ИНГИБИТОРЫ CXCL8 ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ COVID-19 Российский патент 2024 года по МПК A61K31/18 A61K31/426 A61K31/167 A61K31/431 A61P31/14 A61P11/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям для лечения COVID-19, в частности, для применения в улучшении дыхательной функции у пациентов, страдающих пневмонией, вызванной SARS-CoV-2.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Коронавирусы (Covs) представляют собой большое семейство вирусов, принадлежащих к семейству Coronaviridae, и представляют собой оболочечные РНК-вирусы с положительным смыслом. Ограниченное число коронавирусов, о которых известно, что они циркулируют среди людей, считались причиной легких инфекций, и в прошлом они рассматривались как относительно безвредные респираторные патогены человека. Однако в последние годы появление тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса (SARS-CoV) и вируса ближневосточного респираторного синдрома (MERS) показало, что некоторые коронавирусы могут вызывать у людей тяжелые, а иногда и смертельные инфекции дыхательных путей (Pereira, H et al., 1989 Coronaviridae. Andrewesʼ Viruses of Vertebrates, 5^th ed.pp. 42-57; Holmes, K.V. et al., Virology 1996,1: 1075-1093).

В декабре 2019 года в Ухане, Китай, появились случаи атипичной пневмонии, которые, как было установлено, были вызваны новым коронавирусом, а затем быстро распространились по всему миру. Всемирная организация здравоохранения официально назвала новое заболевание «COVID-19», в то время как Международный комитет по таксономии вирусов назвал новый вирус как «SARS-CoV-2».

Симптомами заражения человека SARS-CoV-2, как правило, являются лихорадка, усталость, сухой кашель и одышка. Исследования эпидемиологических и клинических характеристик и результатов лечения пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, показали, что инфекция вызывает пневмонию, подобную известной пневмонии SARS-CoV с нарушением дыхательной функции. Примечательно, что значительный процент случаев пневмонии COVID-19 прогрессирует до тяжелых и критических форм заболевания, среди которых наиболее распространенными осложнениями являются острое повреждение легких (ALI) и острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), что приводит к большому числу госпитализированных пациентов, которым требуется дополнительный кислород, искусственная вентиляция легких или даже эстракорпоральная мембранная оксигенация (ECMO).

Полагают, что в случае коронавирусов прямые цитопатические эффекты и уклонение вируса от иммунного ответа хозяина играют важную роль в тяжести заболевания (Min et al, Sci Rep 2016; 6: 25359; Channappanavar et al, Semin Immunopathol 2017, 39(5): 529-539).

В недавнем исследовании (Chuan Qin et al, Clin Infect Dis, 2020, doi: 10.1093/cid/ciaa248), в котором лабораторные показатели пациентов с тяжелой формой COVID-19 с респираторным дистрессом и низким насыщением кислородом сравнивались с показателями пациентов с более легкими формами, сообщалось, что у пациентов с тяжелой формой COVID-19 наблюдается нарушение регуляции иммунного ответа с выраженной лимфоцитопенией. Кроме того, у тяжелых пациентов также наблюдались в сыворотке крови более высокие уровни провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1 и IL-6, и хемокинов, таких как IL-8.

Из приведенных выше данных можно сделать вывод, что у пациентов с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19, иммунная система нарушена, что приводит к нарушению механизмов защиты от вируса, обширному заражению легких и связанной с ним воспалительной реакции с образованием цитокинового шторма, который усугубляет повреждение тканей, вызванное вирусом.

Еще одним фактором, который, как предполагалось, усугубляет тяжесть респираторных нарушений у пациентов с COVID-19, по-видимому, является воздействие загрязнения воздуха, в частности, твердыми частицами.

Была продемонстрирована положительная корреляция между воздействием твердых частиц, в частности, уровней PM₁₀, и повышенным риском смерти у пациентов с инфекцией SARS-CoV (Yan Cui et al, Environmental Health 2003, 2(1):15). По предварительным данным, такая же корреляция, по-видимому, существует и с инфекциями SARS-CoV-2, где число тяжелых случаев сосредоточено в территориях с высоким уровнем PM₁₀.

Было показано, что твердые частицы вызывают повреждение и фиброз в легких и повышают восприимчивость к различным патогенам, включая вирусы, тем самым увеличивая риск и тяжесть респираторных инфекций (Liyao Yang, 2020, Front Cell Dev Biol 8, 91; I-Yin Cheng et al, Int J Mol. Sci., 2020, 21, 227; Horne et al, Am J Respir Crit Care Med, 2018, 198(6), 759).

В настоящее время клиническое ведение пневмонии, вызванной COVID-19, включает профилактику коинфекции и поддерживающую терапию при дыхательной недостаточности, включая дополнительную кислородную и искусственную вентиляцию легких при наличии показаний.

Поэтому настоятельно ощущается необходимость определения эффективного терапевтического подхода к этому заболеванию, в частности, для улучшения дыхательной функции, которая сильно нарушается у тяжелых пациентов и заключается в наиболее критическом периоде болезни, который может привести больных к смерти.

В настоящее время на пациентах с COVID-19 по всему миру проходят клинические испытания большое количество лекарств.

При остром повреждении легких в качестве потенциальных терапевтических подходов были предложены соединения, которые действуют путем ингибирования рекрутирования нейтрофилов, такие как ингибиторы CXCL8. В частности, терапевтический потенциал ингибитора CXCL8 репариксина был изучен на мышиных моделях ЛПС-индуцированного воспаления легких и кислотно-индуцированного ALI (Zambrock et al, Br J Pharmacol 2008;155:357-364).

