.

[1019]

(Стадия 3)

Этил 2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)оксазол-4-карбоксилат (40 мг, 0,089 ммоль), полученный на стадии 2, и гидроксид триметилолова (18 мг, 0,098 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (1 мл), и смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (40 мг) 2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)оксазол-4-карбоновая кислота.

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 421.

[1020]

(Стадия 4)

Сырой продукт соединения 5a получали из сырого продукта (30 мг) 2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)оксазол-4-карбоновая кислота, полученного на стадии 3, и 1-{(2S,4R)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (27 мг, 0,086 ммоль), полученного на стадии 3 ссылочного примера 7, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b. Полученный сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (10 ммоль/л водный раствор бикарбоната аммония/ацетонитрил=60/40-50/50) с получением соединения 5a (8 мг, общий выход 2 стадий 16%).

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 712. ¹H-ЯМР (CDCl₃, δ): 1,10-1,18 (м, 12H), 1,22-1,31 (м, 2H), 2,32-2,43 (м, 2H), 2,52-2,71 (м, 4H), 3,79-3,86 (м, 2H), 4,12-4,22 (м, 2H), 4,94 (с, 2H), 6,63 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,66 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,75 (с, 1H), 7,13-7,23 (м, 4H), 7,27-7,35 (м, 5H), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,82 (с, 1H), 8,46 (с, 1H).

[1021]

[Пример 5b]

1-((2S,4R)-2-метил-4-((4-((2-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (Соединение 5b)

(Стадия 1)

Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к 1-((2S,4R)-2-метил-4-{[4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)фенил]амино}-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он гидрохлориду (0,120 г, 0,265 ммоль), полученному на стадии 3 примера 3f, и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (0,090 г) 1-((2S,4R)-2-метил-4-{[4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)фенил]амино}-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 430.

[1022]

(Стадия 2)

Сырой продукт (0,09 г) 1-((2S,4R)-2-метил-4-{[4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)фенил]амино}-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он, полученный на стадии 3 примера 3f, растворяли в метаноле (2 мл9, затем трет-бутил (4-формилфенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (0,091 г, 0,22 ммоль), полученный в ссылочном примере 8, и уксусную кислоту (0,08 мл, 1,30 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Цианоборгидрид натрия (0,041 г, 0,65 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (0,120 г) трет-бутил ((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)(4-((2-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)фенил)карбамата.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 822.

[1023]

(Стадия 3)

Соединение 5b (0,020 г, выход 3 стадий 10%) получали из сырого продукта (0,140 г, 0,17 ммоль) трет-бутил ((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)(4-((2-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)фенил)карбамата, полученного на стадии 2, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 722: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ) 0,96-1,08 (м, 12H), 1,11-1,28 (м, 2H), 2,18-2,28 (м, 2H), 2,55-2,64 (м, 4H), 2,81 (т, J=5,36 Гц, 2H), 3,52 (д, J=16,93 Гц, 4H), 3,93 (т, J=5,25 Гц, 2H), 4,10- 4,20 (м, 2H), 4,68-4,80 (м, 2H), 5,99-6,05 (м, 2H), 6,62 (т, J=8,4 Гц, 4H), 7,08 (д, J=8,34 Гц, 2H), 7,15 -7,22 (м, 5H), 7,23-7,32 (м, 4H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[1024]

[Пример 5c]

1,1'-((2S,2'S,4R,4'R)-((((5,6-Дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-3,7(8H)-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(азандиил))бис(2-метил-3,4-дигидрохинолин-4,1(2H)-диил))бис(пропан-1-он) (Соединение 5c)

(Стадия 1)

Коммерчески доступный трет-бутил 3-бром-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (0,644 г, 2,13 ммоль) растворяли в THF (5 мл), затем изопропилмагнийхлорид-хлорид лития (1,3 моль/л раствор THF, 2,46 мл, 3,20 ммоль) добавляли к раствору при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. трет-Бутил (4-формилфенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (0,3 г, 0,71 ммоль), полученный в ссылочном примере 8, добавляли к реакционной смеси при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1/4) с получением трет-бутил 3-((4-((трет-бутоксикарбонил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)(гидрокси)метил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилата (0,150 г, 32%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 646.

[1025]

(Стадия 2)

трет-Бутил 3-((4-((трет-бутоксикарбонил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)(гидрокси)метил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (0,100 г, 0,15 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в трифторуксусной кислоте (1 мл), затем триэтилсилан добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (0,085 г) 1-((2S,4R)-2-метил-4-((4-((5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он трифторацетат.

ESIMS, (M-TFA+H) ⁺, m/z: 430.

[1026]

(Стадия 3)

Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли в сырой продукт (0,120 г) 1-((2S,4R)-2-метил-4-((4-((5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он трифторацетат, полученный на стадии 2, и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (0,090 г) 1-((2S,4R)-2-метил-4-((4-((5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 430.

[1027]

(Стадия 4)

трет-Бутил ((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)фенил)карбамат (0,120 г, общий выход 3 стадий 68%) получали из сырого продукта (0,090 г) 1-((2S,4R)-2-метил-4-((4-((5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он, полученного на стадии 3, и трет-бутил (4-формилфенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (0,088 г, 0,21 ммоль), полученного в ссылочном примере 8, таким же способом, как на стадии 2 примера 5b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 836.

[1028]

(Стадия 5)

Соединение 5c (0,027 г, 26%) получали из трет-бутил ((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-ил)метил)фенил)карбамата (0,120 г, 0,14 ммоль), полученного на стадии 4, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 736; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ) 0,97-1,05 (м, 12H), 1,12-1,22 (м, 2H), 2,18-2,32 (м, 2H), 2,57-2,61 (м, 4H), 2,68-2,78 (м, 2H), 3,45 (с, 2H), 3,50 (с, 2H), 3,61-3,70 (м, 2H), 3,73 (с, 2H), 4,05-4,15 (м, 2H), 4,71-4,73 (м, 2H), 5,93 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,02 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,50 (с, 1H), 6,59 (дд, J=12,99, 8,46 Гц, 4H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14-7,19 (м, 4H), 7,22-7,30 (м, 4H).

[1029]

[Пример 5d]

2,2'-Азандиилбис(N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)ацетамид) (Соединение 5d)

(Стадия 1)

трет-Бутил N-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-2-оксоэтил)глицинат (250 мг, 97%) получали из 1-{(2S,4R)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (0,112 г, 0,36 ммоль) и N-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-N-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)глицина (0,150 г, 0,36 ммоль), полученного в ссылочном примере 7, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 703,48.

