Способ получения замещенных пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов Российский патент 2024 года по МПК C07D495/14 

Изобретение относится к способу получения пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов общей формулы 1,

где R = R² = CH₃, R¹ = H, R = R¹ = R² = CH₃, либо R+R¹ = (CH₂)₃, R² = 2-фурил, представляющих интерес как противомикробные агенты [Пароникян, Е. Г., Дашян, Ш. Ш., Минасян, Н. С., Степанян, Г. М., Бабаев, Е. В. Синтeз 10-алкилсульфанилзамещенных производных пирано-, циклогексано-и циклопентаноаннелированных пиридо[4',3':4,5]тиено[3,2-d] пиримидинов // Химия гетероциклических соединений. 2016. Т. 52. №. 5. С. 337-345], ингибиторы высвобождения фактора некроза опухоли TNFa [Reichelt Claudia; Ludwig Alexander; Schulze Alexander; Daghish Mohammed; Leistner Siegfried. Substituted pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones and -(3H)-ones, substituted thieno[2,3-d:4,5-d']dipyrimidine-2,4(1H,3H)-diones and -4(3H)-ones, substituted pyrido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones and -4(3H). Патент WO2006010568 (A2), 2006-02-02, https://ru.espacenet.com/publicationDetails/biblio?FT=D&date=20060202&DB=&locale=ru_RU&CC=WO&NR=2006010568A2&KC=A2&ND=4], потенциальные антираковые агенты [Mohi El-Deen, E. M., Anwar, M. M., El-Gwaad, A. A. A., Karam, E. A., El-Ashrey, M. K., & Kassab, R. R. Novel Pyridothienopyrimidine Derivatives: Design, Synthesis and Biological Evaluation as Antimicrobial and Anticancer Agents // Molecules, 2022, 27(3), 803. https://doi.org/10.3390/molecules27030803; Naguib, B. H., El-Nassan, H. B., & Abdelghany, T. M. Synthesis of new pyridothienopyrimidinone derivatives as Pim-1 inhibitors // J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2017, 32(1), 457–467. https://doi.org/10.1080/14756366.2016.1261130].

Известен способ получения пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов реакцией этиловых эфиров 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновых кислот с хлорсульфонилизоцианатом в атмосфере аргона в кипящем дихлорметане [Shuttleworth Stephen Joseph, Silva Franck Alexandre, Cecil Alexander Richard Liam, Gatland Alice Elizabeth, Finnemore Daniel John, Tricyclic heterocyclic compounds as phosphoinositide 3-kinase inhibitors, Patent WO2017/29519, 2017,

https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/054258850/publication/WO2017029519A1?q=pn%3DWO2017029519; Shuttleworth Stephen Joseph, Silva Franck Alexandre, Cecil Alexander Richard Liam, Alexander Rikki Peter, Gatland Alice Elizabeth, Finnemore Daniel John. Tricyclic heterocyclic compounds as phosphoinositide 3-kinase inhibitors, Patent WO2017029521A1·2017-02-23 https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/054258853/publication/WO2017029521A1?q=pn%3DWO2017029521; Menzer, William M.; Knobloch, Gunnar; Lieleg, Corinna; Schomburg, Adrian; Ladurner, Andreas; Sennhenn, Peter. ALC1 inhibitors and synergy with PARPI. Patent WO2022117782A1,·2022-06-09, https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/073792931/publication/WO2022117782A1?q=pn%3DWO2022117782]:

Недостатком данного метода являются необходимость работать с хлорсульфонилизоцианатом – агрессивным и токсичным реагентом, бурно реагирующим с водой, часто содержащим примесь ядовитого хлорциана [Graf, R. Reactions with N-Carbonylsulfamoyl Chloride // Angew. Chem., Int. Ed. – 1968. Vol. 7. N 3. P. 172; Graf, R. Chlorousulfonyl isocyanate, Org. Synth., Coll. Vol. 5, 226 (1973), DOI: 10.15227/orgsyn.046.0023]. Также недостатком являются низкие (до 45%) выходы целевых продуктов.