Однако в приведенной выше работе предполагается, что лечение репариксином может быть эффективным только на первых, небактериальных фазах ALI, поскольку нейтрофилы являются первой линией защиты хозяина от патогенов, и нарушение рекрутирования нейтрофилов может иметь вредные эффекты в присутствии инфекции (Zambrock et al, Br J Pharmacol 2008,155: 357-364; Moore et al., J Immunol. 2000, 164: 908-915). Этот аспект особенно важен для пациентов с COVID-19 ввиду наблюдаемой дисрегуляции иммунной системы.

Биологическая активность CXCL8 опосредована взаимодействием с двумя рецепторами, CXCR1 и CXCR2. CXCR1 является селективным в отношении CXCL8, тогда как CXCR2 является неразборчивым рецептором, связывающим ряд различных цитокинов и хемокинов, таких как CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6 и CXCL7 (Baggiolini, M., (2000) Immunol. Rev. 177, 5-7).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения сейчас неожиданно обнаружили, что введение ингибитора CXCL8, такого как репариксин, пациентам с пневмонией, вызванной COVID-19, способно улучшать дыхательную функцию, измеряемую как отношение парциального напряжения кислорода в артериальной крови (PaO₂) к фракции O₂ на вдохе (FiO₂).

Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что введение ингибитора CXCL8, такого как репариксин, пациентам с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19, является более эффективным в предотвращении прогрессирования более тяжелого респираторного заболевания по сравнению только со стандартным лечением. Фактически, для этих пациентов характерно меньшее количество дней использования кислорода и более короткая продолжительность искусственной вентиляции легких по сравнению с теми, которых лечат только стандартным методом. Кроме того, лечение ингибитором CXCL8 приводит к сокращению времени выздоровления пациентов.

Соответственно, первым объектом настоящего изобретения является ингибитор CXCL8 для применения в лечении пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19.

Вторым объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая i) ингибитор CXCL8 и ii) по меньшей мере один инертный фармацевтически приемлемый эксципиент, для применения в лечении пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19.

Третьим объектом изобретения является способ лечения пневмонии, вызванной COVID-19, включающий введение пациенту, пораженному этим заболеванием, ингибитора CXCL8.

ФИГУРЫ

На фиг. 1 показана показано отсутствие сложного события (по крайней мере, одного из следующих событий: смерть, потребность в дополнительном кислороде, использование инвазивной искусственной вентиляции легких, госпитализация в отделение интенсивной терапии и использование спасательных препаратов по любой причине), измеренная в процентах, выраженных в десятичной форме, с течением времени для группы репариксина и контрольной группы, как описано в примере 1. Цифры в нижней части фигур, соответствующие репариксину и стандарту лечения, указывают количество пациентов, оцениваемых в каждый момент времени для группы репариксина и контрольной группы, соответственно.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первым объектом настоящего изобретения является ингибитор CXCL8 для применения в лечении пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19.

Согласно настоящему изобретению, под «пневмонией, вызванной COVID-19», подразумевается воспалительное состояние легких, связанное с инфекцией SARS-CoV-2. Это тяжелое осложнение COVID-19, поражающее часть пациентов.

Предпочтительно, указанный ингибитор CXCL8 для применения в лечении пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19, вводят в комбинации со стандартным лечением пациентов с COVID-19.

Согласно настоящему изобретению, под «стандартным лечением пациентов с COVID-19» подразумевается фармакологическое лечение, которое включает одно или несколько лекарственных средств, которые были одобрены регулирующими органами i) в качестве лечения COVID-19 или ii) в качестве лечения других патологических состояний и их симптомов и которые используются в клинической практике для лечения симптомов и осложнений, связанных с COVID-19.

Предпочтительно, указанный стандарт лечения заключается в лечении пациента по меньшей мере одним лекарственным средством, выбранным из:

i) противовирусные лекарственные средства, предпочтительно, ремдесивир;

ii) жаропонижающие, обезболивающие и противовоспалительные лекарственные средства, предпочтительно, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, кортикостероиды, ингибиторы цитокинов, хемокинов и интерлейкинов, более предпочтительно, выбранные из дексаметазона, парацетамола, анакинры, целекоксиба, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, пирирона и трамадола;

iii) антибиотики, предпочтительно выбранные из пиперациллина, в сочетании с тазобактамом, азитромицином и цефтриаксоном; и

iv) антикоагулянты и антитромботические препараты, предпочтительно выбранные из эноксапарина и ацетилсалициловой кислоты.

Предпочтительно, указанный ингибитор CXCL8 предназначен для применения для улучшения дыхательной функции у указанных пациентов, где указанную дыхательную функцию измеряют как отношение парциального напряжения кислорода в артериальной крови (PaO₂) к фракции O₂ на вдохе (FiO₂).

Предпочтительно, чтобы у вышеуказанных пациентов была нарушена функция дыхания.

В одном варианте осуществления изобретения является предпочтительным, чтобы у указанных пациентов значения парциального напряжения кислорода в артериальной крови (PaO₂) к фракции O₂ на вдохе (FiO₂) до лечения по изобретению были ниже 400 мм рт.ст., более предпочтительно, ниже 300 мм рт.ст., ниже 200 мм рт.ст. или ниже 100 мм рт.ст. (где 1 мм рт.ст.=0,133кПа). Более предпочтительно, чтобы у указанных пациентов значения отношения парциального напряжения кислорода в артериальной крови (PaO₂) к фракции O₂ на вдохе (FiO₂) было в диапазоне между 100 и 300 мм рт.ст.

