ИНГИБИТОР CXCL8 И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ УСТАЛОСТИ, СВЯЗАННОЙ С РАКОМ Российский патент 2025 года по МПК A61K31/18 A61K45/06 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к ингибитору CXCL8, такому как репариксин или ладариксин, и к его фармацевтической композиции для применения при профилактике или лечении усталости, связанной с раком, причем указанная усталость связана либо с раком, либо с противоопухолевым лечением, таким как химиотерапия, лучевая терапия или биологическая терапия.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Усталость, связанная с раком (CRF), является одним из наиболее распространенных симптомов, с которыми сталкиваются больные раком, она встречается более чем у 60% больных раком и более чем у 80% тех, кто получает противораковое лечение. Сообщается, что усталость, связанная с раком, является единственным наиболее неприятным симптомом, оказывающим наибольшее негативное влияние на качество жизни. Она начинается до постановки диагноза и сохраняется в течение месяцев или лет после завершения лечения.

Лечение рака, такое как химиотерапия, лучевая терапия или рентгенотерапия, а также биологическая терапия, может вызвать или усугубить усталость у онкологических больных. Усталость также является распространенным симптомом некоторых видов рака.

Национальная всесторонняя онкологическая сеть (NCCN) определяет усталость, связанную с раком (CRF), как «постоянное субъективное чувство утомляемости, связанное с раком или его лечением, которое мешает обычному функционированию».

В прошлом термины «астения» и «слабость» использовались для описания субъективного ощущения утомляемости, тогда как специальный термин «усталость» использовался для описания симптома утомляемости, вызванного усилием. В частности, термин «усталость» использовался для обозначения усталости или истощения в результате физического или умственного напряжения, тогда как «астения» использовался для обозначения усталости или истощения без физического или умственного напряжения.

Однако приведенные выше термины в настоящее время используются в том же контексте. Термин «усталость» получил более широкое признание в медицинской литературе и преимущественно используется в шкале оценки токсичности Национального института рака, которая охватывает общую слабость.

Для описания усталости медицинские работники могут использовать такие термины, как астения, вялость, прострация, отсутствие энергии и слабость. Пациенты описывают усталость как чувство утомленности, слабости, разбитости, тяжести, медлительности, или что у них нет энергии или активности.

Международная классификация болезней (ICD-10) выдвинула критерии для выявления усталости, связанной с раком (Cella D et al, J Clin Oncol. 2001; 19:3385-91). Они были установлены для определения синдрома усталости на всех стадиях рака, от продолжающегося лечения до поздних стадий заболевания, а также до выживаемости.

Для целей настоящего описания и формулы изобретения термин «усталость» используется для включения всех вышеуказанных терминов и симптомов, связанных с раком или лечением рака.

Клиницисты, пациенты, члены семьи и исследователи все больше осознают, что CRF представляет собой серьезное последствие рака и его лечения и требует клинического внимания и вмешательства. Усталость является одним из наиболее часто ожидаемых побочных эффектов лечения рака: 95% пациентов, которым назначено химиотерапевтическое, лучевое или биологическое лечение, ожидают некоторой степени усталости во время лечения. Зарегистрированные показатели заболеваемости ХПН в условиях клинических испытаний, как правило, находятся в диапазоне 70-80% (M. Hofman et al, The Oncologist, 2007, vol. 12, pages 4-10).

Доказательных методов лечения CRF мало. Были изучены различные вмешательства, в том числе фармакологические средства для облегчения симптомов (то есть психостимуляторы или стероиды) и те, которые воздействуют на возможную этиологию (например, ингибиторы обратного захвата серотонина) (J.M. Brell, L.W. Jones, in Abeloffʼs Clinical Oncology (Fifth Edition), 2014, pages 676-681). Однако они часто неэффективны, и многие больные раком по-прежнему отмечают усталость после лечения.

Некоторые исследования за последние несколько лет были сосредоточены на классе стимуляторов центральной нервной системы, которые широко используются для борьбы с сонливостью. Наиболее многообещающим препаратом считался модафимил (Provigil), но недавнее исследование показало, что препарат не имеет преимуществ перед плацебо, хотя интересно, что оба препарата вызывали клинически значимые изменения CRF (A. Spathis et al., Journal of Clinical Oncology, 2014, vol. 32, no. 18, pages 1882-1888).

Несмотря на усилия, затраченные на поиск эффективного лечения, CRF в настоящее время остается проблемой для онкологических больных. Соответственно, существует постоянная потребность в новых и более эффективных лекарствах и методах лечения для адекватного контроля усталости, связанной с раком.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявитель выявил новое лечение, способное эффективно контролировать усталость, связанную с раком.

В частности, заявитель неожиданно обнаружил, что введение больным раком ингибитора CXCL8, такого как репариксин или ладариксин, способно обеспечить постоянное снижение частоты возникновения и тяжести утомления.