[1030]

(Стадия 2)

трет-Бутил N-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-2-оксоэтил)глицинат (240 мг, 0,34 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в дихлорметане (3 мл), затем трифторуксусную кислоту (1,5 мл) добавляли к раствору при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (0,200 г) N-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-2-оксоэтил)глицина.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 647,02.

[1031]

(Стадия 3)

Сырой продукт (0,200 г) (9H-флуорен-9-ил)метил бис(2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-2-оксоэтил)карбамат получали из сырого продукта (0,200 г) N-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-2-оксоэтил)глицин, полученного на стадии 2, и 1-{(2S,4R)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (0,095 г, 0,31 ммоль), полученного в ссылочном примере 7, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 938,60.

[1032]

(Стадия 4)

Соединение 5d (0,037 г, общий выход 3 стадий 19%) получали из сырого продукта (0,250 г) (9H-флуорен-9-ил)метил бис(2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-2-оксоэтил)карбамата, полученного на стадии 3, и таким же способом, как на стадии 2 примера 2a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 716,21. ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, δ): 0,98-1,04 (м, 12H), 1,13-1,17 (м, 2H), 2,20-2,26 (м, 2H), 2,53-2,61 (м, 4H), 3,29 (с, 4H), 4,10-4,14 (м, 2H), 4,72-4,74 (м, 2H), 5,87 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,60 (д, J=9,2 Гц, 4H), 7,16 (д, J=3,2 Гц, 4H), 7,23-7,35 (м, 8H), 9,63 (с, 2H).

[1033]

[Пример 5e]

1-((2S,4R)-2-метил-4-((4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензоил)азетидин-3-ил)амино)метил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (Соединение 5e)

(Стадия 1)

трет-Бутил [1-(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензоил)азетидин-3-ил]карбамат (0,160 г, 0,32 ммоль), полученный на стадии 1 примера 1n, растворяли в дихлорметане (2 мл), затем трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем полученный остаток нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-аминоазетидин-1-карбонил)фенил]амино}-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-она (0,115 г, 90%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 393,66.

[1034]

(Стадия 2)

трет-Бутил ((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)(4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензоил)азетидин-3-ил)амино)метил)фенил)карбамат (0,180 г, 76%) получали из 1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-аминоазетидин-1-карбонил)фенил]амино}-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-она (0,115 г, 0,29 ммоль), полученного на стадии 1, и трет-бутил (4-формилфенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (0,123 г, 0,29 ммоль), полученного в ссылочном примере 8, таким же способом, как на стадии 2 примера 5b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 799,79.

[1035]

(Стадия 3)

Соединение 5e (0,063 г, 41%) получали из трет-бутил ((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)(4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензоил)азетидин-3-ил)амино)метил)фенил)карбамата (0,180 г, 0,22 ммоль), полученного на стадии 2, таким же способом, как на стадии 1.

ESI-MS m/z: 699,5 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,98-1,05 (м, 12H), 1,09-1,25 (м, 2H), 2,18-2,28 (м, 2H), 2,53-2,67 (м, 4H), 3,48-3,57 (м, 3H), 3,65-4,33 (м, 6H), 4,61-4,82 (м, 2H), 5,92 (д, J=7,67 Гц, 1H), 6,57-6,65 (м, 5H), 7,03 (д, J=8,55 Гц, 2H), 7,09-7,19 (м, 4H), 7,22-7,31 (м, 4H), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[1036]

[Пример 5f]

1-((2S,4R)-2-Метил-4-((4-(((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-1H-пиразол-1-ил)этил)амино)метил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (Соединение 5f)

трет-Бутил (4-формилфенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (30 мг, 0,071 ммоль), полученный в ссылочном примере 8, растворяли в дихлорметане (1,5 мл), затем 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-аминоэтил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (28,7 мг, 0,071 ммоль), полученный на стадии 2 примера 6q, добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Триацетоксиборгидрид натрия (75 мг, 0,355 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли 1 моль/л водным раствором гидроксида натрия, и водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (5 мл), затем трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (10 ммоль/л водный раствор бикарбоната аммония/ацетонитрил=50/50-40/60) с получением соединения 5f (46,3 мг, 92%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 710: ¹H-ЯМР (CDCl₃, δ) 1,06-1,41 (м, 16H), 2,30-2,41 (м, 2H), 2,50-2,71 (м, 4H), 3,09 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,79 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,90 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,09-4,31 (м, 4H), 4,85-5,08 (м, 1H), 6,58 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,63 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,06-7,36 (м, 12H), 7,54 (с, 1H), 7,69 (с, 1H).

[1037]

[Пример 5g]

1-((2S,4R)-2-метил-4-((4-((((5-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)амино)метил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (Соединение 5g)

(Стадия 1)

Сырой продукт (468 мг) трет-бутил (4-(2-((трет-бутоксикарбонил)глицил)гидразин-1-карбонил)фенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат получали из 4-((трет-бутоксикарбонил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензойной кислоты (300 мг, 0,684 ммоль), полученной на стадии 2 ссылочного примера 8, и трет-бутил (2-гидразинил-2-оксоэтил)карбамата (259 мг, 1,37 ммоль) таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 610.

(Стадия 2)

Сырой продукт (374 мг) трет-бутил (4-(5-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат получали из сырого продукта (450 мг) трет-бутил (4-(2-((трет-бутоксикарбонил)глицил)гидразин-1-карбонил)фенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата, полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 3c.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 592.

(Стадия 3)

Сырой продукт (370 мг) трет-бутил (4-(5-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат, полученный на стадии 2, растворяли в дихлорметане (10 мл), затем трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (хлороформ/метанол=100/0-80/20) с получением 1-((2S,4R)-4-((4-(5-(аминометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (250 мг, общий выход 3 стадий 97%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 392.

(Стадия 4)

Соединение 5g (42,9 мг, общий выход 2 стадий 87%) получали из трет-бутил (4-формилфенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (30 мг, 0,071 ммоль), полученного в ссылочном примере 8, и 1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(аминометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил}амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-она (27,8 мг, 0,071 ммоль), полученного на стадии 3, таким же способом, как в примере 5f.