Известен способ получения пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов сплавлением 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидов с мочевиной при 180–190 °С в течение 0,5–2.5 ч [Mohi El-Deen, E. M., Anwar, M. M., El-Gwaad, A. A. A., Karam, E. A., El-Ashrey, M. K., & Kassab, R. R. Novel Pyridothienopyrimidine Derivatives: Design, Synthesis and Biological Evaluation as Antimicrobial and Anticancer Agents // Molecules, 2022, 27(3), paper 803. https://doi.org/10.3390/molecules27030803; Shuttleworth, Stephen Joseph; Cecil, Alexander Richard Liam; Hill, Thomas James; Silva, Franck Alexandre. Tricyclic heterocyclic compounds as phosphoinositide 3-kinase inhibitors. Patent WO2011021038A1/ 2011-02-24, https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/042756474/publication/WO2011021038A1?q=pn%3DWO2011021038; Rateb N. M. Convenient synthesis and antimicrobial evaluation of multicyclic thienopyridines //Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2008. Vol. 182. №. 10. pp. 2393-2407. https://doi.org/10.1080/10426500701501276]:

Недостатком данного метода являются жесткие условия синтеза (180 °С) и вследствие этого – ограниченная применимость вышеуказанного подхода к определенному кругу устойчивых субстратов, выделение токсичных газообразных продуктов (аммиак), а также зачастую низкие выходы продуктов.

Известен способ получения пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов реакцией 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидов с мочевиной в высококипящем растворителе (декалин) при нагревании на протяжении 4 ч [Ghattas, A. B., Khodairy, A., Abd-Rahman, M. A., Younes, S. Synthesis of some new pyrazolopyridines, pyrazolothienopyridines, pyrazolopyridothienopyrimidines and pyrazolopyridothienotriazines // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, 2003, 178(8), pp 1781-1794. https://doi.org/10.1080/10426500307843; Bakhite E. A., Abdel-Rahman A. E., Al-Taifi E. A. Synthesis and antimicrobial activity of some new pyrido[3′,2′:4,5]thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 2004. Vol. 179. №. 3. pp. 513-520. https://doi.org/10.1080/10426500490422155]:

Недостатками данного метода являются жесткие условия синтеза и ограниченная применимость вышеуказанного подхода к определенному кругу устойчивых субстратов, а также выделение токсичных газообразных продуктов (аммиак).

Известен способ получения пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов реакцией эфиров 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновых кислот с трифосгеном и триэтиламином в дихлорметане при -78 °С, с последующей обработкой раствором первичного амина в ТГФ в присутствии DMAP в течение 25 ч при комнатной температуре и очисткой продукта методом обращенно-фазовой хроматографии [Hamamura Kazumasa; Oda Tsuneo; Kaku Tomohiro; Suzaki Tomohiko. Fused pyrimidine derivative and uses thereof. Patent EP1847541A1, 2007-10-24, https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/036777371/publication/EP1847541A1?q=pn%3DEP1847541]:

Недостатками данного метода являются необходимость работы с крайне токсичным трифосгеном, двустадийность и продолжительность процесса, необходимость привлечения дорогостоящего метода обращенно-фазовой HPLC для очистки продукта.

Известен способ получения замещенного пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона реакцией замещенного 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида с трифосгеном в ТГФ при комнатной температуре [Abulwerdi, F. A., Shortridge, M. D., Sztuba-Solinska, J., Wilson, R., Le Grice, S. F., Varani, G., & Schneekloth, J. S., Jr. Development of Small Molecules with a Noncanonical Binding Mode to HIV-1 Trans Activation Response (TAR) RNA // Journal of medicinal chemistry, 2016, 59(24), 11148–11160. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01450]:

Недостатком данного метода является необходимость работы с крайне токсичным трифосгеном.

Известен способ получения пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов реакцией замещенных этиловых эфиров 3-(фенилоксикарбониламино)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновых кислот с первичными аминами в течение 6 ч в кипящем этаноле [V. V. Dabaeva, M. R. Bagdasaryan, E. G. Paronikyan, Sh. Sh. Dashyan. Synthesis of New Fused Pirano[4,3-b]pyridine Derivatives // Russ. J. Gen. Chem. 2019, Vol. 89, pp. 1177–1182. https://doi.org/10.1134/S1070363219060124; V. V. Dabayeva, M. R. Baghdasaryan, E. G. Paronikyan, I. M. Barkhudaryants, H. A. Panosyan, H. M. Stepanyan, Sh. Sh. Dashyan, Synthesis of new fused pyrano[4,3-b]pyridines from ethyl 3-aminopyrano[4,3-b]thieno[3,2-e]pyridine-2-carboxylate // Russ. J. Org. Chem. 2023, Vol. 59, pp. 78–84. https://doi.org/10.1134/S1070428023010086]:

Недостатком данного метода являются двустадийность синтеза и необходимость предварительного получения замещенных этиловых эфиров 3-(фенилоксикарбониламино)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновых кислот, продолжительность синтеза, а также необходимость работы с токсичным фенилхлорформиатом.