В частности, заявитель обнаружил, что в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, направленном на оценку выживаемости без прогрессирования рака у больных раком, получавших паклитаксел с добавлением репариксина и без него, в группе субъектов, получавших паклитаксел в сочетании с репариксином, наблюдались значительно более низкие частота и тяжесть усталости, связанной с лечением, по сравнению с группой субъектов, получавших паклитаксел и плацебо. Кроме того, заявитель также обнаружил, что в проспективном экспериментальном исследовании добавление ладариксина к доксорубицину и оклацитинибу уменьшало тяжесть известной усталости, связанной с лечением.

Соответственно, в первом аспекте настоящее изобретение относится к ингибитору CXCL8 для применения при профилактике или лечении усталости, связанной с раком, у больного раком, более конкретно, усталости, связанной с раком, вызванной противоопухолевым лечением, предпочтительно, химиотерапией, лучевой терапией или биологической терапией.

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор CXCL8 и по меньшей мере один инертный фармацевтически приемлемый эксципиент, для применения при профилактике или лечении усталости, связанной с раком, в частности, усталости, связанной с раком, вызванной противоопухолевым лечением, предпочтительно, химиотерапией, лучевой терапией или биологической терапией.

В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения усталости, связанной с раком, у больного раком, включающему введение субъекту ингибитора CXCL8.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первый аспект настоящего изобретения относится к ингибитору CXCL8 для применения при профилактике или лечении усталости, связанной с раком, у онкологического больного.

В соответствии с предпочтительным вариантом указанный пациент проходит противоопухолевое лечение, предпочтительно, химиотерапию, лучевую терапию или биологическую терапию, более предпочтительно, химиотерапию.

Предпочтительно, согласно этому варианту осуществления, указанная усталость, связанная с раком, вызывается или усугубляется указанным противоопухолевым лечением, применяемым к пациенту, предпочтительно, химиотерапией, лучевой терапией или биологической терапией, более предпочтительно, химиотерапией.

Термин «ингибитор CXCL8» согласно настоящей заявке относится к соединению, способному частично или полностью ингибировать биологическую активность CXCL8. Такое соединение может действовать путем снижения экспрессии CXCL8 или его рецептора(ов) или путем ингибирования запуска внутриклеточной передачи сигналов, активируемой рецептором(ами) CXCL8. Предпочтительно, чтобы указанный ингибитор активности CXCL8 был способен ингибировать по меньшей мере 60%, предпочтительно, по меньшей мере 70%, более предпочтительно, по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно, по меньшей мере 90% хемотаксиса PMN, индуцированного оптимальной концентрацией CXCL8 (1 нМ) при концентрации, равной или ниже 500 нМ, предпочтительно, ниже 100 нМ.

Согласно предпочтительному варианту осуществления ингибитор CXCL8 по настоящему изобретению ингибирует активность CXCL8, опосредованную рецептором CXCR1 или опосредованную как рецепторами CXCR1, так и рецепторами CXCR2. Предпочтительно, согласно этому варианту осуществления, указанный ингибитор CXCL8 представляет собой ингибитор рецептора(ов) CXCL8, который ингибирует связывание CXCL8 с его рецептором(ами) или внутриклеточную передачу сигналов, активируемую связыванием CXCL8 с его рецептором(ами).

Предпочтительно, указанный ингибитор рецептора CXCL8 представляет собой либо аллостерический ингибитор, либо ортостерический антагонист рецептора CXCR1 или как рецептор CXCR1, так и рецептор CXCR2.

Более предпочтительно, ингибитор рецептора(ов) CXCL8 в соответствии с изобретением имеет значение IC₅₀ по отношению к рецептору CXCR1 в низком наномолярном диапазоне, предпочтительно, в диапазоне 0,02-5 наномолей.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, также в сочетании с любым из предыдущих вариантов осуществления, указанный ингибитор CXCL8 выбран из молекул с низкой молекулярной массой, пептидов и антител, более предпочтительно, он представляет собой молекулу с низкой молекулярной массой.

Ингибиторы CXCL8 в соответствии с приведенным выше определением, способные ингибировать активность CXCL8, опосредованную рецептором CXCR1 или опосредованную как рецепторами CXCR1, так и рецепторами CXCR2, хорошо известны в данной области.

На сегодняшний день описано несколько ингибиторов CXCL8, таких как небольшие молекулы, пептиды и антитела, многие из которых в настоящее время проходят клинические испытания или используются в терапии (Jie Jack, Expert Opinion Ther. Patents, 2001, 11(12), Chao J. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17, 2007, p. 3778-3783, Busch-Petersen J. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, p. 1345-135, Allegretti et al, Immunology Letters 2012, Vol. 145, p. 68-78).

Предпочтительные ингибиторы CXCL8 согласно настоящему изобретению описаны в WO 2000/024710A1 и WO 2005/090295, где также описаны способ их синтеза, их активность в качестве ингибиторов CXCL8, а также их применение в качестве ингибиторов хемотаксиса и дегрануляции нейтрофилов, индуцированных CXCL8, и в лечение CXCL8-зависимых патологий.