ESIMS, (M-H)^-, m/z: 696: ¹H-ЯМР (CDCl₃, δ) 1,06-1,41 (м, 16H), 2,31-2,46 (м, 2H), 2,52-2,65 (м, 3H), 2,67-2,78 (м, 1H), 3,79 (с, 2H), 4,06 (с, 2H), 4,06-4,17 (м, 1H), 4,21-4,40 (м, 2H), 4,81-5,08 (м, 2H), 6,58 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,68 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,09-7,38 (м, 10H), 7,85 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[1038]

[Пример 5h]

1-((2S,4R)-2-метил-4-((4-((((1-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)амино)метил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (Соединение 5h)

(Стадия 1)

трет-Бутил ((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)(4-((проп-2-ин-1-иламино)метил)фенил)карбамат (0,140 г, 85%) получали из трет-бутил (4-формилфенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (0,150 г, 0,35 ммоль), полученного в ссылочном примере 8, и проп-2-ин-1-амина (0,023 г, 0,42 ммоль) таким же способом, как на стадии 2 примера 5b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 462,39.

[1039]

(Стадия 2)

трет-Бутил ((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)(4-((((1-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)амино)метил)фенил)карбамат (0,130 г, 53%) получали из трет-бутил ((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)(4-((проп-2-ин-1-иламино)метил)фенил)карбамата (0,140 г, 0,30 ммоль), полученного на стадии 1, и сырого продукта (0,102 г) 1-{(2S,4R)-4-[(4-азидофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она, полученного на стадии 2 примера 3a, таким же способом, как на стадии 3 примера 5j.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 797,67.

[1040]

(Стадия 3)

Соединение 5h (0,040 г, 35%) получали из трет-бутил ((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)(4-((((1-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)амино)метил)фенил)карбамата (0,130 г, 0,16 ммоль), полученного на стадии 2, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESI-MS m/z: 697,69 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,98-1,07 (м, 12H), 1,13-1,26 (м, 2H), 2,21-2,28 (м, 2H), 2,55-2,66 (м, 4H), 3,76 (с, 2H), 3,94 (с, 2H), 4,10-4,19 (м, 1H), 4,21-4,31 (м, 1H), 4,65-4,84 (м, 2H), 6,05 (д, J=7,34 Гц, 1H), 6,50 (д, J=7,82 Гц, 1H), 6,63 (д, J=8,31 Гц, 2H), 6,80 (д, J=8,56 Гц, 2H), 7,13-7,20 (м, 6H), 7,24-7,33 (м, 4H), 7,54 (д, J=8,56 Гц, 2H), 8,44 (с, 1H).

[1041]

[Пример 5i]

2-((4-(((2S,4R)-2-Метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензил)амино)-N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)ацетамид гидрохлорид (Соединение 5i)

(Стадия 1)

Сырой продукт (0,170 г) трет-бутил (2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-2-оксоэтил)карбамат получали из 1-{(2S,4R)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (0,150 г, 0,48 ммоль), полученного в ссылочном примере 7, и (трет-бутоксикарбонил)глицина (0,084 г, 0,48 ммоль) таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 467,28.

[1042]

(Стадия 2)

Сырой продукт (0,130 г) 2-амино-N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)ацетамид гидрохлорид получали из сырого продукта (0,170 г) трет-бутил (2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-2-оксоэтил)карбамат, полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 367,25.

[1043]

(Стадия 3)

Сырой продукт (0,120 г) трет-бутил ((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)(4-(((2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-2-оксоэтил)амино)метил)фенил)карбамат получали из сырого продукта (0,130 г) 2-амино-N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)ацетамид гидрохлорида, полученного на стадии 2, и трет-бутил (4-формилфенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (0,136 г, 0,32 ммоль), полученного в ссылочном примере 8, таким же способом, как на стадии 2 примера 5b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 773,70.

[1044]

(Стадия 4)

Соединение 5i (0,030 г, общий выход 3 стадий 28%) получали из сырого продукта (0,120 г) трет-бутил ((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)(4-(((2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-2-оксоэтил)амино)метил)фенил)карбамата, полученного на стадии 3, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 673,61. ¹H-ЯМР (DMSO-d_6, δ): 0,99-1,05 (м, 12H), 1,12-1,20 (м, 1H), 2,20-2,27 (м, 2H), 2,56-2,63 (м, 4H), 3,67-3,78 (м, 2H), 4,03-4,21 (м, 4H), 4,73-4,75 (м, 2H), 5,99-6,05 (м, 1H), 6,29 -6,32 (м, 1H), 6,62-6,69 (м, 4H), 7,08-7,18 (м, 4H), 7,22-7,32 (м, 8H), 9,15 (шир.с, 2H), 10,18 (с, 1H).

[1045]

[Пример 5j]

1-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензил)-N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (Соединение 5j)

(Стадия 1)

N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)пропиоламид (0,140 г, 80%) получали из 1-{(2S,4R)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (0,150 г, 0,48 ммоль), полученного в ссылочном примере 7, и пропиоловой кислоты (0,036 г, 0,51 ммоль) таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 362,25.

[1046]

(Стадия 2)

трет-Бутил (4-(гидроксиметил)фенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (0,150 г, 0,35 ммоль), полученный на стадии 3 ссылочного примера 8, растворяли в толуоле (3 мл), затем DPPA (0,11 мл, 0,53 ммоль) и DBU (0,1 мл, 0,70 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Воду (3 мл) добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (0,180 г) трет-бутил (4-(азидометил)фенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 450,29.

[1047]

(Стадия 3)

N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)пропиоламид (0,085 г, 0,23 ммоль), полученный на стадии 1, и сырой продукт (0,180 г) трет-бутил (4-(азидометил)фенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат, полученный на стадии 2, растворяли в т-бутаноле (2 мл), затем L-аскорбат натрия (9 мг, 0,05 ммоль), пентагидрат сульфата меди (6 мг, 0,023 ммоль) и воду (1 мл) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (ацетонитрил/0,1% водный раствор муравьиной кислоты=45/55) с получением трет-бутил ((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)(4-((4-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)карбамоил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)карбамата (0,100 г, 52%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 811,58.

[1048]

(Стадия 4)

Соединение 5j (0,020 г, 23%) получали из трет-бутил ((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)(4-((4-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)карбамоил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фенил)карбамата (0,1 г, 0,12 ммоль), полученного на стадии 3, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 711,50. 1H ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,98-1,12 (м, 12H), 1,15-1,17 (м, 2H), 2,20-2,27 (м, 2H), 2,51-2,62 (м, 4H), 4,11-4,17 (м, 2H), 4,71-4,74 (м, 2H), 5,47 (с, 2H), 5,96 (д, J=7,87 Гц, 1H), 6,22 (д, J=7,63 Гц, 1H), 6,60-6,65 (м, 4H), 7,10-7,18 (м, 6H), 7,23-7,30 (м, 4H), 7,48 (д, J=8,82 Гц, 2H), 8,61 (с, 1H), 10,03 (с, 1H).