Известен способ получения пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов кипячением замещенных 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидов в диэтилкарбонате в течение 4-5 ч [Othman, I. M., Gad-Elkareem, M. A., Snoussi, M., Aouadi, K., Kadri, A. Novel fused pyridine derivatives containing pyrimidine moiety as prospective tyrosyl-tRNA synthetase inhibitors: Design, synthesis, pharmacokinetics and molecular docking studies // Journal of Molecular Structure, 2020, 1219, paper 128651. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022286020309765; Sanad S. M. H., Ahmed A. A. M., Mekky A. E. M. Efficient synthesis and molecular docking of novel antibacterial pyrimidines and their related fused heterocyclic derivatives // Journal of Heterocyclic Chemistry. 2020. Vol. 57. №. 2. pp. 590-605. https://doi.org/10.1002/jhet.3789]:

Недостатками данного метода являются жесткие условия и продолжительность синтеза вследствие относительно низкой активности диэтилкарбоната в данной реакции, а также использование большого избытка диэтилкарбоната как растворителя и реагента.

Известен способ получения замещенного пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона реакцией замещенного 2-меркаптоникотинонитрила с этил-N-(хлорацетил)карбаматом в присутствии триэтиламина в бутоксиэтоксиэтаноле при 80–180 °С на протяжении 1-1.5 ч [Reichelt, Claudia; Ludwig, Alexander; Schulze, Alexander; Daghish, Mohammed; Leistner, Siegfried. Substituted pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones and -4(3H)-ones, substituted thieno[2,3-d:4,5-d']dipyrimidine-2,4(1H,3H)-diones and -4(3H)-ones, substituted pyrido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones and -4(3H). Patent WO2006010568A2, 2006-02-02 https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/035385316/publication/WO2006010568A2?q=pn%3DWO2006010568]:

Недостатком данного метода являются жесткие условия и продолжительность синтеза, использование экзотического высококипящего растворителя (бутоксиэтоксиэтанол), а также необходимость предварительного получения этил-N-(хлорацетил)карбамата.

Известен способ получения замещенных пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов реакцией замещенных 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов с этил-N-(хлорацетил)карбаматом в присутствии этилата натрия в смеси этанол–ДМФА или абсолютированном этаноле при кипячении [Shestopalov, A.M., Nikishin, K.G., Gromova, A.V. et al. One-pot synthesis of 4,6-diaryl-3-cyanopyridine-2(1H)-thiones and their transformation to substituted thieno[2,3-b;4,5-b]dipyridines and pyrido[3",2":4,5]thieno[3,2-d]pyrimidines // Russ. Chem. Bull. 2003. Vol. 52, pp. 2203–2206 (2003). https://doi.org/10.1023/B:RUCB.0000011879.89900.1f; A. A. Shestopalov, A. V. Gromova, L. A. Rodinovskaya, K. G. Nikishin, V. P. Litvinov, A. M. Shestopalov. One-step synthesis of 3-cyano-6-methyl-4-thienyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridine-2(1H)-thiones and annelated heterocyclic systems on their basis // Russ. Chem. Bull. 2004, Vol. 53, pp. 2353–2354. https://doi.org/10.1007/s11172-005-0133-7]:

Недостатком данного метода являются жесткие условия и продолжительность синтеза, а также необходимость предварительного получения этил-N-(хлорацетил)карбамата.

Известен способ получения пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов реакцией 3-амино-N'-цианотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксимидамидов с нитритом натрия в присутствии серной кислоты при 0 °С [Artemov, V.A., Rodinovskaya, L.A., Shestopalov, A.M., Litvinov, V.P. Regioselective synthesis of substituted thieno[2,3-b]pyrimidines and pyrido[3′,2′:4,5]thienopyrimidines and their [3,2-d]selenopheno analogs from 3-cyanopyridine-2(1H)-thiones, 3-cyano-pyridine-2(1H)-selenones, and N-cyanochloracetamidine // Chem Heterocycl Compd. 1994, Vol. 30, 110–120. https://doi.org/10.1007/BF01164746]:

Недостатком данного метода является необходимость предварительного синтеза 3-амино-N'-цианотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксимидамидов, и труднодоступность необходимого для этого синтеза исходного N-цианохлорацетамидина.

