Способ диагностики стеатоза печени у женщин с избыточной массой тела или ожирением в постменопаузе Российский патент 2024 года по МПК G01N33/74 G01N33/68 G01N33/573 

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням, гастроэнтерологии, лабораторной диагностики в гастроэнтерологии, и может быть использовано для диагностики стеатоза печени у женщин с избыточной массой тела или ожирением в постменопаузе.

Одним из основных факторов риска развития стеатоза печени является ожирение, увеличивая вероятность этой патологии более чем в 3,5 раза (М.А. Eslam et al., 2020). Пациенты с выраженным ожирением в 75% - 93% случаев имеют стеатоз печени (S. Ballestri et al., 2016). В постменопаузальном периоде ожирением страдают более половины женщин, что делает их особенно подверженными риску развития стеатоза печени (М.А. Ливзан и соавт., 2023; Е.А. Сандакова и соавт., 2019). В возрастной группе 40-50 лет эта патология чаще регистрируется у женщин, а в постменопаузе составляет до 37 % (М.А. Eslam et al., 2020; М. А. Ливзан и соавт., 2023). Есть данные, что женщины в пострепродуктивном периоде имеют выше риск прогрессирования стеатоза и развития фиброза печени и худший жизненный прогноз по сравнению с мужчинами и женщинами в репродуктивном возрасте и периоде пременопаузы (И.А. Булатова и соавт., 2023; J.S. Klair et al., 2016; J.D. Yang et al., 2014).

Для диагностики стеатоза печени у взрослых предложен способ, для которого измеряется окружность талии, рассчитывается индекс массы тела, в крови оценивается уровни триглицеридов и гамма-глутамилтранспептидазы, а затем по формуле рассчитывается индекс FLI (Fatty Liver Index), результат которого более 60 подтверждает наличие стеатоза печени, а менее 30 свидетельствует об отсутствии стеатоза печени (Bedogni G., Bellentani S., Miglioli L., et al. The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population // BMC Gastroenterol. – 2006. – Vol. 6. – P. 33–38). Недостатком способа можно считать тот факт, что значения от 30 до 59 попадают в «серую зону» и не верифицируются.

Известен способ диагностики стеатоза печени у взрослых путем оценки в крови уровней гликированного гемоглобина (HbA1c), аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, прямого билирубина и холестерина, а также сбора анамнеза на наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии, метаболического синдрома и алкогольной болезни печени, факта приема системных глюкокортикостероидов, проведение УЗИ печени для определения коэффициента затухания УЗ волны в дБ/см (Патент РФ № 2648183, 2018). К недостаткам способа относят: необходимость проведения большого количества лабораторно-инструментальных исследований, сбора анамнестических данных, что приводит к удлинению времени для постановки диагноза.

Известен способ диагностики стеатоза печени с применением неинвазивного теста SteatoScreen компании BioPredictive (Франция) (Poynard T., Lassailly G., Diaz E., Clement K., Caïazzo R., Tordjman J., Munteanu M. et al. Performance of biomarkers FibroTest, ActiTest, SteatoTest, and NashTest in patients with severe obesity: meta analysis of individual patient data // PLo S One. - 2012. – V. 7, № 3. - P. e30325). Итоговое значение теста рассчитывается на основании концентрации 10 маркеров крови, а также возраста, пола и индекса массы тела (ИМТ). Лабораторные показатели включают оценку уровней α-2-макроглобулина, гаптоглобина, аполипопротеина А1, общего билирубина, гамма-глутамилтранспептидазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, общего холестерина, триглицеридов и глюкозы крови натощак. Однако такой комплекс лабораторных исследований имеет определенный недостаток: высокая стоимость и/или недоступность входящих в него лабораторных тестов, что не позволяет использовать его для скрининга стеатоза.

Перспективным направлением является разработка предикторов стеатоза для более узких когорт пациентов.

Морфологическое исследование биоптатов печени дает возможность дифференцировать стеатоз и стеатогепатит, оценить стадию фиброза, а также исключить другие причины поражения печени. Диагноз стеатоза печени верифицируется при наличии в биоптате более 5% печеночных клеток, содержащих депозиты липидов (Лазебник, Л.Б. и соавт. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия / Л.Б. Лазебник, У.В. Голованова, С.В. Туркина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. ‒ 2021. ‒ Т. 1. ‒№1. ‒ С. 4-52.; Маев И.В. и соавт. Неалкогольная жировая болезнь печени с позиций современной медицины / И.В. Маев, Д.Н. Андреев, Ю.А. Кучерявый, Д.Т. Дичева, Е.И. Кузнецова. – М.: Прима Принт, 2020. – 68 с.). Недостатки данного способа диагностики: метод является инвазивным, травматичным и трудоемким, характеризуется технической сложностью получения материала и значительной вероятностью развития осложнений, наличием противопоказаний к проведению данной процедуры; возможностью неверной трактовки полученных результатов ввиду малого количества исследуемого материала, длительным ожиданием результата исследования (до 10 дней), невозможностью частых повторных исследований для оценки эффективности терапии, что является существенными ограничениями этого метода диагностики.

Технический результат: снижение травматичности, доступность и простота исполнения при высокой чувствительности и специфичности.

Указанный результат достигается путем определения у женщины с избыточной массой тела или ожирением в сыворотке крови уровня лептина.

Способ осуществляют следующим образом. У пациентки проводят забор крови с целью исследования сыворотки крови на содержание лептина. Сывороточный уровень лептина исследуют методом иммуноферментного анализа с использованием набора производства «Diagnostics Biochem Canada Inc. Leptin ELISA» (Канада) на анализаторе Stat Fax 2100 (США). При значении лептина в сыворотке крови равном 13 нг/мл и более, диагностируют наличие стеатоза печени у женщин с избыточной массой тела или ожирением в постменопаузе, при уровне лептина менее 13 нг/мл – отсутствие стеатоза печени.