Из них ингибиторы CXCL8, особенно предпочтительные в настоящем изобретении, представляют собой ингибиторы следующей формулы (I):

(I),

где

R¹ выбран из линейного или разветвленного C₁-C₆ алкила, бензоила, фенокси и трифторметансульфонилокси;

R² выбран из атома водорода и линейного или разветвленного C₁-C₃ алкила; и

R³ представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил или трифторметил,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительно, R¹ выбран из бензоила, изобутила и трифторметансульфонилокси. Более конкретно, R¹ предпочтительно связан с фенильным кольцом в 3-м или 4-м положении. Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления R¹ представляет собой 3-бензоил, 4-изобутил или 4-трифторметансульфонилокси.

Предпочтительно, R² выбран из атома водорода или метила.

Предпочтительно, R³ выбран из линейного или разветвленного C₁-C₆ алкила, более предпочтительно, из линейного или разветвленного C₁-C₃ алкила. Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления R³ представляет собой метил.

Предпочтительно, хиральный углерод соединений формулы (I) имеет RS- или R-конфигурацию, более предпочтительно, он имеет R-конфигурацию.

Из указанных ингибиторов CXCL8 формулы (I) особенно предпочтительными являются:

- 2-(4-изобутилфенил)пропионилметансульфонамид, предпочтительно, R-(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионилметансульфонамид, и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно, его лизиновая соль (также известная как репариксин), и

- 2-(4-трифторметансульфонилокси)фенил]-N-метансульфонилпропионамид, предпочтительно, R(-)-2-(4-трифторметансульфонилокси)фенил]-N-метансульфонилпропионамид, и его фармацевтически приемлемые соли, в частности, его натриевая соль (также известная как ладариксин или DF2156A).

Кроме того, другими предпочтительными ингибиторами CXCL8 в соответствии с настоящим изобретением являются те, которые описаны в WO 2010/031835, где также описан способ их синтеза, их активность в качестве ингибиторов CXCL8, а также их применение в качестве ингибиторов хемотаксиса и дегрануляции нейтрофилов, индуцированных CXCL8, и в лечение CXCL8-зависимых патологий.

Из них ингибиторы CXCL8, особенно предпочтительные в настоящем изобретении, представляют собой ингибиторы следующей формулы (II):

(II)

и их фармацевтически приемлемые соли, где:

R1 представляет собой водород;

X представляет собой OH;

R2 представляет собой водород или линейный C₁-C₄ алкил,

Y представляет собой гетероатом, выбранный из S, O и N,

Z выбран из линейного или разветвленного C₁-C₄ алкила, линейного или разветвленного C₁-C₄ алкокси, галогено C₁-C₃ алкила и галогено C₁-C₃ алкокси.

Предпочтительно, хиральный атом углерода соединений формулы (II) имеет RS- или S-конфигурацию, более предпочтительно, S-конфигурацию.

Из указанных ингибиторов CXCL8 формулы (II) особенно предпочтительной является 2-(4-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}фенил)пропионовая кислота, предпочтительно, (2S)-2-(4-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}фенил)пропионовая кислота, или ее натриевая соль (также известная как DF2755A).

Наиболее предпочтительными ингибиторами CXCL8 согласно настоящему изобретению являются R-(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионилметансульфонамид и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно, его лизиновая соль in situ, и R(-)-2-(4-трифторметансульфонилокси)фенил]-N-метансульфонил пропионамид и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно, его натриевая соль.

Соединения-ингибиторы CXCL8 по настоящему изобретению могут образовывать стабильные фармацевтически приемлемые соли кислот или оснований с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами или основаниями, и в таких случаях может быть целесообразным введение соединения в виде соли.

Примеры кислотно-аддитивных солей включают ацетат, адипат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бикарбонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, холин, цитрат, циклогексилсульфамат, диэтилендиамин, этансульфонат, фумарат, глутамат, гликолят, гемисульфат, 2-гидроксиэтилсульфонат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидроксималеат, лактат, малат, малеат, метансульфонат, меглумин, 2-нафталинсульфонат, нитрат, оксалат, памоат, персульфат, фенилацетат, фосфат, дифосфат, пикрат, пивалат, пропионат, хинат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфанилат, сульфат, тартрат, тозилат (п-толуолсульфонат), трифторацетат и ундеканоат.

Примеры солей присоединения оснований включают соли аммония; соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли алюминия, кальция и магния; соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина и N-метил-D-глюкамина; и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, орнитин и т.д. Кроме того, основные азотсодержащие группы можно кватернизовать такими агентами, как: низшие алкилгалогениды, такие как метил, этил, пропил и бутилгалогениды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил; диамилсульфаты; галогениды с длинной цепью, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилгалогениды; арилалкилгалогениды, такие как бензилбромид и другие. Предпочтительны нетоксичные физиологически приемлемые соли, хотя могут быть использованы и другие соли, например, при выделении или очистке продукта.

Соли могут быть образованы обычными способами, такими как взаимодействие свободной формы продукта с одним или несколькими эквивалентами соответствующей кислоты или основания в растворителе или среде, в которой соль нерастворима, такой как, например, вода или этанол, которые удаляют в вакууме или сушкой вымораживанием.

Настоящее изобретение также включает пролекарства, стереоизомеры, меченые изотопами, например, дейтерированные, производные и энантиомеры соединений-ингибиторов CXCL8, описанных выше.