В другом варианте осуществления изобретения, также в сочетании с предыдущим вариантом осуществления, у пациентов наблюдается респираторный дистресс с частотой дыхания около 30 или более вдохов/мин или выше без кислородной поддержки.

Предпочтительно, указанное улучшение дыхательной функции у указанных пациентов включает повышение парциального напряжения кислорода в артериальной крови (PaO₂) к фракции O₂ на вдохе (FiO₂), по меньшей мере, на 20%, 50%, 80%, 100%, 120%, 150%, 200% или 250% по сравнению с соотношением до лечения.

Предпочтительно, указанное улучшение дыхательной функции у указанных пациентов включает повышение отношения парциального напряжения кислорода в артериальной крови (PaO₂) к фракции O₂ на вдохе (FiO₂) до значения выше 400 мм рт.ст.

Предпочтительно, чтобы у указанных пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19, была лимфоцитопения.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения указанные пациенты с лимфоцитопенией являются взрослыми пациентами (14 лет и старше) и имеют концентрацию лимфоцитов в крови ниже 1000, ниже 900, ниже 850, ниже 800 или ниже 750 клеток/микролитр.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения указанные пациенты с лимфоцитопенией являются детьми (в возрасте до 14 лет) и имеют концентрацию лимфоцитов в крови ниже 3000, ниже 2800, ниже 2500, ниже 2300 или ниже 2000 клеток/микролитр.

В одном варианте осуществления изобретения указанное улучшение дыхательной функции у указанных пациентов означает уменьшение, отсрочку возникновения или предотвращение потребности в дополнительном потреблении кислорода, использовании искусственной вентиляции легких или госпитализации в отделение интенсивной терапии.

Предпочтительно, чтобы указанные пациенты с пневмонией, вызванной COVID-19, подвергались воздействию PM₁₀ с уровнями выше 50 мкг/м³ в течение более 20 дней, предпочтительно, более 30 дней, еще более предпочтительно, в течение 35 дней в течение года, предшествующего заражению SARS-CoV-2. Согласно настоящему изобретению термин PM₁₀ относится к массе частиц, присутствующих в воздухе, имеющим 50%-ный порог для частиц с аэродинамическим диаметром 10 микрон.

Предпочтительно, указанный ингибитор CXCL8 предназначен для применения для сокращения времени клинического выздоровления указанных пациентов. Согласно настоящему изобретению под временем «клинического выздоровления» подразумевается период времени от начала до исчезновения симптомов.

Термин «ингибитор CXCL8» в соответствии с настоящей заявкой относится к соединению, способному ингибировать, частично или полностью, биологическую активность CXCL8. Такое соединение может действовать путем снижения экспрессии CXCL8 или его рецептора(ов) или путем ингибирования запуска внутриклеточной сигнализации, активируемой рецептором(ами) CXCL8. Предпочтительно, чтобы указанный ингибитор активности CXCL8 был способен ингибировать по меньшей мере 60%, предпочтительно, по меньшей мере 70%, более предпочтительно, по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно, по меньшей мере 90% хемотаксиса PMN, индуцированного оптимальной концентрацией CXCL8 (1 нМ) при концентрации равной или ниже 500 нМ, предпочтительно, ниже 100 нМ.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения ингибитор CXCL8 по настоящему изобретению ингибирует активность CXCL8, опосредованную рецептором CXCR1 или опосредованную как CXCR1, так и CXCR2 рецепторами. Предпочтительно, согласно этому варианту осуществления изобретения, указанный ингибитор CXCL8 является ингибитором рецептора(ов) CXCL8, который ингибирует связывание CXCL8 с его рецептором(ами) и/или внутриклеточную передачу сигналов, активируемую связыванием CXCL8 с его рецептором(ами). Предпочтительно, указанный ингибитор рецептора CXCL8 является либо аллостерическим ингибитором, либо ортостерическим антагонистом рецептора CXCR1 или обоих рецепторов CXCR1 и CXCR2.

Более предпочтительно, ингибитор рецептора(ов) CXCL8 согласно изобретению имеет значение IC₅₀ по отношению к рецептору CXCR1 в диапазоне низких наномолярных значений, предпочтительно, в диапазоне 0,02-5 наномолей.

Предпочтительно, указанный ингибитор CXCL8 выбирается из молекул с низкой молекулярной массой, пептидов и антител, более предпочтительно, представляет собой молекулу с низкой молекулярной массой.

Ингибиторы CXCL8 согласно приведенному выше определению, способные ингибировать активность CXCL8, опосредованную рецептором CXCR1 или опосредованную как рецепторами CXCR1, так и рецепторами CXCR2, хорошо известны специалистам в данной области.

На сегодняшний день было описано несколько ингибиторов CXCL8, таких как малые молекулы, пептиды и антитела, многие из которых в настоящее время проходят клинические испытания или используются в терапии. (Jie Jack, Expert Opinion Ther. Patents, 2001, 11(12), Chao J. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17, 2007, p. 3778-3783, Busch-Petersen J. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, p. 1345-135, Allegretti et al, Immunology Letters 2012, Vol. 145, p. 68-78).