[1049]

[Пример 5k]

N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-2-(4-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)ацетамид (Соединение 5k)

(Стадия 1)

1-((2S,4R)-4-((4-Бромфенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (300 мг, 0,804 ммоль), полученный в ссылочном примере 2, и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (373 мг, 1,21 ммоль) растворяли в смешанном растворителе 1,4-диоксана (2,5 мл) и воды (1,0 мл), затем Pd(dppf)Cl₂ дихлорметан комплекс (65,6 мг, 0,080 ммоль) и фосфат калия (512 мг, 2,41 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат=8/2-5/5) с получением трет-бутил 4-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (348 мг, 91%).

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 476.

[1050]

(Стадия 2)

Сырой продукт (275 мг) 1-((2S,4R)-2-метил-4-((4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он трифторацетат получали из трет-бутил 4-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (348 мг, 0,732 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1k.

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 376.

[1051]

(Стадия 3)

Сырой продукт (275 мг) 1-((2S,4R)-2-метил-4-((4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он трифторацетат, полученный на стадии 2, растворяли в DMF (5 мл), затем трет-бутил бромацетат (0,161 мл, 1,10 ммоль) и карбонат цезия (716 мг, 2,2 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой дважды промывали водой и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (421 мг) трет-бутил 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)ацетат.

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 490.

[1052]

(Стадия 4)

Сырой продукт (100 мг) 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)уксусная кислота трифторацетат получали из сырого продукта (421 мг) трет-бутил 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)ацетата, полученного на стадии 3, таким же способом, как на стадии 2 примера 1k.

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 434.

[1053]

(Стадия 5)

Сырой продукт соединения 5k получали из сырого продукта (40 мг) 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)уксусная кислота трифторацетат, полученного на стадии 4, и 1-{(2S,4R)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (35 мг, 0,112 ммоль), полученного на стадии 3 ссылочного примера 7, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b. Полученный сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (10 ммоль/л водный раствор бикарбоната аммония/ацетонитрил=45/55-35/65) с получением соединения 5k (4 мг, общий выход 4 стадий 6%).

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 725. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,11-1,19 (м, 12H), 2,20-2,25 (м, 1H), 2,32-2,42 (м, 2H), 2,51-2,71 (м, 6H), 2,85 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,24 (с, 2H), 3,31 (д, J=2,7 Гц, 2H), 3,78 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,90 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,13-4,24 (м, 2H), 4,89-4,99 (м, 2H), 5,32-5,37 (м, 1H), 5,98 (с, 1H), 6,59-6,64 (м, 4H), 7,13-7,22 (м, 4H), 7,25-7,32 (м, 6H), 7,39 (д, J=9,1 Гц, 2H), 9,03 (с, 1H).

[1054]

[Пример 5l]

N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-3-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)сульфонил)пропанамид (Соединение 5l)

(Стадия 1)

N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-3-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)тио)пропанамид (0,4 г, 62%) получали из 3-[(4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}фенил)тио]пропановой кислоты (0,370 г, 0,93 ммоль), полученной на стадии 2 примера 4e, и 1-{(2S,4R)-4-[(4-аминофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-она (0,287 г, 0,93 ммоль), полученного на стадии 3 ссылочного примера 7, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 690.

[1055]

(Стадия 2)

N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-3-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)тио)пропанамид (0,2 г, 0,29 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в дихлорметане (4 мл), затем мета-хлорпербензойную кислоту (60% масс/масс. (содержание воды), 0,167 г, 0,58 ммоль) добавляли к раствору при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (10 ммоль/л водный раствор бикарбоната аммония/ацетонитрил=40/60-10/90) с получением соединения 5l (0,027 г, 13%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 722: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ) 0,97-1,05 (м, 12H), 1,13-1,21 (м, 2H), 2,19-2,26 (м, 2H), 2,54-2,62 (м, 6H), 3,40 (т, J=7,56 Гц, 2H), 4,08-4,13 (м, 1H), 4,25-4,34 (м, 1H), 4,71-4,74 (м, 2H), 5,86 (д, J=7,89 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,99 Гц, 2H), 6,78 (д, J=8,77 Гц, 2H), 7,07 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,14 -7,33 (м, 9H), 7,56 (д, J=8,99 Гц, 2H), 9,69 (с, 1H).

[1056]

[Пример 5m]

N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-3-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)сульфинил)пропанамид (Соединение 5m)

N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-3-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)тио)пропанамид (0,150 г, 0,22 ммоль), полученный на стадии 1 примера 5l, растворяли в дихлорметане (2 мл), затем мета-хлорпербензойную кислоту (60% масс/масс. (содержание воды), 0,037 г, 0,13 ммоль) добавляли к раствору при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (10 ммоль/л водный раствор бикарбоната аммония/ацетонитрил=55/45-19/81) с получением соединения 5m (0,042 г, 27%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 706: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ) 0,98-1,05 (м, 12H), 1,10-1,25 (м, 2H), 2,20-2,27 (м, 2H), 2,38-2,45 (м, 1H), 2,53-2,64 (м, 5H), 2,94-3,01 (м, 1H), 3,06-3,13 (м, 1H), 4,07-5,13 (м, 1H), 4,22- 4,28 (м, 1H), 4,71-4,76 (м, 2H), 5,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,77 Гц, 2H), 6,65 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,11-7,19 (м, 4H), 7,24-7,32 (м, 6H), 7,38-7,40 (м, 2H), 9,64 (с, 1H).

[1057]

[Пример 5n]

4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-N-(2-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенокси)этил)бензамид (Соединение 5n)

(Стадия 1)

1-((2S,4R)-4-((4-Бромфенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (500 мг, 1,34 ммоль), полученный в ссылочном примере 2, растворяли в 1,4-диоксане (10 мл), затем бис(пинаколато)диборон (395 мг, 1,61 ммоль) и ацетат калия (276 мг, 2,82 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут в атмосфере аргона. PdCl₂(dppf) дихлорметан комплекс (49 мг, 0,067 ммоль) добавляли к смеси, и смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=100/0-70/30) с получением 1-((2S,4R)-2-метил-4-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (380 мг, 67%).