Известен способ получения пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов реакцией этилового эфира 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты с органическими изоцианатами в смеси трет-бутанола и ДМФА в присутствии 1 экв. трет-бутилата калия при кипячении в течение 4 ч [Roshani, M., Davoodnia, A., Hedayat, M. S., & Bakavoli, M. A convenient synthesis of new pyridothienopyrimidin-4 (3H) ones and pyridothienopyrimidin-2,4-(1H,3H)-diones // Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 2004, 179(6), 1153-1157. https://doi.org/10.1080/10426500490459759]:

Недостатком данного метода являются продолжительность и жесткие условия синтеза, а также труднодоступность и токсичность используемых изоцианатов.

Известен способ получения пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов циклизацией этиловых эфиров 3-(этоксикарбониламино)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновых кислот под действием избытка амина при кипячении [G. Wagner; N. Böhm. Synthese von 3-alkyl-2-amino-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-onen aus 3-Ethoxycarbonylamino-thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylestem and -2-carbonsaureamiden // Die Pharmazie, 1993, 48(2), S. 95-99]:

Недостатками данного метода являются двустадийность, необходимость предварительного получения промежуточного уретана и связанная с этим необходимость работы с токсичным хлорэтилформиатом, продолжительность и жесткие условия синтеза, использование избытка хлорэтилформиата и амина.

Известен способ получения пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов циклизацией 3-(этоксикарбониламино)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидов в пиридине при кипячении [G. Wagner; N. Böhm. Synthese von 3-alkyl-2-amino-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-onen aus 3-Ethoxycarbonylamino-thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylestem and -2-carbonsaureamiden // Die Pharmazie, 1993, 48(2), S. 95-99]:

Недостатком данного метода являются необходимость предварительного получения промежуточного уретана и связанная с этим необходимость работы с токсичным хлорэтилформиатом, а также продолжительность и жесткие условия синтеза.

Наиболее близким аналогом (прототипом) к предлагаемому техническому решению является способ получения замещенных пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов реакцией замещенных 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидов с дифосгеном (трихлорметилхлорформиатом) в диоксане при кипячении на протяжении 3 ч [Reichelt, Claudia; Ludwig, Alexander; Schulze, Alexander; Daghish, Mohammed; Leistner, Siegfried; Kroedel, Andreas; Heinicke, Jochen. Substituted pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidines and pyrido[3',2': 4,5]furo[3,2-d]pyrimidines used as inhibitors of the pde-4 and/or the release of TNF$g(a), WO2006010567A1·2006-02-02, https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/035169819/publication/WO2006010567A1?q=pn%3DWO2006010567; Reichelt, Claudia; Ludwig, Alexander; Schulze, Alexander; Daghish, Mohammed; Leistner, Siegfried. Substituted pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones and -4(3H)-ones, substituted thieno[2,3-d:4,5-d']dipyrimidine-2,4(1H,3H)-diones and -4(3H)-ones, substituted pyrido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones and -4(3Н). Patent WO2006010568A2, 2006-02-02 https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/035385316/publication/WO2006010568A2?q=pn%3DWO2006010568; Redinbo, Matthew R.; Jin, Jian; James, Lindsey; Pellock, Sam; Ariyarathna, Ranathunga Arachchillage Yamuna; Frye, Stephen. Inhibitors of microbial beta-glucuronidase enzymes and uses thereof. Patent WO2018017874A1, 2018-01-25, https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/060996088/publication/WO2018017874A1?q=pn%3DWO2018017874; Redinbo, Matthew; Bhatt, Aadra. Inhibitors of microbial beta-glucuronidase enzymes and uses thereof. Patent WO2018142365A1, 2018-08-09, https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/063040309/publication/WO2018142365A1?q=pn%3DWO2018142365]:

Преимуществами этого метода являются обычно высокие выходы целевых продуктов (52-96%), атом-экономность синтеза, доступность исходных реагентов, одностадийность процесса.

Недостатками прототипа являются необходимость работы с весьма токсичным дифосгеном (димером фосгена) – синтетическим эквивалентом боевого отравляющего вещества фосгена COCl₂.