Предпочтительные ингибиторы CXCL8 согласно настоящему изобретению описаны в WO2000/024710A1 и WO2005/090295, где также описывается их способ синтеза, их активность в качестве ингибиторов CXCL8, а также их применение в качестве ингибиторов хемотаксиса и дегрануляции нейтрофилов, индуцированных CXCL8, и при лечении CXCL8-зависимых патологий.

Среди них особенно предпочтительными ингибиторами CXCL8 по настоящему изобретению являются ингибиторы следующей формулы (I):

где

R¹ выбран из a линейного или разветвленного C₁-C₆ алкила, бензоила, фенокси и трифторметансульфонилокси;

R² выбран из атома водорода и линейного или разветвленного C₁-C₃ алкила; и

R³ представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил или трифторметил,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительно, R¹ выбран из бензоил, изобутила и трифторметансульфонилокси. Более предпочтительно, R¹, предпочтительно, связан с фенильным кольцом в 3-м или 4-м положении. Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления R¹ представляет собой 3-бензоил, 4-изобутил или 4-трифторметансульфонилокси.

Предпочтительно, R² выбран из атома водорода или метила.

Предпочтительно, R³ выбран из линейного или разветвленного C₁-C₆ алкила, более предпочтительно, из линейного или разветвленного C₁-C₃ алкила. Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления R³ представляет собой метил.

Предпочтительно, хиральный углерод соединений формулы (I) имеет в RS- или R-конфигурацию, более предпочтительно он имеет R-конфигурацию.

Особенно предпочтительным из указанных ингибиторов CXCL8 формулы (I) являются:

- 2-(4-изобутилфенил)пропионил метансульфонамид, предпочтительно, R-(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионил метансульфонамид и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно, его лизиновая соль (также известная как репариксин), и 2-(4-трифторметансульфонилокси)фенила]-N-метансульфонил пропионамид, предпочтительно, R(-)-2-(4-трифторметансульфонилокси)фенила]-N-метансульфонил пропионамид (и его фармацевтически приемлемые соли, в частности, соль натрия (также известная как ладариксин).

Кроме того, другими предпочтительными ингибиторами CXCL8 в соответствии с настоящим изобретением являются ингибиторы, описанные в WO2010/031835, где также описан их способ синтеза, их активность в качестве ингибиторов CXCL8, а также их применение в качестве ингибиторов хемотаксиса и дегрануляции нейтрофилов, индуцированных CXCL8, и в лечение CXCL8-зависимых патологий.

Среди них ингибиторы CXCL8, особенно предпочтительные по настоящему изобретению, представляют собой ингибиторы следующей формулы (II):

и их фармацевтически приемлемые соли, где:

R1 представляет собой водород;

X представляет собой OH;

R2 представляет собой водород или линейный C₁-C₄ алкил,

Y представляет собой гетероатом, выбранный из S, O и N,

Z выбран из линейного или разветвленного C₁-C₄ алкила, линейного или разветвленного C₁-C₄ алкокси, галоген C₁-C₃ алкила и галоген C₁-C₃ алкокси.

Предпочтительно, хиральный углерод в соединениях формулы (II) имеет RS- или S-конфигурацию, более предпочтительно S-конфигурацию.

Особенно предпочтительным из указанных ингибиторов CXCL8 формулы (II) является 2-(4-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}фенил)пропановая кислота, предпочтительно, (2S)-2-(4-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}фенил)пропановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно, его натриевая соль.

Согласно альтернативному варианту осуществления изобретения ингибитор CXCL8 по настоящему изобретению ингибирует активность CXCL8, опосредованную рецептором CXCR2. Предпочтительно, согласно этому варианту осуществления изобретения указанный ингибитор CXCL8 является ингибитором рецептора(ов) CXCL8, который ингибирует связывание CXCL8 с рецептором CXCR2 и/или внутриклеточную передачу сигналов, активируемую связыванием CXCL8 с рецептора CXCR2. Предпочтительно указанный ингибитор рецептора CXCL8 является либо аллостерическим ингибитором, либо ортостерическим антагонистом рецептора CXCR2.

Более предпочтительно, ингибитор рецептора(ов) CXCL8 согласно настоящему изобретению, имеет значение IC₅₀ по отношению к рецептору CXCR2 в диапазоне низких наномолярных значений, предпочтительно, в диапазоне 0,02-5 наномолей.

Предпочтительными ингибиторами CXCL8 в соответствии с этим вариантом осуществления изобретения являются те, которые описаны в WO2007135080.

Среди них ингибиторы CXCL8, особенно предпочтительные по настоящему изобретению, представляют собой ингибиторы следующей формулы (III):

и их фармацевтически приемлемые соли, где:

R выбран из

H, OH, C₁-C₅-алкила, C₃-C₆-циклоалкила, C₂-C₅-алкенила, C₁-C₅-алкокси и фенила,

гетероарильной группы, выбранной из незамещенного пиррола, тиофена, фурана, индола, имидазола, тиазола, оксазола, пиридина и пиримидина,

остатка формулы CH₂CH₂O(CH₂CH₂)_nRʺ, где Rʺ представляет собой H или C₁-C₅ алкил и n обозначает целое число от 0 до 2;

R выбран из

- линейного или разветвленного C₁-C₅-алкила, C₃-C₆-циклоалкила, C₂-C₅-алкенила и трифторметила;

- фенила, незамещенного или замещенного группой, выбранной из галогена, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, трифторметила;

- незамещенного бензила;

- гетероарильной группы, выбранной из незамещенного пиридина, пиримидина, пиррола, тиофена, фурана, индола, тиазола и оксазола.