ESI-MS m/z: 421 (M+H)⁺

[1058]

(Стадия 2)

1-((2S,4R)-2-метил-4-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (380 мг, 0,900 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в THF (5 мл), затем 30% водный раствор перекиси водорода (0,51 мл, 4,52 ммоль) добавляли к раствору при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100/0-70/30) с получением 1-((2S,4R)-4-((4-гидроксифенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (190 мг, 68%).

ESI-MS m/z: 311 (M+H)⁺

[1059]

(Стадия 3)

1-((2S,4R)-4-((4-Гидроксифенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (300 мг, 0,97 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в ацетонитриле (5 мл), затем карбонат калия (400 мг, 2,90 ммоль) и трет-бутил (2-бромэтил)карбамат (431 мг, 1,93 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой (ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота=50/50) с получением сырого продукта (300 мг) трет-бутил (2-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенокси)этил)карбамата. 1-((2S,4R)-4-((4-(2-аминоэтокси)фенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он гидрохлорид (200 мг, 77%) получали из полученного сырого продукта (0,03 г, 0,07 ммоль) таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESI-MS m/z: 354 (M+H)⁺

[1060]

(Стадия 4)

Соединение 5n (13 мг, 37%) получали из 1-((2S,4R)-4-((4-(2-аминоэтокси)фенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он гидрохлорида (20 мг, 0,05 ммоль), полученного на стадии 3, и 4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензойной кислоты (14 мг, 0,04 ммоль), полученной в ссылочном примере 1, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESI-MS m/z: 674 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,98-1,06 (м, 12H), 1,11-1,13 (м, 2H), 2,22-2,25 (м, 2H), 2,52-2,64 (м, 4H), 3,52 (кв, J=5,90 Гц, 2H), 3,94 (т, J=6,10 Гц, 2H), 4,05 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 4,66-4,80 (м, 2H), 5,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,85 Гц, 3H), 6,65 (д, J=8,85 Гц, 2H), 6,75 (д, J=9,16 Гц, 2H), 7,09 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,14-7,17 (м, 3H), 7,23-7,31 (м, 4H), 7,65 (д, J=8,85 Гц, 2H), 8,22 (т, J=5,5 Гц, 1H).

[1061]

[Пример 5o]

2,2'-Оксибис(N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)ацетамид) (Соединение 5o)

(Стадия 1)

Сырой продукт (0,15 г) метил 2-(2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-2-оксиэтокси)ацетат получали из 1-((2S,4R)-4-((4-аминофенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (270 мг, 0,63 ммоль), полученного в ссылочном примере 7, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b. Из полученного сырого продукта, сырой продукт (0,13 г) 2-(2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-2-оксиэтокси)уксусная кислота получали таким же способом, как на стадии 2 примера 2f.

ESI-MS m/z: 426 (M+H)⁺

[1062]

(Стадия 2)

Соединение 5o (6 мг, общий выход 2 стадий 13%) получали из сырого продукта (0,13 г) 2-(2-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-2-оксиэтокси)уксусная кислота, полученного на стадии 1, и 1-((2S,4R)-4-((4-аминофенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (270 мг, 0,63 ммоль), полученного в ссылочном примере 7, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESI-MS m/z: 717 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 1,01-1,04 (м, 12H), 1,14-1,17 (м, 2H), 2,21-2,25 (м, 2H), 2,56-2,61 (м, 4H), 4,20-4,31 (м, 6H), 4,72-4,74 (м, 2H), 5,96 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,62 (д, J=9,0 Гц, 4H), 7,15-7,18 (м, 4H), 7,24-7,30 (м, 4H), 7,34 (д, J=8,85 Гц, 4H), 9,76 (с, 2H).

[1063]

[Пример 5p]

4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-N-(3-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенокси)пропил)бензамид (Соединение 5p)

(Стадия 1)

1-((2S,4R)-4-((4-Гидроксифенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (190 мг, 68%), полученный на стадии 2 примера 5n, растворяли в ацетонитриле (5 мл), затем карбонат калия (0,334 г, 2,41 ммоль) и трет-бутил (3-бромпропил)карбамат (0,288 г, 1,21 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота=60/40) с получением трет-бутил (3-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенокси)пропил)карбамата (0,05 г, 13%).

ESI-MS m/z: 468 (M+H)⁺

[1064]

(Стадия 2)

1-((2S,4R)-4-((4-(3-Аминопропокси)фенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он гидрохлорид (0,04 г, 93%) получали из трет-бутил (3-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенокси)пропил)карбамата (0,05 г, 0,11 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESI-MS m/z: 368 (M+H)⁺

[1065]

(Стадия 3)

Соединение 5p (0,024 г, 35%) получали из 1-((2S,4R)-4-((4-(3-аминопропокси)фенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он гидрохлорида (0,04 г, 0,1 ммоль), полученного на стадии 2, и 4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензойной кислоты (30 мг, 0,09 ммоль), полученной в ссылочном примере 1, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESI-MS m/z: 688 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,97-1,08 (м, 12H), 1,10-1,25 (м, 2H), 1,89 (квин, J=6,47 Гц, 2H), 2,20-2,28 (м, 2H), 2,54-2,63 (м, 4H), 3,34-3,37 (м, 2H), 3,88 (т, J=6,25 Гц, 2H), 4,02-4,06 (м, 1H), 4,26-4,28 (м, 1H), 4,71-4,79 (м, 2H), 5,60 (д, J=7,67 Гц, 1H), 6,53 (д, J=7,67 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,99 Гц, 2H), 6,64 (д, J=8,77 Гц, 2H), 6,73 (д, J=8,99 Гц, 2H), 7,09 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,14-7,19 (м, 3H), 7,24-7,31 (м, 4H), 7,63 (д, J=8,77 Гц, 2H), 8,07 (д, J=5,4 Гц, 1H).

[1066]

[Пример 5q]

1-((2S,4R)-2-метил-4-((4-((7-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензоил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (Соединение 5q)

(Стадия 1)

трет-бутил 3-((4-((трет-бутоксикарбонил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)(гидрокси)метил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (0,20 г, 0,31 ммоль), полученный на стадии 1 примера 6a, растворяли в трифторуксусной кислоте (2,0 мл), затем триэтилсилан (0,1 мл, 0,62 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 1-((2S,4R)-2-метил-4-((4-((5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он трифторацетата (0,2 г, 98%).