Как используется в настоящем документе, термин «пролекарство» относится к агенту, который преобразуется в исходное лекарство in vivo посредством какого-либо физиологического химического процесса (например, пролекарство при доведении до физиологического pH преобразуется в желаемую лекарственную форму). Пролекарства часто полезны, потому что в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходное лекарство. Они могут, например, быть биодоступными при пероральном введении, в то время как исходное лекарственное средство нет. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармакологических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Примером, без ограничений, пролекарства может быть соединение по настоящему изобретению, где его вводят в виде сложного эфира («пролекарство») для облегчения прохождения через клеточную мембрану, где растворимость в воде не является благоприятной, но затем он метаболически гидролизуется внутри клетки, где растворимость в воде благоприятна.

Пролекарства обладают многими полезными свойствами. Например, пролекарство может быть более растворимым в воде, чем конечное лекарство, что облегчает внутривенное введение лекарства. Пролекарство также может иметь более высокий уровень пероральной биодоступности, чем конечное лекарство. После введения пролекарство ферментативно или химически расщепляется для доставки конечного лекарственного средства в кровь или ткань.

В частности, рассматриваются сложноэфирные пролекарства соединений-ингибиторов CXCL8, описанные в настоящем документе. Без ограничения, сложный эфир может представлять собой алкиловый эфир, ариловый эфир или гетероариловый эфир. Термин «алкил» имеет значение, обычно понятное специалистам в данной области, и относится к неразветвленным, разветвленным или циклическим алкильным фрагментам. Особенно могут быть использованы C_1-6 алкиловые эфиры, где алкильная часть сложного эфира имеет от 1 до 6 атомов углерода и включает, но не ограничивается ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изомеры пентила, изомеры гексила, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и их комбинации, имеющие от 1 до 6 атомов углерода.

Некоторые соединения-ингибиторы CXCL8 могут существовать в таутомерных формах, и данное изобретение включает все такие таутомерные формы этих соединений, если не указано иное.

Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также включают все стереохимические формы структуры; то есть конфигурации R и S для каждого асимметричного центра. Таким образом, в объем изобретения входят отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси настоящих соединений. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, по существу свободный от других изомеров (>90% и, предпочтительно, >95%, свободный от других стереоизомеров в молярном отношении), а также смесь таких изомеров.

Конкретные оптические изомеры могут быть получены разделением рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например, образованием диастереомерных солей, обработкой оптически активной кислотой или основанием. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуоилвинная и камфорсульфоновая кислота, а затем разделение смеси диастереомеров путем кристаллизации с последующим высвобождением оптически активных оснований из этих солей. Другой способ разделения оптических изомеров включает использование хиральной хроматографической колонки, оптимально выбранной для максимального разделения энантиомеров. Еще один способ включает синтез ковалентных диастереомеров путем взаимодействия соединений изобретения с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Синтезированные диастереомеры можно разделить обычными способами, такими как хроматография, перегонка, кристаллизация или возгонка, а затем гидролизовать с получением энантиомерно чистого соединения. Оптически активные соединения по изобретению могут быть получены с использованием активных исходных материалов. Эти изомеры могут быть в виде свободной кислоты, свободного основания, сложного эфира или соли.

Термин «химиотерапия» в соответствии с настоящей заявкой относится к лечению рака с использованием противоопухолевого химиотерапевтического агента (включая, но не ограничиваясь этим, алкилирующие агенты, антрациклины, разрушители цитоскелета (таксаны), антиметаболиты, ингибиторы топоизомеразы I и II, ингибиторы киназ, агенты на основе платины и алкалоиды барвинка) для уничтожения раковых клеток и уменьшения или устранения роста или пролиферации опухолей.

Выражение «противоопухолевый химиотерапевтический агент» в соответствии с настоящей заявкой относится к любому соединению, используемому в терапии рака, способному убивать раковые клетки, такому как, например, алкилирующие агенты, антрациклины, разрушители цитоскелета (таксаны), антиметаболиты, ингибиторы топоизомеразы I и II, ингибиторы киназы, агенты на основе платины, алкалоиды барвинка и тому подобное.

Химиотерапевтические агенты известны в данной области. Неполную компиляцию можно легко найти по адресу https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_antineoplastic_agents.

Полезными примерами химиотерапевтических агентов являются (i) алкилирующие агенты, такие как, например, циклофосфамид, мехлорэтамин, хлорамбуцил, мелфалан, (ii) антрациклины, такие как, например, доксорубицин, эпирубицин, митоксантрон, пиксантрон, лосоксантрон и даунорубицин, (iii) разрушители цитоскелета (таксаны), такие как, например, паклитаксел, доцетаксел, абраксан и таксотер, (iv) антиметаболиты, такие как, например, азацитидин, азатиоприн, капецитабин, кладрибин, цитарабин, доксифлуридин, гидроксимочевина, метотрексат; 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин фосфат, пентостатин, пеметрексед, 5-фторурацил, 5-фтордезоксиуридин и гемцитабин, (v) ингибиторы топоизомеразы I и II, такие как, например, иринотекан, топотекан, этопозид, тенипозид, тафлупозид, (vi) ингибиторы киназы, такие как, например, бортезомиб, эрлотиниб, гефитиниб, иматиниб, вемурафениб, висмодегиб, (vii) агенты на основе платины, такие как, например, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, и (viii) алкалоиды барвинка, такие как, например, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин.

