Соединение на основе оксазолидина и содержащий его селективный агонист андрогенового рецептора Российский патент 2019 года по МПК C07D263/04 C07D263/06 C07D413/04 C07D413/12 A61K31/421 A61P15/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее описание относится к соединению, эффективному в качестве селективного агониста андрогенового рецептора, способу его получения и фармацевтической композиции, содержащей его в фармацевтически эффективном количестве.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Андрогеновый рецептор (AR) представляет собой внутриклеточный рецептор, имеющий андроген, такой как тестостерон или дигидротестостерон, в качестве лиганда, и белок, регулирующий транскрипцию ДНК, который активируется путем связывания лиганда с транслокацией в ядро (Vitam Horm, 55: 309-352, 1999).

Андроген играет ключевую роль в установлении и поддержании мужского фенотипа (Vitam Horm, 43: 145-196, 1986; Endocr Rev 8: 1-28, 1987). Это означает, что андроген играет очень важную роль в дифференциации и росте мужских половых органов, инициации и регулировании сперматогенеза и регулировании сексуального поведения мужчин. Кроме того, андроген также играет важную роль в развитии, связанном с вирилизацией в тканях, отличных от половых органов, например в мышечной, костной ткани, волосах, гортани, коже, жировой ткани или почке (J Endocrinol, 126: 17-25, 1990). Физиологические функции андрогена у женщин явно не выявлены, однако известно, что уровень андрогена в крови уменьшается с возрастом, что приводит к таким симптомам, как пониженное(ая) половое влечение и сексуальность, нехватка жизнеспособности, пониженное чувство счастья, уменьшенная минеральная плотность костей у женщин после менопаузы и тому подобные (J Clin Endocrinol Metab, 81: 2759-2763, 1996; J Clin Endocrinol Metab 84: 1886-1892, 1999; J Steroid Biochem Mol Biol, 69: 177-184, 1999). Следовательно, снижение андрогена может послужить причиной множества заболеваний у мужчин и женщин, например замедленному половому созреванию у мальчиков, анемии, остеопорозу, наследственному ангионевротическому отеку, эндометриозу, эстроген-рецептор-положительному раку молочной железы, заболеваний, связанных с мышцами, ухудшения мужской репродуктивной способности и тому подобным (J Pharmocol Exp Ther, 304: 1334-1340, 2003).

Современная андроген-заместительная терапия представляет собой часто используемую терапию, которая обладает эффектами в отношении увеличения плотности костей, фактической массы и полового влечения у мужчин и женщин (Menopause, 13: 387-396, 2006: J Clin Endocrinol Metab, 85: 2839-2853, 2000: J Clin Endocrinol Metab, 85: 2670-2677, 2000). Однако эта терапия имеет ограничения в широких клинических испытаниях вследствие потенциальных андрогенных проблем безопасности (N Engl J Med 350: 482-492, 2004). Эта терапия может привести к гепатотоксичности, а также к тяжелым неблагоприятным эффектам: раздражению предстательной железы у мужчин и вирилизму у женщин.

Селективные агонисты андрогенового рецептора (SARM-агонисты) представляют собой лиганды андрогенового рецептора, обладающие тканеселективными эффектами, и демонстрируют положительные терапевтические эффекты в отношении андрогена без раздражения предстательной железы и кожи, и их пероральное введение является возможным (J Clin Endocrinol Metab, 84: 3459-3462, 1999). Иными словами, SARM-агонисты демонстрируют терапевтические эффекты без обычных побочных андрогенных эффектов, таких как гипертрофия предстательной железы, гирсутизм или вирилизм. Эти соединения действуют на андрогеновые рецепторы тканеселективным образом с увеличением их активностей, демонстрируя, тем самым, андрогенные эффекты с исключением или ослаблением негативных или нежелательных андрогенных свойств. Соответственно, эти соединения являются эффективными в лечении и предупреждении заболеваний или состояний, симптомы которых можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенных активностей андрогеновых рецепторов, то есть расстройств, включающих перечисленные ниже:

а) симптомы, ассоциированые с андрогенным ухудшением у мужчины, например сексуальная дисфункция, пониженное половое влечение, мужская эректильная дисфункция, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения когнитивной способности и настроения, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, б) симптомы, ассоциированые с андрогенным ухудшением у женщины, например сексуальная дисфункция, пониженное половое влечение, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения когнитивной способности и настроения, депрессии, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак молочной железы, рак матки и рак яичников, в) расстройство, вызывающее истощение мышц вследствие старения, перелома кости, тяжелых ожогов, терминальной стадии почечной недостаточности, рака, СПИДа, хронической обструктивной болезни легких, инсульта и тому подобных, и г) остеопениия, остеопороз, дистрофия мышц, вызванная уменьшением числа или массы мышечных клеток, мышечная дистрофия, послеоперационная атрофия мышц, нервно-мышечное заболевание, вызванное расстройством нейромедиаторной системы, ревматизм, саркопеническое ожирение и тому подобное.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая задача

В связи с указанным выше, авторы настоящего изобретения получили новые селективные агонисты андрогенового рецептора и их фармацевтически приемлемые соли и обнаружили, что эти соединения связываются с андрогеновыми рецепторами, активируя их активности, и, таким образом, эти соединения можно эффективно использовать для лечения множества заболеваний или состояний, симптомы которых можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогена.

Техническое решение

Аспект настоящего изобретения относится к соединению на основе оксазолидина, эффективному в качестве селективного агониста андрогенового рецептора, способу его получения и фармацевтической композиции, содержащей его в фармацевтически эффективном количестве.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей агонисты андрогенового рецептора и их фармацевтически приемлемые соли для лечения и предупреждения заболеваний или состояний, симптомы которых можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогена.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к оздоровительной функциональной пищевой композиции, содержащей соединение на основе оксазолидина для предупреждения и/или улучшения заболеваний или состояний, которые можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогена.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и предупреждения заболеваний или состояний, симптомы которых можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогена, путем использования агонистов андрогенового рецептора и их фармацевтически приемлемых солей.

Лучший вариант осуществления изобретения

Аспект настоящего изобретения относится к соединению следующей ниже химической формулы 1, его изомеру или его фармацевтически приемлемой соли:

химическая формула 1

в химической формуле 1 R₁ представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2 или химической формулы 3,

R₂ представляет собой водород, оксо или C₁-С₆алкил,

R₃ и R₄ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С₁-С₆алкила,

R₅ и R₆ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена и С₁-С₆алкила,

R₇ представляет собой галоген, циано или нитро,

С₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена;

химическая формула 2

-X(CH₂)nR₈

в химической формуле 2 X представляет собой О, N, S или S(O)₂,

R₈ представляет собой водород, С₃-С₇гетероцикл, содержащий атом азота, арил или гетероарил, имеющий атом азота,

гетероцикл, арил или гетероарил каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксииминогруппы, С₁-С₆алкоксииминогруппы, (CH₂)_pNR₁₀R₁₁, (CH₂)_pNC(O)R₁₀, (CH₂)_pNC(O)OR₁₀, (CH₂)_pNC(O)NR₁₀R₁₁, (CH₂)_pC(O)NR₁₀R₁₁, (CH₂)_pNS(O)₂R₁₀, (CH₂)_pS(O)₂R₁₀, (CH₂)_pC(O)OR₁₀, , и

p представляет собой целое число 0 или 1,

R₁₀ и R₁₁ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, пирролидинила и фенила,

С₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, циано и галогена,

n равен 0 или 1;

химическая формула 3

в химической формуле 3 Y представляет собой С или N,

m представляет собой целое число 0, 1 или 2,

R₉ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, оксо, гидрокси, С₁-С₆алкила, циано, C(O)R₁₂, C(O)OR₁₂, C(O)NR₁₂R₁₃, S(O)₂R₁₂, NC(O)R₁₃, NR₁₂R₁₃ и NC(O)OR₁₂,

R₁₂ и R₁₃ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкила, и

С₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена и циано.

В воплощении настоящего изобретения в химической формуле 1 R₂ представляет собой водород, оксо или С₁-С₆алкил,

R₃ и R₄ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С₁-С₆алкила.

R₅ и R₆ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена и C₁-С₆алкила,

R₇ представляет собой галоген, циано или нитро, и

С₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения каждый из R₃ и R₄ в химической формуле 1 может независимо содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкил может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и галогена, и R₇ может представлять собой галоген, циано или нитро.

В воплощении настоящего изобретения R₁ в химической формуле 1 может представлять собой заместитель, имеющий химическую формулу 2 или химическую формулу 3.

Если R₁ в химической формуле 1 относится к соединению, имеющему заместитель химической формулы 2, то химическая формула 2 может быть определена следующим образом:

химическая формула 2

-X(CH₂)nR₈

в химической формуле 2 X представляет собой О, N, S или S(O)₂,

R₈ представляет собой водород, С₃-С₇ гетероцикл, содержащий атом азота, арил или гетероарил, содержащий атом азота,

гетероцикл, арил или гетероарил каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, С₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксииминогруппы, C₁-С₆алкоксииминогруппы, (CH₂)_pNR₁₀R₁₁, (CH₂)_pNC(O)R₁₀, (CH₂)_pNC(O)OR₁₀, (CH₂)_pNC(O)NR₁₀R₁₁, (CH₂)_pC(O)NR₁₀R₁₁, (CH₂)_pNS(O)₂R₁₀, (CH₂)_pS(O)₂R₁₀, (CH₂)_pC(O)OR₁₀, , и ,

p представляет собой целое число 0 или 1,

R₁₀ и R₁₁ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, пирролидинила и фенила,

С₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, циано и галогена, и

n равен 0 или 1.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения в R₈ в химической формуле 2 гетероцикл может представлять собой пиперидин, арил может представлять собой фенил, и гетероарил может представлять собой пиридин.

Кроме того, если R₁ в химической формуле 1 относится к соединению, имеющему заместитель химической формулы 3, то химическая формула 3 может быть определена следующим образом:

химическая формула 3

в химической формуле 3 Y представляет собой С или N,

m представляет собой целое число 0, 1 или 2,

R₉ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, оксо, гидрокси, С₁-С₆алкила, циано, C(O)R₁₂, C(O)OR₁₂, C(O)NR₁₂R₁₃, S(O)₂R₁₂, NC(O)R₁₃, NR₁₂R₁₃ и NC(O)OR₁₂,

R₁₂ и R₁₃ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкила, и

C₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена и циано.

В дальнейшем, если не указано иное, соединение химической формулы 1 в качестве активного ингредиента терапевтического агента включает все свои фармацевтически приемлемые соли и изомеры, и эти соединения следует толковать как включенные в объем настоящего изобретения. Однако, для удобства все эти соединения в настоящем описании представлены просто как 'соединение химической формулы 1'. Изомер может быть в виде рацемической смеси, энантиомера, диастереомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров.

Далее кратко описана использованная в настоящем описании терминология.

Использованный в настоящем описании термин 'фармацевтически приемлемая соль' относится к соли соединения, которая не вызывает значительного раздражения организма, в который ее вводят, и не подавляет биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтические соли включают соли присоединения кислоты, образованные кислотами, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, содержащие фармацевтически приемлемый анион, например неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота или тому подобные, органической карбоновой кислотой, такой как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота или тому подобные, и сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или тому подобные. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают соль щелочного металла или соль щелочно-земельного металла, образованные с использованием лития, натрия, калия, кальция, магния или тому подобных; соли аминокислот, таких как лизин, аргинин, гуанидин или тому подобных; и органические соли, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, трис(гидроксиметил)метиламина, диэтаноламина, холина, триэтиламина или тому подобных.

Использованный в настоящем описании термин 'изомер' относится к соединению по настоящему изобретению или его соли, которое(ая) имеет такую же химическую формулу или молекулярную формулу, однако обладает оптическим или стерическим отличиями. Изомер и его соль, и смесь изомеров (рацемическая смесь) также включены в объем настоящего изобретения.

Использованный в настоящем описании термин 'арил' относится к карбоциклической (например, фенильной) группе, которая имеет конъюгированную пи-электронную систему и по меньшей мере одно кольцо. Этот термин включает моноциклическую группу или полициклическую группу с конденсированными кольцами (то есть, кольцами, имеющими общие пары атомов углерода).

Использованный в настоящем описании термин 'гетероарил' относится к гетероциклической арильной группе, которая имеет конъюгированную пи-электронную систему и по меньшей мере одно кольцо, и его примерами являются фуран, тиофен, пиррол, имидазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тетразол, тиазол, имидазол, пиразол, изотиазол, триазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин и так далее, которые однако не ограничивают его.

Использованный в настоящем описании термин 'алкил' относится к алифатической углеводородной группе. Алкильная группировка может представлять собой 'насыщенную алкильную' группу, не содержащую алкеновую или алкиновую группировку, или 'ненасыщенную алкильную' группу, содержащую по меньшей мере одну алкеновую или алкиновую группировку. 'Алкеновая' группировка относится к группе, состоящей из по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связи, а 'алкиновая' группировка относится к группе, состоящей из по меньшей мере одной углерод-углеродной тройной связи. Алкильная группировка, независимо от того, является ли она насыщенной или ненасыщенной, может быть разветвленной, линейной или циклической.

Использованный в настоящем описании термин 'гетероцикл' относится к группе, в которой циклический углерод заменен кислородом, азотом, серой и так далее, и эта группа может содержать любую двойную связь. Примерами гетероцикла могут быть пирролин, пирролидин, тетрагидрофуран, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, пиран, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин и так далее, которые однако не ограничивают его.

Термины, отличающиеся от описанных выше терминов, можно толковать как имеющие значение, которое обычно понятно специалистам в области техники, к которой относится настоящее изобретение.

Согласно воплощению настоящего изобретения R₁ в химической формуле 1 может представлять собой заместитель следующей химической формулы 2, и может представлять собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих ниже соединений, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль:

4-(5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

метил-4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензоат,

4-(5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензойная кислота,

4-(5-((3,4-дифторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-циано-2-фторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((2-хлор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

2-(трифторметил)-4-(2-(трифторметил)-5-((2,4,5-трифторфенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

4-(5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

1-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)мочевина,

1-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-3-метил мочевина,

4-(5-((4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

4-(5-(((4-хлорфенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((3-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(((4-цианофенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

4-(5-((3-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N-метилбензамид,

4-(5-((2-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N,N-диметилбензамид,

4-(5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

метил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

2-(трифторметил)-4-(2-(трифторметил)-5-((4-(трифторметил)фенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

4-(5-((4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)метансульфонамид,

3-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-1,1-диметилмочевина,

этил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

изопропил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

фенил(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

5-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

5-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

4-(5-((3-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

2-амино-N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)пирролидин-2-карбоксамид,

2-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)уксусная кислота,

4-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

N-(4-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

5-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

4-(5-((4-хлорфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(феноксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((пиридин-3-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((3-(3,4-дихлорфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

4-((3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

5-((3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин,

4-(5-((4-(гидроксиметил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(((2-хлорпиридин-4-ил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

3-(3-метил-4-нитрофенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин,

оксим (Е)-4-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,

2-хлор-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

2-хлор-4-(5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

5-((3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

2-хлор-4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

2-хлор-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,

2-хлор-3-метил-4-(5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

5-((3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

2-хлор-4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,

5-(((6-бромпиридин-3-ил)окси)метил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин,

4-(((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

4-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

2-хлор-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

2-хлор-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,

4-(5-((4-((Е)-(метоксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

оксим (Е)-4-((3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,

(трет-бутил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)карбамат,

4-(5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)ацетамид,

1-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)мочевина,

1-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)-3-метилмочевина,

метил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)карбамат,

N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-2-гидроксиацетамид,

2-циано-N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

2-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензамид,

4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-циано-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((2-амино-4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

метил-(5-циано-2-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

4-(5-(((4-цианофенил)амино)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(((4-цианофенил)амино)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(4-амино-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-ацетамидо-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-цианофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(2-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(2,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(6-цианопиридин-3-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-метоксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-циано-2-(трифторметил)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-циано-2,6-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(3-хлор-4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-циано-2,5-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дицианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-циано-2-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-циано-2,3,5,6-тетрафторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N,3-бис(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-циано-2-этилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(2-хлор-4-циано-6-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(2-хлор-4-нитрофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-амино-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-ацетамидо-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

метил(3-хлор-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамат,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

метил-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамат,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-пропионамидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-изобутиламидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)-N-(4-уреидофенил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-цианоацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-(2-аминоацетамидо)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

4-(5-(((4-цианофенил)сульфонил)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

трет-бутил-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид и

N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид.

Согласно воплощению настоящего изобретения R₁ в химической формуле 1 может представлять собой заместитель следующей химической формулы 3, и может представлять собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих ниже соединений, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль:

4-(5-(4-изоцианопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

метил-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбонитрил,

4-(5-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

трет-бутил-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат,

метил-4-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат

метил-4-(3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

метил-(2-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)этил)карбамат,

4-(5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-трифторметил)бензонитрил,

1-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил)пиперидин-4-карбонитрил,

1-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-карбоксамид,

этил-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксамид,

метил-4-(3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

метил-4-(3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

метил-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)-1,4-диазепан-1 -карбоксилат и

метил-((R)-1-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамат.

Согласно воплощению настоящего изобретения R₁ в химической формуле 1 может представлять собой заместитель следующей химической формулы 2, и может представлять собой изомер соединения, выбранного из группы, состоящей из следующих ниже соединений, или его фармацевтически приемлемую соль:

4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2S,5R)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2S,5R)-5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5R)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

метил-4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензоат,

4-((2R,5S)-5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензойная кислота,

4-((2R,5S)-5-((3,4-дифторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-циано-2-фторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((2-хлор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

2-(трифторметил)-4-((2R,5S)-2-(трифторметил)-5-((2,4,5-трифторфенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)мочевина,

1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-3-метилмочевина,

4-((2R,5S)-5-((4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2S,5R)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2S,5R)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

4-((2R,5S)-5-(((4-хлорфенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((3-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(((4-цианофенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(4-(((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

4-(2R,5S)-5-((3-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N-метилбензамид,

4-((2R,5S)-5-((2-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N,N-диметилбензамид,

4-((2S,5S)-5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

метил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

2-(трифторметил)-4-((2R,5S)-2-(трифторметил)-5-((4-(трифторметил)фенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)метансульфонамид,

3-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-1,1-диметилмочевина,

этил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

изопропил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

фенил(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

5-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

5-(((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

4-((2R,5S)-5-((3-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

2-амино-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

(S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)пирролидин-2-карбоксамид,

2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)уксусная кислота,

4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

N-(4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

5-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-хлорфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(феноксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((пиридин-3-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(S)-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(((2R,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

4-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

5-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

(2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин,

4-((2R,5S)-5-((4-(гидроксиметил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(((2-хлорпиридин-4-ил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин,

оксим (Е)-4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,

2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

2-хлор-4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

5-(((2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,

2-хлор-3-метил-4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

5-(((2R,5S)-3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,

(2R,5S)-5-(((6-бромпиридин-3-ил)окси)метил)-3-(3-метил-4-нитронил)-2-(трифторметил)оксазолидин,

4-((2S,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(((2S,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

4-(((2S,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

2-хлор-4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

2-хлор-4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(метоксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

оксим (Е)-4-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,

(трет-бутил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)карбамат,

4-((2R,5S)-5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)ацетамид,

1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)мочевина,

1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)-3-метилмочевина,

метил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)карбамат,

N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-2-гидроксиацетамид,

2-циано-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензамид,

4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-циано-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((2-амино-4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

метил-(5-циано-2-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

4-((2R,5R)-5-(((4-цианофенил)амино)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5R)-5-(((4-цианофенил)амино)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(2R,5S)-N-(4-амино-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-ацетамидо-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-цианофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(2-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(2,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-метоксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-циано-2-(трифторметил)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-циано-2,6-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(3-хлор-4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-циано-2,5-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дицианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-циано-2-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-циано-2,3,5,6-тетрафторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N,3-бис(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2S,5S)-N-(4-циано-2-этилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(2-хлор-4-циано-6-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(2-хлор-4-нитрофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-амино-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-ацетамидо-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

метил-(3-хлор-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамат,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

метил-(4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамат,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-пропионамидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-изобутиламидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)-N-(4-уреидофенил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-цианоацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-(2-аминоацетамидо)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

4-((2R,5S)-5-(((4-цианофенил)сульфонил)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

трет-бутил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид и

(2R,5S)-N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид.

Согласно воплощению настоящего изобретения R₁ в химической формуле 1 может представлять собой заместитель следующей химической формулы 3, и может представлять собой изомер соединения, выбранного из группы, состоящей из следующих ниже соединений, или его фармацевтически приемлемую соль:

4-((2N,5S)-5-(4-изоцианопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

метил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбонитрил,

4-((2R,5S)-5-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

трет-бутил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат,

метил-4-((2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат

метил-4-((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

метил-(2-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)этил)карбамат,

4-((2R,5S)-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-трифторметил)бензонитрил,

1-(((2R,5R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил)пиперидин-4-карбонитрил,

1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-карбоксамид,

этил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксамид,

метил-4-((2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

метил-4-((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

метил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)-1,4-диазепан-1 -карбоксилат и

метил-((R)-1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамат.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения химической формулы 1. Специалисты в области настоящего изобретения получат соединение, основанное на структуре с химической формулой 1, с помощью различных способов, и все эти способы следует толковать как включенные в объем настоящего изобретения. Это означает, что соединение химической формулы 1 может быть получено в пределах объема настоящего изобретения путем произвольных комбинаций различных способов синтеза, раскрытых в настоящем описании или раскрытых в предшествующем уровне техники. Таким образом, способ получения по настоящему изобретению не ограничен способами, описанными ниже.