Особенно предпочтительным из указанных ингибиторов CXCL8 формулы (III) является 2-{4[(изопропилсульфонил)амино]фенил}пропанамид, предпочтительно, (2R)-2-{4[(изопропилсульфонил)амино]фенил}пропанамид, и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно, его натриевая соль.

Наиболее предпочтительными ингибиторами CXCL8 согласно настоящему изобретению являются 2-(4-изобутилфенил)пропионил метансульфонамид, предпочтительно, R-(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионил метансульфонамид и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно, его лизиновая соль.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, когда ингибитор CXCL8 представляет собой R-(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионил метансульфонамид, его вводят указанному пациенту внутривенно в дозе от 2 до 3 мг/кг массы тела/час, предпочтительно, 2,772 мг/кг массы тела/час, в течение 5 дней.

Согласно альтернативному предпочтительному варианту осуществления изобретения, когда ингибитор CXCL8 представляет собой R-(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионил метансульфонамид, его вводят указанному пациенту перорально в дозе от 1200 мг три раза в день.

Соединения-ингибиторы CXCL8 по настоящему изобретению могут образовывать стабильные фармацевтически приемлемые соли кислот или оснований с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами или основаниями, и в таких случаях может быть целесообразным введение соединения в виде соли.

Примеры кислотно-аддитивных солей включают ацетат, адипат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бикарбонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, холин, цитрат, циклогексилсульфамат, диэтилендиамин, этансульфонат, фумарат, глутамат, гликолят, гемисульфат, 2-гидроксиэтилсульфонат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидроксималеат, лактат, малат, малеат, метансульфонат, меглюмин, 2-нафталинсульфонат, нитрат, оксалат, памоат, персульфат, фенилацетат, фосфат, дифосфат, пикрат, пивалат, пропионат, хинат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфанилат, сульфат, тартрат, тозилат (п-толуолсульфонат), трифторацетат и ундеканоат.

Примеры солей присоединения оснований включают соли аммония; соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли алюминия, кальция и магния; соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина и N-метил-D-глюкамина; и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, орнитин и т.д. Кроме того, основные азотсодержащие группы можно кватернизовать такими агентами, как: низшие алкилгалогениды, такие как метил, этил, пропил и бутилгалогениды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил; диамилсульфаты; галогениды с длинной цепью, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилгалогениды; арилалкилгалогениды, такие как бензилбромид и другие. Предпочтительны нетоксичные физиологически приемлемые соли, хотя могут быть использованы и другие соли, например, при выделении или очистке продукта.

Соли могут быть образованы обычными способами, такими как взаимодействие свободной формы продукта с одним или несколькими эквивалентами соответствующей кислоты или основания в растворителе или среде, в которой соль нерастворима, такой как, например, вода или этанол, который удаляют в вакууме или сушкой вымораживанием.

Настоящее изобретение также включает пролекарства, стереоизомеры, меченые изотопами, например, дейтерированные, производные и энантиомеры соединений-ингибиторов CXCL8, описанных выше.

Как используется в настоящем документе, термин «пролекарство» относится к агенту, который преобразуется в исходное лекарство in vivo посредством какого-либо физиологического химического процесса (например, пролекарство при доведении до физиологического pH преобразуется в желаемую лекарственную форму). Пролекарства часто являются эффективными, потому что в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходное лекарство. Например, они могут быть биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарство - нет. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармакологических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Примером, без ограничений, пролекарства может быть соединение по настоящему изобретению, которое вводят в виде сложного эфира («пролекарство») для облегчения проникновения через клеточную мембрану, где растворимость в воде не является полезной, но затем оно подвергается метаболическому гидролизу. один раз внутри клетки, где растворимость в воде выгодна.

Пролекарства обладают многими полезными свойствами. Например, пролекарство может быть более растворимым в воде, чем конечное лекарство, что облегчает внутривенное введение лекарства. Пролекарство также может иметь более высокий уровень пероральной биодоступности, чем конечное лекарство. После введения пролекарство ферментативно или химически расщепляется для доставки конечного лекарственного средства в кровь или ткань.

В частности, рассматриваются сложноэфирные пролекарства соединений-ингибиторов CXCL8, раскрытых в настоящем документе. Без ограничения, сложный эфир может представлять собой алкиловый эфир, ариловый эфир или гетероариловый эфир. Термин «алкил» имеет значение, обычно понятное специалистам в данной области, и относится к неразветвленным, разветвленным или циклическим алкильным фрагментам. Особенно эффективны C₁₋₆ алкиловые эфиры, где алкильная часть сложного эфира имеет от 1 до 6 атомов углерода и включает, но не ограничивается ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил. , трет-бутил, изомеры пентила, изомеры гексила, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и их комбинации, содержащие от 1 до 6 атомов углерода.

Некоторые соединения-ингибиторы CXCL8 могут существовать в таутомерных формах, и данное изобретение включает все такие таутомерные формы этих соединений, если не указано иное.