Термин «лучевая терапия» в соответствии с настоящей заявкой относится к любому лечению рака с использованием источника высокоэнергетического излучения, включая, помимо прочего, рентгеновские лучи, гамма-лучи, пучки частиц, протонно-лучевую терапию и высокоэнергетическое фотонное излучение, для уничтожения раковых клеток и уменьшения или устранения роста или пролиферации опухолей, таких как, например, внешняя лучевая терапия (такие как, например, интраоперационная лучевая терапия и профилактическое облучение черепа (PC), лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT), стереотактическая (или стереотаксическая) радиохирургия, трехмерная (3-D) конформная лучевая терапия, объемно-модулированная дуговая терапия (VMAT), терапия частицами, Оже-терапия), внутренняя лучевая терапия (например, интерстициальная лучевая терапия, внутриполостная или внутрипросветная лучевая терапия) и системная лучевая терапия (например, йод-131 (¹³¹I), радий-223 (²²³Ra), стронций-89 (⁸⁹Sr), фосфор-32 (³²P), итрий-90 (⁹⁰Y) терапия).

Выражение «биологическая терапия» в соответствии с настоящей заявкой относится к лечению рака, при котором используется иммунная система пациента для уничтожения раковых клеток путем непосредственного нацеливания на раковые клетки, например, через антитела или косвенно, побуждая иммунную систему атаковать раковые клетки или делая раковые клетки более легкими для распознавания вашей иммунной системой. Предпочтительной биологической терапией по изобретению является иммунотерапия.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор CXCL8 предназначен для применения при усталости, связанной с раком, вызванной или усугубленной лечением химиотерапевтическим агентом. Предпочтительно указанный химиотерапевтический агент выбран из цисплатина, паклитаксела, доцетаксела, абраксана, таксотера, 5-фторурацила, более предпочтительно, он представляет собой паклитаксел.

Обычно ингибитор CXCL8 для применения согласно первому аспекту изобретения вводят в виде фармацевтической композиции.

Соответственно, второй аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор CXCL8 и по меньшей мере один инертный фармацевтически приемлемый эксципиент, для применения при профилактике или лечении усталости, связанной с раком, в частности, усталости, связанной с раком, вызванной противоопухолевым лечением, таким как химиотерапия или лучевая терапия, определенные выше.

Предпочтительно, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению готовят в подходящих лекарственных формах, содержащих эффективное количество ингибитора CXCL8, его соли с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой или основанием или его пролекарства и по меньшей мере один инертный фармацевтически приемлемый эксципиент.

Введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению пациенту осуществляется в соответствии с известными способами и может включать от одного до нескольких пероральных приемов в день (например, два раза в день (BID) или четыре раза в день (QID)), парентеральное введение (включая внутривенное, внутрибрюшинное, внутримозговое, подоболочечное, внутричерепное, внутримышечное, внутрисуставное, интрасиновиальное, интрастернальное, внутриглазное, внутриартериальное, подкожное, внутрикожное или внутриочаговое введение или инфузия), местное, трансбуккальное введение и введение в виде суппозиториев, или с помощью систем с замедленным высвобождением из другие пути введения.

В настоящем описании и в последующих пунктах формулы «эффективное количество» означает количество соединения или композиции, достаточное для значительного и положительного изменения симптомов и/или состояний, подлежащих лечению (например, обеспечить положительный клинический ответ). Эффективное количество активного ингредиента для применения в фармацевтической композиции будет варьироваться в зависимости от конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, продолжительности лечения, характера сопутствующей терапии, конкретного используемого активного ингредиента (ингредиентов), конкретного фармацевтически приемлемого эксципиента(ов)/носителя(ей) и подобных факторов в пределах знаний и опыта лечащего врача.

Как описано в настоящем документе, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит ингибитор CXCL8 вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, который, как используется в настоящем документе, включает любые и все растворители, разбавители или другие носители, добавки для дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические вещества, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие вещества, смазывающие вещества и тому подобное, подходящие для конкретной желаемой лекарственной формы.

Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых эксципиентов, включают, но не ограничиваются ими, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как масло какао и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такой как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический раствор; стерилизованную воду; раствор Рингера; забуференный солевой раствор; раствор декстрозы; раствор мальтодекстрина; этиловый спирт; и фосфатно-буферные растворы.

Кроме того, композиция по настоящему изобретению может быть изготовлена в виде лекарственных форм для ингаляции или инъекций, таких как растворы, суспензии и эмульсии, путем дополнительного добавления разбавителей, диспергаторов и поверхностно-активных веществ.

Кроме того, композиция по настоящему изобретению может быть соответствующим образом составлена с использованием соответствующих способов, известных в данной области, или с помощью метода, описанного в Remingtonʼs Pharmaceutical Science (последнее издание), Mack Publishing Company, Easton Pa.