В качестве зависимой переменной был использован показатель наличия стеатоза печени по данным ультразвукового исследования (УЗИ) печени. Способ основывается на результатах, полученных при обследовании 63 пациенток с избыточной массой тела (ИМТ в диапазоне 25–29,9 кг/м²) или ожирением (ИМТ более 30 кг/м²) в постменопаузе с подтвержденным стеатозом печени при УЗИ и 13 относительно здоровых женщин без избытка массы тела или ожирения (ИМТ менее 25 кг/м²) в периоде постменопаузы. Данные статистики определения уровня лептина у обследованных лиц представлены в табл.

Таблица

Сравнительный анализ сывороточных концентраций лептина у относительно здоровых женщин без ожирения в постменопаузе и пациенток со стеатозом печени и избыточной массой тела или ожирением в постменопаузе

№ Группы
обследованных
женщин в постменопаузе Признаки стеатоза печени
по данным УЗИ Лептин, нг/мл;
Ме (x_J–x_K) 1 Относительно здоровые женщины без избыточной массы тела или ожирения
(n=13) Нет 8,0 (5,2–11) 2 Пациентки со стеатозом печени и избыточной массой тела или ожирением(n=63) Есть
(неоднородность структуры тканей печени, нечеткость сосудистого рисунка, затухание сигнала и повышенную эхогенность) 39,5 (20,3–62) р₁-₂ < 0,001

Примечание: Ме (x_J–x_K) – медиана и доверительные (95%) интервалы; р – значимость различий; различия статистически значимые при р < 0,05.

При оценке зависимости вероятности установления диагноза «Стеатоз печени» от значений сывороточного уровня лептина (r = 0,514; p < 0,0001), с помощью ROC-анализа была получена кривая, определено пороговое значение и проведён анализ чувствительности и специфичности метода. Площадь под ROC-кривой составила 0,966±0,0190 с 95% ДИ: 0,897-0,994. Полученная модель была статистически значимой (p < 0,001).

Пороговое значение уровня лептина в сыворотке крови пациенток со стеатозом печени и избытком массы тела или ожирением в постменопаузе в данном эксперименте в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена 0,8278, составило 13 нг/мл. Диагноз стеатоза печени у женщин с избыточной массой тела или ожирением в постменопаузе устанавливается при значении лептина выше данной величины 13 нг/мл или равном ей, стеатоз печени исключается при уровне лептина менее 13 нг/мл. Диагностическая чувствительность предлагаемого способа определения наличия стеатоза печени составила 90,5%, диагностическая специфичность – 92,3%.

Примеры конкретного выполнения

Пример 1. Пациентка М., 55 лет. Пришла на консультативный прием. На момент осмотра пациентка предъявляет жалобы на утомляемость, периодические приливы жара и повышенную потливость. Кожа и склеры физиологической окраски, печень по краю реберной дуги, живот безболезненный. Менопауза в течение 4 лет. Индекс массы тела 26,4 кг/м² (избыточная масса тела), абдоминальный тип отложения жира. Уровень лептина в сыворотке крови 26,3 нг/мл, что выше порогового значения и подтверждает наличие стеатоза печени. Результат согласуется с результатами УЗИ печени.

Пример 2. Пациентка Ш., 54 года. Пришла на консультативный прием. На момент осмотра пациентка предъявляет жалобы на тяжесть в правом подреберье, нарушения сна и повышенную раздражительность. Кожа и склеры физиологической окраски, печень по краю реберной дуги, живот безболезненный. Менопауза в течение 3,5 лет. Индекс массы тела 33,1 кг/м², что соответствует ожирению 1 степени, абдоминальный тип ожирения. Уровень лептина в сыворотке крови 52,6 нг/мл, что выше порогового значения и подтверждает наличие стеатоза печени. Результат согласуется с результатами УЗИ печени.

Пример 3. Пациентка Т., 53 года. Менопауза в течение 2 лет. Жалоб не предъявляет. При осмотре: кожа и склеры физиологической окраски, живот мягкий, безболезненный. Индекс массы тела 22,4 кг/м². Уровень лептина в сыворотке крови 5,2 нг/мл, что ниже порогового значения и свидетельствует об отсутствии стеатоза печени. Результат согласуется с результатами УЗИ печени.

Таким образом, использование предлагаемого способа диагностики стеатоза печени у женщин с избыточной массой тела или ожирением в постменопаузе с помощью определения уровня лептина в сыворотке крови обеспечит раннее выявление изменений в печени, позволит своевременно начать лечение и контролировать его эффективность.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, внутренним болезням и лабораторной диагностике, и может быть использовано для диагностики стеатоза печени у женщин с избыточной массой тела или ожирением в постменопаузе с помощью анализа крови. У пациентки в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа определяют уровень лептина. При значении лептина в сыворотке крови, равном 13 нг/мл и более, диагностируют наличие стеатоза печени у женщин с избыточной массой тела или ожирением в постменопаузе. При уровне лептина менее 13 нг/мл – отсутствие стеатоза печени. Способ обеспечивает возможность снижения травматичности, доступность и простоту исполнения при высокой чувствительности и специфичности за счет определения уровня лептина в крови. 1 табл., 3 пр.

Способ диагностики стеатоза печени у женщин с избыточной массой тела или ожирением в постменопаузе с помощью анализа крови, отличающийся тем, что у пациентки в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа определяют уровень лептина, и при значении лептина в сыворотке крови, равном 13 нг/мл и более, диагностируют наличие стеатоза печени у женщин с избыточной массой тела или ожирением в постменопаузе, при уровне лептина менее 13 нг/мл – отсутствие стеатоза печени.