Согласно воплощению настоящего изобретения способ получения соединения химической формулы 1 может включать стадии, соответствующие следующей ниже реакционной схеме 1; более конкретно, способ получения соединения химической формулы 1а может включать стадии:

получение соединения химической формулы 5 из фторбензольного соединения химической формулы 4 посредством реакции замещения и

получение соединения химической формулы 1а из соединения химической формулы 5 посредством реакции циклодегидратирования с альдегидом, кетоном или его предшественником:

химическая формула 4

химическая формула 5

химическая формула 1а

,

в химической формуле 1а R₁ представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2,

R₂ представляет собой водород,

химическая формула 2

-X(CH₂)nR₈

в химической формуле 2 X представляет собой О, n равен 0, R₈ представляет собой водород,

R₃ и R₄ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С₁-С₆алкила,

R₅ и R₆ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена и C₁-С₆алкила,

R₇ представляет собой галоген, циано или нитро, и

С₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена.

Реакционная схема 1

химическая формула 4 химическая формула 5 химическая формула 1а

(Заместители, которые в указанных выше химических формулах конкретно не определены, являются такими же, как заместители, определенные в химической формуле 1)

Согласно воплощению настоящего изобретения способ получения соединения химической формулы 1 может включать стадии, соответствующие следующей ниже реакционной схеме 2; более конкретно, этот способ дополнительно может включать стадию получения соединения химической формулы 1b из соединения химической формулы 1а, полученного в реакционной схеме 1, через мезилат с помощью фенола или тиофенола.

Более конкретно, способ получения соединения химической формулы 1 может включать стадии, соответствующие следующей ниже реакционной схеме 2, и этот способ включает стадии:

получение соединения химической формулы 5 из фторбензольного соединения химической формулы 4 посредством реакции замещения,

получение соединения химической формулы 1а из соединения химической формулы 5 посредством реакции циклодегидратирования с альдегидом, кетоном или его предшественником и

получение соединения химической формулы 1b из соединения химической формулы 1а через мезилат с помощью фенола или тиофенола.

химическая формула 4

химическая формула 5

химическая формула 1а

в химической формуле 1а R₁ представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2,

R₂ представляет собой водород,

химическая формула 2

-X(CH₂)nR₈

в химической формуле 2 X представляет собой О, n равен 0, R₈ представляет собой водород,

R₃ и R₄ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С₁-С₆алкила,

R₅ и R₆ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена и С₁-С₆алкила,

R₇ представляет собой галоген, циано или нитро,

С₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена,

химическая формула 1b

в химической формуле 1b R₁ представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2, R₂ представляет собой водород,

R₃ и R₄ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С₁-С₆алкила,

R₅ и R₆ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена и C₁-С₆алкила,

R₇ представляет собой галоген, циано или нитро,

С₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена;

химическая формула 2

-X(CH₂)nR₈

в химической формуле 2 X представляет собой О или S, n представляет собой целое число 0 или 1,

R₈ представляет собой водород, С₃-С₇гетероцикл, содержащий атом азота, арил или гетероарил, содержащий атом азота,

гетероцикл, арил или гетероарил каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, C₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксииминогруппы, С₁-С₆алкоксииминогруппы, (CH₂)_pNR₁₀R₁₁, (CH₂)_pNC(O)R₁₀, (CH₂)_pNC(O)OR₁₀, (CH₂)_pNC(O)NR₁₀R₁₁, (CH₂)_pC(O)NR₁₀R₁₁, (CH₂)_pNS(O)₂R₁₀, (CH₂)_pS(O)₂R₁₀, (CH₂)_pC(O)OR₁₀, , и

p представляет собой целое число 0 или 1,

R₁₀ и R₁₁ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, пирролидинила и фенила,

С₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, циано и галогена, и

n равен 0 или 1.

Реакционная схема 2

химическая формула 4 химическая формула 5 химическая формула 1а

(Заместители, которые в указанных выше химических формулах конкретно не определены, являются такими же, как заместители, определенные в химической формуле 1)

Согласно воплощению настоящего изобретения способ получения соединения химической формулы 1 может включать стадии, соответствующие следующей ниже реакционной схеме 3; более конкретно, этот способ стадии: получение соединения химической формулы 6 из соединения химической формулы 1а, полученного в реакционной схеме 1, и получение соединения химической формулы 1с путем взаимодействия соединения химической формулы 6 с силановым соединением с последующей кислотной обработкой.

Более конкретно, этот способ получения включает стадии:

получение соединения химической формулы 5 из фторбензольного соединения химической формулы 4 посредством реакции замещения,

получение соединения химической формулы 1а из соединения химической формулы 5 посредством реакции циклодегидратирования с альдегидом, кетоном или его предшественником,

получение соединения химической формулы 6 из соединения химической формулы 1а посредством реакции окисления и

получение соединения химической формулы 1с путем взаимодействия соединения химической формулы 6 с силановым соединением с последующей кислотной обработкой.

химическая формула 4

химическая формула 5

химическая формула 1а

в химической формуле 1а R₁ представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2,

R₂ представляет собой водород,

химическая формула 2

-X(CH₂)nR₈

в химической формуле 2 X представляет собой О, n равен 0, R₈ представляет собой водород,

R₃ и R₄ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С₁-С₆алкила,

R₅ и R₆ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена и С₁-С₆алкила,

R₇ представляет собой галоген, циано или нитро,

С₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена,

химическая формула 6

химическая формула 1с

в химической формуле 1с R₁ представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2,

R₂ представляет собой С₁-С₆алкил, и С₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена,

химическая формула 2

-X(CH₂)nR₈

в химической формуле 2 X представляет собой О, n равен 0, R₈ представляет собой водород,

R₃ и R₄ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С₁-С₆алкила,

R₅ и R₆ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена и С₁-С₆алкила,

R₇ представляет собой галоген, циано или нитро, и

C₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена.

Реакционная схема 3

химическая формула 4 химическая формула 5 химическая формула 1а

(Заместители, которые в указанных выше химических формулах конкретно не определены, являются такими же, как заместители, определенные в химической формуле 1)

В другом конкретном воплощении настоящего изобретения способ получения соединения химической формулы 1 может включать стадии, соответствующие следующей ниже реакционной схеме 4; более конкретно, этот способ включает стадии:

получение соединения химической формулы 7 из фторбензольного соединения химической формулы 4 посредством реакции замещения,

получение соединения химической формулы 8 из соединения химической формулы 7 посредством реакции циклодегидратирования с альдегидом, кетоном или его предшественником и

получение соединения химической формулы 1d из соединения химической формулы 8 посредством реакции образования амида с использованием амина.

химическая формула 4

химическая формула 7

химическая формула 8

химическая формула 1d

в химической формуле 1d R₁ представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2 или химической формулы 3,

R₂ представляет собой оксогруппу,

R₃ и R₄ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С₁-С₆алкила,

R₅ и R₆ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена и С₁-С₆алкила,

R₇ представляет собой галоген, циано или нитро, и

С₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена;

химическая формула 2

-X(CH₂)nR₈

в химической формуле 2 X представляет собой N, n представляет собой целое число 0 или 1,

R₈ представляет собой водород, С₃-С₇ гетероцикл, содержащий атом азота, арил или гетероарил, содержащий атом азота,

гетероцикл, арил или гетероарил каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, С₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксииминогруппы, С₁-С₆алкоксииминогруппы, (CH₂)_pNR₁₀R₁₁, (CH₂)_pNC(O)R₁₀, (CH₂)_pNC(O)OR₁₀, (CH₂)_pNC(O)NR₁₀R₁₁, (CH₂)_pC(O)NR₁₀R₁₁, (CH₂)_pNS(O)₂R₁₀, (CH₂)_pS(O)₂R₁₀, (CH₂)_pC(O)OR₁₀, , и

p представляет собой целое число 0 или 1,

R₁₀ и R₁₁ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, пирролидинила и фенила, и

С₁-С₆акил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, циано и галогена, химическая формула 3

в химической формуле 3 Y представляет собой С или N,

m представляет собой целое число 0, 1 или 2,

R₉ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, оксо, гидрокси, C₁-С₆алкила, циано, C(O)R₁₂, C(O)OR₁₂, C(O)NR₁₂R₁₃, S(O)₂R₁₂, NC(O)R₁₃, NR₁₂R₁₃ и NC(O)OR₁₂,

R₁₂ и R₁₃ каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкила, и

С₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена и циано.

Реакционная схема 4

химическая формула 4 химическая формула 7 химическая формула 8

(Заместители, которые в указанных выше химических формулах конкретно не определены, являются такими же, как заместители, определенные в химической формуле 1)

Соединение химической формулы 1 по настоящему изобретению имеет структуру, которая отличается от структур известных агонистов андрогенового рецептора, и, как показано в следующих ниже экспериментальных примерах, это соединение обладает превосходными агонистическими эффектами на андрогеновые рецепторы, и, следовательно, его можно применять для лечения и предупреждения заболеваний или состояний, симптомы которых можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогенового рецептора, то есть множества связанных с гормоном заболеваний, болезней, вызывающих истощение мышц, и остеопороза у мужчин и женщин.

При этом, согласно еще одному воплощению настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция, содержащая описанное выше соединение химической формулы 1, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, для лечения и предупреждения заболеваний или состояний, симптомы которых можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогенового рецептора, то есть расстройств, включающих перечисленные ниже.

Заболевания, симптомы которых можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогенового рецептора, могут быть выбраны из группы, состоящей из сексуальной дисфункции, пониженного полового влечения, мужской эректильной дисфункции, гипогонадизма, саркопении, дистрофии мышц, вызванной уменьшением числа или массы мышечных клеток, кахексии, мышечной дистрофии, послеоперационной атрофии мышц, нервно-мышечного заболевания, вызванного расстройством нейромедиаторной системы, ревматизма, саркопенического ожирения, изменений когнитивной способности и настроения, депрессии, анемии, выпадения волос, ожирения, эндометриоза, рака молочной железы, рака матки, рака яичников, расстройства, вызывающего истощение мышц, остеопении и остеопороза.

Заболевания или состояния, симптомы которых можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогена, могут быть выбраны из группы, состоящей из множества связанных с гормоном заболеваний у мужчин и женщин, сексуальной дисфункции, пониженного полового влечения, мужской эректильной дисфункции, гипогонадизма, саркопении, дистрофии мышц, вызванной уменьшением числа или массы мышечных клеток, кахексии, изменений когнитивной способности и настроения, депрессии, анемии, выпадения волос, ожирения, эндометриоза, рака молочной железы, рака матки, рака яичников, расстройства, вызывающего истощение мышц, остеопении и остеопороза, например одного или более чем одного из перечисленных ниже:

а) заболевания или симптомы, ассоциированые с андрогенным ухудшением у мужчины, например сексуальная дисфункция, пониженное половое влечение, мужская эректильная дисфункция, гипогонадизм, саркопения, возрастная саркопения, остеопения, остеопороз, изменения когнитивной способности и настроения, депрессия, анемия, выпадение волос и ожирение,

б) заболевания или симптомы, ассоциированые с андрогенным ухудшением у женщины, например сексуальная дисфункция, пониженное половое влечение, саркопения, возрастная саркопения, остеопения, остеопороз, изменения когнитивной способности и настроения, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак молочной железы, рак матки и рак яичников,

в) расстройство, вызывающее истощение мышц (вызванное старением, переломом кости, тяжелыми ожогами, терминальной стадией почечной недостаточности, раком, СПИДом, хронической обструктивной болезнью легких, инсультом и тому подобным), и

г) остеопения или остеопороз (например, остеопения или остеопороз, вызванные факторами, отличными от андрогенного ухудшения у мужчины или женщины, например женским гормональным ухудшением), дистрофия мышц, вызванная уменьшением числа или массы мышечных клеток, связанная с раком или хроническим заболеванием кахексия, мышечная дистрофия, послеоперационная атрофия мышц (потеря мышц, вызванная резекцией мышцы и миотомией), нервно-мышечное заболевание, вызванное расстройством нейромедиаторной системы, ревматизм, саркопеническое ожирение и тому подобное.

Фармацевтическую композицию, содержащую соединение химической формулы 1, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, можно применять в обычной лекарственной форме. Лекарственную форму можно вводить в виде различных композиций, например перорально и парентерально вводимых композиций, и композиция может определяться способом ее применения.

Композиция может быть изготовлена в различных пероральных и парентеральных композициях с использованием обычных разбавителей или эксципиентов, таких как наполнитель, увеличивающий объем агент, связующее вещество, увлажняющее вещество, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и тому подобное.

Твердые композиции для перорального введения могут включать таблетки, пилюли, порошки, гранулы и тому подобное. Твердые композиции могут быть изготовлены путем смешивания активного ингредиента по меньшей мере с одним эксципиентом, например с одним или более чем одним, выбранным из группы, состоящей из крахмала, карбоната кальция, сахарозы, лактозы, желатина и тому подобного. Кроме таких простых эксципиентов также могут быть использованы смазывающие вещества, например стеарат магния или тальк. Жидкие композиции для перорального введения могут включать суспензии, растворы для внутреннего применения, эмульсии, сиропы и тому подобное. Кроме широко применяемых простых разбавителей, таких как вода и/или жидкий вазелин, могут быть дополнительно включены различные эксципиенты, например один или более чем один, выбранный из группы, состоящей из увлажняющих веществ, корригентов, ароматизирующих веществ, консервантов и тому подобного, при изготовлении жидких композиций.

Парентеральное введение можно осуществлять внутривенным путем, внутримышечным путем, подкожным путем, внутрибрюшинным путем, интраназальным путем или чрескожным путем. Композиция для парентерального введения может включать стерильные водные растворы, неводные растворы, суспензии, эмульсии, лиофилизированные препараты, суппозитории и тому подобное. Неводный растворитель для получения неводных растворов и суспензионный растворитель для получения суспензий может включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, например оливковое масло, инъецируемый сложный эфир, например этилолеат, и тому подобное. Основа для суппозиториев может включать витепсол, макрогол, твин 61, какао-масло, лауриновое масло, глицерожелатин и тому подобное.

Содержание одного или более активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из соединения химической формулы 1, его изомера и его фармацевтически приемлемой соли, в фармацевтической композиции может быть, например, от 0,001 до 99,9% по массе, от 0,01 до 90% по массе или от 0,1 до 50% по массе, но не ограничивается этим. Это содержание можно контролировать подходящим образом в зависимости от типа композиции, способа введения, цели введения и тому подобного.

Кроме того, для фармацевтической композиции, содержащей соединение химической формулы 1 по настоящему изобретению, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента может быть показано эффективное количество в пределах диапазона введения от примерно 0,1 мг до примерно 1000 мг. Количество для введения или дозу можно вводить один или несколько раз в сутки в зависимости от массы тела пациента, возраста, пола, состояния здоровья, питания, времении введения, способа введения, скорости экскреции и тяжести заболевания, и композицию можно вводить в различных дозах различными способами введения.

Пациентом могут быть млекопитающие, например приматы, в том числе люди, грызуны, в том числе мыши, крысы и тому подобные, в особенности люди. Например, пациентом может быть млекопитающее, например человек, нуждающийся в увеличении андрогенной активности или нуждающийся в предупреждении и/или лечении заболеваний или состояний, которые можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогена.

Согласно еще одному аспекту предложена оздоровительная функциональная пищевая композиция, содержащая одно или более чем одно, выбранное из группы, состоящей из соединения химической формулы 1, его изомера и его фармацевтически приемлемой соли, для увеличения андрогенной активности или для предупреждения и/или улучшения заболеваний или состояний, которые можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогена. Заболевания или состояния, которые можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогена, являются такими, как описано выше.

Эффект изобретения

В настоящем описании предложены новые агонисты андрогенового рецептора и их фармацевтически приемлемые соли, и эти агонисты андрогенового рецептора можно успешно применять в качестве терапевтического и профилактического агента для заболеваний или состояний, опосредованных андрогеновым рецептором, то есть различных связанных с гормоном заболеваний у мужчины и женщины, болезней, вызывающих истощение мышц, остеопороза и тому подобного.

Подробное описание воплощений

Далее для лучшего понимания настоящего изобретения предложены предпочтительные примеры и экспериментальные примеры. Однако эти примеры и экспериментальные примеры приведены для лучшего понимания настоящего изобретения, и не подразумевается, что настоящее изобретение ограничено этими примерами.

Аббревиатуры соединений, использованных в следующих ниже подготовительных примерах и примерах, описаны следующим образом.

трет-Вос: трет-бутоксикарбонил

CsF: фторид цезия

HATU: гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N,N-тетраметилурония

EDC-HCl: гидрохлорид N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида

HOBt: гидроксибензотриазол

K₂CO₃: карбонат калия

LiOH: гидроксид лития

MgSO4: сульфат магния

NaBH₄: борогидрид натрия

NaCl: хлорид натрия

NaH: гидрид натрия

NaOH: гидроксид натрия

NH₄Cl: хлорид аммония

Pd/C: палладий/древесный уголь

Pd(OH)₂/C: гидроксид палладия/древесный уголь

Подготовительный пример 1. Получение (S)-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 2-л колбу добавляли 180 г (952 ммоль) 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила, и туда же добавляли 1 л диметилсульфоксида с последующим перемешиванием. Добавляли 86,72 г (952 ммоль, 1 экв.) (S)-3-аминопропан-1,2-диола и 267,6 мл (1,90 моль, 2 экв.) триэтиламина с последующим перемешиванием при 120°С в течение примерно 16 часов. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом (1 л) и затем промывали водой (1 л) три раза. После разделения слоев водный слой удаляли и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 223 г (90%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (Ацетон-d6, 400МГц) δ 7,66(d, 1Н), 7,17(d, 1Н), 6,99(dd, 1Н), 6,44(s 1Н), 3,87(t, 1Н), 3,59(t, 2Н), 3,51~3,45(m, 1Н), 3,30~3,23(m, 1Н)

Масса [М+Н]: 261,22

Подготовительный пример 2. Получение 4-((2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 50-мл колбу добавляли 20 г (77 ммоль) (S)-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Подготовительном примере 1, и туда же добавляли 600 мл трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 45 мл (384 ммоль, 5 экв.) этилгемиацеталя трифторацетальдегида с последующим перемешиванием при 100°С в течение примерно 5 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, слои разделяли с использованием воды (1 л) и этилацетата (1 л) и затем водный слой удаляли с последующей промывкой 2 н. водным раствором NaOH (1 л). Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии для отделения (2S, 5S)-изомеров, получая, таким образом, 8 г (25%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.66(d, 1Н), 7.02(d, 1Н), 6.89(dd, 1Н), 5.67(q, 1Н), 4.44~4.38(m, 1Н), 3.95~3.90(m, 2Н), 3.84~3.77(m, 1Н), 3.63(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 341,06

Подготовительный пример 3. Получение ((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната

В 50-мл колбу добавляли 1 г (2,94 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Подготовительном примере 2. Туда же добавляли 8 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. К реакционному раствору добавляли 500 мкл (6,47 ммоль, 2,2 экв.) метансульфонилхлорида и 990 мкл (7,06 ммоль, 2,4 экв.) триэтиламина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, слои разделяли с использованием этилацетата (20 мл) и воды (20 мл) и затем органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl. Органический слой дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии с получением 1,15 г (90%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.03(d, 1Н), 6.91 (dd, 1Н), 5.70(q, 1Н), 4.62~4.57(m, 1Н), 4.44(d, 1Н), 4.05(t, 1Н), 3.62(t, 1Н), 3.09(s, 3Н)

Масса [М+Н]: 419,04

Подготовительный пример 4. Получение (S)-3-((3-метил-4-нитрофенил)амино)пропан-1,2-диола

В 100-мл колбе таким же образом как в Подготовительном примере 1 использовали 1 мл (8,2 ммоль) 4-фтор-2-метил-1-нитробензола и 822 мг (9,02 ммоль, 1,1 экв.) (S)-3-аминопропан-1,2-диола, в результате чего получали 1,4 г (75%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 8.04(d, 1Н), 6.44(dd, 1Н), 6.39(d, 1Н), 4.71(br, 1Н), 4.00~3.97(m, 1Н), 3.81~3.78(m, 1Н), 3.67~3.64(m, 1Н), 3.39~3.35(m, 1Н), 3.27~3.23(m, 1Н), 2.59(s, 3Н), 2.34(d, 1Н)

Масса [М+Н]: 227,10

Подготовительный пример 5. Получение ((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанола

Таким же образом как в Подготовительном примере 2 использовали соединение, представляющее собой (S)-3-((3-метил-4-нитрофенил)амино)пропан-1,2-диол, полученный в Подготовительном примере 4, в результате чего получали реакционный продукт, и этот реакционный продукт наносили на колонку с силикагелем для отделения (2R, 5S)-изомеров, получая, таким образом, 400 мг (21%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 8.09(d, 1Н), 6.57(dd, 1Н), 6.52(d, 1Н), 5.56(q, 1Н), 4.77~4.74(m, 1Н), 3.95(dd, 1Н), 3.76(t, 1Н), 3.71(dd, 1Н), 3.58(t, 1Н), 2.64(s, 3Н)

Масса [М+Н]: 307,08

Подготовительный пример 6. Получение ((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната

Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанол, полученный в Подготовительном примере 5, в результате чего получали 302 мг (60%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 8.09(d, 1Н), 6.59(dd, 1Н), 6.53(d, 1Н), 5.61(q, 1Н), 4.90~4.88(m, 1Н), 4.42(dd, 1Н), 4.33(dd, 1Н), 3.87(t, 1Н), 3.57(t, 1Н), 3.00(s, 3Н), 2.64(s, 3Н)

Масса [М+Н]: 385,06

Подготовительный пример 7. Получение (S)-3-((4-нитро-3-(трифторметил)фенил)амино)пропан-1,2-диола

В 100-мл колбе таким же образом как в Подготовительном примере 1 использовали 5 г (23,9 ммоль) 4-фтор-2-трифторметил-1 -нитробензола и 2,18 г (23,9 ммоль, 1,0 экв.) (S)-3-аминопропан-1,2-диола, в результате чего получали 5,8 г (87%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 281,07

Подготовительный пример 8. Получение ((2R,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанола

Таким же образом как в Подготовительном примере 5 использовали соединение, представляющее собой (S)-3-((3-трифторметил-4-нитрофенил)амино)пропан-1,2-диол, полученный в Подготовительном примере 7, в результате чего получали 5,3 г (71%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 361,05

Подготовительный пример 9. Получение ((2R,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната

Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанол, полученный в Подготовительном примере 8, в результате чего получали 302 мг (60%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 439,03

Подготовительный пример 10. Получение трет-бутил-(4-гидроксибензил)карбамата

В 100-мл колбу добавляли 500 мг (4,06 ммоль) 4-гидроксибензиламина, и туда же добавляли 9,4 мл тетрагидрофурана и 4 мл воды с последующим перемешиванием. Затем туда же добавляли 570 мкл (4,06 ммоль, 1,0 экв.) триэтиламина с последующим перемешиванием. К реакционному раствору добавляли 886 мг (4,06 ммоль, 1,0 экв.) ди-трет-бутилдикарбоната с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). После разделения слоев слой промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 550 мг (70%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 224,12

Подготовительный пример 11. Получение 4-((2R,5S)-5-(азидометил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 50-мл колбу добавляли 185 мг (0,442 ммоль) ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метилметансульфоната, полученного на Стадии 1 Примера 7, и 5 мл N,N-диметилформамида с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 40 мг (0,601 ммоль, 1,36 экв.) азида натрия и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 80°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 150 мг (85%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 366,07

Подготовительный пример 12. Получение 4-((2R,5R)-5-(аминометил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мл колбу добавляли 150 мг (0,41 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-(азидометил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Подготовительном примере 11, и туда же добавляли 8 мл метанола с последующим перемешиванием. Добавляли 30 мг (20% масс.) Pd/C и атмосферу заменяли газообразным водородом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции осуществляли фильтрование с использованием целита и фильтрат концентрировали с получением 100 мг (72%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 340,08

Подготовительный пример 13. Получение (S)-3-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)амино)-2-гидроксипропановой кислоты

В 250-мл колбу добавляли 20 г (105,7 ммоль) 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила, и туда же добавляли 106 мл диметилсульфоксида и 46 мл воды с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 13,34 г (126,9 ммоль, 1,2 экв.) (S)-изосерина и 44,6 мл (317,1 ммоль, 3,0 экв.) триэтиламина с последующим перемешиванием при 120°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли 150 мл этилацетата и промывали 200 мл воды три раза. После разделения слоев слой промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 28 г (95%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (Ацетон-d6, 400МГц) δ 7.66(d, 1Н), 7.22(d, 1Н), 7.04(dd, 1Н), 6.49(s, 1Н), 4.43(q, 1Н), 3.72~3.575(m, 2Н)

Масса [М+Н]: 275,06

Подготовительный пример 14. Получение этил-(S)-3-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)амино)-2-гидроксипропаноата

В 250-мл колбу добавляли 28 г (102,1 ммоль) соединения, представляющего собой (S)-3-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)амино)-2-гидроксипропановую кислоту, полученную в Подготовительном примере 13, и 196 мл этанола с последующим перемешиванием. Реакционный раствор охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли 22,3 мл (306,3 ммоль, 3,0 экв.) SOCl₂ и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 100°С в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли 250 мл этилацетата и промывали 200 мл воды. После разделения слоев слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали водным раствором NaCl, затем дегидратировали и сушили над MgSO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 28,7 г (93%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.54(d, 1Н), 6.91(d, 1Н), 6.75(dd, 1Н), 4.87(t, 1Н), 4.40(q, 1Н), 4.30~4.19(m, 2Н), 3.63~3.50(m, 2Н), 3.19(d, 1Н), 1.29(t, 3Н)

Масса [М+Н]: 303,09

Подготовительный пример 15. Получение этил-(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилата

В 250-мл колбу добавляли 28,7 г (94,9 ммоль) соединения, представляющего собой этил-(S)-3-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)амино)-2-гидроксипропаноат, полученный в Подготовительном примере 14, и 150 мл толуола с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 22 мл (190 ммоль, 2,0 экв.) этилгемиацеталя трифторацетальдегида и 3,6 мл (28,5 ммоль, 0,3 экв.) BF₃⋅Et₂O с последующим перемешиванием при 110°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли 250 мл этилацетата и промывали 200 мл воды. После разделения слоев органический слой промывали водным раствором NaCl, затем дегидратировали и сушили над MgSO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении. (2R, 5S)-изомеры отделяли, используя колонку с силикагелем, с получением 16 г (45%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.00(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 5.75(q, 1Н), 5.02(q, 1Н), 4.25-4.19(m, 2Н), 4.02(q, 1Н), 3.85(q, 1Н), 1.25(t, 3Н)

Масса [М+Н]: 383,08

Подготовительный пример 16. Получение этил-(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилата

В 250-мл колбу добавляли 16 г (42,7 ммоль) соединения, представляющего собой этил-(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилат, полученный в Подготовительном примере 15, и 300 мл тетрагидрофурана с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 3 г (128,1 ммоль, 3,0 экв.) LiOH и 30 мл воды с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении, разбавляли 200 мл воды, подкисляли 2 н. соляной кислотой (водный раствор), а затем экстрагировали 100 мл этилацетата дважды. Органический слой промывали 200 мл воды, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 14 г (90%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.71(d, 1Н), 7.01(d, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 5.77(q, 1Н), 5.07(q, 1Н), 4.09~4.05(m, 1Н), 3.92 (q, 1Н)

Масса [М+Н]: 355,04

Подготовительный пример 17. Получение (S)-3-((3-хлор-4-цианофенил)амино)-2-гидроксипропановой кислоты

Таким же образом как в Подготовительном примере 13 использовали 2-хлор-4-фторбензонитрил и (S)-изосерин, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 241,03

Подготовительный пример 18. Получение этил-(S)-3-((3-хлор-4-цианофенил)амино)-2-гидроксипропаноата

Таким же образом как в Подготовительном примере 14 использовали соединение, представляющее собой (S)-3-((3-хлор-4-цианофенил)амино)-2-гидроксипропановую кислоту, полученную в Подготовительном примере 17, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 269,06

Подготовительный пример 19. Получение этил-(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилата

Таким же образом как в Подготовительном примере 15 использовали соединение, представляющее собой этил-(S)-3-((3-хлор-4-цианофенил)амино)-2-гидроксипропаноат, полученный в Подготовительном примере 18, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 349,05

Подготовительный пример 20. Получение (2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты

Таким же образом как в Подготовительном примере 16 использовали соединение, представляющее собой этил-(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилат, полученный в Подготовительном примере 19, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 321,02

Подготовительный пример 21. Получение (S)-2-гидрокси-3-((3-метил-4-нитрофенил)амино)пропановой кислоты

Таким же образом как в Подготовительном примере 13 использовали 4-фтор-2-метил-1-нитробензол и (S)-изосерин, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 241,07

Подготовительный пример 22. Получение этил-(S)-2-гидрокси-3-((3-метил-4-нитрофенил)амино)пропаноата

Таким же образом как в Подготовительном примере 14 использовали соединение, представляющее собой (S)-2-гидрокси-3-((3-метил-4-нитрофенил)амино)пропановую кислоту, полученную в Подготовительном примере 21, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 269,11

Подготовительный пример 23. Получение этил-(2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилата

Таким же образом как в Подготовительном примере 15 использовали соединение, представляющее собой этил-(S)-2-гидрокси-3-((3-метил-4-нитрофенил)амино)пропаноат, полученный в Подготовительном примере 22, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 349,09

Подготовительный пример 24. Получение (2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты

Таким же образом как в Подготовительном примере 16 использовали соединение, представляющее собой этил-(2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилат, полученный в Подготовительном примере 23, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 321,06

Подготовительный пример 25. Получение (S)-3-((3-хлор-4-нитрофенил)амино)-2-гидроксипропановой кислоты

Таким же образом как в Подготовительном примере 13 использовали 2-хлор-4-фтор-1-нитробензол и (S)-изосерин, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 261,02

Подготовительный пример 26. Получение этил-(S)-3-((3-хлор-4-нитрофенил)амино)-2-гидроксипропаноата

Таким же образом как в Подготовительном примере 14 использовали соединение, представляющее собой (S)-3-((3-хлор-4-нитрофенил)амино)-2-гидроксипропановую кислоту, полученную в Подготовительном примере 25, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 289,05

Подготовительный пример 27. Получение этил-(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилата

Таким же образом как в Подготовительном примере 15 использовали соединение, представляющее собой этил-(S)-3-((3-хлор-4-нитрофенил)амино)-2-гидроксипропаноат, полученный в Подготовительном примере 26, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 369,04

Подготовительный пример 28. Получение (2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты

Таким же образом как в Подготовительном примере 16 использовали соединение, представляющее собой этил-(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилат, полученный в Подготовительном примере 27, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 341,01

Подготовительный пример 29. Получение (S)-2-гидрокси-3-((4-нитро-3-(трифторметил)фенил)амино)пропановой кислоты

Таким же образом как в Подготовительном примере 13 использовали 4-фтор-1-нитро-2-(трифторметил)бензол и (S)-изосерин, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 295,05

Подготовительный пример 30. Получение этил-(S)-2-гидрокси-3-((4-нитро-3-(трифторметил)фенил)амино)пропаноата

Таким же образом как в Подготовительном примере 14 использовали соединение, представляющее собой (S)-2-гидрокси-3-((4-нитро-3-(трифторметил)фенил)амино)пропановую кислоту, полученную в Подготовительном примере 29, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 323,08

Подготовительный пример 31. Получение этил-(2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилата

Таким же образом как в Подготовительном примере 15 использовали соединение, представляющее собой этил-(S)-2-гидрокси-3-((4-нитро-3-(трифторметил)фенил)амино)пропаноат, полученный в Подготовительном примере 30, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 403,07

Подготовительный пример 32. Получение (2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты

Таким же образом как в Подготовительном примере 16 использовали соединение, представляющее собой этил-(2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилат, полученный в Подготовительном примере 31, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 375,03

Подготовительный пример 33. Получение ((2S,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанола

Таким же образом как в Подготовительном примере 2 использовали соединение, представляющее собой (S)-3-((3-метил-4-нитрофенил)амино)пропан-1,2-диол, полученный в Подготовительном примере 4, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 306,08

Подготовительный пример 34. Получение ((2S,5S)-3-(3-метил-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната

Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой ((2S,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанол, полученный в Подготовительном примере 33, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 385,06

Подготовительный пример 35. Получение (S)-2-хлор-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)бензонитрила

Таким же образом как в Подготовительном примере 1 использовали 2-хлор-4-фторбензонитрил, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 227,05

Подготовительный пример 36. Получение 2-хлор-4-((2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрила

Таким же образом как в Подготовительном примере 2 использовали соединение, представляющее собой (S)-2-хлор-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)бензонитрил, полученный в Подготовительном примере 35, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 307,04

Подготовительный пример 37. Получение ((2S,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната

Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой 2-хлор-4-((2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил, полученный в Подготовительном примере 36, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 385,02

Подготовительный пример 38. Получение 2-хлор-4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрила

Таким же образом как в Подготовительном примере 5 использовали соединение, представляющее собой (S)-2-хлор-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)бензонитрил, полученный в Подготовительном примере 35, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 307,04

Подготовительный пример 39. Получение ((2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната

Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой 2-хлор-4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил, полученный в Подготовительном примере 38, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 385,02

Подготовительный пример 40. Получение (S)-2-хлор-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-3-метилбензонитрила

Таким же образом как в Подготовительном примере 1 использовали 2-хлор-4-фтор-3-метилбензонитрил, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 241,07

Подготовительный пример 41. Получение 2-хлор-4-((2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрила

Таким же образом как в Подготовительном примере 2 использовали соединение, представляющее собой (S)-2-хлор-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-3-метилбензонитрил, полученный в

Подготовительном примере 40, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 321,05

Подготовительный пример 42. Получение ((2S,5S)-3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната

Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой 2-хлор-4-((2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил, полученный в Подготовительном примере 41, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 399,03

Подготовительный пример 43. Получение 2-хлор-4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрила

Таким же образом как в Подготовительном примере 5 использовали соединение, представляющее собой (S)-2-хлор-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-3-метилбензонитрил, полученный в Подготовительном примере 40, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 321,05

Подготовительный пример 44. Получение ((2R,5S)-3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната

Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой 2-хлор-4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил, полученный в Подготовительном примере 43, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.

Масса [М+Н]: 399,03

Подготовительный пример 45. Получение ((2S,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанола

Таким же образом как в Подготовительном примере 2 использовали соединение, представляющее собой (S)-3-((3-трифторметил-4-нитрофенил)амино)пропан-1,2-диол, полученный в Подготовительном примере 7, в результате чего получали 2 г (35%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 361,05

Подготовительный пример 46. Получение ((2S,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната

Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой ((2S,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанол, полученный в Подготовительном примере 45, в результате чего получали 100 мг (24%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 439,03

Подготовительный пример 47. Получение этил-(2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилата

В 25-мл колбе таким же образом как в Подготовительном примере 15 использовали 100 мг (0,33 ммоль) соединения, представляющего собой этил-(S)-3-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)амино)-2-гидроксипропаноат, полученный в Подготовительном примере 14, в результате чего получали реакционный продукт, и этот продукт наносили на колонку с силикагелем для отделения (2S, 5S)-изомеров, получая, таким образом, 27 мг (21%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.30(d, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 5.70(q, 1Н), 4.88(dd, 1Н), 4.36~4.25(m, 2Н), 4.12~4.08(m, 1Н), 4.02~3.99(m, 1Н), 1.33(t, 3Н)

Масса [М+Н]: 383,08

Подготовительный пример 48. Получение (2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты

В 25-мл колбе таким же образом как в Подготовительном примере 16 использовали 27 мг (0,07 ммоль) соединения, представляющего собой этил-(2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилат, полученный в Подготовительном примере 47, в результате чего получали 11 мг (44%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.71(d, 1Н), 7.04(d, 1Н), 6.92(dd, 1Н), 5.74(q, 1Н), 4.93(t, 1Н), 4.19(t, 1Н), 3.98(dd, 1Н)

Масса [М+Н]: 355,04

Пример 1. Получение 4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 50-мл колбу добавляли 30 г (115 ммоль) (S)-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Подготовительном примере 1, и 600 мл трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 68 мл (575 ммоль, 5 экв.) этилгемиацеталя трифторацетальдегида с последующим перемешиванием при 100°С в течение примерно 5 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разделение слоев осуществляли с помощью воды (1 л) и этилацетата (1 л). Затем водный слой удаляли с последующей промывкой 2 н. NaOH (1 л). Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии для отделения (2R, 5S)-изомеров, получая, таким образом, 15 г (38%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.67(d, 1Н), 6.99(d, 1Н), 6.87(dd, 1Н), 5.57(q, 1Н), 4.79~4.77(m, 1Н), 3.98~3.96(m, 1Н), 3.78(t, 1Н), 3.74~3.70(m, 1Н), 3.59(t, 1Н), 1.87(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 341,06

Пример 2. Получение 4-((2R,5S)-5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 10-мл колбу добавляли 100 мг (0,294 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 1, и 3 мл N,N-диметилформамида с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 13 мг (0,323 ммоль, 1,1 экв.) NaH с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем добавляли 4-бромметил-бензонитрил с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 12 часов.

После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (10 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат отделяли посредством колонки с получением 25 мг (19%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.62(d, 2Н), 7.37(d, 2Н), 6.99(d, 1Н), 6.87(dd, 1Н), 5.57(q, 1Н), 4.88~4.83(m, 1Н), 4.62(s, 2Н), 3.85(t, 1Н), 3.72(qd, 2Н), 3.54(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 456,11

Пример 3. Получение 4-((2S,5R)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Стадия 1. Получение (R)-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 100-мл колбе таким же образом как в Подготовительном примере 1 использовали 1 г (5,29 ммоль) 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила и 722 мг (1,5 экв.) (R)-3-аминопропан-1,2-диола, в результате чего получали 1,1 г (80%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (Ацетон-d6, 400МГц) δ 7.66(d, 1Н), 7.17(d, 1Н), 6.99(dd, 1Н), 6.45(s, 1Н), 3.88(br, 1Н), 3.59(t, 2Н), 3.51~3.46(m, 1Н), 3.29~3.23(m, 1Н)

Масса [М+Н]: 261,22

Стадия 2. Получение 4-((2S,5R)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Добавляли 3 г (11,5 ммоль) соединения, представляющего собой (R)-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 3, и 60 мл трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием. Добавляли 6,8 мл (57,5 ммоль, 5 экв.) этилгемиацеталя трифторацетальдегида с последующим перемешиванием при 100°С в течение примерно 5 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении. После разделения слоев с помощью воды (100 мл) и этилацетата (100 мл) водный слой удаляли с последующей промывкой 2 н. водным раствором NaOH (100 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии для отделения (2S,5R)-изомеров, получая, таким образом, 1,5 г (38%) указанного в заголовке соединения.

760 мг (46%) указанного в заголовке соединения получали таким же образом как в Подготовительном примере 2.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.01(s, 1Н), 6.89(d, 1Н), 5.59(q, 1Н), 4.81 (t, 1Н), 4.02~3.98(m, 1Н), 3.81 (t, 1Н), 3.77~3.71 (m, 1Н), 3.61 (t, 1Н), 1.80(q, 1Н)

Масса [М+Н]: 341,06

Пример 4. Получение 4-((2S,5R)-5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 2 использовали соединение, представляющее собой 4-((2S,5R)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 2 Примера 3, и 4-бромметил-бензонитрил, в результате чего получали 30 мг (20%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.67(d, 1Н), 7.59(d, 2Н), 7.35(d, 2Н), 6.97(d, 1Н), 6.86(dd, 1Н), 5.56(q, 1Н), 4.86~4.81(m, 1Н), 4.60(s, 2Н), 3.83(t, 1Н), 3.71(qd, 2Н), 3.52(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 456,11

Пример 5. Получение 4-((2R,5R)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Стадия 1. Получение (R)-4-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-гидроксипропокси)бензонитрила

В 500-мл колбу добавляли 5 г (24,6 ммоль) (R)-N-глицидилфталимида и 150 мл N,N-диметилформамида с последующим перемешиванием. Добавляли 2,93 г (24,6 ммоль, 1 экв.) 4-цианофенола и 10,2 г (73,8 ммоль, 3 экв.) К₂СО₃ с последующим перемешиванием при 120°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (200 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии с получением 3,37 г (43%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.87-7.85(m, 2Н), 7.75~7.73(m, 2Н), 7.57(d, 2Н), 6.94(d, 2Н), 4.31 (q, 1Н), 4.29~3.96(m, 4Н), 2.87(d, 1Н)

Масса [М+Н]: 323,10

Стадия 2. Получение (R)-4-(3-амино-2-гидроксипропокси)бензонитрила

В 500-мл колбу добавляли 3,37 г (10,5 ммоль) соединения, представляющего собой (R)-4-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-гидроксипропокси)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 5, и 250 мл этанола с последующим перемешиванием при комнатной температуре. К реакционному раствору по каплям добавляли 19,6 мл (262 ммоль, 25 экв.) моногидрата гидразина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении с получением 2,02 г (95%) указанного в заголовке соединения.