Если не указано иное, структуры, изображенные здесь, также включают все стереохимические формы структуры; то есть конфигурации R и S для каждого асимметричного центра. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси настоящих соединений входят в объем изобретения. Таким образом, это изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, по существу свободный от других изомеров (>90% и предпочтительно >95%, свободный от других стереоизомеров в молярном отношении), а также смесь таких изомеров.

Конкретные оптические изомеры могут быть получены разделением рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например, путем образования диастереомерных солей, обработкой оптически активной кислотой или основанием. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуоилвинная и камфорсульфоновая кислота, а затем разделение смеси диастереомеров путем кристаллизации с последующим высвобождением оптически активных оснований из этих солей. Другой процесс разделения оптических изомеров включает использование хиральной хроматографической колонки, оптимально выбранной для максимального разделения энантиомеров. Еще один способ включает синтез ковалентных диастереомеров путем взаимодействия соединений изобретения с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Синтезированные диастереомеры можно разделить обычными способами, такими как хроматография, перегонка, кристаллизация или сублимация, а затем гидролизовать с получением энантиомерно чистого соединения. Оптически активные соединения изобретения могут быть получены с использованием активных исходных материалов. Эти изомеры могут быть в форме свободной кислоты, свободного основания, сложного эфира или соли.

Ингибитор для применения в соответствии с первым объектом изобретения вводят в виде фармацевтической композиции, образованной смешиванием соединения с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Обычно ингибитор CXCL8 для применения в соответствии с первым аспектом изобретения вводят в виде фармацевтической композиции.

Соответственно, второй аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор CXCL8, определенный выше, и по меньшей мере один инертный фармацевтически приемлемый эксципиент, для применения в лечении пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19, как определено выше.

Предпочтительно, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению готовят в подходящих лекарственных формах, содержащих эффективное количество ингибитора CXCL8, его соль с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой или основанием, или его пролекарство и по меньшей мере один инертный фармацевтически приемлемый эксципиент.

Введение пациенту фармацевтической композиции по настоящему изобретению осуществляется в соответствии с известными способами и может включать от одного до нескольких пероральных приемов в день (например, два раза в день (BID) или четыре раза в день (QID)), парентеральных введений (включая внутривенную, внутрибрюшинную, внутримозговую, подоболочечную, внутричерепную, внутримышечную, внутрисуставную, интрасиновиальную, интрастернальную, внутриглазную, внутриартериальную, подкожную, внутрикожную или внутриочаговую инъекцию или инфузию), местное, буккальное введение и введение в виде суппозиториев, или длительное введение системы высвобождения, помимо других путей введения.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция предназначена для внутривенного или перорального введения.

В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, выражение «эффективное количество» означает количество соединений или композиции, которое является достаточным для значительного и положительного изменения симптомов и/или состояний, подлежащих лечению (например, для обеспечения положительного клинического ответа). Эффективное количество активного ингредиента для использования в фармацевтической композиции будет варьироваться в зависимости от конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, продолжительности лечения, характера сопутствующей терапии, конкретного используемого активного ингредиента(ов), конкретного фармацевтически приемлемого эксципиента(ов)/носителя(ей) и подобных факторов в пределах знаний и опыта лечащего врача.

Как описано в настоящем документе, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит ингибитор CXCL8 вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, который, как используется в настоящем документе, включает любые растворители, разбавители или другие носители, диспергирующие или суспензионные добавки, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие вещества, смазочные материалы и тому подобное, подходящие для конкретной желаемой лекарственной формы.

Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых эксципиентов, включают, но не ограничиваются ими, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический физиологический раствор; стерилизованную воду; раствор Рингера; забуференный физиологический раствор; раствор декстрозы; раствор мальтодекстрина; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы.

Более того, композиция по настоящему изобретению может быть изготовлена в виде ингаляционных или инъекционных лекарственных форм, таких как растворы, суспензии и эмульсии, путем дополнительного добавления разбавителей, диспергаторов и поверхностно-активных веществ.

Кроме того, композиция по настоящему изобретению может быть соответствующим образом изготовлена с использованием соответствующих способов, известных в данной области, или способом, описанным в Remingtonʼs Pharmaceutical Science (последнее издание), Mack Publishing Company, Easton Pa.

Термины «фармацевтически приемлемый» и «физиологически приемлемый» предназначены для определения, без каких-либо конкретных ограничений, любого вещества, пригодного для изготовления фармацевтической композиции для введения живому существу.

Лекарственные формы могут также содержать другие традиционные ингредиенты, такие как консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферы, соли для регулирования осмотического давления, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы и тому подобное.

Кроме того, конкретные дозы и схемы лечения для каждого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая, например, активность и период полураспада конкретного используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, питание, тяжесть и течение заболевания.

Количество ингибитора CXCL8 или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции по настоящему изобретению может варьироваться в широком диапазоне в зависимости от факторов, известных специалисту в данной области техники, например, используемого соединения, тяжести заболевания, массы тела пациента, лекарственной формы, выбранного способа введения, и количество введений в день. Однако специалист в данной области техники может определить оптимальное количество простым и рутинным способом.

Конкретные дозы и схемы лечения для конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть и течение заболевания, предрасположенность пациента к болезни и заключение лечащего врача.

Лекарственные формы фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены способами, которые знакомы фармацевту-химику, и включают смешивание, гранулирование, прессование, растворение, стерилизацию и тому подобное.

В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента с пневмонией, вызванной COVID-19, включающему введение пациенту ингибитора CXCL8, как определено выше.