Термины «фармацевтически приемлемый» и «физиологически приемлемый» предназначены для определения, без каких-либо конкретных ограничений, вещества, пригодного для изготовления фармацевтической композиции для введения живому существу.

Лекарственные формы также могут содержать другие традиционные ингредиенты, такие как: консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферы, соли для регулирования осмотического давления, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы и тому подобное.

Кроме того, конкретные дозы и схемы лечения для каждого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая, например, активность и период полураспада конкретного используемого соединения, возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, тяжесть и течение заболевания.

Количество ингибитора CXCL8 или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции по настоящему изобретению может варьироваться в широких пределах в зависимости от известных факторов, например, используемого соединения, тяжести заболевания, веса тела пациента, лекарственной формы, выбранного пути введения и количества введений в день. Однако специалист в данной области техники может определить оптимальное количество простым и рутинным способом

Например, когда ингибитор CXCL8 представляет собой репариксин, количество указанного ингибитора CXCL8 или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции по настоящему изобретению должно быть таким, чтобы обеспечить дозу для однократного введения от 400 до 1400 мг, предпочтительно, от до 800-1200 мг, еще более предпочтительно, 1200 мг, для введения три раза в день.

Как будет понятно специалисту в данной области техники, могут потребоваться более низкие или более высокие дозы, чем указанные выше. Конкретные дозы и схемы лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть и течение болезни, а также отношение больного к болезни и заключение лечащего врача.

Лекарственные формы фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены методами, известными химику-фармацевту, и включают смешивание, грануляцию, прессование, растворение, стерилизацию и тому подобное.

В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения усталости, связанной с раком, у больного раком, включающему введение пациенту ингибитора CXCL8, определенного выше.

Вышеупомянутый способ, предпочтительно, включает стадии i) выявления онкологического больного, страдающего связанной с раком усталостью, и ii) введения указанному пациенту композиции, содержащей ингибитор CXCL8, его соль с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой или основанием, или его пролекарство.

В соответствии с предпочтительным вариантом указанный пациент проходит противоопухолевое лечение, предпочтительно, химиотерапию, лучевую терапию или биологическую терапию.

Предпочтительно, в соответствии с этим вариантом осуществления указанная усталость, связанная с раком, вызвана или усугубляется указанным противоопухолевым лечением, применяемым к пациенту.

Предпочтительно, в способе по изобретению указанный ингибитор CXCL8 вводят в виде фармацевтической композиции, определенной выше.

В соответствии с различными аспектами изобретения ингибитор CXCL8 предпочтительно вводят одновременно или последовательно с противоопухолевым лечением.

Далее изобретение будет описано в следующих примерах, которые не ограничивают объем изобретения, описанный в формуле изобретения.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Пример 1

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2 было проведено для оценки активности паклитаксела и репариксина по сравнению с монотерапией паклитакселом в качестве терапии первой линии метастатического трижды негативного рака молочной железы (FRIDA).

Исследование представляло собой исследование фазы 2 с двумя группами для оценки эффективности введения паклитаксела и репариксина по сравнению с паклитакселом и плацебо у пациентов с метастатическим TNBC. Исследование проводилось в 56 центрах активного скрининга пациентов в Соединенных Штатах Америки, Италии, Франции, Бельгии, Испании, Чехии и Польше.

Первый пациент был включен в исследование 29 июля 2015 г., а последний пациент был включен в исследование 30 июля 2018 г. Предельным значением данных для основного анализа было 20 февраля 2019 г. Исследование было прекращено после рандомизации 123 пациентов.

Основная цель исследования заключалась в оценке выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) (определяемой как количество дней между датой рандомизации и датой клинического прогрессирования заболевания (PD) в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1, по оценке Independent Radiology Review, или смерти по любой причине, которая когда-либо наступала первой) у пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы (TNBC), получавших паклитаксел и репариксин перорально, по сравнению с монотерапией паклитакселом.

Были изучены две подгруппы пациентов: пациенты с недавно диагностированными метастазами и пациенты, у которых возник рецидив после предшествующего режима (нео)адъювантной химиотерапии. Из других критериев включения, чтобы иметь возможность участвовать в исследовании, субъекты должны были иметь рабочий статус Zubrod/ECOG Performance Status 0 или 1 (0=полностью активный; без ограничений производительности 1=ограниченная напряженная физическая активность; полностью амбулаторный и способный выполнять легкую работу).

Второстепенными целями исследования были:

• определить общую выживаемость (OS),

• оценить частоту объективных ответов (ORR),

• определить медиану PFS (mPFS),

• оценить безопасность паклитаксела и перорально вводимого репариксина (называемого комбинированным лечением).

Исследовательскими целями исследования были:

• определить время до появления новых метастазов (новые поражения в существующих или новых местах),

• определить долю пациентов с прогрессированием новых метастатических поражений,

• сравнить частоту и тяжесть периферической невропатии между двумя группами лечения,

• оценить раковые стволовые клетки (CSC) в метастатической ткани,

Исследование включало две лечебные группы:

• Группа 1: паклитаксел 80 мг/м² внутривенно (в/в) (1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла)+таблетки репариксина перорально 1200 мг три раза в день (три раза в день), продолжая с 1 по 21 день.