ESI-MS m/z: 430 (M+H)⁺

[1067]

(Стадия 2)

Соединение 5q (0,1 г, 45%) получали из 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (0,1 г, 0,29 ммоль), полученной в ссылочном примере 1, и 1-((2S,4R)-2-метил-4-((4-((5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он трифторацетата (0,19 г, 0,29 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESI-MS m/z: 750 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,97-1,06 (м, 12H), 1,11-1,26 (м, 2H), 2,19-2,26 (м, 2H), 2,54-2,64 (м, 4H), 3,73-3,87 (м, 6H), 4,07-4,13 (м, 1H), 4,22-4,27 (м, 1H), 4,65-4,73 (м, 4H), 5,92 (д, J=7,67 Гц, 1H), 6,55-6,60 (м, 4H), 6,68 (д, J=8,55 Гц, 2H), 6,91-6,93 (м, 2H), 7,13-7,21 (м, 4H), 7,22-7,32 (м, 6H).

[1068]

[Пример 5r]

N,4-Бис(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)бутанамид (Соединение 5r)

(Стадия 1)

1-{(2S,4R)-4-[(4-Бромфенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-он (55,3 мг, 0,148 ммоль), полученный в ссылочном примере 2, растворяли в THF (1,0 мл), затем SPhos (24,33 мг, 0,059 ммоль), ацетат палладия (6,65 мг, 0,030 ммоль) и 4-этокси-4-оксобутилцинк бромид (0,5 моль/л раствор THF, 0,44 мл, 0,22 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат добавляли к реакционной смеси, смесь фильтровали через диатомовую землю, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат=90/10-70/30) с получением этил 4-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)бутаноата (57,5 мг, 95%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 409.

[1069]

(Стадия 2)

Этил 4-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)бутаноат (53,8 мг, 0,132 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в этаноле (0,88 мл), затем водный раствор гидроксида натрия (4 моль/л, 0,17 мл, 0,66 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем воду добавляли к полученному остатку, и смесь промывали этилацетатом. Хлористоводродную кислоту (1 моль/л) добавляли к водному слою, и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)масляной кислоты (42,0 мг, 84%).

ESIMS, (M-H)^-, m/z: 379.

[1070]

(Стадия 3)

Соединение 5r (30,1 мг, 81%) получали из 4-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)масляной кислоты (21,0 мг, 0,055 ммоль), полученной на стадии 2, и 1-((2S,4R)-4-((4-аминофенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (13,76 г, 68,81 ммоль), полученного в ссылочном примере 7, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 672. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,98-1,04 (м, 12H), 1,10-1,21 (м, 2H), 1,75-1,83 (м, 2H), 2,19-2,28 (м, 4H), 2,45 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,53-2,62 (м, 4H), 4,06-4,15 (м, 2H), 4,68-4,77 (м, 2H), 5,84 (д, J=6,8 Гц, 2H), 6,57 (д, J=8,2 Гц, 4H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,14-7,18 (м, 4H), 7,23-7,30 (м, 6H), 9,47 (с, 1H).

[1071]

[Пример 6a]

1-((2S,4R)-4-((4-(3-(Гидрокси(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)метил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-7-карбонил)фенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (Соединение 6a)

(Стадия 1)

Коммерчески доступный трет-бутил 3-бром-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (0,4 г, 1,32 ммоль) растворяли в THF (4 мл), затем изопропилмагнийхлорид-хлорид лития (1,3 моль/л раствор THF, 1,52 мл, 1,99 ммоль) добавляли к раствору при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Раствор THF (1 мл) трет-бутил (4-формилфенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамата (0,558 г, 1,32 ммоль), полученного в ссылочном примере 8, добавляли по каплям к реакционной смеси при охлаждении льдом, и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота=40/60) с получением трет-бутил 3-((4-((трет-бутоксикарбонил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)(гидрокси)метил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилата (0,4 г, 46%).

ESI-MS m/z: 646 (M+H)⁺

[1072]

(Стадия 2)

1-((2S,4R)-4-((4-(Гидрокси(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил)фенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он гидрохлорид (0,110 г, 98%) получали из трет-бутил 3-((4-((трет-бутоксикарбонил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)(гидрокси)метил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилата (150 мг, 0,23 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESI-MS m/z: 446 (M+H)⁺

[1073]

(Стадия 3)

Соединение 6a (0,045 г, 28%) получали из 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (0,070 г, 0,21 ммоль), полученной в ссылочном примере 1, и 1-((2S,4R)-4-((4-(гидрокси(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)метил)фенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он гидрохлорида (0,107 г, 0,21 ммоль), полученного на стадии 2, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESI-MS m/z: 766 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,98-1,06 (м, 12H), 1,13-1,26 (м, 2H), 2,19-2,28 (м, 2H), 2,55-2,67 (м, 4H), 3,86-3,94 (м, 4H), 4,15-4,28 (м, 2H), 4,61-4,75 (м, 4H), 5,59 (шир.с, 2H), 6,02 (д, J=6,58 Гц, 1H), 6,36 (д, J=3,29 Гц, 1H), 6,59-6,63 (м, 3H), 6,69 (д, J=8,77 Гц, 2H), 7,09-7,23 (м, 6H), 7,26-7,32 (м, 6H).

[1074]

[Пример 6b]

N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-3-(N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)сульфамоил)пропанамид (Соединение 6b)

(Стадия 1)

Метил 3-(N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)сульфамоил)пропаноат (0,12 г, 81%) получали из 1-((2S,4R)-4-((4-аминофенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (100 мг, 0,32 ммоль), полученного в ссылочном примере 7, и 3-(хлорсульфонил)пропаноата (0,046 ммоль, 0,35 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 6g.

ESI-MS m/z: 460 (M+H)⁺

[1075]

(Стадия 2)

1-((2S,4R)-4-((4-Аминофенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (0,067 г, 0,21 ммоль), полученный в ссылочном примере 7, растворяли в толуоле (2 мл), затем триметилалюминий (2 моль/л толуольный раствор, 0,326 мл, 0,65 ммоль) добавляли к раствору при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Метил 3-(N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)сульфамоил)пропаноат (100 мг, 0,21 ммоль), полученный на стадии 1, добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (10 ммоль/л водный раствор бикарбоната аммония/ацетонитрил=65/35-10/90) с получением соединения 6b (0,048 г, 30%).

ESI-MS m/z: 737 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,97-1,04 (м, 12H), 1,10-1,20 (м, 2H), 2,20-2,26 (м, 2H), 2,54-2,61 (м, 4H), 2,66-2,70 (м, 2H), 3,22 (т, J=7,8 Гц, 2H), 4,09-4,14 (м, 2H), 4,70-4,75 (м, 2H), 5,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=16,4, 8,8 Гц, 4H), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,15-7,17 (м, 4H), 7,23-7,29 (м, 6H), 9,15 (с, 1H), 9,70 (с, 1H).