Задачей изобретения является расширение арсенала способов получения пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов с использованием малотоксичных реагентов в мягких условиях.

Техническим результатом предлагаемого способа является усовершенствование способа получения пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов 1 за счет отказа от использования высокотоксичных реагентов без потери эффективности.

Для достижения технического результата предлагается проводить обработку доступных [Litvinov V.P., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Russ. Chem. Bull. 2005. Vol. 54. N 4. P. 864. doi: 10.1007/s11172-005-0333-1; Litvinov V.P., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Adv. Heterocycl. Chem. 2007. Vol. 93. P. 117. DOI: 10.1016/S0065-2725(06)93003-7; Литвинов В.П., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. Химия тиенопиридинов и родственных систем. М.: Наука, 2006; Dotsenko V.V., Buryi D.S., Lukina D.Yu., Krivokolysko S.G. // Russ. Chem. Bull. 2020. Vol. 69. N 10. P. 1829. doi: 10.1007/s11172-020-2969-2.] 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидов 2 доступным синтетическим эквивалентом фосгена – 1,1'-карбонилдиимидазолом 3 (CDI) в кипящем диоксане на протяжении 3 ч:

где R = R² = CH₃, R¹ = H, R = R¹ = R² = CH₃, либо R+R¹ = (CH₂)₃, R² = 2-фурил.

Для построения пиримидинового цикла в системе пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов в большинстве вышеприведенных примеров используется стратегия [5+1] – N,N-динуклеофильный пятиатомный реагент реагирует с активным одноуглеродным диэлектрофилом. Стратегию циклизации можно представить следующей схемой:

Фосген COCl₂, который мог бы быть введен в реакцию в качестве активного С1 диэлектрофила, на практике для этой цели не используется по очевидным причинам – крайне высокая токсичность и газообразное агрегатное состояние затрудняют работу с этим реагентом.

Известны синтетические эквиваленты фосгена – дифосген (трихлорметилхлорформиат Сl₃COC(O)Cl), трифосген (бис(трихлорметил)карбонат Cl₃СO–C(O)–OCCl₃), диэтилкарбонат, различные хлорформиаты, упомянутый 1,1'-карбонилдиимидазол 3 (CDI), а также ди(N-сукцинимидил)карбонат 4 (DSC):

В прототипе 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамиды вводят в реакцию с дифосгеном (трихлорметилхлорформиатом). Дифосген по агрегатному состоянию является жидкостью. Хотя дифосген по этой причине более удобен в работе, чем фосген, он менее активен по сравнению с последним, однако в той же мере высокотоксичен, вызывает удушающее и раздражающее действие, является боевым отравляющим веществом.

Трифосген является кристаллическим веществом, однако имеет доказанную канцерогенность, по токсичности вполне сопоставим с фосгеном и требует использования тех же мер предосторожности при работе.

Диэтилкарбонат нетоксичен, дешев, но, как показано в примерах выше, диэтилкарбонат по электрофильной активности уступает прочим реагентам; реакция с диэтилкарбонатом требует большого избытка последнего, синтез более продолжителен по времени и протекает в относительно жестких условиях.

Ди-(N-сукцинимидил)карбонат 4 (DSC) малотоксичен, используется для определения аминов методом ВЭЖХ, а также в качестве активирующего реагента для первичных и стерически затрудненных вторичных спиртов, в качестве связующего агента для синтеза тиофосфолипидов и др. Однако существенным недостатком DSC является его высокая стоимость.

1,1'-Карбонилдиимидазол 3 (CDI) является малотоксичным стабильным кристаллическим веществом, относительно дешев и широко используется в органическом синтезе для активации карбоновых кислот и др. В целом CDI представляет собой удачную альтернативу высокотоксичному фосгену [Armstrong A., Li W. N,N′-Carbonyldiimidazole // e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. 2007. doi: 10.1002/9780470842898.rc024.pub2.]

В предлагаемом изобретении 1,1'-карбонилдиимидазол вводится в реакцию с 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидами при нагревании в инертном растворителе (диоксан), что приводит к образованию пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов в одну стадию.

Общими признаками предлагаемого способа и прототипа являются:

- использование диоксана в качестве растворителя;

-проведение реакции при температуре кипения диоксана (101 °С);

- образование производных пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов в качестве конечных продуктов;

- одностадийность процесса.

