СОЕДИНЕНИЯ, МОДУЛИРУЮЩИЕ ЭСТРОГЕНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ Российский патент 2025 года по МПК C07D487/04 A61K31/4162 A61P35/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Для настоящей заявки испрашивается приоритет согласно § 119(e) статьи 35 U.S.С. по предварительной заявке на патент США №62/876963, поданной 22 июля 2019 г., которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] В данном документе описаны соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, метаболиты, пролекарства, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения, предотвращения или диагностики заболеваний или состояний, которые являются чувствительными к эстрогену, зависимыми от эстрогенового рецептора или опосредованными эстрогеновым рецептором.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Эстрогеновый рецептор (estrogen receptor, «ER») представляет собой активируемый лигандом белок, регулирующий транскрипцию, который опосредует индукцию множества биологических эффектов посредством своего взаимодействия с эндогенными эстрогенами. Эндогенные эстрогены включают 17β-эстрадиол и эстрон. Было обнаружено, что эстрогеновый рецептор имеет две изоформы: ER-α (ESR1) и ER-β (ESR2). Эстрогены и эстрогеновые рецепторы вовлечены в ряд заболеваний или состояний, таких как рак молочной железы, рак легких, рак яичников, рак толстой кишки, рак простаты, рак эндометрия, рак матки, а также другие заболевания или состояния, такие как бесплодие, остеопороз, атрофия влагалища, диспареуния, контрацепция, мужской гипогонадизм, гинекомастия, боль в молочной железы и, соответственно, находят применение при лечении данных и других состояний и заболеваний, которые, по меньшей мере, частично связаны с регуляцией эстрогенового рецептора.

[0004] Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (selective estrogen receptor modulators (SERM)) представляют собой класс лекарственных препаратов, которые действуют на эстрогеновый рецептор. Они, как правило, являются конкурентными лигандами эстрогенового рецептора. Особенность данных веществ, отличающая их от истинных агонистов и антагонистов эстрогеновых рецепторов (то есть полных агонистов и молчаливых антагонистов), заключается в том, что они действуют по-разному в различных тканях, что дает возможность избирательно ингибировать или стимулировать эстрогеноподобное действие в различных тканях. Например, ER-α обычно обнаруживается как преобладающая форма в женских половых путях и молочных железах, тогда как ER-β обнаруживается на более высоких уровнях в эндотелиальных клетках сосудов, костях и в ткани мужской предстательной железы. Различные ткани имеют различную степень чувствительности и активности эндогенных эстрогенов, поэтому SERM оказывают эстрогенное или антиэстрогенное действие в зависимости от конкретной ткани, о которой идет речь, а также от процента внутренней активности (IA) SERM. Более того, их уровни в различных тканях могут изменяться в ответ на физическое развитие, старение или болезненное состояние. Антагонизм в отношении ER может происходить путем конкурентного подавления, при котором один лиганд вытесняет более агонистический лиганд (например, 17β-эстрадиол) и передает сигнал в меньшей степени или вообще не передает сигнал по сравнению с агонистическим лигандом. Существует второй способ подавления передачи сигналов ER-агониста, который включает связывание лиганда с ER и индукцию конформации или конформаций, которые запускают деградацию ER в протеасоме. Деградация часто запускается убиквинированием и/или пальмоилированием ER после события связывания соединения, запускающего деградацию. Соединения, которые связывают ER и ускоряют его деградацию, часто называют селективными деградаторами эстрогеновых рецепторов (selective estrogen receptor degrader («SERD»)). Обозначение соединения как SERM или SERD представляет собой общий прием, позволяющий сосредоточиться на данном аспекте его фармакологии. Как выяснилось, многие соединения, которые действуют как SERM, то есть обладают по меньшей мере некоторой агонистической активностью в некоторых (но не во всех) тканях, экспрессирующих ER, могут также вызывать по меньшей мере некоторую деградацию рецепторов. Соответственно, следует понимать, что многие, если не большинство соединений, подпадающих под варианты осуществления данного изобретения, представляют спектр активности SERM/SERD. Будь то SERM, SERD и SERM/SERD, соединения по настоящему изобретению способны реализовать способы, раскрытые в данном документе.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] В одном аспекте, в данном документе представлены соединения формул от I до VI, от D-105 до D-110 или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, которые модифицируют эффекты эндогенных эстрогенов, действующих через ER, и/или запускают деградацию ER, и, следовательно, они применимы в качестве средств для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых действие эстрогенов и/или эстрогеновых рецепторов вовлечено в этиологию или патологию заболевания или состояния, или способствует возникновению по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния и при которых такие действия эстрогенов и/или эстрогеновых рецепторов нежелательны. В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, являются соединениями, представляющими собой селективные деградаторы эстрогеновых рецепторов.