Вышеуказанный способ, предпочтительно, включает стадии i) выявления пациента, страдающего пневмонией COVID-19, и ii) введения указанному пациенту композиции, содержащей ингибитор CXCL8, его соль с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой или основанием, или его пролекарство.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Для оценки эффективности и безопасности репариксина у пациентов с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19, было проведено клиническое исследование 2-й фазы.

Пациенты, участвовавшие в исследовании, удовлетворяли следующим критериям включения:

a) по крайней мере одно из следующих:

- дыхательная недостаточность, RR ≥30 вдохов/мин без кислорода;

- парциального напряжения кислорода в артериальной крови (PaO₂)/фракция O₂ на вдохе (FiO₂) >100<300 мм рт.ст. (1 мм рт.ст.=0,133кПа).

b) визуализация органов грудной клетки, подтверждающая поражение легких и воспаление;

c) воспалительный статус, подтвержденный по крайней мере одним из следующих показателей: лактатдегидрогеназа (LDH) >нормального диапазона, C-реактивный белок (CRP) ≥100 мг/л или IL-6 ≥40 пг/мл, ферритин сыворотки ≥900 нг/мл, XDP >20 мкг/мл.

Все пациенты получали стандартное лечение, включающее по крайней мере одним из препаратов, указанных в таблице 1 ниже:

Таблица 1 Стандарт лечения Категории лекарственных препаратов Ремдесивир Противовирусный Эноксапарин Антикоагулянт Дексаметазон Противовоспалительное (кортикостероидное) средство Пиперациллин+тазобактам Антибиотик Анакинра Противовоспалительное средство (антагонист рецептора IL-1) Целекоксиб Противовоспалительное средство (NSAID) Парацетамол Жаропонижающее Варфарин Антикоагулянт Ацетилсалициловая кислота Антитромботический Преднизолон Противовоспалительное (кортикостероидное) средство Метилпреднизолон Противовоспалительное (кортикостероидное) средство Преднизолон Противовоспалительное (кортикостероидное) средство Дипирон Противовоспалительное и обезболивающее средство Азитромицин Антибиотик Цефтриаксон Антибиотик Трамадол Обезболивающее

Четырнадцать пациентов получали только стандартное лечение (контрольная группа).

Тридцать два пациента получали репариксин в таблетках для приема внутрь по 1200 мг в день в дополнение к стандартному лечению (группа репариксина) в течение максимум 21 дня.

В обеих группах, где это было необходимо из-за наличия сопутствующих патологий (диабет, гипертония, рак и т. д.), пациенты также продолжали получать специальное лечение по этим патологиям.

Первое проявление комбинированной первичной конечной точки (по крайней мере, одно из следующих событий: смерть, потребность в дополнительном кислороде, использование инвазивной искусственной вентиляции легких, госпитализация в отделение интенсивной терапии и использование неотложной терапии по любой причине) оценивалось у всех пациентов, и полученные данные приведены в таблице 2 ниже.

Таблица 2 Время Параметр Репариксин (n/% пациентов) Стандарт лечения (n/% пациентов) Все пациенты (n/% пациентов) Исходный уровень Оцениваемые пациенты 32 14 46 День 1 Оцениваемые пациенты 32 14 46 Составная конечная точка 3/9,4% 8/57,1% 11/23,9% День 2 Оцениваемые пациенты 27 6 33 Составная конечная точка 2/7,4% 0 2/6,1% До 7-го дня Оцениваемые пациенты 15 3 18 До 14-го дня Оцениваемые пациенты 1 0 1

Данные, собранные в ходе клинического исследования, были проанализированы с помощью метода Каплана-Мейера, а для проверки различий между группами лечения был использован критерий логарифмического ранга. Метод Каплана-Мейера представляет собой хорошо зарекомендовавший себя метод анализа моделей событий с течением времени для оценки вероятности отсутствия события. Форма оценочных «кривых выживания» представляет собой ступенчатую функцию, при этом ступени вниз происходят в те моменты времени, когда происходят события. По мере того, как у пациентов возникают события или они подвергаются цензуре (пациенты, которые выходят из анализа по причинам, не связанным с событиями), количество пациентов, остающихся поддающимися оценке в исследовании, в каждой из групп лечения уменьшается. Как следствие, вероятности отсутствия событий оцениваются по все меньшему и меньшему количеству пациентов с течением времени. Чтобы предоставить информацию в связи с этим, предоставляется количество пациентов с риском в различные моменты времени: это количество пациентов, все еще подвергающихся риску первого возникновения комбинированной конечной точки.

На фиг. 1 показаны результаты анализа, где вероятность отсутствия событий, измеренная как процент пациентов, у которых не было событий первичной конечной точки, выраженная в десятичной форме, представлена с течением времени. Как видно на фигуре, наблюдается статистически значимо более высокая свобода от событий по сравнению с контрольной группой со значением р 0,0031, измеренным с помощью логарифмического рангового критерия.

Результаты исследования также демонстрируют, что лечение репариксином предотвращает прогрессирование более тяжелого респираторного заболевания, о чем свидетельствует частота комбинированных конечных точек, а также улучшение дыхательной функции у пациентов в группе репариксина. Лечение репариксином предполагает меньшее количество дней использования кислорода и более короткую последующую продолжительность искусственной вентиляции легких.