[1076]

[Пример 6c]

4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-N-(2-(1-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)этил)бензамид (Соединение 6c)

(Стадия 1)

N-(Бут-3-ин-1-ил)-4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензамид (38 мг, 66%) получали из 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (50 мг, 0,148 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, и 3-бутин-1-амина (0,018 мкл, 0,222 ммоль) таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 390.

[1077]

(Стадия 2)

Сырой продукт соединения 6c получали из сырого продукта (30 мг) 1-{(2S,4R)-4-[(4-азидофенил)амино]-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил}пропан-1-он, полученного на стадии 2 примера 3a, и N-(бут-3-ин-1-ил)-4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензамида (20 мг, 0,051 ммоль), полученного на стадии 1 примера 6c, таким же способом, как на стадии 3 примера 3a. Полученный сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,05% водный раствор TFA/ацетонитрил=55/45-50/50) с получением соединения 6c (11 мг, общий выход 2 стадий 29%).

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 725. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13-1,20 (м, 12H), 1,24-1,35 (м, 2H), 2,33-2,44 (м, 2H), 2,54-2,74 (м, 4H), 3,07 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,84 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 4,10-4,27 (м, 4H), 4,96 (с, 2H), 6,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,70 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,02 (т, J=5,0 Гц, 1H), 7,15-7,22 (м, 5H), 7,25-7,33 (м, 2H), 7,48 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,69 (д, J=7,2 Гц, 3H).

[1078]

[Пример 6d]

1-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензил)-N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)азетидин-3-карбоксамид (Соединение 6d)

(Стадия 1)

трет-Бутил 3-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилат (55 мг, 49%) получали из 1-((2S,4R)-4-((4-аминофенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (70 мг, 0,23 ммоль), полученного на стадии 3 ссылочного примера 7, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESI-MS m/z: 493 (M+H)⁺

[1079]

(Стадия 2)

трет-Бутил 3-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилат (0,08 г, 0,162 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в этилацетате (0,8 мл), затем 4 моль/л хлористоводродную кислоту (0,61 мл, 2,4 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)азетидин-3-карбоксамид гидрохлорида (43 мг, 67%).

ESI-MS m/z: 393 (M+H)⁺

[1080]

(Стадия 3)

трет-Бутил (4-формилфенил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамат (51 мг, 0,12 ммоль), полученный в ссылочном примере 8, растворяли в дихлорметане (1,5 мл), затем N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)азетидин-3-карбоксамид гидрохлорид (43 мг, 0,11 ммоль), полученный на стадии 2, и триацетоксиборгидрид натрия (38 мг, 0,18 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Триацетоксиборгидрид натрия (38 мг, 0,18 ммоль) снова добавляли к смеси, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия добавляли к реакционной смеси, и смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=100/0-19/1) с получением трет-бутил ((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)(4-((3-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)карбамоил)азетидин-1-ил)метил)фенил)карбамата (29 мг, 30%).

ESI-MS m/z: 799 (M+H)⁺

[1081]

(Стадия 4)

трет-Бутил ((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)(4-((3-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)карбамоил)азетидин-1-ил)метил)фенил)карбамат (29 мг, 0,0036 ммоль), полученный на стадии 3, растворяли в этилацетате (1 мл), затем 4 моль/л хлористоводродную кислоту (0,18 мл, 0,73 ммоль) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали 3 раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,05 ммоль/л бикарбонат аммония/ацетонитрил=50/50-40/60) с получением соединения 6d (9 мг, 36%).

ESI-MS m/z: 697 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (CDCl₃, δ): 1,07-1,19 (м, 12H), 1,19-1,41 (м, 2H), 2,25-2,42 (м, 2H), 2,50-2,72 (м, 4H), 3,03-3,16 (м, 1H), 3,35-3,49 (м, 4H), 3,53 (с, 2H), 3,74-3,87 (м, 2H), 4,07-4,21 (м, 2H), 4,79-5,03 (м, 2H), 6,55-6,62 (м, 4H), 7,06-7,11 (м, 2H), 7,10-7,21 (м, 4H), 7,23-7,32 (м, 4H), 7,32-7,38 (м, 2H), 8,42 (с, 1H).

[1082]

[Пример 6e]

N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-3-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)сульфонамид)пропанамид (Соединение 6e)

(Стадия 1)

Этил 3-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)сульфонамид)пропаноат (9,3 мг, 7,6%) получали из 1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-метоксибензил)тио]фенил}амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил]пропан-1-она (116 мг, 0,260 ммоль), полученного на стадии 1 примера 4d, этил 3-аминопропаноат гидрохлорида (120 мг, 0,779 ммоль) и триэтиламина (0,109 мл, 0,779 ммоль) таким же способом, как на стадии 2 примера 4d.

ESIMS, (M-H)^-, m/z: 472.

[1083]

(Стадия 2)

Соединение 6e (8,8 мг, 57%) получали из 1-((2S,4R)-4-((4-аминофенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (13,76 г, 68,81 ммоль), полученного в ссылочном примере 7, и этил 3-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)сульфонамид)пропаноата (10,0 мг, 0,055 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 6b.

ESIMS, (M+H)⁺, m/z: 737. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 1,12-1,17 (м, 12H), 1,30-1,34 (м, 2H), 2,31-2,42 (м, 2H), 2,53-2,69 (м, 6H), 3,24 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 4,09-4,17 (м, 1H), 4,19-4,25 (м, 1H), 4,47 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,88-5,00 (м, 2H), 5,33-5,39 (м, 1H), 6,57 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,62 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,12-7,21 (м, 5H), 7,24-7,26 (м, 2H), 7,28-7,32 (м, 2H), 7,48 (с, 1H), 7,65 (д, J=9,1 Гц, 2H).

[1084]

[Пример 6f]

1,1'-((2S,2'S,4R,4'R)-(((5,6,7,8-Тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3,7-дикарбонил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил))бис(2-метил-3,4-дигидрохинолин-4,1(2H)-диил))бис(пропан-1-он) (Соединение 6f)

(Стадия 1)

трет-Бутил 3-((4-((трет-бутоксикарбонил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)(гидрокси)метил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (0,20 г, 0,31 ммоль), полученный на стадии 1 примера 6a, растворяли в дихлорметане (5 мл), затем периодинан десса-мартина (0,197 г, 0,46 ммоль) добавляли к раствору при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, затем насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к полученному фильтрату, и смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,1% водный раствор муравьиной кислоты/ацетонитрил=45/55) с получением трет-бутил 3-(4-((трет-бутоксикарбонил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензоил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилата (9 мг, 36%).