• Группа 2: паклитаксел 80 мг/м² в/в (1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла)+таблетки плацебо для приема внутрь по 1200 мг 3 раза в день, продолжая с 1 по 21 день.

Не было ограничений продолжительности исследуемого лечения, и пациенты оставались в исследовании до прогрессирования заболевания, отзыва согласия или неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что происходило раньше.

Оценку ответа опухоли и/или ее прогрессирования проводили и документировали каждые восемь недель в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1. Образцы метастатической ткани были проанализированы для оценки CD24- CD44+ и положительных по альдегиддегидрогеназе (ALDH+) CSC.

Исследователи сообщали о любых нежелательных явлениях, которые наблюдались у исследуемых пациентов, в соответствии с версией 4.03 NCI-CTCAE. Токсичность определяли по шкале оценок для каждого параметра. По этой шкале наличие и интенсивность утомления определяли следующим образом:

Степень 1: Усталость уменьшается после отдыха

Степень 2: Усталость не уменьшалась после отдыха, ограничивая инструментальную повседневную ADL

Степень 3: Усталость не проходила после отдыха, ограничивая самообслуживание ADL

где инструментальная ADL относится к приготовлению пищи, покупке продуктов или одежды, пользованию телефоном, распоряжению деньгами и тому подобное, а уход за собой ADL относится к купанию, одеванию и раздеванию, кормлению себя, пользованию туалетом, приему лекарств, но не являясь прикованным к постели.

Результаты оценки пациентов суммированы в следующих таблицах. Распределение усталости как нежелательного явления, возникшего во время лечения (TEAE), независимо от связи с исследуемым лечением, сравнивали между группами лечения с использованием критерия хи-квадрат (таблица 1).

ТАБЛИЦА 1

Усталость Группа 1 Группа 2 Обе группы Хи-квадрат P значение Нет 50 (82,0%) 34 (56,7%) 84 (69,4%) 0,003 Да 11 (18,0%) 26 (43,3%) 37 (30,6%)

Результаты исследования неожиданно показали, что в группе 1 (паклитаксел+репариксин) частота усталости, связанной с лечением, была ниже: только 11 (18%) субъектов испытывали усталость по сравнению с 26 (43,3%) субъектами в контрольной группе 2.

Разница между группой репариксина 1 и группой плацебо 2 в отношении усталости была статистически значимой (P=0,003).

Распределение усталости по TEAE, оцененное исследователями в двойных слепых условиях как по крайней мере возможное, связанное с исследуемым лечением (то есть паклитаксел+репариксин или паклитаксел+плацебо), также сравнивали между группами лечения с использованием критерия хи-квадрат (таблица 2).

ТАБЛИЦА 2

Усталость Группа 1 Группа 2 Обе группы Хи-квадрат P значение Нет 54 (88,5%) 43 (71,7%) 97 (80,2%) 0,020 Да 7 (11,5%) 17 (28,3%) 24 (19,8%)

Результаты исследования неожиданно показали, что в группе 1 (паклитаксел+репариксин) частота усталости, связанной с лечением, была ниже: только 7 (11,5%) субъектов испытывали усталость по сравнению с 17 (28,3%) субъектами в контрольной группе 2.

Разница между группой 1 репариксина и группой плацебо 2 по усталости, связанной с лечением, была статистически значимой (P=0,020).

Кроме того, у пациентов в двух группах, у которых имелась усталость, она была классифицирована с более низкой интенсивностью в группе 1 по сравнению с группой 2. В частности, все пациенты, испытывающие усталость в группе 1, были зарегистрированы с легкой и умеренной степенью (NCI-Common Toxicity Criteria Grade 1-2) тяжести, тогда как в контрольной группе 2 сообщалось о двух субъектах (3,3%), которые испытывали сильную (степень 3) усталость, связанную с лечением.

Эти данные показывают, что репариксин оказывает благотворное влияние на частоту возникновения и тяжесть усталости, связанной с раком, что является распространенным симптомом/побочными эффектами лечения рака.

Пример 2

Проспективное пилотное исследование было проведено для оценки того, смягчает ли добавление ладариксина к доксорубицину и оклацитинибу профиль нежелательных явлений, связанных с доксорубицином, которые включают усталость, вялость, анорексию и общее снижение качества жизни (QoL).

Исследовали когорту из 5 собак с метастатической остеосаркомой в легких.

В этом исследовании собаки получали доксорубицин в дозе 25 мг/кг внутривенно, оклацитиниб в дозе 0,4-0,6 мг/кг перорально дважды в день (доза, указанная на этикетке) и ладариксин в дозе 15 мг/кг дважды в день.

Для оценки изменений функционального состояния и качества жизни в ходе исследования использовали хорошо проверенное QoL собак, страдающих раком (Giuffrida et al., J Am Vet Med Assoc, 252(9): 1073-1083). Значения QoL сообщались в виде числового значения и отслеживались при каждом визите в рамках исследования. Все владельцы должны были вести дневник, чтобы отмечать прием лекарств, отмечать любые изменения в поведении, документировать аппетит и уровень энергии, а также выявлять любые другие изменения в конституциональных изменениях. Владельцы также записывали ежедневный статус производительности (шкала от 0 до 5).