Кроме того, было замечено, что время выздоровления пациентов значительно сокращается в группе репариксина по сравнению с контрольной группой.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно раскрывается применение ингибитора CXCL8 или фармацевтической композиции, содержащей ингибитор CXCL8 и по меньшей мере один инертный фармацевтически приемлемый эксципиент, в лечении пациента с пневмонией, вызванной COVID-19, где указанный ингибитор CXCL8 представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. В общей формуле (I), где R¹ выбран из линейного или разветвленного C1-C6 алкила, бензоила, фенокси и трифторметансульфонилокси; R² выбран из атома водорода и линейного или разветвленного C1-C3 алкила; и R³ представляет собой линейный или разветвленный C1-C6 алкил или трифторметил. Использование изобретения позволяет эффективно лечить пациента с пневмонией, вызванной COVID-19. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 2 пр.

1. Применение ингибитора CXCL8 в лечении пациента с пневмонией, вызванной COVID-19, где указанный ингибитор CXCL8 представляет собой соединение формулы (I):

где

R¹ выбран из линейного или разветвленного C₁-C₆ алкила, бензоила, фенокси и трифторметансульфонилокси;

R² выбран из атома водорода и линейного или разветвленного C₁-C₃ алкила; и

R³ представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил или трифторметил,

или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Применение по п.1, где указанное лечение включает улучшение дыхательной функции у указанного пациента, при этом указанная дыхательная функция определяется как отношение парциального напряжения кислорода в артериальной крови (PaO₂) к фракции O₂ на вдохе (FiO₂).

3. Применение по п.1 или 2, где у указанного пациента значение парциального напряжения кислорода в артериальной крови (PaO₂) к фракции O₂ на вдохе (FiO₂) до лечения по изобретению составляет ниже 400 мм рт.ст., более предпочтительно, между 100 и 300 мм рт.ст. (где 1 мм рт.ст.=0,133 кПа) и/или частота дыхания не менее 30 вдохов/мин без кислородной поддержки.

4. Применение по любому из пп.1-3, где указанное улучшение дыхательной функции включает повышение отношения парциального напряжения кислорода в артериальной крови (PaO₂) к фракции O₂ на вдохе (FiO₂) по меньшей мере на 20%, 50%, 80%, 100%, 120% 150%, 200% или 250% по сравнению с отношением до лечения.

5. Применение по любому из пп.1-4, где у указанного пациента наблюдается лимфоцитопения.

6. Применение по п.4, где указанный пациент является взрослым пациентом (возраст 14 лет и старше) и имеет концентрацию лимфоцитов в крови ниже 1000, ниже 900, ниже 850, ниже 800 или ниже 750 клеток/микролитр, или указанный пациент является ребенком (возраст менее 14 лет) и имеет концентрацию лимфоцитов в крови ниже 3000, ниже 2800, ниже 2500, ниже 2300 или ниже 2000 клеток/микролитр.

7. Применение по любому из пп.1-6, где указанный ингибитор CXCL8 вводят в комбинации с лечением по меньшей мере одним лекарственным средством, выбранным из следующих:

i) противовирусные лекарственные средства, предпочтительно ремдесивир;

ii) жаропонижающие; обезболивающие и противовоспалительные лекарственные средства, предпочтительно нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, кортикостероиды, ингибиторы цитокинов, хемокинов и интерлейкинов, более предпочтительно, выбранные из дексаметазона, парацетамола, анакинры, целекоксиба, преднизолона, преднизолона, метилпреднизолона, пирирона и трамадола;

iii) антибиотики, предпочтительно выбранные из пиперациллина в сочетании с тазобактамом, азитромицином и цефтриаксоном; и

iv) антикоагулянты и антитромботические лекарственные средства, предпочтительно выбранные из эноксапарина и ацетилсалициловой кислоты.

8. Применение, как заявлено в любом из пп.1-7, где указанный ингибитор CXCL8 ингибирует активность CXCL8, опосредованную рецептором CXCR1 или опосредованную как CXCR1, так и CXCR2 рецепторами.

9. Применение, как заявлено в любом из пп.1-8, где указанный ингибитор CXCL8 выбран из:

- 2-(4-изобутилфенил)пропионил метансульфонамида, предпочтительно, R-(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионил метансульфонамида и его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно, его лизиновой соли, и

- 2-(4-трифторметансульфонилокси)фенила]-N-метансульфонил пропионамида, предпочтительно, R(-)-2-(4-трифторметансульфонилокси)фенила]-N-метансульфонил пропионамида и его фармацевтически приемлемых солей, в частности, его натриевой соли.

10. Применение, как заявлено в любом из пп.1-9, где указанный ингибитор CXCL8 представляет собой R-(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионил метансульфонамид, где указанный ингибитор вводят указанному пациенту внутривенно в дозе от 2 до 3 мг/кг массы тела/час, предпочтительно, 2,772 мг/кг массы тела/час, в течение 5 дней.

11. Применение фармацевтической композиции, содержащей (i) ингибитор CXCL8, и (ii) по меньшей мере один инертный фармацевтически приемлемый эксципиент, в лечении пациента с пневмонией, вызванной COVID-19, где указанный ингибитор CXCL8 представляет собой соединение формулы (I):

где

R¹ выбран из линейного или разветвленного C₁-C₆ алкила, бензоила, фенокси и трифторметансульфонилокси;

R² выбран из атома водорода и линейного или разветвленного C₁-C₃ алкила; и

R³ представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил или трифторметил,

или его фармацевтически приемлемую соль.