Отличительными признаками являются:

- проведение реакции с использованием 1,1'-карбонилдиимидазола вместо дифосгена;

Пример 1. Получение 7,9-диметилпиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (1а).

К раствору 490 мг (2.2 ммоль) 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида 2а [Wagner; Vieweg; Leistner; Böhm; Krasselt; Hanfeld; Prantz; Grupe // Pharmazie, 1990, vol. 45, N 2, p. 102-109] в 10 мл 1,4-диоксана, предварительно высушенного над натрием, при перемешивании добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (392 мг, 2.42 ммоль). Смесь кипятят с защитой от влаги воздуха (хлоркальциевая трубка), при этом уже через 20 минут наблюдается образование белого осадка. Смесь кипятят при перемешивании 3 ч (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент – этилацетат : гексан = 3 : 1), охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают холодным этанолом, петролейным эфиром, высушивают при 60 °С. Получают 7,9-диметилпиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (1а) в виде белого порошка, выход 79%.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.55 с (3Н, Ме), 2.79 с (3Н, Ме), 7.22 с (1Н, Н-5), 10.61 (СONH), 11.65 (СONH).

Масс-спектр, m/z (ESI): 248.6 [М +H]⁺.

Найдено, %: C 53.40; H 3.79; N 16.90. C₁₁H₉N₃O₂S (M 247.27). Вычислено, %: C, 53.43; H, 3.67; N, 16.99.

Пример 2. Получение 7,8,9-триметилпиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (1б).

К раствору 400 мг (1.7 ммоль) 3-амино-4,5,6-триметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида 2б [Wagner; Vieweg; Leistner; Böhm; Krasselt; Hanfeld; Prantz; Grupe // Pharmazie, 1990, vol. 45, N 2, p. 102-109] в 10 мл 1,4-диоксана, предварительно высушенного над натрием, при перемешивании добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (310 мг, 1.9 ммоль). Смесь кипятят с защитой от влаги воздуха (хлоркальциевая трубка) при перемешивании 3 ч (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент – этилацетат : гексан = 3 : 1), охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают холодным этанолом, петролейным эфиром, высушивают при 60 °С. Получают 7,8,9-триметилпиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (1б) в виде белого порошка, выход 81%.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.28 с (3Н, Ме), 2.54 с (3Н, Ме), 2.79 с (3Н, Ме), 10.55 (СONH), 11.68 (СONH).

Масс-спектр, m/z (ESI): 262.5 [М +H]⁺.

Найдено, %: C 55.10; H 4.34; N 16.03. C₁₂H₁₁N₃O₂S (M 261.30). Вычислено, %: C, 55.16; H, 4.24; N, 16.08.

Пример 3. Получение 10-(2-фурил)-8,9-дигидро-1H-циклопента[5',6']-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-диона (1в).

К суспензии 300 мг (1.0 ммоль) 3-амино-4-(2-фурил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]тиено[3,2-e]пиридин-2-карбоксамида 2в [Dotsenko, V.V., Krivokolysko, S.G. Synthesis of pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-[1,3,2]diazaphosphorine derivatives // Chem. Heterocycl. Comp. 2013, Vol. 48, pp. 1863–1867. https://doi.org/10.1007/s10593-013-1220-6] в 10 мл 1,4-диоксана, предварительно высушенного над натрием, при перемешивании добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (180 мг, 1.1 ммоль). Смесь кипятят с защитой от влаги воздуха (хлоркальциевая трубка) при перемешивании 3 ч (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент – этилацетат : гексан = 4 : 1), охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают холодным этанолом, петролейным эфиром, высушивают при 60 °С. Получают 10-(2-фурил)-8,9-дигидро-1H-циклопента[5',6']пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион (1в) в виде желтого порошка, выход 84%.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.08-2.16 м (2Н, СН₂), 2.92-2.96 м (2Н, СН₂), 3.07-3.12 м (2Н, СН₂), 6.80 дд (1Н, Н-4 фурил, ³J = 1.8 Гц, ³J = 3.4 Гц), 6.95 д (1Н, Н-3 фурил, ³J = 3.4 Гц), 7.99-8.02 м (1Н, Н-5 фурил), 10.76 (СONH), 11.70 (СONH).

Масс-спектр, m/z (ESI): 325.5 [М+H]⁺.