ESI-MS m/z: 644 (M+H)⁺

[1085]

(Стадия 2)

1-((2S,4R)-2-метил-4-((4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-карбонил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он гидрохлорид (0,09 г, 94%) получали из трет-бутил 3-(4-((трет-бутоксикарбонил)((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)бензоил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилата (120 мг, 0,19 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1a.

ESI-MS m/z: 444 (M+H)⁺

[1086]

(Стадия 3)

Соединение 6f (0,035 г, 26%) получали из 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (0,070 г, 0,21 ммоль), полученной в ссылочном примере 1, и 1-((2S,4R)-2-метил-4-((4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-карбонил)фенил)амино)-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он гидрохлорида (0,091 г, 0,18 ммоль), полученного на стадии 2, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESI-MS m/z: 764 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 1,05-1,07 (м, 12H), 1,21-1,26 (м, 2H), 2,22-2,26 (м, 2H), 2,58-2,64 (м, 4H), 3,93 (с, 2H), 4,21-4,30 (м, 1H), 4,36-4,37 (м, 3H), 4,75-4,81 (м, 4H), 6,64 (д, J=7,63 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,54 Гц, 2H), 6,75 (д, J=8,54 Гц, 2H), 7,02 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,10-7,15 (м, 2H), 7,19 (т, J=7,32 Гц, 2H), 7,26-7,35 (м, 6H), 7,50 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 2H).

[1087]

[Пример 6g]

4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-N-(2-(N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)сульфамоил)этил)бензамид (Соединение 6g)

(Стадия 1)

1-((2S,4R)-4-((4-Аминофенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-он (100 мг, 0,32 ммоль), полученный в ссылочном примере 7, растворяли в пиридине (2 мл), затем бензил (2-(хлорсульфонил)этил)карбамат (0,108 г, 0,38 ммоль) добавляли к раствору при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Воду добавляли к реакционной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. н-Пентан добавляли к полученному остатку и полученное твердое вещество фильтровали с получением бензил (2-(N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)сульфамоил)этил)карбамата (0,14 г, 79%).

[1088]

(Стадия 2)

Бензил (2-(N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)сульфамоил)этил)карбамат (0,16 г, 0,29 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в метаноле (2 мл), затем 20% гидроксид палладия/углерод (0,04 г) добавляли к раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)этан-1-сульфонамида (0,11 г, 92%).

[1089]

(Стадия 3)

Соединение 6g (0,066 г, 37%) получали из 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (0,070 г, 0,21 ммоль), полученной в ссылочном примере 1, и 2-амино-N-(4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)этан-1-сульфонамида (0,11 г, 92%), полученного на стадии 2, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESI-MS m/z: 737 (M+H)⁺: ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, δ): 0,97-1,05 (м, 12H), 1,14-1,21 (м, 2H), 2,22-2,25 (м, 2H), 2,55-2,62 (м, 4H), 3,13-3,16 (м, 2H), 3,56-3,59 (м, 2H), 4,05-4,15 (м, 1H), 4,23- 4,30 (м, 1H), 4,71-4,74 (м, 2H), 6,07 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,60-6,65 (м, 5H), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,08 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,14-7,19 (м, 3H), 7,24-7,32 (м, 4H), 7,60 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,19 (т, J=5,75 Гц, 1H), 9,14 (шир.с, 1H).

[1090]

[Пример 6h]

4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-N-(4-((4-((2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-4-оксобут-2-ин-1-ил)бензамид (Соединение 6h)

(Стадия 1)

трет-Бутил (4-((4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-4-оксобут-2-ин-1-ил)карбамат (110 мг, 46%) получали из 1-((2S^*,4R^*)-4-((4-аминофенил)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)пропан-1-она (150 мг, 0,48 ммоль), полученного на стадии 2 ссылочного примера 7, и 4-(трет-бутоксикарбониламино)бут-2-иновой кислоты (145 мг, 0,72 ммоль) таким же способом, как на стадии 1 примера 1a.

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 491.

[1091]

(Стадия 2)

4-Амино-N-(4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)бут-2-инамид трифторацетат (80 мг, 90%) получали из трет-бутил (4-((4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-4-оксобут-2-ин-1-ил)карбамата (90 мг, 0,18 ммоль), полученного на стадии 1, таким же способом, как на стадии 2 примера 1k.

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 391.

[1092]

(Стадия 3)

4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-N-(4-((4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-4-оксобут-2-ин-1-ил)бензамид (0,034 г, 30%) получали из 4-амино-N-(4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)бут-2-инамид трифторацетата (80 мг, 0,16 ммоль), полученного на стадии 2, и 4-{[(2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]амино}бензойной кислоты (0,53 мг, 0,16 ммоль), полученной на стадии 7 ссылочного примера 1, таким же способом, как на стадии 3 примера 1b.

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 711,38.

[1093]

(Стадия 4)

4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-N-(4-((4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-4-оксобут-2-ин-1-ил)бензамид (14 мг, 0,020 ммоль), полученный на стадии 3, очищали с помощью СФХ (CHIRALPAK IB, CO₂/метанол=75/25-70/30, 30 мл/мин, rt=12,72 мин) с получением 4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)-N-(4-((4-(((2S,4R)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)амино)-4-оксобут-2-ин-1-ил)бензамида (4,3 мг, 31%).

ESI-MS, (M+H)⁺, m/z: 711. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,11-1,19 (м, 12H), 1,21-1,35 (м, 2H), 2,30-2,44 (м, 2H), 2,51-2,73 (м, 4H), 3,85 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,11-4,18 (м, 1H), 4,22-4,29 (м, 2H), 4,38 (д, J=5,4 Гц, 2H), 4,95 (с, 2H), 6,30 (т, J=5,4 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,63 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,13- 7,23 (м, 5H), 7,27-7,35 (м, 5H), 7,54 (с, 1H), 7,67 (д, J=9,1 Гц, 2H).

[1094]

[Пример 6i]

N-(4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-2-(1-(4-(((2S^*,4R^*)-2-метил-1-пропионил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)амино)фенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)ацетамид (Соединение 6i)

(Стадия 1)