Стадия 3. Получение (R)-4-((3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 250-мл колбу добавляли 2,02 г (10,5 ммоль, 1,1 экв.) соединения, представляющего собой (R)-4-(3-амино-2-гидроксипропокси)бензонитрил, полученный на Стадии 2 Примера 5, и 100 мл диметилсульфоксида с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 1,81 г (9,55 ммоль, 1 экв.) 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила и 1,6 мл (11,5 ммоль, 1,2 экв.) триэтиламина с последующим перемешиванием при 60°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (200 мл) три раза. После разделения слоев водный слой удаляли и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 2,6 г (70%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.60(d, 2Н), 7.56(d, 1Н), 7.72(s, 1Н), 6.96(d, 2Н), 6.91(d, 1Н), 6.74(dd, 1Н), 4.91(t, 1Н), 4.31(br, 1Н), 4.12~4.04(m, 2Н), 3.50~3.47(m, 1Н), 3.40~3.37(m, 1Н)

Масса [М+Н]: 362,10

Стадия 4. Получение 4-((2R,5R)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Добавляли 70 мг (0,19 ммоль) соединения, представляющего собой (R)-4-((3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 3 Примера 5, и туда же добавляли 20 мл трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 1 г (1 еа) NaBH₄ с последующим перемешиванием при 100°С. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и подщелачивали 2 н. водным раствором NaOH и экстрагировали 10 мл этилацетата три раза. Экстрагированный раствор концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии для отделения (2R,5R)-изомеров, получая, таким образом, 17 мг (20%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.61(d, 2Н), 7.05(d, 1Н), 6.98(d, 2Н), 6.93(dd, 1Н), 5.72(q, 1Н), 4.73~4.66(m, 1Н), 4.34-4.31 (m, 1Н), 4.23-4.18(m, 1Н), 4.16~4.07(m, 1Н), 3.72~3.66(m, 1Н)

Масса [М+Н]: 442,09

Пример 6. Получение 4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 50-мл колбу добавляли 200 мг (0,478 ммоль) соединения, представляющего собой ((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный в Подготовительном примере 3, и 10 мл N,N-диметилформамида с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 57 мг (0,478 ммоль, 1 экв.) 4-цианофенола и 79 мг (0,574 ммоль, 1,2 экв.) K₂CO₃ с последующим перемешиванием при 120°С в течение примерно 4 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, а затем дегидратировали и сушили над MgSO₄ с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат отделяли колоночной хроматографией с получением 50 мг (24%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.72(d, 1Н), 7.62(d, 2Н), 7.07(d, 1Н), 7.00(d, 2Н), 6.96(dd, 1Н), 5.73(q, 1Н), 4.75~4.68(m, 1Н), 4.36~4.33(m, 1Н), 4.25~4.21(m, 1Н), 4.16~4.12(m, 1Н), 3.74~3.69(m, 1Н)

Масса [М+Н]: 442,09

Пример 7. Получение метил-4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензоата

Стадия 1. Получение ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната

Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой 4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 1, в результате чего получали 6,6 г (90%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.71(d, 1Н), 6.99(d, 1Н), 6.88(dd, 1Н), 5.62(q, 1Н), 4.40(qd, 2Н), 3.90(t, 1Н), 3.56(t, 1Н), 3.01(s, 3Н)

Масса [М+Н]: 419,04

Стадия 2. Получение метил-4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензоата

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и метил-4-гидроксибензоат, в результате чего получали 250 мг (73%) указанного в заголовке соединения

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.96(d, 2Н), 7.71(d, 1Н), 7.01(s, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.81(d, 2H), 5.62(q, 1H), 5.02~5.01 (m, 1H), 4.22(qd, 2H), 3.95(t, 1H), 3.87(s, 3Н), 3.71 (t, 1H)

Масса [М+Н]: 475,10

Пример 8. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-нитрофенол, в результате чего получали 40 мг (36%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 8.19(d, 2Н), 7.73(d, 1Н), 7.03(d, 1Н), 6.92~6.88(m, 3Н), 5.63(q, 1Н), 5.05(m, 1Н), 4.27(pd, 2Н), 3.98(t, 1Н), 3.69(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 462,08

Пример 9. Получение 4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензойной кислоты

В 50-мл колбу добавляли 230 мг (0,485 ммоль) соединения, представляющего собой метил-4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензоат, полученный на Стадии 2 Примера 7, и 5 мл этанола с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 47 мг (1,94 ммоль, 4 экв.) LiOH с последующим перемешиванием при 60°С в течение примерно 8 часов. Реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли 20 мл воды и подкисляли 2 н. соляной кислотой (водный раствор). Этот раствор экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат отделяли колоночной хроматографией с получением 100 мг (45%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 8.01(d, 2Н), 7.72(d, 1Н), 7.02(d, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 6.84(d, 2Н), 5.63(q, 1Н), 5.03(m, 1Н), 4.24(pd, 2Н), 3.96(t, 1Н), 3.71(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 461.09

Пример 10. Получение 4-((2R,5S)-5-((3,4-дифторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 3,4-дифторфенол, в результате чего получали 34 мг (33%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.71(d, 1Н), 7.08~7.01(m, 2Н), 6.90(dd, 1Н), 6.67~6.62(m, 1Н), 6.52~6.49(m, 1Н), 5.61(q, 1Н), 4.99~4.97(m, 1Н), 4.15~4.07(m, 2Н), 3.93(t, 1Н), 3.66(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 453,08

Пример 11. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-циано-2-фторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 3-фтор-4-гидроксибензонитрил, в результате чего получали 50 мг (48%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.39(d, 1Н), 7.32(d, 1Н), 7.02~6.98(m, 2Н), 6.90(dd, 1Н), 5.64(q, 1Н), 5.04~5.02(m, 1Н), 4.29(qd, 2Н), 3.98(t, 1Н), 3.75(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 460,08

Пример 12. Получение 4-((2R,5S)-5-((2-хлор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 2-хлор-4-нитрофенол, в результате чего получали 45 мг (38%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 8.23(dd, 1Н), 8.12(dd, 1Н), 7.69(d, 1Н), 7.02~6.98(m, 2Н), 6.91(dd, 1Н), 5.69(q, 1Н), 5.09~5.07(m, 1Н), 4.35(qd, 2Н), 4.01(t, 1Н), 3.86(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 496,04

Пример 13. Получение 2-(трифторметил)-4-((2R,5S)-2-(трифторметил)-5-((2,4,5-трифторфенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 2,4,5-трифторфенол, в результате чего получали 45 мг (40%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.01(s, 1Н), 6.97~6.78(m, 3Н), 5.63(q, 1Н), 4.98-4.97(m, 1Н), 4.22~4.14(m, 2Н), 3.94(t, 1Н), 3.74(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 471,07

Пример 14. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мл колбу добавляли 45 мг (0,098 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 8, и 5 мл этанола с последующим перемешиванием. 9 мг (20% масс.) Туда же добавляли Pd/C и атмосферу заменяли газообразным водородом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции осуществляли фильтрование с использованием целита и фильтрат концентрировали с получением 42 мг (99%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.00(dd, 1Н), 6.86(d, 1Н), 6.63-6.58(m, 4Н), 5.61(q, 1Н), 4.99~4.93(m, 1Н), 4.12~4.05(m, 2Н), 3.91(dd, 1Н), 3.70(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 432,11

Пример 15. Получение 1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)мочевины

В 10-мл колбу добавляли 60 мг (0,14 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и 2 мл толуола с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 22,6 мг (0,28 ммоль, 2 экв.) цианата калия и 15 мкл (0,196 ммоль, 1,4 экв.) трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием при 60°С в течение примерно 4 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и отделяли посредством колонки с получением 25 мг (37%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.70(6, 1Н), 7.17(d, 2Н), 7.01(s, 1Н), 6.90(d, 1Н), 6.74(d, 2Н), 6.67(s, 1Н), 5.62(q, 1Н), 4.98~4.96(m, 1Н), 4.78(s, 2Н), 4.16~4.08(m, 2Н), 3.93(t, 1Н), 3.69(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 475,11

Пример 16. Получение 1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-3-метилмочевины

Стадия 1. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-изоцианатофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 10-мл колбу добавляли 100 мг (0,232 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и 3 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Этот реакционный раствор охлаждали до 0°С и затем добавляли 69 мг (0,232 ммоль, 1 экв.) трифосгена и 36 мкл (0,255 ммоль, 1,1 экв.) триэтиламина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 24 часов. Этот реакционный раствор концентрировали с получением 90 мг указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 458,09

Стадия 2. Получение 1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-3-метилмочевины

В 10-мл колбу добавляли 90 мг (0,19 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-((4-изоцианатофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 16, и 5 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Добавляли 28 мкл (0,19 ммоль, 1 экв.) триэтиламина и 14 мг (0,19 ммоль, 1 экв.) гидрохлорида метиламина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 14 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали и слои разделяли с помощью этилацетата (10 мл) и воды (10 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором NaCl. Органический слой дегидратировали и сушили над MgSO₄, концентрировали при пониженном давлении и отделяли посредством колонки с получением 20 мг (21%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.68(d, 1Н), 7.13(d, 2Н), 7.00(s, 1Н), 6.89(d, 1Н), 6.75(br, 1Н), 6.68(d, 2Н), 5.62(d, 1Н), 4.95(br, 1Н), 4.13~4.05(m, 2Н), 3.91(t, 1Н), 3.68(t, 1Н), 2.75(d, 3Н)

Масса [М+Н]: 489,13

Пример 17. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Стадия 1. Получение 4-бром-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)бутанамида

В 10-мл колбу добавляли 60 мг (0,14 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и 3 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Добавляли 16,2 мкл (0,14 ммоль, 1 экв.) 4-бромбутирилхлорида и 14 мкл (0,168 ммоль, 1,2 экв.) пиридина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 14 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали и слои разделяли с помощью этилацетата (10 мл) и воды (10 мл). Затем органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором NaCl. Органический слой дегидратировали и сушили над MgSO₄, концентрировали при пониженном давлении и отделяли посредством колонки с получением 80 мг (96%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 580,06

Стадия 2. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 10-мл колбу добавляли 80 мг (0,14 ммоль) соединения, представляющего собой 4-бром-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)бутанамид, полученный на Стадии 1 Примера 17, и 5 мл N,N-диметилформамида с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 7 мг (0,28 ммоль, 2 экв.) NaH с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 4 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl и дегидратировали и сушили над MgSO₄ с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат отделяли посредством колонки с получением 50 мг (70%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.47(d, 2Н), 7.01 (d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.77(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 4.98~4.97(m, 1Н), 4.14(qd, 2Н), 3.92(t, 1Н), 3.79(t, 2Н), 3.70(t, 1Н), 2.57(t, 2Н), 2.13(t, 2Н)

Масса [М+Н]: 500,13

Пример 18. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенол, в результате чего получали 45 мг (40%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 8.40(s, 1Н), 7.99(d, 2Н), 7.11(d, 1Н), 7.66~7.63(m, 1Н), 7.44(td, 1Н), 7.03(d, 1Н), 6.92(d, 2Н), 5.64(q, 1Н), 5.05~5.02(m, 1Н), 4.24(qd, 2Н), 3.97(t, 1Н), 3.72(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 485,10

Пример 19. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-цианофенол, в результате чего получали 116 мг (70%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.72(d, 1Н), 7.57(d, 2Н), 7.02(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.87(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 5.04~5.02(m, 1Н), 4.25~4.18(m, 2Н), 3.96(dd, 1Н), 3.68(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 442,09

Пример 20. Получение 4-((2S,5R)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Стадия 1. Получение ((2S,5R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната

В 50-мл колбе таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой 4-((2S,5R)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 3, в результате чего получали 123 мг (больше 99%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) 7.71(d, 1Н), 6.99(d, 1Н), 6.88(dd, 1Н), 5.62(q, 1Н), 4.94~4.91(m, 1Н), 4.45(dd, 1Н), 4.34(dd, 1Н), 3.90(t, 1Н), 3.58(t, 1Н), 3.01(s, 3Н)

Масса [М+Н]: 419,04

Стадия 2. Получение 4-((2S,5R)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 50-мл колбе таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2S,5R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 20, и 4-цианофенол, в результате чего получали 98,5 мг (62%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.72(d, 1Н), 7.57(d, 2Н), 7.02(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.87(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 4.26~4.18(m, 2Н), 3.98~3.94(m, 1Н), 3.68(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 442,09

Пример 21. Получение 4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Стадия 1. Получение 4-((2S,5R)-5-формил-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мл колбу добавляли 160 мг (0,470 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 1, и 4 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Этот реакционный раствор охлаждали до 0°С, а затем добавляли 481 мг (0,705 ммоль, 1,5 экв.) периодинана Десса-Мартина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 1 часа.

После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl и промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 106,5 мг (66%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 339,05

Стадия 2. Получение 4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мл колбу добавляли 106,5 мг (0,315 ммоль) 4-((2S,5R)-5-формил-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного на Стадии 1 Примера 21, и 2 мл тетрагидрофурана, при перемешивании атмосферу заменяли азотом и вводили 239 мг (1,57 ммоль, 5,0 экв.) CsF. Этот реакционный раствор охлаждали до -78°С и к нему по каплям добавляли 70 мкл (0,473 ммоль, 1,5 экв.) (трифторметил)триметилсилана. Температура реакционного раствора медленно увеличилась до комнатной температуры и этот раствор перемешивали в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли 16 мл этанола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К этому реакционному раствору добавляли 30 мл этилацетата и 30 мл 1 н. соляной кислоты (водный раствор) с последующим перемешиванием и разделением слоев. Водный слой удаляли и органический слой отделяли и дегидратировали и сушили над MgSO₄ с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии для отделения (R)-изомера, получая, таким образом, 13,4 мг (10%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.00(s, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 5.60(q, 1Н), 4.90~4.86(m, 1Н), 4.42~4.38(m, 1Н), 3.88~3.75(m, 2Н), 3.08(d, 1Н)

Масса [М+Н]: 409,05

Пример 22. Получение 4-((2S,5R)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мл колбу добавляли 106,5 мг (0,315 ммоль) 4-((2S,5R)-5-формил-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного на Стадии 1 Примера 21, и 2 мл тетрагидрофурана, при перемешивании атмосферу заменяли азотом и вводили 239 мг (1,57 ммоль, 5,0 экв.) CsF. Реакционный раствор охлаждали до -78°С и к реакционному раствору по каплям добавляли 70 мкл (0,473 ммоль, 1,5 экв.) (трифторметил)триметилсилана. Температура реакционного раствора медленно увеличилась до комнатной температуры и этот раствор перемешивали в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли 16 мл этанола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. В реакционный раствор вводили 30 мл этилацетата и 30 мл 1 н. соляной кислоты (водный раствор) с последующим перемешиванием и разделением слоев. Водный слой удаляли и органический слой отделяли и дегидратировали и сушили над MgSO₄ с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат наносили на колонку для отделения (S)-изомера, получая, таким образом, 14,8 мг (11%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.71(d, 1Н), 6.99(s, 1Н), 6.88(d, 1Н), 5.64(s, 1Н), 4.96(s,1H), 4.05(s, 1Н), 3.93(t, 1Н), 3.66(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 409,05

Пример 23. Получение 4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Стадия 1. Получение 4-((2R,5S)-5-формил-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мл колбе таким же образом как на Стадии 1 Примера 21 использовали соединение. представляющее собой 4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 1, в результате чего получали 254 мг (больше 99%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 339,05

Стадия 2. Получение 4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мл колбу добавляли 254 мг (0,757 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-формил-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 23, и 2 мл тетрагидрофурана, при перемешивании атмосферу заменяли азотом и вводили 576 мг (3,79 ммоль, 5,0 экв.) CsF. Этот реакционный раствор охлаждали до -78°С и к нему по каплям добавляли 0,17 мл (1,34 ммоль, 1,5 экв.) (трифторметил)триметилсилана. Температура реакционного раствора медленно увеличилась до комнатной температуры и этот раствор перемешивали в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли 16 мл этанола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 30 мл этилацетата и 30 мл 1 н. соляной кислоты (водный раствор) с последующим перемешиванием и разделением слоев. Водный слой удаляли и органический слой отделяли и дегидратировали и сушили над MgSO₄ с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии для отделения (R)-изомера, получая, таким образом, 12,4 мг (4%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.01(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 5.60(q, 1Н), 4.90~4.86(m, 1Н), 4.41~4.40(m, 1Н), 3.88~3.75(m, 2Н), 2.94(s, 1Н)

Масса [М+Н]: 409,05

Пример 24. Получение 4-((2R,5S)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мл колбу добавляли 254 мг (0,757 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-формил-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 23, и 2 мл тетрагидрофурана, при перемешивании атмосферу заменяли азотом и вводили 576 мг (3,79 ммоль, 5,0 экв.) CsF. Этот реакционный раствор охлаждали до -78°С и к нему по каплям добавляли 0,17 мл (1,34 ммоль, 1,5 экв.) (трифторметил)триметилсилана. Температура реакционного раствора медленно увеличилась до комнатной температуры и этот раствор перемешивали в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли 16 мл этанола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 30 мл этилацетата и 30 мл 1 н. соляной кислоты (водный раствор) с последующим перемешиванием и разделением слоев. Водный слой удаляли и органический слой отделяли и дегидратировали и сушили над MgSO₄ с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии для отделения (S)-изомера, получая, таким образом, 11,6 мг (4%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.71(d, 1Н), 6.99(s, 1Н), 6.89(d, 1Н), 5.65(q, 1Н), 4.95(t, 1Н), 4.37(s, 1Н), 4.07~4.04(m, 1Н), 3.93(t, 1Н), 3.66(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 409,05

Пример 25. Получение N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамида

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-ацетамидофенол, в результате чего получали 2,56 г (87%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.54(d, 2Н), 7.01 (d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.73(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 4.97(s, 1Н), 4.17~4.07(m, 2Н), 3.92(t, 1Н), 3.68(t, 1Н), 2.13(s, 3Н)

Масса [М+Н]: 474,12

Пример 26. Получение 4-((2R,5S)-5-(((4-хлорфенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-хлортиофенол, в результате чего получали 200 мг (60%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.32~7.25(m, 4Н), 6.93(d, 1Н), 6.82(dd, 1Н), 5.50(q, 1Н), 4.83~4.76(m, 1Н), 3.87(dd, 1Н), 3.40(t, 1Н), 3.29~3.24(m, 1Н), 3.10~3.05(m, 1Н)

Масса [М+Н]: 467,03

Пример 27. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-метоксифенол, в результате чего получали 39,2 мг (37%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.01(d, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 6.08~6.71(m, 4Н), 5.61(q, 1Н), 4.99~4.93(m, 1Н), 4.12~4.07(m, 2Н), 3.94~3.90(m, 1Н), 3.74(s, 1Н), 3.73~3.68(m, 1Н)

Масса [М+Н]: 447,11

Пример 28. Получение 4-((2R,5S)-5-((3-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 3-метоксифенол, в результате чего получали 30,3 мг (29%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.15(t, 1Н), 7.02(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.52(dd, 1Н), 3.37(dd, 1Н), 6.29(t, 1Н), 5.63(q, 1Н), 4.99~4.96(m, 1Н), 4.18~4.10(m, 2Н), 3.93(dd, 1Н), 3.78~3.68(m, 1Н), 3.73(s, 3Н)

Масса [М+Н]: 447,11

Пример 29. Получение 4-((2R,5S)-5-(((4-цианофенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-цианотиофенол, в результате чего получали 88 мг (27%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.67(d, 1Н), 7.53(d, 2Н), 7.36(d, 2Н), 6.95(d, 1Н), 6.85(dd, 1Н), 5.55(q, 1Н), 4.93~4.86(m, 1Н), 3.92(dd, 1Н), 3.48(t, 1Н), 3.39~3.35(m, 1Н), 3.28~3.23(m, 1Н)

Масса [М+Н]: 458,07

Пример 30. Получение N-(4-(((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамида

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный в Подготовительном примере 3, и 4-ацетамидофенол, в результате чего получали 23 мг (40%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.40(d, 2Н), 7.18(br, 1Н), 6.92(dd, 1Н), 6.86(d, 2Н), 5.71~5.68(m, 1Н), 4.68~4.61(m, 1Н), 4.28~4.24(m, 1Н), 4.12~4.07(m, 2Н), 3.68~3.63(m, 1Н), 2.14(s, 3Н)

Масса [М+Н]: 474,12

Пример 31. Получение 4-(2R,5S)-5-((3-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 3-фтор-4-нитрофенол, в результате чего получали 28,5 мг (25%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 8.07(t, 1Н), 7.72(d, 1Н), 7.02(d, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 6.70(dd, 2Н), 5.65~5.61(m, 1Н), 5.07~5.01(m, 1Н), 4.30~4.21 (m, 2Н), 4.00~3.96(m, 1Н), 3.68~3.64(m, 1Н)

Масса [М+Н]: 480,07

Пример 32. Получение 4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N-метилбензамида

Добавляли 100 мг (0,217 ммоль, 1,04 экв.) соединения, представляющего собой 4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензойную кислоту, полученную в Примере 9, и перемешивали вместе с 2 мл N,N-диметилформамида. Туда же добавляли 17,7 мг (0,261 ммоль, 1,25 экв.) гидрохлорида метиламина и добавляли 0,16 мл (0,962 ммоль, 4,6 экв.) N,N-диизопропилэтиламина и 80 мг (0,209 ммоль, 1,0 экв.) HATU с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат отделяли посредством колонки с получением 31 мг (30%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.72~7.64(m, 3H), 7.01 (s, 1Н), 6.89(dd, 1Н), 6.81(d, 2Н), 6.02(br, 1Н), 5.64~5.61(m, 1Н), 5.02~4.99(m, 1Н), 4.24~4.16(m, 2Н), 3.97~3.93(m, 1Н), 3.73~3.69(m, 1Н), 3.00(d, 3H)