[0006] В одном аспекте, соединения формул от I до VI, от D-105 до D-110 или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство применимы для лечения заболеваний или состояний, связанных с ER, включая, но не ограничиваясь ими, дисфункцию ER-α, связанную с раком, таким как рак молочной железы, рак легких, колоректальный рак, рак эндометрия, рак простаты, рак яичников и матки, включая метастатические раки.

[0007] В одном аспекте, в данном документе описаны соединения формул от I до VI, от D-105 до D-110 и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, метаболиты и пролекарства. Описанные в данном документе соединения являются модуляторами эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах осуществления соединение формул от I до VI, от D-105 до D-110 является антагонистом эстрогенового рецептора. В некоторых вариантах осуществления соединение формул от I до VI, от D-105 до D-110 проявляет минимальную агонистическую активность в отношении эстрогенового рецептора. В некоторых вариантах осуществления, в контексте лечения рака, соединение формул от I до VI, от D-105 до D-110 может обладать улучшенной терапевтической активностью, характеризующейся полной или более продолжительной регрессией опухоли, более низкой частотой или скоростью развития резистентности к лечению и/или снижению инвазивности опухоли.

[0008] В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, обладают высокой специфичностью в отношении эстрогенового рецептора и обладают желаемой тканеселективной фармакологической активностью. Желательные тканеселективные фармакологические активности включают, но не ограничиваются ими, антагонистическую активность в отношении ER в клетках молочной железы и отсутствие агонистической активности в отношении ER в клетках матки. В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, являются деградаторами эстрогенового рецептора, которые проявляют полную антагонистическую активность в отношении эстрогенового рецептора с незначительной или минимальной антагонистической активностью в отношении эстрогенового рецептора.

[0009] В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, являются деградаторами эстрогенового рецептора. В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, являются антагонистами эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, обладают минимальной или незначительной агонистической активностью в отношении эстрогенового рецептора.

[00010] В некоторых вариантах осуществления представлены соединения, выбранные из группы, состоящей из активных метаболитов, таутомеров, фармацевтически приемлемых сольватов, фармацевтически приемлемых солей и пролекарств соединения формул от I до VI, от D-105 до D-110.

[00011] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает соединение в соответствии с формулой I:

где:

X представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

R представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

каждый R_a независимо выбран из: Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН;

каждый R_b независимо выбран из Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, ОС_1-3 алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН;

Y и Z, каждый независимо, выбраны из CR_b или N;

U и V, каждый независимо, выбраны из CR_a или N; и

W представляет собой -CHR'-CHR'-NH-С₁-С₄алкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-С₄фторалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄aлкил-С₃-С₆циклоалкил, или ; где

каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₃ алкил;

или его фармацевтически приемлемую соль.

[00012] В некоторых вариантах осуществления формулы I W представляет собой -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₃;

-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F; или

[00013] В некоторых вариантах осуществления формулы I каждый из Y и Z представляет собой CR_b и каждый из U и V представляет собой CR_a.

[00014] В некоторых вариантах осуществления формула I может иметь структуру в соответствии с формулой II:

где:

X представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

R представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

каждый R_a независимо выбран из: Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН;

каждый R_b независимо выбран из Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН;

Y и Z, каждый независимо, выбраны из CR_b или N; и

U и V, каждый независимо, выбраны из CR_a или N;

или их фармацевтически приемлемой соли.

[00015] В некоторых вариантах осуществления формулы II X представляет собой водород, метил, фтор, хлор или бром; R представляет собой водород, метил, фтор, хлор или бром; каждый из Y и Z представляет собой CR_b; каждый из U и V представляет собой CR_a; каждый R_a независимо выбран из Н, фтора или хлора; и каждый R_b независимо выбран из Н, фтора или хлора; или их фармацевтически приемлемая соль.

[00016] В некоторых вариантах осуществления формула I и/или формула II могут иметь структуру в соответствии с формулой III:

где:

X представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

R представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

каждый R_a независимо выбран из: Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН;

каждый R_b независимо выбран из Н, C₁-С₃ алкила, С₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН; и

U и V, каждый независимо, выбраны из CR_a или N;

или их фармацевтически приемлемая соль.