Результаты исследования показали, что общий балл QoL в целом превышал 100 баллов. Большинство оцениваемых параметров свидетельствуют о наличии усталости, например, готовность играть (mqol_play), способность радоваться жизни (mqol_enjoyslife), наличие большего количества хороших дней, чем плохих (mqol_gooddays), бодрствование дольше, чем сон (mqol_sleeps), способность нормально двигаться (mqol_moves) и не лежать целый день на одном месте (mqol_lays), а также уровень активности (mqol_active) (таблица 3). Поскольку баллы, связанные с этими параметрами, были в целом высокими для животных, получавших лечение, можно сделать вывод, что ладариксин уменьшал тяжесть известного утомления, вызванного лечением доксорубицином. Этот эффект приписывают ладариксину, а не оклацитинибу, поскольку ранее в литературе было продемонстрировано, что оклацитиниб сам по себе не способен снижать тяжесть усталости, связанной с химиотерапией.

ТАБЛИЦА 3

Изобретение относится к области химии и фармацевтики и раскрывает применение ингибитора CXCL8, представляющего собой соединение формулы (I) или его соли с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой или основанием или применение фармацевтической композиции, содержащей (i) эффективное количество соединения формулы (I), при профилактике усталости, связанной с раком, которая вызвана или усугублена противоопухолевым лечением, представляющим собой химиотерапию. В общей формуле (I) R¹ выбран из линейного или разветвленного C₁-C₆ алкила, бензоила, фенокси и трифторметансульфонилокси; R² выбран из водорода и линейного или разветвленного C₁-C₃ алкила; и R³ представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил или трифторметил. Применение изобретения позволяет эффективно бороться с усталостью, связанной с раком, у онкологического больного. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 пр.

(I)

1. Применение ингибитора CXCL8 или его соли с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой или основанием при профилактике усталости, связанной с раком, которая вызвана или усугублена противоопухолевым лечением, где указанное противоопухолевое лечение представляет собой химиотерапию, и

где указанный ингибитор CXCL8 представляет собой соединение, представленное следующей формулой (I):

(I),

где

R¹ выбран из линейного или разветвленного C₁-C₆ алкила, бензоила, фенокси и трифторметансульфонилокси;

R² выбран из водорода и линейного или разветвленного C₁-C₃ алкила; и

R³ представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил или трифторметил,

или его соль с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой или основанием.

2. Применение по п.1, где указанный ингибитор CXCL8 выбран из:

- 2-(4-изобутилфенил)пропионилметансульфонамида, предпочтительно R-(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионилметансульфонамида, и его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно его лизиновой соли, и

- 2-(4-трифторметансульфонилокси)фенил]-N-метансульфонилпропионамида, предпочтительно R(-)-2-(4-трифторметансульфонилокси)фенил]-N-метансульфонилпропионамида, и его фармацевтически приемлемых солей, в частности его натриевой соли.

3. Применение по п.1 или 2, где указанный ингибитор CXCL8 представляет собой R-(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионилметансульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно его лизиновую соль.

4. Применение по пп.1-3, где указанный пациент проходит противоопухолевое лечение.

5. Применение по п.1, где указанная химиотерапия представляет собой противоопухолевое лечение химиотерапевтическим агентом, выбранным из алкилирующих агентов, антрациклинов, разрушителей цитоскелета (таксанов), антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы I и II, ингибиторов киназы, агентов на основе платины и алкалоидов барвинка.

6. Применение по п.5, где указанный химиотерапевтический агент выбран из (i) циклофосфамида, мехлорэтамина, хлорамбуцила, мелфалана, (ii) доксорубицина, эпирубицина, митоксантрона, пиксантрона, лосоксантрона, даунорубицина, (iii) паклитаксела, доцетаксела, абраксана, таксотера, (iv) азацитидина, азатиоприна, капецитабина, кладрибина, цитарабина, доксифлуридина, гидроксимочевины, метотрексата; 6-меркаптопурина, 6-тиогуанина, флударабинфосфата, пентостатина, пеметрекседа, 5-фторурацила, 5-фтордезоксиуридина, гемцитабина, (v) иринотекана, топотекана, этопозида, тенипозида, тафлупозида, (vi) бортезомиба, эрлотиниба, гефитиниба, иматиниба, вемурафениба, висмодегиба, (vii) карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина, (viii) винбластина, винкристина, виндесина и винорелбина, предпочтительно, представляет собой цисплатин, паклитаксел, доцетаксел, абраксан, таксотер, 5-фторурацил, более предпочтительно представляет собой паклитаксел.

7. Применение фармацевтической композиции, содержащей (i) эффективное количество ингибитора CXCL8 или его соли с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой или основанием по любому из пп.1-3, и (ii) по меньшей мере один инертный фармацевтически приемлемый эксципиент, при профилактике усталости, связанной с раком, у онкологического больного, где указанная усталость, связанная с раком, вызвана или усугублена противоопухолевым лечением, и где указанное противоопухолевое лечение представляет собой химиотерапию.