Масса [М+Н]: 474,12

Пример 33. Получение 4-((2R,5S)-5-((2-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 2-фтор-4-нитрофенол, в результате чего получали 37 мг (32%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) S 8.04~7.94(m, 2Н), 7.71 (d, 1Н), 7.10~6.99(m, 2Н), 6.91(d, 1Н), 5.64(q, 1Н), 5.08~5.02(m, 1Н), 4.38~4.30(m, 2Н), 4.00(t, 1Н), 3.76(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 480,07

Пример 34. Получение 4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N,N-диметилбензамида

Таким же образом как в Примере 32 использовали 100 мг (0,217 ммоль, 1,04 экв.) соединения, представляющего собой 4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензойную кислоту, полученную в Примере 9, и 2 М диметиламин, в результате чего получали 35 мг (33%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.71(d, 1Н), 3.36(d, 2Н), 7.02(s, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 6.79(d, 2Н), 5.63(q, 1Н), 5.02~4.99(m, 1Н), 4.22~4.09(m, 2Н), 3.94(t, 1Н), 3.69(t, 1Н), 3.05(br, 3H), 2.98(br, 3H)

Масса [М+Н]: 488,13

Пример 35. Получение 4-((2S,5S)-5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный в Подготовительном примере 3, и 4-нитрофенол, в результате чего получали 87 мг (40%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 8.22(d, 2Н), 7.71(d, 1Н), 7.05(s, 1Н), 7.00(d, 2Н), 6.94(d, 1Н), 5.72(q, 1Н), 4.77~4.67(m, 1Н), 4.39~4.35(m, 1Н), 4.28~4.07(t, 1Н), 3.74~3.69(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 462,08

Пример 36. Получение метил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамата

Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и метилхлорформиат, в результате чего получали 21 мг (88%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.25(d, 2Н), 7.01(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.74~6.71(m, 2Н), 6.49(br, 1Н), 5.61(q, 1Н), 4.99~4.95(m, 1Н), 4.16~4.07(m, 2Н), 3.94~3.88(m, 1Н), 3.75~3.68(m, 1Н), 3.74(s, 3Н)

Масса [М+Н]: 490,11

Пример 37. Получение 2-(трифторметил)-4-((2R,5S)-2-(трифторметил)-5-((4-(трифторметил)фенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-(трифторметил)фенол, в результате чего получали 65 мг (50%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.71(d, 1Н), 7.52(d, 2Н), 7.02(d, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 6.86(d, 2Н), 5.63(q, 1Н), 5.05~5.01(m, 1Н), 4.24~4.18(m, 2Н), 4.96(dd, 1Н), 3.70(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 485,08

Пример 38. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Стадия 1. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-((2-гидроксиэтил)амино)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мл колбу добавляли 200 мг (0,464 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 14, и растворяли в 4 мл толуола с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 0,26 мл (0,927 ммоль, 4,0 экв.) триэтиламина и 0,1 мл (1,4 ммоль, 3,0 экв.) 2-бромэтанола с последующим перемешиванием при 100°С в течение 7 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 45 мг (20%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.00(d, 1Н), 6.89(dd, 1Н), 6.66~6.64(m, 2Н), 6.58~6.56(m, 2Н), 5.61 (q, 1Н), 4.95~4.93(m, 1Н), 4.11~4.05(m, 2Н), 3.90(dd, 1Н), 3.81~3.79(m, 2Н), 3.71~3.68(m, 1Н), 3.23~3.22(m, 2Н)

Масса [М+Н]: 476,13

Стадия 2. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мл колбу добавляли 45 мг (0,173 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-((4-((2-гидроксиэтил)амино)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 38, и растворяли в 4 мл толуола с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 0,15 мл (0,12 ммоль, 0,6 экв.) 0,5 М метоксида натрия и 0,1 мл (0,78 ммоль, 4,5 экв.) диэтилкарбоната с последующим перемешиванием при 105°С в течение 7 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 34 мг (40%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.71(d, 1Н), 4.41(d, 2Н), 7.02(s, 1Н), 6.90(d, 1Н), 6.79(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 4.99~4.98(m, 1Н), 4.46(t, 2Н), 4.18~4.12(m, 2Н), 4.00(t, 2Н), 3.93(t, 1Н), 3.71(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 502,11

Пример 39. Получение N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)метансульфонамида

Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и метансульфоновый ангидрид, в результате чего получали 98 мг (82%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.71(t, 1Н), 7.15(d, 1Н), 7.01(dd, 1Н), 6.90(td, 1Н), 6.78(d, 1Н), 6.63~6.58(m, 2Н), 5.63~5.59(m, 1Н), 5.02~4.94(m, 1Н), 3.95~3.89(m, 1Н), 3.70(t, 1Н), 2.93(s, 3Н)

Масса [М+Н]: 510,08

Пример 40. Получение 3-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-1,1-диметилмочевины

Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и N,N-диметилкарбамоилхлорид, в результате чего получали 52 мг (45%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (Ацетон-d₆, 600МГц) δ 7.87(d, 1Н), 7.57(br, 1Н), 7.35~7.33(m, 3H), 7.28(dd, 1Н), 6.70~6.68(m, 2Н), 6.23(q, 1Н), 5.04~5.02(m, 1Н), 4.22(dd, 1Н), 4.14(dd, 1Н), 3.90(dd, 1Н), 2.97(s, 3Н), 2.85(s, 3Н)

Масса [М+Н]: 503,14

Пример 41. Получение этил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамата

Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и этилхлорформиат, в результате чего получали 95 мг (82%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.26(br, 2Н), 7.01(d, 1Н), 6.89(dd, 1Н), 6.90~6.71(m, 2Н), 6.50(br, 1Н), 6.20(q, 1Н), 4.98~4.96(m, 1Н), 4.20~4.10(m, 4Н), 3.91(dd, 1Н), 3.69(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 504,13

Пример 42. Получение изопропил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамата

Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и изопропилхлорформиат, в результате чего получали 100 мг (83%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.26(br, 2Н), 7.01(s, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.73(d, 2Н), 6.38(br, 1Н), 5.62(q, 1Н), 4.98~4.95(m, 2Н), 4.16~4.10(m, 2Н), 3.92(t, 1Н), 3.70(t, 1Н), 1.27(d, 6Н)

Масса [М+Н]: 518,14

Пример 43. Получение фенил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамата

Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и фенилхлорформиат, в результате чего получали 114 мг (89%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.38~7.34(m, 3H), 7.32(br, 1Н), 7.22(t, 1Н), 7.15(d, 2Н), 7.01(s, 1Н), 6.89(d, 2Н), 6.76(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 4.99~4.96(m, 1Н), 4.17~4.10(m, 2Н), 3.92(t, 1Н), 3.69(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 552,13

Пример 44. Получение 5-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 5-гидроксипиколинонитрил, в результате чего получали 65 мг (50%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 8.31(d, 1Н), 7.71(d, 1Н), 7.63(d, 1Н), 7.22(dd, 1Н), 7.02(d, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 5.63(q, 1Н), 5.08~5.04(m, 1Н), 4.34~4.26(m, 2Н), 3.98(dd, 1Н), 3.68(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 443,09

Пример 45. Получение 5-(((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрила

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный в Подготовительном примере 3, и 5-гидроксипиколинонитрил, в результате чего получали 75 мг (71%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 8.41(d, 1Н), 7.71(d, 1Н), 7.64(d, 1Н), 7.30(dd, 1Н), 7.05(d, 1Н), 6.93(dd, 1Н), 5.72(q, 1Н), 4.74~4.70(mm, 1Н), 4.38(dd, 1Н), 4.31(dd, 1Н), 4.14(t, 1Н), 3.72(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 443,09

Пример 46. Получение 4-((2R,5S)-5-((3-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 3-цианофенол, в результате чего получали 69 мг (66%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.71(d, 1Н), 7.40(t, 1Н), 7.27(dd, 1Н), 7.09(dd, 1Н), 7.04~7.02(m, 2Н), 6.91(dd, 1Н), 5.64(q, 1Н), 5.03~5.01(m, 1Н), 4.22~4.16(m, 2Н), 3.96(dd, 1Н), 3.68(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 442,09

Пример 47. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Стадия 1. Получение 4-((2R,5S)-2-((бензилокси)метил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Добавляли 2 г (7,69 ммоль) соединения, представляющего собой (S)-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Подготовительном примере 1, и растворяли в 40 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Добавляли 146 мг (0,769 ммоль, 0,1 экв.) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 1,08 мл (7,69 ммоль, 1,0 экв.) бензилоксиацетальдегида и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,01 г (больше 99%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 393,13

Стадия 2. Получение ((5S)-2-((бензилокси)метил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната

Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой 4-((2R,5S)-2-((бензилокси)метил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 47, в результате чего получали 3,6 г (99%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 471,11

Стадия 3. Получение 4-((2R,5S)-2-((бензилокси)метил)-5-((4-цианофенокси)метил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((5S)-2-((бензилокси)метил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 2 Примера 47, и 4-цианофенол для отделения (S)-изомера, получая, таким образом, 400 мг (11%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.58~7.56(m, 3H), 7.28~7.26(m, 3H), 7.17~7.16(m, 2Н), 6.90~6.89(m, 3H), 6.67(dd, 1Н), 5.51(t, 1Н), 4.63~4.61 (m, 1Н), 4.50~4.45(m, 2Н), 4.25(dd, 1Н), 4.17(dd, 1Н), 3.82(t, 1Н), 3.67(ddd, 2Н), 3.55(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 494,16

Стадия 4. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

400 мг (0,811 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-2-((бензилокси)метил)-5-((4-цианофенокси)метил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 3 Примера 47, растворяли в 20 мл тетрагидрофурана с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 80 мг (20% масс.) Pd(OH)₂/C и 5 капель трифторуксусной кислоты. Затем атмосферу заменяли газообразным водородом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции осуществляли фильтрование с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 200 мг (61%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.64(d, 1Н), 7.63~7.60(m, 2Н), 7.00~6.98(m, 2Н), 6.88(d, 1Н), 5.50(t, 1Н), 4.67~4.63(m, 1Н), 4.36(dd, 1Н), 4.26(dd, 1Н), 3.86~3.83(m, 3H), 3.73(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 404,11

Пример 48. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Стадия 1. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-формилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как на Стадии 1 Примера 21 использовали 200 мг (0,496 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 4 Примера 47, в результате чего получали 58 мг (25%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 9.37(d, 1Н), 7.65~7.53(m, 3H), 7.00~6.91(m, 3H), 6.80(dd, 1Н), 5.28(d, 1Н), 4.92~4.86(m, 1Н), 4.34(dd, 1Н), 4.24(dd, 1Н), 3.94(t, 1Н), 3.80(dd, 1Н)

Масса [М+Н]: 402,10

Стадия 2. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Добавляли 58 мг (0,145 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-формилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 48, и 2 мл тетрагидрофурана, при перемешивании атмосферу заменяли азотом и вводили 110 мг (0,723 ммоль, 5,0 экв.) CsF. Этот реакционный раствор охлаждали до -78°С и по каплям добавляли 32 мкл (0,218 ммоль, 1,5 экв.) (трифторметил)триметилсилана. Температура реакционного раствора медленно увеличилась до комнатной температуры и этот раствор перемешивали в течение 16 часов. К этому реакционному раствору добавляли 16 мл этанола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К этому реакционному раствору добавляли 30 мл этилацетата и 30 мл 1 н. соляной кислоты (водный раствор) с последующим перемешиванием и разделением слоев. Водный слой удаляли и органический слой отделяли, дегидратировали и сушили над MgSO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии для отделения (R)-изомера, получая, таким образом, 5,8 мг (8,5%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.67(d, 1Н), 7.60(dd, 2Н), 6.99(dd, 2Н), 6.94(d, 2Н), 6.74(dd, 1Н), 5.66(s, 1Н), 4.68~4.64(m, 1Н), 4.37(dd, 1Н), 4.24~4.20(m, 2Н), 3.93(dd, 1Н), 3.51 (t, 1Н)

Масса [М+Н]: 472,10

Пример 49. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Добавляли 58 мг (0,145 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-формилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 48, и 2 мл тетрагидрофурана, при перемешивании атмосферу заменяли азотом и вводили 110 мг (0,723 ммоль, 5,0 экв.) CsF. Этот реакционный раствор охлаждали до -78°С и к нему по каплям добавляли 32 мкл (0,218 ммоль, 1,5 экв.) (трифторметил)триметилсилана. Температура реакционного раствора медленно увеличилась до комнатной температуры и этот раствор перемешивали в течение 16 часов. К этому реакционному раствору добавляли 16 мл этанола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К этому реакционному раствору добавляли 30 мл этилацетата и 30 мл 1 н. соляной кислоты (водный раствор) с последующим перемешиванием и разделением слоев. Водный слой удаляли и органический слой отделяли, дегидратировали и сушили над MgSO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии для отделения (S)-изомера, получая, таким образом, 22,4 мг (33%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.63(d, 1Н), 7.61(d, 2Н), 7.10(d, 1Н), 6.95(d, 2Н), 6.94(dd, 1Н), 5.64(d, 1Н), 4.59~4.56(m, 1Н), 4.27(dd, 1Н), 4.21(dd, 1Н), 4.03~3.98(m, 2Н), 3.67(dd, 1Н)

Масса [М+Н]: 472,10

Пример 50. Получение 2,2,2-трифторацетата 2-амино-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамида

Стадия 1. Получение трет-бутил-(2-((4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)амино)-2-оксоэтил)карбамата

В 25-мл колбу добавляли 200 мг (0,464 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 14, и растворяли в 2 мл диметилсульфоксида с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 162 мг (0,927 ммоль, 2,0 экв.) N-(трет-Вос)-глицина, 0,13 мл (0,927 ммоль, 2,0 экв.) триэтиламина и 176 мг (0,464 ммоль, 1,0 экв.) HATU с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 1 часа. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (250 мл) три раза. После разделения слоев водный слой удаляли и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, затем дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 201 мг (74%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 8.00(br, 1Н), 7.70(d, 1Н), 7.38(d, 2Н), 7.01(d, 1Н), 6.89(dd, 1Н), 6.74(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 5.17(br, 1Н), 4.18~4.10(m, 1Н), 3.94~3.88(m, 2H), 3.70(t, 1H), 2.78(s, 2H), 1.44(d, 9H)

Масса [М+Н]: 589,18

Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата 2-амино-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамида

В 25-мл колбу добавляли трет-бутил-(2-((4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)амино)-2-оксоэтил)карбамат, полученный на Стадии 1 Примера 50, и растворяли в 3 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 20 минут. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении с получением 187 мг (91%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (Ацетон-d₆, 400МГц) δ 7.90(d, 1Н), 7.54~7.50(m, 2Н), 7.37(d, 2Н), 7.31 (dd, 1Н), 6.83~6.79(m, 2Н), 6.29(q, 1Н), 5.09~5.04(m, 1Н), 4.79(s, 2Н), 4.29(dd, 1Н), 4.20(dd, 1Н), 4.12(dd, 1Н), 3.92(dd, 1Н)

Масса [М+Н]: 489,13

Пример 51. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)пирролидин-2-карбоксамида

Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-2-((4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата

В 25-мл колбе таким же образом как на Стадии 1 Примера 49 использовали 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и N-(трет-Вос)-L-пролин, в результате чего получали 248 мг (85%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 9.38(br, 1Н), 7.70(d, 1Н), 7.39(d, 2Н), 7.01(d, 1Н), 6.89(dd, 1Н), 6.73(d, 2Н), 5.61(q, 1Н), 4.98~4.94(m, 1Н), 4.4(br, 1Н), 4.17~4.10(m, 3H), 3.92(t, 1Н), 3.69(t, 1Н), 3.42~3.35(m, 2Н), 2.50(br, 1Н), 1.96~1.86(m, 2Н), 1.47(br, 9Н)

Масса [М+Н]: 629,21

Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)пирролидин-2-карбоксамида

Таким же образом как на Стадии 2 Примера 49 использовали трет-бутил-(S)-2-((4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат, полученный на Стадии 1 Примера 51, в результате чего получали 237 мг (58%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 9.12(s, 1Н), 7.70(d, 1Н), 7.36(d, 2Н), 7.01(d, 1Н), 6.99(dd, 1Н), 6.72(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 5.02~4.95(m, 2Н), 4.18~4.10(m, 2Н), 3.92(t, 1Н), 3.70(t, 1Н), 3.51~3.45(m, 2Н), 2.53~2.48(m, 1Н), 2.17~2.05(m, 3H)

Масса [М+Н]: 529,16

Пример 52. Получение 2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)уксусной кислоты

Стадия 1. Получение метил-2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетата

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и метил-2-(4-гидроксифенил)ацетат, в результате чего получали 200 мг (70%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.15(d, 2Н), 7.01(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.73(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 4.98~4.96(m, 1Н), 4.16~4.11(m, 2Н), 3.91(dd, 1Н), 3.70(t, 1Н), 3.66(s, 3Н), 3.54(s, 2Н)

Масса [М+Н]: 489,12

Стадия 2. Получение 2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)уксусной кислоты

В 100-мл колбу добавляли соединение, представляющее собой метил-2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетат, полученный на Стадии 1 Примера 52, и 10 мл тетрагидрофурана с последующим перемешиванием. К реакционному продукту добавляли 10 мл пересыщенного водного раствора LiOH с последующим перемешиванием в течение примерно 1 часа. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл) и подвергали нейтрализации 1 н. соляной кислотой (водный раствор) с последующей промывкой водой (150 мл). После разделения слоев водный слой удаляли и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, затем дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 178 мг (91%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.15(d, 2Н), 7.01(s, 1Н), 6.89(d, 1Н), 6.73(d, 2Н), 5.62(d, 1Н), 4.97(br, 1Н), 4.16~4.10(m, 2Н), 3.92(t, 1Н), 3.70(t, 1Н), 3.56(s, 2Н)

Масса [М+Н]: 475,10

Пример 53. Получение 4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный в Подготовительном примере 6, и 4-цианофенол, в результате чего получали 139 мг (87%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 8.10(d, 1Н), 7.56(d, 2Н), 6.87(d, 2Н), 6.61(dd, 1Н), 6.54(d, 1Н), 5.61(q, 1Н), 5.00~4.98(m, 1Н), 4.22~4.17(m, 2Н), 3.93(t, 1Н), 3.68(t, 1Н), 2.65(s, 3Н)

Масса [М+Н]: 408,11

Пример 54. Получение N-(4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамида

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный в Подготовительном примере 6, и 4-ацетамидофенол, в результате чего получали 42 мг (53%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 8.10(d, 1Н), 7.36(dd, 2Н), 7.00(br, 1Н), 6.76(dd, 2Н), 6.61(dd, 1Н), 6.54(d, 1Н), 5.62(q, 1Н), 4.96~4.93(m, 1Н), 4.11(d, 2Н), 3.89(dd, 1H), 3.69(t, 1H), 2.64(s, 3Н), 2.14(s, 3Н)

Масса [М+Н]: 440,10

Пример 55. Получение 5-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный в Подготовительном примере 6, и 5-гидроксипиколинонитрил, в результате чего получали 38 мг (51%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 8.31(d, 1Н), 8.10(d, 1Н), 7.62(d, 1Н), 7.21(dd, 1Н), 6.61(dd, 1Н), 6.55(d, 1Н), 5.62(q, 1Н), 5.04~5.00(m, 1Н), 4.30(dd, 1Н), 4.25(dd, 1Н), 3.95(dd, 1Н), 3.67(t, 1Н), 2.65(s, 3Н)

Масса [М+Н]: 409,10

Пример 56. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-хлорфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-хлорфенол, в результате чего получали 86 мг (80%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.71(d, 1Н), 7.21(d, 2Н), 7.01(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.72(dd, 2Н), 5.61(q, 1Н), 4.99~4.97(m, 1Н), 4.17~4.09(m, 2Н), 3.93(t, 1Н), 3.69(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 451,06

Пример 57. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Стадия 1. Получение оксима 4-гидроксибензальдегида

В 100-мл колбу добавляли 500 мг (4,09 ммоль) 4-гидроксибензальдегида и растворяли в 10 мл этанола с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 1 мл (12,3 ммоль, 3,0 экв.) пиридина и 427 мг (6,14 ммоль, 1,5 экв.) гидрохлорида гидроксиламина и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 80°С при перемешивании в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, затем дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 550 мг (98%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (диметилсульфоксид-d₄, 600МГц) δ 10.83(s, 1Н), 9.75(br, 1Н), 7.99(s, 1Н), 7.38(d, 2Н), 6.75(d, 2Н)