Найдено, %: C 59.00; H 3.49; N 12.84. C₁₆H₁₁N₃O₃S (M 325.34). Вычислено, %: C, 59.07; H, 3.41; N, 12.92.

Как видно из приведенных примеров конкретного выполнения, крайне токсичный дифосген может быть с успехом заменен малотоксичным 1,1'-карбонилдиимидазолом в реакциях с 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидами без потери в выходах целевых пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов.

На основании изложенного следует вывод, что предлагаемое техническое решение является новым, обладает изобретательским уровнем, обладает отличительными признаками и может быть масштабировано для использования в тонком органическом синтезе.

Полученные соединения ряда пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона представляют интерес как промежуточные соединения в синтезе ингибиторов микробной бета-глюкуронидазы с противомикробным эффектом [Redinbo, Matthew R.; Jin, Jian; James, Lindsey; Pellock, Sam; Ariyarathna, Ranathunga Arachchillage Yamuna; Frye, Stephen. Inhibitors of microbial beta-glucuronidase enzymes and uses thereof. Patent WO2018017874A1, 2018-01-25, https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/060996088/publication/WO2018017874A1?q=pn%3DWO2018017874; Redinbo, Matthew; Bhatt, Aadra. Inhibitors of microbial beta-glucuronidase enzymes and uses thereof. Patent WO2018142365A1, 2018-08-09, https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/063040309/publication/WO2018142365A1?q=pn%3DWO2018142365].

Пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионы близкого строения используются как полупродукты в синтезе ингибиторов фосфоинозитид-3-киназы, пригодных для лечения онкологических и аутоиммунных заболеваний [Shuttleworth, Stephen Joseph; Cecil, Alexander Richard Liam; Hill, Thomas James; Silva, Franck Alexandre. Tricyclic heterocyclic compounds as phosphoinositide 3-kinase inhibitors. Patent WO2011021038A1, 2011-02-24, https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/042756474/publication/WO2011021038A1?q=pn%3DWO2011021038].

Близкие структурные аналоги полученных соединений обнаруживают противоопухолевое действие [Reichelt Claudia; Ludwig Alexander; Schulze Alexander; Daghish Mohammed; Leistner Siegfried. Substituted pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones and -(3H)-ones, substituted thieno[2,3-d:4,5-d']dipyrimidine-2,4(1H,3H)-diones and -4(3H)-ones, substituted pyrido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones and -4(3H). Патент WO2006010568 (A2), 2006-02-02, https://ru.espacenet.com/publicationDetails/biblio?FT=D&date=20060202&DB=&locale=ru_RU&CC=WO&NR=2006010568A2&KC=A2&ND=4; Mohi El-Deen, E. M., Anwar, M. M., El-Gwaad, A. A. A., Karam, E. A., El-Ashrey, M. K., & Kassab, R. R. Novel Pyridothienopyrimidine Derivatives: Design, Synthesis and Biological Evaluation as Antimicrobial and Anticancer Agents // Molecules, 2022, 27(3), 803. https://doi.org/10.3390/molecules27030803; Naguib, B. H., El-Nassan, H. B., Abdelghany, T. M. Synthesis of new pyridothienopyrimidinone derivatives as Pim-1 inhibitors // J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2017, 32(1), 457–467. https://doi.org/10.1080/14756366.2016.1261130].

Изобретение относится к области тонкого органического синтеза и фармакологии, конкретно к способу получения пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов, представляющих интерес как промежуточные противомикробные соединения и агенты с потенциальным противораковым действием. Способ получения пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов общей формулы 1 основан на использовании 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидов в качестве исходных соединений и характеризуется тем, что 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамиды вводят в реакцию с 1,1'-карбонилдиимидазолом в кипящем диоксане в течение 3 ч. Техническим результатом изобретения является обеспечение способа получения целевых продуктов с использованием нетоксичных реагентов с сохранением эффективности синтеза. 3 пр.

формула 1,

где R=R²=CH₃, R¹=H, R=R¹=R²=CH₃ либо R+R¹=(CH₂)₃, R²=2-фурил.

Способ получения пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов общей формулы 1

,

где R=R²=CH₃, R¹=H, R=R¹=R²=CH₃ либо R+R¹=(CH₂)₃, R²=2-фурил, основанный на использовании 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидов в качестве исходных соединений и отличающийся тем, что 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамиды вводят в реакцию с 1,1'-карбонилдиимидазолом в кипящем диоксане в течение 3 ч.