Масса [М+Н]: 138,05

Стадия 2. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой оксим 4-гидроксибензальдегида, полученный на Стадии 1 Примера 57, в результате чего получали 128 мг (78%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 8.05(s, 1Н), 7.70(d, 1Н), 7.47(d, 2Н), 7.02(d, 1Н), 6.90(dd, 1H), 6.78(d, 2H), 5.62(q, 1H), 5.01~4.99(m, 1H), 4.22~4.15(m, 2H), 3.94(t, 1H), 3.71(t, 1H)

Масса [М+Н]: 460,10

Пример 58. Получение 4-((2R,5S)-5-(феноксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и фенол, в результате чего получали 38 г (49%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.70(dd, 1Н), 7.25(dd, 2Н), 7.02(d, 1Н), 6.97(t, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.77(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 5.00~4.98(m, 1Н), 4.19~4.13(m, 2Н), 3.93(dd, 1Н), 3.72(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 417,10

Пример 59. Получение 4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-пиридинол, в результате чего получали 41 мг (52%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 8.43(d, 2Н), 7.71(d, 1Н), 7.02(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н) 6.72(dd, 2Н), 5.62(q, 1Н), 5.04~5.00(m, 1Н), 4.24(dd, 1Н), 4.19(dd, 1Н), 3.95(dd, 1Н), 3.68(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 418,09

Пример 60. Получение 4-((2R,5S)-5-((пиридин-3-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 3-пиридинол, в результате чего получали 41 мг (47%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 8.25(d, 2Н), 7.71(d, 1Н), 7.21(dd, 1Н), 7.13(ddd, 1Н), 7.02(d, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 5.63(q, 1Н), 5.04~5.00(m, 1Н), 4.26~4.20(m, 2Н), 3.96(dd, 1Н), 3.70(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 418,09

Пример 61. Получение (3)-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Стадия 1. Получение (S)-4-((3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 100-мл колбу добавляли 1 г (3,84 ммоль) соединения, представляющего собой (S)-3-((3-метил-4-нитрофенил)амино)пропан-1,2-диол, полученный в Подготовительном примере 4, и растворяли в 10 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 0,6 мл (4,23 ммоль, 1,1 экв.) триэтиламина, 637 мг (4,23 ммоль, 1,1 экв.) трет-бутилдиметилсилилхлорида и 47 мг (0,384 ммоль, 0,1 экв.) 4-(диметиламино)пиридина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,41 г (98%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.53(d, 1Н), 6.85(d, 1Н), 6.68(dd, 1Н), 4.95(br, 1Н), 3.92~3.87(m, 1Н), 3.71(dd, 1Н), 3.72(dd, 1Н), 3.35~3.29(m, 1Н), 3.21~3.15(m, 1Н), 2.49(d, 1Н), 0.90(s, 9Н), 0.08(s, 6Н)

Масса [М+Н]: 375,16

Стадия 2. Получение (S)-4-(5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 100-мл колбе растворяли 700 мг (1,87 ммоль) соединения, представляющего собой (S)-4-((3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 61, в 10 мл дихлорметана и затем охлаждали до 0°С. Туда же добавляли 3 мл (24,4 ммоль, 13 экв.) 2,2-диметоксипропана и 36 мг (0,187 ммоль, 0,1 экв.) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, а затем дегидратировали и сушили над MgSO₄ с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением 160 мг (21%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.57(d, 1Н, 6.89(d, 1Н), 6.74(dd, 1Н), 4.32~4.28(m, 1Н), 3.86~3.75(m, 2Н), 3.53(dd, 1Н), 3.42(t, 1Н), 1.61(d, 6Н), 0.88(s, 9Н), 0.8(s, 6Н)

Масса [М+Н]: 415,20

Стадия 3. Получение (S)-4-(5-(гидроксиметил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 50-мл колбу добавляли 160 мг (0,386 ммоль) соединения, представляющего собой (S)-4-(5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 2 Примера 61, и растворяли в 2 мл тетрагидрофурана с последующим перемешиванием. Добавляли 2 мл фторида тетрабутиламмония (1,0 М) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении с получением 116 мг (больше 99%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.58(d, 1Н), 6.89(d, 1Н), 6.75(dd, 1Н), 4.41~4.36(m, 1Н), 3.94(d, 1Н), 3.74(d, 1Н), 3.50(dd, 2Н), 1.86(br, 1Н), 1.64(d, 6Н)

Масса [М+Н]: 301,11

Стадия 4. Получение (S)-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилоксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната

В 25-мл колбе таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой (S)-4-(5-(гидроксиметил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 3 Примера 61, в результате чего получали 146 мг (больше 99%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.60(d, 1Н), 6.90(d, 1Н), 6.77(dd, 1Н), 4.59~4.50(m, 1Н), 4.46~4.36(m, 2Н), 3.62(dd, 1Н), 3.46(t, 1Н), 3.08(s, 3Н), 1.6(d, 6Н)

Масса [М+Н]: 379,09

Стадия 5. Получение (S)-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой (S)-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилоксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 4 Примера 61, и 4-цианофенол, в результате чего получали 71 мг (56%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.57(d, 3H), 6.98(d, 2Н), 6.91(d, 1Н), 6.79(dd, 1Н), 4.71~4.53(m, 1Н), 4.26~4.19(m, 2Н), 3.70(dd, 1Н), 3.52(t, 1Н), 1.65(d, 6Н)

Масса [М+Н]: 402,14

Пример 62. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-(метилсульфонил)фенол, в результате чего получали 114 мг (70%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.84(d, 2Н), 7.72(d, 1Н), 7.04(d, 1Н), 6.97~6.92(m, 3H), 5.65(q, 1Н), 5.07~5.64(m, 1Н), 4.30~4.22(m, 2Н), 3.98(t, 1Н), 3.71(t, 1Н), 3.01(s, 3Н)

Масса [М+Н]: 495,07

Пример 63. Получение 4-(((2R,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрила

Стадия 1. Получение (S)-3-((3,4-дихлорфенил)амино)пропан-1,2-диола

В 100-мл колбу добавляли 1 г (6,17 ммоль) 3,4-дихлоранилина и растворяли в 20 мл метанола с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Туда же добавляли 0,7 мл (10,5 ммоль, 1,7 экв.) (R)-глицидола и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 90°С при перемешивании в течение 18 часов. Туда же добавляли 0,86 мл (6,17 ммоль, 1,0 экв.) триэтиламина с последующим перемешиванием в течение 6 часов. Реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (70 мл) и промывали водой (180 мл). После разделения слоев слой промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением 520 мг (36%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.17(d, 1Н), 6.69(d, 1Н), 6.46(dd, 1Н), 4.11(br, 1Н), 3.94(m, 1Н), 3.79~3.77(m, 1Н), 3.65~3.62(m, 1Н), 3.26~3.22(m, 1Н), 3.16~3.11(m, 1Н), 2.38(d, 1Н), 1.83(br, 1Н)

Масса [М+Н]: 236,02

Стадия 2. Получение 4-(((2R,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанола

Таким же образом как в Подготовительном примере 2 использовали соединение, представляющее собой (S)-3-((3,4-дихлорфенил)амино)пропан-1,2-диол, полученный на Стадии 1 Примера 63, в результате чего получали 20 мг (3%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.29(d, 1Н), 6.79(d, 1Н), 6.55(dd, 1Н), 5.40(q, 1Н), 4.72~4.70(m, 1Н), 3.95~3.92(m, 1Н), 3.71~3.67(m, 2Н), 3.42(t, 1Н), 1.74(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 316,00

Стадия 3. Получение ((2R,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната

Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой 4-(((2R,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанол, полученный на Стадии 2 Примера 63, в результате чего получали 25 мг (больше 99%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.31(d, 1Н), 6.79(d, 1Н), 6.56(dd, 1Н), 5.45(q, 1Н), 3.86~4.82(m, 1Н), 4.42~4.29(m, 2Н), 3.79(t, 1Н), 3.42(t, 1Н), 3.00(s, 3Н)

Масса [М+Н]: 393,98

Стадия 4. Получение 4-(((2R,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 3 Примера 63, и 4-цианофенол, в результате чего получали 16 мг (80%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.56(d, 2Н), 7.31(d, 1Н), 6.87(d, 2Н), 6.82(d, 1Н), 6.58(dd, 1Н), 5.46(q, 1Н), 4.96~4.92(m, 1Н), 4.20~4.10(m, 2Н), 3.85(t, 1Н), 3.54(t, 1Н)

Масса [М+Н]: 317,03

Каждое из соединений Примера 64 - Примера 79 в следующей ниже Таблице 1 получали из ((2R,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 9, ((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 6, ((2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 39, ((2R,5S)-3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 44, ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метилметансульфоната, полученного на Стадии 1 Примера 7, таким же образом как в Примере 6, соответственно.

Общая формула для Таблицы 1

Структурное название соединения каждого из Примеров, описанных в Таблице 1, является таким, как указано ниже:

Пример 64. 4-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил

Пример 65. 5-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил

Пример 66. (2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин

Пример 67. 4-((2R,5S)-5-((4-(гидроксиметил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Пример 68. 4-((2R,5S)-5-(((2-хлорпиридин-4-ил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Пример 69. (2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин

Пример 70. оксим (Е)-4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида

Пример 71. 2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил

Пример 72. 2-хлор-4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил

Пример 73. 5-(((2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил

Пример 74. 2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил

Пример 75. 2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил

Пример 76. 2-хлор-3-метил-4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил

Пример 77. 5-(((2R,5S)-3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил

Пример 78. 2-xnop-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил

Пример 79. (2R,5S)-5-(((6-бромпиридин-3-ил)окси)метил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин

Далее, каждое из соединений Примера 80 - Примера 84 в следующей ниже Таблице 2 получали из ((2R,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 3, ((2S,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 46, ((2S,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 34, ((2S,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 37, ((2S,5S)-3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 42, таким же образом как в Примере 6, соответственно.

Структурное название соединения каждого из Примеров, описанных в Таблице 2, является таким, как указано ниже:

Пример 80. 4-((2S,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Пример 81. 4-(((2S,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил

Пример 82. 4-(((2S,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил

Пример 83. 2-хлор-4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил

Пример 84. 2-хлор-4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил

Пример 85. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(метоксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Стадия 1. Получение О-метилоксима 4-гидроксибензальдегида

В 100-мл колбу добавляли 500 мг (4,09 ммоль) 4-гидроксибензальдегида и растворяли в 10 мл метанола с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 1,34 г (16,4 ммоль, 4,0 экв.) ацетата натрия и 0,62 мл (8,19 ммоль, 2,0 экв.) гидрохлорида метоксиамина и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 80°С при перемешивании в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 550 мг (98%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 152,06

Стадия 2. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(метоксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой О-метилоксим 4-гидроксибензальдегида, полученный на Стадии 1 Примера 85, в результате чего получали 50 мг (78%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 474,12

Пример 87. Получение оксима (E)-4-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида

Таким же образом как в Примере 6 использовали ((2R,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный в Подготовительном примере 9, и оксим 4-гидроксибензальдегида, полученный на Стадии 1 Примера 57, в результате чего получали 60 мг (70%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 480,09

Пример 89. Получение гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

100 мг соединения, представляющего собой (трет-бутил(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)карбамат, полученный в Примере 88, растворяли в 4 н. соляной кислоте (1,4-диоксановый раствор) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 50 мг указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 446,12

Пример 90. Получение N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)ацетамида

В 50-мл колбу добавляли 50 мг (0,104 ммоль) соединения, представляющего собой гидрохлорид 4-((2R,5S)-5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученный в Примере 89, и 3 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 67 мкл (0,832 ммоль, 8,0 экв.) пиридина и 39 мкл (0,415 ммоль, 4,0 экв.) безводной уксусной кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 35 мг (76%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 488,13

Пример 91. Получение 1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)мочевины

Таким же образом как в Примере 15 использовали соединение, представляющее собой гидрохлорид 4-((2R,5S)-5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученный в Примере 89, в результате чего получали 30 мг (50%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 489,13

Пример 92. Получение 1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)-3-метилмочевины

Таким же образом как на Стадиях 1 и 2 Примера 16 использовали соединение, представляющее собой гидрохлорид 4-((2R,5S)-5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученный в Примере 89, в результате чего получали 30 мг (50%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 503,14

Пример 93. Получение метил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)карбамата

Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали соединение, представляющее собой гидрохлорид 4-((2R,5S)-5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученный в Примере 89, в результате чего получали 35 мг (65%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 504,13

Пример 94. Получение N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-2-гидроксиацетамида

В 25-мл колбу добавляли 100 мг (0,232 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 14, и растворяли в 1 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 0,04 мл (0,278 ммоль, 1,2 экв.) триэтиламина и 0,03 мл (0,255 ммоль, 1,1 экв.) ацетоксиацетилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Через 1 час реакционный продукт концентрировали и растворяли в 1 мл THF (тетрагидрофуран), и к нему добавляли 20 мг LiOH с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 98 мг (86%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 490,11

Пример 95. Получение 2-циано-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамида

В 25-мл колбу добавляли 20 мг (0,232 ммоль, 1,0 экв.) цианоуксусной кислоты и растворяли в 1 мл N,N-диметилацетамида с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 0,05 мл (0,696 ммоль, 3,0 экв.) SOCl₂ с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Через 1 час к реакционному продукту добавляли 100 мг (0,464 ммоль, 1,0 экв.) 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 14, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 103 мг (89%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 499,11

Пример 96. Получение 2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамида

В 25-мл колбу добавляли 73 мг (0,154 ммоль) 2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)уксусной кислоты, полученной в Примере 52, и растворяли в 2 мл N,N-диметилформамида с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 35,5 мг (0,185 ммоль, 1,2 экв.) EDC-HCl, 25 мг (0,185 ммоль, 1,2 экв.) HOBt, 0,055 мл (0,385 ммоль, 2,5 экв.) триэтиламина и 9 мг (0,154 ммоль, 1,0 экв.) аммиака (приблизительно 28%-ный водный раствор) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 45 мг (62%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]:474,12

Пример 97. Получение 4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензамида

В 25-мг колбе таким же образом как в Примере 96 использовали 45 мг 4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензойной кислоты, полученной в Примере 9, в результате чего получали 21 мг (47%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 460,10

Пример 98. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Стадия 1. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-формил-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мг колбе таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-гидрокси-3-нитробензальдегид, в результате чего получали 420 мг (73%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 490,08

Стадия 2. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мг колбу добавляли 250 мг (0,511 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((4-формил-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного на Стадии 1 Примера 98, и растворяли в 4 мл этанола с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 53 мг (0,766 ммоль, 1,5 экв.) гидрохлорида гидроксиламина и 0,124 мл (1,53 ммоль, 3,0 экв.) пиридина и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 90°С при перемешивании в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, и в него вводили 50 мл этилацетата и 50 мл 2 н. соляной кислоты (водный раствор) с последующим перемешиванием и разделением слоев. Водный слой удаляли и органический слой отделяли, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением 164 мг (64%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 505,09

Пример 99. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-циано-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мл колбе растворяли 150 мг (0,295 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 98, в 6 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 0,25 мл (1,77 ммоль, 6,0 экв.) триэтиламина и 0,25 мл (1,77 ммоль, 6,0 экв.) трифторуксусного ангидрида и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 60°С при перемешивании в течение 24 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (40 мл) и промывали водой (70 мл). Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl и дегидратировали и сушили над MgSO₄ с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением 125 мг (87%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 487,08

Пример 100. Получение 4-((2R,5S)-5-((2-амино-4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 14 использовали 110 мг (0,226 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((4-циано-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 99, в результате чего получали 87 мг (85%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 457,10

Пример 101. Получение N-(5-циано-2-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамида

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере S-44 использовали 22 мг (0,048 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((2-амино-4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 100, в результате чего получали 18 мг (75%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 499,11

Пример 102. Получение метил-(5-циано-2-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамата

В 25-мл колбе растворяли 22 мг (0,048 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((2-амино-4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 100, в 1 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 5,8 мкл (0,072 ммоль, 1,5 экв.) пиридина и 3,7 мкл (0,048 ммоль, 1,0 экв.) метилхлорформиата с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный продукт охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, и затем в него вводили 50 мл этилацетата и 50 мл 2 н. соляной кислотой (водный раствор) с последующим перемешиванием и разделением слоев. Водный слой удаляли и органический слой отделяли и дегидратировали и сушили над MgSO₄ с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением 19 мг (77%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 515,11

Пример 103. Получение 4-((2R,5R)-5-(((4-цианофенил)амино)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 50-мл колбу добавляли 100 мг (0,295 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5R)-5-(аминометил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Подготовительном примере 12, и 3 мл толуола с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 54 мг (0,295 ммоль, 1,0 экв.) 4-бромбензонитрила и затем вводили 288 мг (0,885 ммоль, 3,0 экв.) Cs₂CO₃, 8,1 мг (0,0088 ммоль, 0,03 экв.) Pd₂(dba)₃ и 16,4 мг (0,026 ммоль, 0,09 экв.) рац-BINAP (рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником при 140°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 70 мг (57%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 441,11

Пример 104. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(2-фтор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

В 50-мл колбу добавляли 100 мг (0,14 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 2 мл N,N-диметилацетамида с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 100 мкл (1.41 ммоль, 10,0 экв.) SOCl₂ с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К этому реакционному раствору добавляли 22 мг (0,14 ммоль, 1,0 экв.) 2-фтор-4-нитроанилина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 90 мг (80%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600 МГц) δ 8.64 (s, 1Н), 8.58 (t, 1Н), 8.08 (d, 1Н), 8.28 (dd, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 7.04 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.86 (q, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.21 (t, 1H), 4.00 (t, 1H)

Масса [M+H]: 493,07

Пример 105. Получение (2R,5S)-N-(4-амино-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

В 50-мл колбе таким же образом как в Примере 14 использовали 50 мг (0,14 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(2-фтор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид, полученный в Примере 104, в результате чего получали 35 мг (80%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 463,09

Пример 106. Получение (2R,5S)-N-(4-ацетамидо-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

В 50-мл колбе таким же образом как в Примере 90 использовали 50 мг (0,16 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-N-(4-амино-2-фторфенил)-3-(4-циамо-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид, полученный в Примере 105, в результате чего получали 45 мг (83%) указанного в заголовке соединения.

Масса [M+H]: 505,10

Далее, каждое из соединений Примера 107 - Примера 150 в следующей ниже Таблице 3 получали из (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 16, (2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 28, (2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-6-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 32, (2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-6-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 24, (2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 20, таким же образом как в Примере 104, соответственно.

Химическая формула для Таблицы 3

Структурное название соединения каждого из Примеров, описанных в Таблице 3, является таким, как указано ниже:

Пример 107. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 108. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 109. (2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 110. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 111. (2R,5S)-N-(4-цианофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 112. (2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 113. (2R,5S)-N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 114. (2R,5S)-N-(2-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 115. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(2,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 116. (2R,5S)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 117. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 118. (2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 119. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 120. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 121. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 122. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 123. (2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 124. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 125. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 126. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 127. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-метоксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 128. (2R,5S)-N-(4-циано-2-(трифторметил)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 129. (2R,5S)-N-(4-циано-2,6-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 130. (2R,5S)-N-(3-хлор-4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 131. (2R,5S)-N-(4-циано-2,5-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 132. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дицианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 133. (2R,5S)-N-(4-циано-2-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 134. (2R,5S)-N-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 135. (2R,5S)-N-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 136. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 137. (2R,5S)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 138. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 139. (2R,5S)-N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 140. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 141. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 142. (2R,5S)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 143. (2R,5S)-N-(4-циано-2,3,5,6-тетрафторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 144. (2R,5S)-N,3-бис(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 145. (2R,5S)-N-(4-циано-2-этилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 146. (2R,5S)-N-(2-хлор-4-циано-6-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 147. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 148. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 149. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 150. (2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид

Пример 151. Получение (2R,5S)-N-(2-хлор-4-нитрофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

В 100-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 500 мг (1,41 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 16, и 243 мг (1,41 ммоль, 1,0 экв.) 2-хлор-4-нитроанилина, в результате чего получали 300 мг (42%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 509,04

Пример 152. Получение (2R,5S)-N-(4-амино-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

В 500-мл колбе таким же образом как в Примере 14 использовали 300 мг (0,59 ммоль) (2R,5S)-N-(2-хлор-4-нитрофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 151, в результате чего получали 100 мг (36%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 479,06

Пример 153. Получение (2R,5S)-N-(4-ацетамидо-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 102 использовали 21 мг (0,044 ммоль) (2R,5S)-N-(4-амино-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 152, и 3 мкл (0,44 ммоль, 1,0 экв.) ацетилхлорида, в результате чего получали 17 мг (77%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 521,07

Пример 154. Получение метил-(3-хлор-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамата

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 102 использовали 21 мг (0,044 ммоль) (2R,5S)-N-(4-амино-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 152, и 3,4 мкл (0,44 ммоль, 1,0 экв.) метилхлорформиата, в результате чего получали 19 мг (79%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 537,07

Пример 155. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

В 100-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 550 мг (1,55 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 16, и 214 мг (1,55 ммоль, 1,0 экв.) 4-нитроанилина, в результате чего получали 615 мг (84%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 475,08

Пример 156. Получение (2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

В 100-мл колбе таким же образом как в Примере 14 использовали 615 мг (1,3 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 155, в результате чего получали 511 мг (88%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 445,10

Пример 157. Получение метил-(4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамата

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 102 использовали 50 мг (0,113 ммоль) (2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 156, и метилхлорформиат, в результате чего получали 37 мг (65%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 503,11

Пример 158. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-пропионамидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 102 использовали 50 мг (0,113 ммоль) (2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 156, и пропионилхлорид, в результате чего получали 35 мг (61%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 501,13

Пример 159. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-изобутиламидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 102 использовали 50 мг (0,113 ммоль) (2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 156, и изобутирилхлорид, в результате чего получали 42 мг (72%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 515,14

Пример 160. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 94 использовали 70 мг (0,158 ммоль) (2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 156, в результате чего получали 68 мг (87%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 503,11

Пример 161. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)-N-(4-уреидофенил)оксазолидин-5-карбоксамида

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 15 использовали 50 мг (0,113 ммоль) (2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 156, в результате чего получали 32 мг (58%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 488,11

Пример 162. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-цианоацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 32 использовали 25 мг (0,056 ммоль) (2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 156, и цианоуксусную кислоту, в результате чего получали 17 мг (59%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 512,11

Пример 163. Получение гидрохлорида (2R,5S)-N-(4-(2-аминоацетамидо)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 50 использовали 25 мг (0,056 ммоль) (2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 156, и глицин, в результате чего получали 13 мг (43%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 502,12

Пример 164. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 11 мг (0,031 ммоль) (2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 48, и 4 мг (0,031 ммоль, 1,0 экв.) 4-цианоанилина, в результате чего получали 9 мг (64%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 8.29(s, 1Н), 7.74(d, 1Н), 7.69~7.65(m, 4Н), 7.07(d 1Н), 6.95(dd, 1Н), 5.86(q, 1Н), 4.96(t, 1Н), 4.34(t, 1Н), 3.96(dd, 1Н)

Масса [М+Н]: 455,09

Пример 165. Получение 4-((2R,5S)-5-(((4-цианофенил)сульфонил)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мл колбу добавляли 70 мг (0,15 ммоль) 4-((2R,5S)-5-(((4-цианофенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 29, и растворяли в 2 мл дихлорметана, а затем охлаждали до 0°С. Туда же добавляли 84 мг (0,37 ммоль, 2,5 экв.) 3-хлорпербензойной кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Через 2 часа полученный продукт разбавляли 30 мл дихлорметана и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли и затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением 61 мг (84%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 8.04(d, 2Н), 7.88(d, 2Н), 7.67(d, 1Н), 6.95(d, 1Н), 6.85(dd, 1Н), 5.38(q, 1Н), 5.12~5.05(m, 1Н), 4.12~4.04(m, 1Н), 3.61~3.56(m, 1Н), 3.49~3.43(m, 2Н)

Масса [М+Н]: 490,06

Пример 166. Получение 4-((2R,5S)-5-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Стадия 1. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-метокси-N-метил-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

В 100-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 1 г (2,82 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 16, и 275 мг (2,82 ммоль, 1,0 экв.) гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина, в результате чего получали 688 мг (61%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.67(d, 1Н), 6.99(d, 1Н), 6.89(dd, 1Н), 5.78(q, 1Н), 5.33(t, 1Н), 3.67(t, 1Н), 3.88~3.86(m, 1Н), 3.78(s, 3Н), 3.20(s, 3Н)

Масса [М+Н]: 398,09

Стадия 2. Получение 4-((2R,5S)-5-(2-фенилацетил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 50-мл колбу добавляли 200 мг (0,503 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-метокси-N-метил-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного на Стадии 1 Примера 166, и растворяли в 2 мл тетрагидрофурана, а затем охлаждали до 0°С. В этот реакционный раствор вводили 1,7 мл (1,51 ммоль, 3,0 экв.) 0,9 М раствора бензилмагнийбромида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением 112 мг (52%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.63(d, 1Н), 7.35(d, 1Н), 7.21~7.11(m, 4Н), 6.76(d, 1Н), 6.70(dd, 1Н), 5.40(q, 1Н), 4.67(dd, 1Н), 3.98(d, 1Н), 3.86(d, 1Н), 3.81(d, 1Н), 3.72(dd, 1Н)

Масса [М+Н]: 429,10

Стадия 3. Получение 4-((2R,5S)-5-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 25-мл колбе растворяли 110 мг (0,257 ммоль) 4-((2R,5S)-5-(2-фенилацетил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного на Стадии 2 Примера 166, в 2 мл этанола с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 10 мг (0,257 ммоль, 1,0 экв.) NaBH₄ с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали и разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением 41 мг (37%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.67(dd, 1Н), 7.35~7.22(m, 4Н), 6.96(dd, 1Н), 6.84(ddd, 1Н), 5.60~5.55(m, 1Н), 4.63~4.55(m, 1Н), 4.10~4.07(m, 0.5Н), 3.90~3.87(m, 0.5Н), 3.73(t, 0.5Н), 3.69~3.61(m, 1Н), 3.53(t, 0.5Н), 3.01~2.88(m, 1.5Н), 2.76(dd, 0.5H)1.94(d, 1Н)

Масса [М+Н]: 431,11

Пример 167. Получение 4-((2R,5S)-5-(4-изоцианопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 104 использовали 50 мг (0,14 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 4-цианопиперидин, в результате чего получали 42 мг (83%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 447,12

Пример 168. Получение трет-бутил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата

Таким же образом как в Примере 104 использовали 194 мг (0,55 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 4-амино-1-boc-пиперидин, в результате чего получали 122 мг (65%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 537,19

Пример 169. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

Таким же образом как в Примере 89 использовали 118 мг (0,22 ммоль) соединения, представляющего собой трет-бутил-4-((2R,5S-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат, полученный в Примере 168, в результате чего получали 92 мг (95%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 437,13

Пример 170. Получение (2R,5S)-N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

Таким же образом как в Примере 90 использовали 88 мг (0,20 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид, полученный в Примере 169, в результате чего получали 48 мг (50%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃l 600МГц) δ 7.63(d, 1Н), 6.98(d, 1Н), 6.87(t, 1Н), 6.68(t, 1Н), 5.77(s, 1Н), 4.98(q, 1Н), 4.49(dd, 1Н), 4.09~4.05(m, 1Н), 3.95(br, 1Н), 3.81~3.71(m, 2Н), 3.10(td, 1Н), 2.63(q, 1H), 2.04(s, 3Н), 1.86(t, 1H), 1.36~1.20(m, 3H)

Масса [М+Н]: 479,14

Пример 171. Получение гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Стадия 1. Получение трет-бутил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата

Таким же образом как в Примере 104 использовали 499 мг (1,41 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и N-boc-пиперазин, в результате чего получали 270 мг (37%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 523,17

Стадия 2. Получение гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 89 использовали 270 мг (0,52 ммоль) соединения, представляющего собой трет-бутил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат, полученный в Примере 171, в результате чего получали 250 мг (99%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 423,12

Пример 172. Получение 4-((2R,5S)-5-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 90 использовали 50 мг (0,11 ммоль) соединения, представляющего собой гидрохлорид 4-((2R,5S)-5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученный в Примере 171, в результате чего получали 43 мг (84%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 465,13

Пример 173. Получение метил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата

Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали 50 мг (0,11 ммоль) соединения, представляющего собой гидрохлорид 4-((2R,5S)-5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученный в Примере 171, в результате чего получали 30 мг (57%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.41(d, 1Н), 6.92(dd, 1Н), 5.63(q, 1Н), 5.23(t, 1Н), 4.37(q, 1Н), 3.85(q, 1Н), 3.80~3.60(m, 7Н), 3.52~3.30(m, 4Н)

Масса [М+Н]: 481,12

Пример 174. Получение 4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбонитрила

В 50-мл колбу добавляли 50 мг (0,11 ммоль) соединения, представляющего собой гидрохлорид 4-((2R,5S)-5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученный в Примере 171, и 3 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. К этому реакционному продукту добавляли 17,3 мг (0,163 ммоль, 1,5 экв.) бромциана и 57 мкл (0,327 ммоль, 3,0 экв.) N,N-диизопропилэтиламина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, а затем дегидратировали и сушили над MgSO₄ с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат отделяли посредством колонки с получением 2,7 мг (5%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 448,11

Пример 175. Получение гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Стадия 1. Получение трет-бутил-(1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-ил)карбамата

Таким же образом как в Примере 104 использовали 306 мг (0,86 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 4-(N-boc-амино)пиперидин, в результате чего получали 113 мг (24%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 537,19

Стадия 2. Получение гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 89 использовали 113 мг (0,21 ммоль) соединения, представляющего собой трет-бутил-(1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-ил)карбамат, полученный на Стадии 1 Примера 175, в результате чего получали 103 мг (99%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 437,13

Пример 176. Получение N-(1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-ил)ацетамида

Таким же образом как в Примере 90 использовали 83 мг (0,18 ммоль) соединения, представляющего собой гидрохлорид 4-((2R,5S)-5-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученный в Примере 175, в результате чего получали 60 мг (71%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 479,14

Пример 177. Получение 4-((2R,5S)-5-(4-оксопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 50-мл колбу добавляли 85,3 мг (0,024 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 3 мл N,N-диметилацетамида. Затем туда же добавляли 176 мкл (2,41 ммоль, 10,0 экв.) SOCl₂ с последующим перемешиванием в течение 1 часа (1). В другую 50-мл колбу добавляли 31 мг (0,229 ммоль, 0,95 экв.) гидрохлорида 4-пиперидона и 2 мл N,N-диметилацетамида, затем туда же добавляли 38 мкл (0,265 ммоль, 1,1 экв.) триэтиламина с последующим перемешиванием в течение 5 минут. Этот раствор по каплям добавляли в колбу (1) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 40 мг (38%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 436,10

Пример 178. Получение метил-4-((2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата

Таким же образом как в Примере 104 использовали 98 мг (0,31 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 20, и гидрохлорид метилпиперазин-1-карбоксилата, в результате чего получали 50 мг (43%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 447,10

Пример 179. Получение метил-4-((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата

Таким же образом как в Примере 104 использовали 100 мг (0,31 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 24, и гидрохлорид метилпиперазин-1-карбоксилата, в результате чего получали 70 мг (50%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 447,14

Пример 180. Получение метил-(2-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)этил)карбамата

Стадия 1. Получение трет-бутил-(2-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)этил)карбамата

В 100-мл колбу добавляли 1,46 г (4,12 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-6-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 21 мл тетрагидрофурана с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 460 мкл (4,938 ммоль, 1,2 экв.) N,N-диметилацетамида и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли 360 мкл (4,938 ммоль, 1,экв.) SOCl₂ с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К этому реакционному раствору добавляли 649 мкл (4,115 ммоль, 1,0 экв.) N-boc-этилендиамина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции раствор концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 1,94 г (95%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 467,15

Стадия 2. Получение гидрохлорида (2R,5S)-N-(2-аминоэтил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида

Таким же образом как в Примере 89 использовали соединение, представляющее собой трет-бутил-(2-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-

карбоксамидо)этил)карбамат, полученный на Стадии 1 Примера 180, в результате чего получали 1,7 г (99%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 397,50

Стадия 3. Получение метил-(2-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)этил)карбамата

Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали 300 мг (0,69 ммоль) соединения, представляющего собой гидрохлорид (2R,5S)-N-(2-аминоэтил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученный на Стадии 2 Примера 180, и метилхлорформиат, в результате чего получали 137 мг (44%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 600МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.16(s, 1Н), 7.02(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 5.79(d, 1Н), 4.99(t, 1Н), 4.93(s, 1Н), 4.05(t, 1Н), 3.89(t, 1Н), 3.57(s, 3Н), 3.44(br, 1Н), 3.33~3.27(m, 3H)

Масса [М+Н]: 456,11

Пример 181. Получение 4-((2R,5S)-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 50-мл колбу добавляли 300 мг (0,65 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 10 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 275 мкл (1,962 ммоль, 3,0 экв.) триэтиламина и 50 мкл (0,65 ммоль, 1,0 экв.) метансульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли и затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 261 мг (80%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 501,10

Пример 182. Получение 4-((2R,5S)-5-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 50-мл колбу добавляли 300 мг (0,65 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 10 мл этанола с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 208 мг (1,962 ммоль, 3,0 экв.) Na₂CO₃, по каплям добавляли 62 мкл (0,65 ммоль, 1,0 экв.) 2-бромпропана и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 100°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 43 мг (10%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 465,16

Пример 183. Получение 4-((2R,5S)-5-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 50-мл колбу добавляли 300 мг (0,65 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 10 мл N,N-диметилформамида с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 346 мкл (1,962 ммоль, 3,0 экв.) N,N-диизопропилэтиламина, по каплям добавляли 54 мкл (0,65 ммоль, 1,0 экв.) 3-бромпропионитрила и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 100°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 100 мг (36%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 476,14

Пример 184. Получение 4-((2R,5S)-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-трифторметил)бензонитрила

Таким же образом как в Примере 181 использовали 300 мг (0,65 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 2-бромэтанол, в результате чего получали 150 мг (34%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 467,14

Масса [М+Н]: 490,06

Пример 185. Получение 1-(((2R,5R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил)пиперидин-4-карбонитрила

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-цианопиперидин, в результате чего получали 133 мг (93%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 433,14

Пример 186. Получение 1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-карбоксамида

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 32 использовали 100 мг (0,282 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 109 мг (0,847 ммоль, 3,0 экв.) изонипекотамида, в результате чего получали 114 мг (84%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 481,12

Пример 187. Получение этил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата

Стадия 1. Получение 1-(трет-бутил)-4-этилпиперазин-1,4-дикарбоксилата

В 50-мл колбе таким же образом как в Примере 102 использовали 300 мг (1,61 ммоль) трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и 0,18 мл (1,93 ммоль, 1,2 экв.) этилхлорформиата, в результате чего получали 415 мг (99%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 259,16

Стадия 2. Получение гидрохлорида этилпиперазин-1-карбоксилата

В 50-мл колбе таким же образом как на Стадии 2 Примера 50 использовали 415 мг (1,6 ммоль) 1-(трет-бутил)-4-этилпиперазин-1,4-дикарбоксилата, полученного на Стадии 1 Примера 187, в результате чего получали 302 мг (97%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 159,11

Стадия 3. Получение этил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 100 мг (0,282 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 16, и 55 мг (0,282 ммоль, 1,0 экв.) гидрохлорида этилпиперазин-1-карбоксилата, полученного на Стадии 2 Примера 187, в результате чего получали 118 мг (85%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 495,14

Пример 188. Получение 4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксамида

Стадия 1. Получение трет-бутил-4-карбамоилпиперазин-1-карбоксилата

В 100-мл колбе растворяли 500 мг (2,68 ммоль) трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в 5 мл воды с последующим перемешиванием. Добавляли 1,6 мл уксусной кислоты и 1,09 г (13,4 ммоль, 5,0 экв.) цианата калия, растворенного в воде, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции твердое вещество получали путем фильтрования с одновременной промывкой с использованием воды. Полученное таким образом твердое вещество растворяли в дихлорметане, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 282 мг (46%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 230,14

Стадия 2. Получение пиперазин-1-карбоксамида

В 50-мл колбе таким же образом как на Стадии 2 Примера 50 использовали 280 мг (1,22 ммоль) трет-бутил-4-карбамоилпиперазин-1-карбоксилата, полученного на Стадии 1 Примера 188, в результате чего получали 183 мг (91%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 166,07

Стадия 3. Получение 4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксамида

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 100 мг (0,282 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 16, и 47 мг (0,282 ммоль, 1,0 экв.) пиперазин-1-карбоксамида, полученного на Стадии 2 Примера 188, в результате чего получали 87 мг (66%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 466,12

Пример 189. Получение метил-4-((2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 100 мг (0,294 ммоль) (2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 28, и 53 мг (0,294 ммоль) гидрохлорида метилпиперазин-1-карбоксилата, в результате чего получали 119 мг (87%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 467,09

Пример 190. Получение метил-4-((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 100 мг (0,267 ммоль) ((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 32, и 48 мг (0,267 ммоль) гидрохлорида метилпиперазин-1-карбоксилата, в результате чего получали 109 мг (82%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 501,11

Пример 191. Получение метил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата

Стадия 1. Получение трет-бутил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 500 мг (1,41 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 16, и 0,28 мл (1,41 ммоль, 1,0 экв.) 1-Вос-гексагидро-1,4-диазепина, в результате чего получали 755 мг (99%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 537,19

Стадия 2. Получение гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 50-мл колбе таким же образом как на Стадии 2 Примера 50 использовали 755 мг (1,41 ммоль) трет-бутил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата, полученного на Стадии 1 Подготовительного примера 191, в результате чего получали 652 мг (98%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 437,13

Стадия 3. Получение метил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 102 использовали 100 мг (0,211 ммоль) гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного на Стадии 2 Примера 191, и 33 мкл (0,423 ммоль, 2,0 экв.) метилхлорформиата, в результате чего получали 98 мг (94%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.70~7.66(m, 1Н), 7.03(s, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 5.68~5.62(m, 1Н), 5.26~5.19(m, 1Н), 4.30~4.21(m, 1Н), 3.94~3.10(m, 11), 1.99~1.78(m, 2Н)

Масса [М+Н]: 495,14

Пример 192. Получение метил-((R)-1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамата

Стадия 1. Получение трет-бутил-((R)-1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамата

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 500 мг (1,41 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 16, и 263 мг (1,41 ммоль, 1,0 экв.) (R)-3-(Boc-амино)пирролидина, в результате чего получали 530 мг (72%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 523,17

Стадия 2. Получение гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-((R)-3-аминопирролидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила

В 50-мл колбе таким же образом как на Стадии 2 Примера 50 использовали 530 мг (1,02 ммоль) трет-бутил-((R)-1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамата, полученного на Стадии 1 Примера 192, в результате чего получали 378 мг (81%) указанного в заголовке соединения.

Масса [М+Н]: 423,12

Стадия 3. Получение метил-((R)-1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамата

В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 102 использовали 100 мг (0,218 ммоль) гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-((R)-3-аминопирролидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного на Стадии 2 Примера 192, и 34 мкл (0,436 ммоль, 2,0 экв.) метилхлорформиата, в результате чего получали 90 мг (86%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400МГц) δ 7.68(d, 1Н), 6.93(s, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 5.65(q, 1Н), 5.16~5.08(m, 1Н), 4.82~4.74(m, 1Н), 4.32~4.21(m, 2Н), 3.88~3.80(m, 2Н), 3.71~3.36(m, 6Н), 2.32~2.15(m, 1Н), 1.86-1.81(m, 1Н)

Масса [М+Н]: 481,12

Экспериментальный пример 1. Тест на способность к связыванию с андрогеновым рецептором

Для изучения способности агонистов по настоящему изобретению к связыванию с андрогеновыми рецепторами был проведен следующий эксперимент in vitro. Линию фибробластоподобных клеток почки африканской зеленой мартышки COS-7 (АТСС, #CRL-1651) засевали в 48-луночный планшет при плотности 2,5×10⁴ клеток/лунка и культивировали в течение 24 часов. Затем туда добавляли плазмида hAR-смешанную среду. Трансфицированную клеточную линию обрабатывали 1 нМ [3H]MIB и 0,1~10000 нМ SARM-производными, а затем оставляли подвергаться взаимодействию в течение 2 часов. Потом клетки лизировали и с использованием радиационного дозиметра измеряли количество [3H]MIB, связанное с внутриклеточными андрогеновыми рецепторами. Результаты представлены в Таблице 4 в виде концентрации, приводящей к 50%-ному ингибированию (IC₅₀), относительно необработанной контрольной группы.

Результаты экспериментов подтвердили, что новые агонисты связались с андрогеновыми рецепторами, что указывает на то, что агонисты по настоящему изобретению связываются с андрогеновыми рецепторами, оказывая влияние на действия андрогеновых рецепторов.

Экспериментальный пример 2. Тест на транскрипционную активность

Для изучения транскрипционной активности агонистов по настоящему изобретению был проведен следующий эксперимент in vitro. Линию клеток СНО (яичника китайского хомячка) (АТСС, #CCL-61) засевали в 96-луночный планшет при плотности 1,5×10⁴ клеток/лунка и культивировали в течение 24 часов. Затем туда добавляли плазмиду hAR и плазмида ARE-Luc-смешанную среду. Трансфицированную клеточную линию обрабатывали 0,1-10,000 нМ SARM-производными, а затем оставляли подвергаться взаимодействию в течение 24 часов. Потом проводили двойной люциферазный анализ и с использованием прибора SpectraMAX L измеряли люминесценцию в среде. Результаты представлены в Таблице 5 в виде концентрации, приводящей к 50%-ной транскрипционной активности (ЕС₅₀), при этом активность необработанной контрольной группы принята за 0, а активность положительной контрольной группы, обработанной 10 нМ DHT, принята за 100%.

Результаты экспериментов подтвердили, что агонисты действовали на андрогеновые рецепторы с увеличением активности андрогена.

Экспериментальный пример 3. Тест на эффективность у кастрированных самцов крыс

Самцов крыс SD (Sprague-Dawley) в возрасте 7 недель кастрировали с использованием анестезии кетамин/ксилазин, и 5 крыс произвольно определяли в одну группу. Начиная со следующих суток, агонисты растворяли в растворе разбавителя и перорально вводили в дозе 5 мл на кг один раз в сутки в течение 14 суток. В качестве разбавителя приготавливали смесь DMSO (диметилсульфоксид), сорастворителя и DW (дистиллированная вода) в соотношении 4:80:16 (об./об./об.), причем сорастворитель приготавлиливали путем смешивания PEG400, этанола и Tween 80 в соотношении 85:10:5 (об./об./об.). Через 24 часа после последнего введения лекарственного средства измеряли массу тела крыс и их умерщвляли. Затем удаляли мышцу, поднимающую задний проход, вентральную часть предстательной железы и семенные пузырьки и взвешивали (анализ Гершбергера (Hershberger)). В качестве результата, их масс. % относительно массы органа у интактной контрольной группы представлен в следующей ниже Таблице 6. В следующей ниже Таблице 6 представлены результаты теста на эффективность у кастрированных самцов крыс.

Результаты экспериментов показали, что, как представлено в Таблице 6, кастрированные крысы показали снижение массы мышцы, поднимающей задний проход, вентральной части предстательной железы и семенных пузырьков по сравнению с интактной крысой. Однако, крысы, которым перорально вводили SARM-агонисты в течение 14 суток, показали значительное увеличение массы мышцы, поднимающей задний проход, по сравнению с кастрированной группой. Более того, масса мышцы, поднимающей задний проход, значительно увеличилась по сравнению с массой вентральной части предстательной железы или семенных пузырьков, что указывает на то, что соединения, представляющие собой SARM-производные по настоящему изобретению, действуют на андрогеновые рецепторы с увеличением андрогенной активности, а также обладают превосходными тканеселективными фармакологическими эффектами.

Изобретение относится к соединению следующей химической формулы 1, его энантиомеру, диастереомеру или его фармацевтически приемлемой соли, где R₁ представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2 или химической формулы 3; R₂ представляет собой водород, оксо или C₁-С₆алкил; R₃ и R₄ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C₁-С₆алкила; R₅ и R₆ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена и C₁-С₆алкила; R₇ представляет собой циано или нитро, и когда R₇ представляет собой циано и R₂ представляет собой Н, тогда R₁ представляет собой X(CH₂)_nR₈ при условии, что если n равен 0 и X представляет собой О, то R₈ не представляет собой Н; C₁-С₆алкил в качестве значения R₃ и R₆ содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена; химическая формула 2 представляет -X(CH₂)_nR₈, где X представляет собой О, N(H), S или S(O)₂, R₈ представляет собой водород, пиперидин, фенил или пиридин, которые могут быть замещены (заместители приведены в формуле изобретения), n равен 0 или 1; химическая формула 3 представляет структуру (а), где Y представляет собой СН или N, m представляет собой целое число 0, 1 или 2, R₉ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, оксо, С₁-С₆алкила, циано, C(O)R₁₂, C(O)OR₁₂, C(O)NR₁₂R₁₃, S(O)₂R₁₂, NHC(O)R₁₃, NR₁₂R₁₃ и NHC(O)OR₁₂, R₁₂ и R₁₃ приведены в формуле изобретения, и C₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена и циано. Изобретение также относится к конкретным соединениям: оксим (E)-4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида, 2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил, 2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил, 4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(метоксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, 4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, оксим (E)-4-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида, 4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, (2R,5S)-5-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид или 4-((2R,5S)-5-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил. Изобретение относится к способам получения соединений, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены в качестве селективного агониста андрогенового рецептора. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл., 195 пр.

(химическая формула 1) (структура а)

1. Соединение следующей химической формулы 1, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемая соль:

химическая формула 1

в химической формуле 1

R₁ представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2 или химической формулы 3,

R₂ представляет собой водород, оксо или C₁-С₆алкил,

R₃ и R₄ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C₁-С₆алкила,

R₅ и R₆ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена и C₁-С₆алкила,

R₇ представляет собой циано или нитро, и когда R₇ представляет собой циано и R₂ представляет собой Н, тогда R₁ представляет собой X(CH₂)_nR₈ при условии, что, если n равен 0 и X представляет собой О, то R₈ не представляет собой Н,

C₁-С₆алкил в качестве значения R₃ и R₆ содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена;

химическая формула 2

-X(CH₂)_nR₈,

в химической формуле 2 X представляет собой О, N(H), S или S(O)₂,

R₈ представляет собой водород, пиперидин, фенил или пиридин,

фенил независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, цианогруппы, нитрогруппы, (CH₂)_pNR₁₀R₁₁, (CH₂)_pNHC(O)R₁₀, (CH₂)_pNHC(O)OR₁₀, (CH₂)_pNHC(O)NR₁₀R₁₁, (CH₂)_pC(O)NR₁₀R_11, (CH₂)_pNS(O)₂R₁₀, (CH₂)_pS(O)₂R₁₀, (CH₂)_pC(O)OR₁₀,

p представляет собой целое число 0 или 1,

R₁₀ и R₁₁ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, пирролидинила и фенила,

C₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, циано и галогена,

пиридин независимо содержит один заместитель, выбранный из группы, состоящей из цианогруппы, галогена и (CH₂)_pNHC(O)R₁₀, где R₁₀ представляет собой C₁-С₆алкил;

пиперидин независимо содержит один заместитель, представляющий собой цианогруппу;

n равен 0 или 1;

химическая формула 3

в химической формуле 3 Y представляет собой С(Н) или N,

m представляет собой целое число 0, 1 или 2,

R₉ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, оксо, С₁-С₆алкила, циано, C(O)R₁₂, C(O)OR₁₂, C(O)NR₁₂R₁₃, S(O)₂R₁₂, NHC(O)R₁₃, NR₁₂R₁₃ и NHC(O)OR₁₂,

R₁₂ и R₁₃ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, гидрокси и C₁-С₆алкила, и

C₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена и циано,

или представляющее собой:

оксим (E)-4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,

2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(метоксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

оксим (E)-4-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,

4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(2R,5S)-N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид или

4-((2R,5S)-5-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил.

2. Соединение, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R₃ и R₄ в химической формуле 1 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C₁-С₆алкила,

C₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и галогена, и

R₇ представляет собой циано или нитро.

3. Соединение, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R₁ в химической формуле 1 представляет собой заместитель химической формулы 2, и представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

4-(5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

метил-4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензоат,

4-(5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензойная кислота,

4-(5-((3,4-дифторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-циано-2-фторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((2-хлор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

2-(трифторметил)-4-(2-(трифторметил)-5-((2,4,5-трифторфенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

4-(5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

1-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)мочевина,

1-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-3-метилмочевина,

4-(5-((4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

4-(5-(((4-хлорфенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((3-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(((4-цианофенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

4-(5-((3-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N-метилбензамид,

4-(5-((2-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N,N-диметилбензамид,

метил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

2-(трифторметил)-4-(2-(трифторметил)-5-((4-(трифторметил)фенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

4-(5-((4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)метансульфонамид,

3-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-1,1-диметилмочевина,

этил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

изопропил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

фенил(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

5-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

4-(5-((3-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

2-амино-N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)пирролидин-2-карбоксамид,

2-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)уксусная кислота,

4-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

N-(4-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

5-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

4-(5-((4-хлорфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(феноксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((пиридин-3-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

5-((3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин,

4-(5-((4-(гидроксиметил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(((2-хлорпиридин-4-ил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

3-(3-метил-4-нитрофенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин,

оксим (Е)-4-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,

2-хлор-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

2-хлор-4-(5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

5-((3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

2-хлор-4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

2-хлор-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,

2-хлор-3-метил-4-(5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

5-((3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

2-хлор-4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,

5-(((6-бромпиридин-3-ил)окси)метил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин,

4-(((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

4-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

2-хлор-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

2-хлор-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,

4-(5-((4-((Е)-(метоксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

оксим (Е)-4-((3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,

4-(5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)ацетамид,

1-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)мочевина,

1-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)-3-метилмочевина,

метил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)карбамат,

N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-2-гидроксиацетамид,

2-циано-N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

2-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензамид,

4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((4-циано-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-((2-амино-4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

метил-(5-циано-2-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

3(4-циано)-3-(трифторметил)фенил)-N-(2-фтор-4-нитрофенил)-2-(трифторэтил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-амино-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-ацетамидо-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-цианофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(2-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(2,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(6-цианопиридин-3-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-метоксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-циано-2-(трифторметил)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-циано-2,6-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(3-хлор-4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-циано-2,5-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дицианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-циано-2-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-циано-2,3,5,6-тетрафторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N,3-бис(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-циано-2-этилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(2-хлор-4-циано-6-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(2-хлор-4-нитрофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-амино-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-ацетамидо-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

метил-(3-хлор-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамат,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

метил-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамат,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-пропионамидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-изобутиламидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)-N-(4-уреидофенил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-цианоацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

N-(4-(2-аминоацетамидо)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

4-(5-(((4-цианофенил)сульфонил)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид и

N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид.

4. Соединение, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R₁ в химической формуле 1 представляет собой заместитель химической формулы 3, и представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемую соль:

4-(5-(4-изоцианопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

метил-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбонитрил,

4-(5-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(1-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-ил)ацетамид,

метил-4-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

метил-4-(3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

4-(5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-трифторметил)бензонитрил,

1-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил)пиперидин-4-карбонитрил,

1-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-карбоксамид,

этил-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксамид,

метил-4-(3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

метил-4-(3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат, и

метил-((R)-1-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамат.

5. Соединение, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R₁ в химической формуле 1 представляет собой заместитель химической формулы 2, и представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемую соль:

4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2S,5R)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2S,5R)-5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5R)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

метил-4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензоат,

4-((2R,5S)-5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензойная кислота,

4-((2R,5S)-5-((3,4-дифторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-циано-2-фторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((2-хлор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

2-(трифторметил)-4-((2R,5S)-2-(трифторметил)-5-((2,4,5-трифторфенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)мочевина,

1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-3-метилмочевина,

4-((2R,5S)-5-((4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2S,5R)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

4-((2R,5S)-5-(((4-хлорфенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((3-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(((4-цианофенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(4-(((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

4-(2R,5S)-5-((3-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N-метилбензамид,

4-((2R,5S)-5-((2-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N,N-диметилбензамид,

4-((2S,5S)-5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

метил-(4-(((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

2-(трифторметил)-4-((2R,5S)-2-(трифторметил)-5-((4-(трифторметил)фенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)метансульфонамид,

3-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-1,1-диметилмочевина,

этил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

изопропил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

фенил(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

5-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

5-(((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

4-((2R,5S)-5-((3-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

2-амино-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

(S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)пирролидин-2-карбоксамид,

2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)уксусная кислота,

4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

N-(4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

5-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

4-((2R.5S)-5-((4-хлорфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(феноксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((пиридин-3-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(S)-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

5-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

(2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин,

4-((2R,5S)-5-((4-(гидроксиметил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(((2-хлорпиридин-4-ил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин,

оксим (E)-4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,

2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

2-хлор-4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

5-(((2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,

2-хлор-3-метил-4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

5-(((2R,5S)-3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,

2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,

(2R,5S)-5-(((6-бромпиридин-3-ил)окси)метил)-3-(3-метил-4-нитронил)-2-(трифторметил)оксазолидин,

4-((2S,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-(((2S,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

4-(((2S,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,

2-хлор-4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,

2-хлор-4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(метоксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

оксим (E)-4-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,

4-((2R,5S)-5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)ацетамид,

1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)мочевина,

1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)-3-метилмочевина,

метил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)карбамат,

N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-2-гидроксиацетамид,

2-циано-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,

4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензамид,

4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((4-циано-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-((2-амино-4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

метил-(5-циано-2-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,

(2R,5S)-3(4-циано)-3-(трифторметил)фенил)-N-(2-фтор-4-нитрофенил)-2-(трифторэтил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-амино-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-ацетамидо-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-цианофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(2-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(2,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-ацетамид офенил)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-метоксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-циано-2-(трифторметил)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-циано-2,6-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(3-хлор-4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-циано-2,5-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дицианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-циано-2-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-циано-2,3,5,6-тетрафторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N,3-бис(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-циано-2-этилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(2-хлор-4-циано-6-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(2-хлор-4-нитрофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-амино-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-ацетамидо-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

метил-(3-хлор-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамат,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

метил-(4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамат,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-пропионамидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-изобутиламидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)-N-(4-уреидофенил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-цианоацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(4-(2-аминоацетамидо)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

(2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,

4-((2R,5S)-5-(((4-цианофенил)сульфонил)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид и

(2R,5S)-N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид.

6. Соединение, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 4, где R₁ в химической формуле 1 представляет собой заместитель химической формулы 3, и представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемую соль:

4-((2R,5S)-5-(4-изоцианопиперидин-l-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

метил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбонитрил,

4-((2R,5S)-5-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

N-(1-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифтометил)фенил)2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-ил)ацетамид,

метил-4-((2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

метил-4-((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

4-((2R,5S)-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(4-изопропилпиперазин-l-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

4-((2R,5S)-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-трифторметил)бензонитрил,

1-(((2R,5R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил)пиперидин-4-карбонитрил,

1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-карбоксамид,

этил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксамид,

метил-4-((2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,

метил-4-((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат, и

метил-((R)-1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамат.

7. Способ получения соединения химической формулы 1а, включающий стадии:

получение соединения химической формулы 5 из фторбензольного соединения химической формулы 4 посредством реакции замещения и

получение соединения химической формулы 1а из соединения химической формулы 5 посредством реакции циклодегидратирования с альдегидом, кетоном или его предшественником:

химическая формула 4

химическая формула 5

химическая формула 1а

в химической формуле 1a R₁ представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2,

R₂ представляет собой водород,

химическая формула 2

-X(CH₂)_nR₈,

в химической формуле 2 X представляет собой О, n равен 0, R₈ представляет собой водород,

R₃ и R₄ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C₁-С₆алкила,

R₅ и R₆ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена и C₁-С₆алкила,

R₇ представляет собой циано или нитро, и

C₁-С₆алкил в качестве значения R₃ и R₆ содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена.

8. Способ получения соединения химической формулы 1b, включающий стадии:

получение соединения химической формулы 5 из фторбензольного соединения химической формулы 4 посредством реакции замещения,

получение соединения химической формулы 1а из соединения химической формулы 5 посредством реакции циклодегидратирования с альдегидом, кетоном или его предшественником и

получение соединения химической формулы 1b из соединения химической формулы 1а через мезилат с фенолом или тиофенолом:

химическая формула 4

химическая формула 5

химическая формула 1а

в химической формуле 1a R₁ представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2,

R₂ представляет собой водород,

химическая формула 2

-X(CH₂)_nR₈,

в химической формуле 2 X представляет собой О, n равен 0, R₈ представляет собой водород,

R₃ и R₄ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C₁-С₆алкила,

R₅ и R₆ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена и C₁-С₆алкила,

R₇ представляет собой циано или нитро,

C₁-С₆алкил в качестве значения R₃ и R₆ содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена,

химическая формула 1b

в химической формуле 1b R₁ представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2, R₂ представляет собой водород,

R₃ и R₄ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C₁-С₆алкила,

R₅ и R₆ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена и C₁-С₆алкила,

R₇ представляет собой циано или нитро,

C₁-С₆алкил в качестве значения R₃ и R₆ содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила и галогена;

химическая формула 2

-X(CH₂)_nR₈,

в химической формуле 2 X представляет собой О или S, n представляет собой целое число 0 или 1,

R₈ представляет собой водород, пиперидин, фенил или пиридин, фенил независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, цианогруппы, нитрогруппы, (CH₂)_pNR₁₀R₁₁, (CH₂)_pNHC(O)R₁₀, (CH₂)_pNHC(O)OR₁₀, (CH₂)_pNHC(O)NR₁₀R₁₁, (CH₂)_pC(O)NR₁₀R₁₁, (CH₂)_pNS(O)₂R₁₀, (CH₂)_pS(O)₂R₁₀, (CH₂)_pC(O)OR₁₀,

p представляет собой целое число 0 или 1,

R₁₀ и R₁₁ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, пирролидинила и фенила,

C₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, циано и галогена,

пиридин независимо содержит один заместитель, выбранный из группы, состоящей из цианогруппы, галогена и (CH₂)_pNHC(O)R₁₀, где R₁₀ представляет собой C₁-С₆алкил;

пиперидин независимо содержит один заместитель, представляющий собой цианогруппу;

n равен 0 или 1.

9. Способ получения соединения химической формулы 1с, включающий стадии:

получение соединения химической формулы 5 из фторбензольного соединения химической формулы 4 посредством реакции замещения,

получение соединения химической формулы 1а из соединения химической формулы 5 посредством реакции циклодегидратирования с альдегидом, кетоном или его предшественником,

получение соединения химической формулы 6 из соединения химической формулы 1а посредством реакции окисления и

получение соединения химической формулы 1с путем взаимодействия соединения химической формулы 6 с силановым соединением с последующей кислотной обработкой:

химическая формула 4

химическая формула 5

химическая формула 1а

в химической формуле 1a R₁ представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2,

R₂ представляет собой водород,

химическая формула 2

-X(CH₂)_nR₈,

в химической формуле 2 X представляет собой О, n равен 0, R₈ представляет собой водород,

R₃ и R₄ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C₁-С₆алкила,

R₅ и R₆ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена и C₁-С₆алкила,

R₇ представляет собой циано или нитро,

C₁-С₆алкил в качестве значения R₃ и R₆ содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена,

химическая формула 6

химическая формула 1с

в химической формуле 1c R₁ представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2,

R₂ представляет собой C₁-С₆алкил и C₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена,

химическая формула 2

-X(CH₂)_nR₈,

в химической формуле 2 X представляет собой О, n равен 0, R₈ представляет собой водород,

R₃ и R₄ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C₁-С₆алкила,

R₅ и R₆ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена и C₁-С₆алкила,

R₇ представляет собой циано или нитро, и

C₁-С₆алкил в качестве значения R₃ и R₆ содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена.

10. Способ получения соединения химической формулы 1d, включающий стадии:

получение соединения химической формулы 7 из фторбензольного соединения химической формулы 4 посредством реакции замещения,

получение соединения химической формулы 8 из соединения химической формулы 7 посредством реакции циклодегидратирования с альдегидом, кетоном или его предшественником и

получение соединения химической формулы 1d из соединения химической формулы 8 посредством реакции образования амида с использованием амина:

химическая формула 4

химическая формула 7

химическая формула 8

химическая формула 1d

в химической формуле 1d R₁ представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2 или химической формулы 3,

R₂ представляет собой оксогруппу,

R₃ и R₄ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C₁-С₆алкила,

R₅ и R₆ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена и C₁-С₆алкила,

R₇ представляет собой циано или нитро, и

C₁-С₆алкил в качестве значения R₃ и R₆ содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена;

химическая формула 2

-X(CH₂)_nR₈,

в химической формуле 2 X представляет собой N, n представляет собой целое число 0 или 1,

R₈ представляет собой водород, пиперидин, фенил или пиридин, фенил независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, цианогруппы, нитрогруппы, (CH₂)_pNR₁₀R₁₁, (CH₂)_pNHC(O)R₁₀, (CH₂)_pNHC(O)OR₁₀, (CH₂)_pNHC(O)NR₁₀R₁₁, (CH₂)_pC(O)NR₁₀R₁₁, (CH₂)_pNS(O)₂R₁₀, (CH₂)_pS(O)₂R₁₀, (CH₂)_pC(O)OR₁₀,

p представляет собой целое число 0 или 1,

R₁₀ и R₁₁ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, пирролидинила и фенила,

C₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, циано и галогена,

пиридин независимо содержит один заместитель, выбранный из группы, состоящей из цианогруппы, галогена и (CH₂)_pNHC(O)R₁₀, где R₁₀ представляет собой C₁-С₆алкил;

пиперидин независимо содержит один заместитель, представляющий собой цианогруппу;

химическая формула 3

в химической формуле 3 Y представляет собой С или N,

m представляет собой целое число 0, 1 или 2,

R₉ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, оксо, C₁-С₆алкила, циано, C(O)R₁₂, C(O)OR₁₂, C(O)NR₁₂R₁₃, S(O)₂R₁₂, NHC(O)R₁₃, NR₁₂R₁₃ и NHC(O)OR₁₂,

R₁₂ и R₁₃ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, гидрокси и C₁-С₆алкила, и

C₁-С₆алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена и циано.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью селективного агониста андрогенового рецептора, содержащая эффективное количество соединения, его энантиомера, диастереомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-6 и фармацевтический эксципиент.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, предназначенная для лечения или предупреждения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из сексуальной дисфункции, пониженного полового влечения, мужской эректильной дисфункции, гипогонадизма, саркопении, дистрофии мышц, вызванной уменьшением числа или массы мышечных клеток, кахексии, мышечной дистрофии, послеоперационной атрофии мышц, саркопенического ожирения, анемии, ожирения, эндометриоза, рака молочной железы, расстройства, вызывающего истощение мышц, остеопении и остеопороза.