[00017] В некоторых вариантах осуществления формулы III X представляет собой водород, метил, фтор, хлор или бром; R представляет собой водород, метил, фтор, хлор или бром; каждый из U и V представляет собой CR_a; каждый R_a независимо выбран из Н, фтора или хлора; и каждый R_b независимо выбран из Н, фтора или хлора.

[00018] В некоторых вариантах осуществления формулы III X представляет собой фтор и R представляет собой фтор или хлор.

[00019] В некоторых вариантах осуществления формула I, формула II, формула III могут иметь структуру в соответствии с формулой IV:

где:

X представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

R представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром; и

каждый R_b независимо выбран из: Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3 алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН;

или их фармацевтически приемлемая соль.

[00020] В некоторых вариантах осуществления формулы IV X представляет собой водород или фтор, R представляет собой водород, фтор или хлор, и каждый R_b независимо представляет собой водород, фтор или хлор.

[00021] В некоторых вариантах осуществления формула I, формула II, формула III и/или формула IV могут иметь структуру в соответствии с формулой V:

где:

X представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

R представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром; и

R_b выбран из Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН;

или их фармацевтически приемлемая соль.

[00022] В некоторых вариантах осуществления формулы V X представляет собой водород или фтор; R представляет собой водород, фтор или хлор; и R_b представляет собой водород, фтор или хлор.

[00023] В некоторых вариантах осуществления формула I, формула II, формула III могут иметь структуру в соответствии с формулой VI:

где:

X представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

R представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

R_a выбран из: Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН; и

R_b выбран из Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН; или их фармацевтически приемлемая соль.

[00024] В некоторых вариантах осуществления формулы VIX представляет собой водород или фтор; R представляет собой водород, фтор или хлор; R_a представляет собой C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, хлор или бром; и R_b представляет собой водород, фтор или хлор.

[00025] В некоторых вариантах осуществления формула I может иметь структуру, выбранную из группы, состоящей из:

или их фармацевтически приемлемая соль.

[00026] В некоторых вариантах осуществления в данном документе обеспечены фармацевтические композиции, содержащие соединение, выбранное из группы, состоящей из формул от I до VI, от D-105 до D-110 и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

[00027] В некоторых вариантах осуществления в данном документе обеспечивается способ модуляции эстрогенового рецептора в клетке, включающий введение соединения в указанную клетку, при этом указанное соединение выбрано из группы, состоящей из формул от I до VI, от D-105 до D-110, и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

[00028] В некоторых вариантах осуществления в данном документе обеспечивается способ идентификации соединения, способного модулировать эстрогеновый рецептор, включающий введение в контакт клетки, экспрессирующей эстрогеновый рецептор, с соединением в соответствии с формулой I и мониторинг действия соединения на клетку.

[00029] В данном документе также описывается пролекарство соединения, выбранного из группы, состоящей из формул от I до VI, от D-105 до D-110 и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе. В данном документе также описана фармацевтически приемлемая соль пролекарства соединения, выбранного из группы, состоящей из формул от I до VI, от D-105 до D-110 и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль пролекарства соединения формул от I до VI, от D-105 до D-110 представляет собой гидрохлоридную соль.

[00030] В некоторых вариантах осуществления в данном документе описывается фармацевтическая композиция, содержащая соединение, выбранное из группы, состоящей из формул от I до VI, от D-105 до D-110 и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения, выбранного из группы, состоящей из формул от I до VI, от D-105 до D-110, и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, суспензию, гель, дисперсию, раствор, эмульсию, мазь или лосьон.

[00031] Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения (например, предотвращения, или облегчения симптомов, связанных с, или снижения частоты, уменьшения патогенеза, облегчения выздоровления или отсрочки начала) заболевания, синдрома, болезни или симптома, связанного с недостаточным или избыточным уровнем эстрогена у млекопитающего, нуждающегося в этом, при этом указанный способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из формул от I до VI, D-105-D-110 и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формул от I до VI, от D-105 до D-110 или один из структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В конкретном варианте осуществления млекопитающее представляет собой человека.

[00032] В некоторых аспектах настоящее изобретение описывает способ лечения (например, предотвращения, или облегчения симптомов, связанных с, или снижения частоты, уменьшения патогенеза, облегчения выздоровления или задержки начала) рака простаты, рака молочной железы, рака эндометрия, рака легких, гепатоцеллюлярного рака, лимфомы, множественной эндокринной неоплазии, рака влагалища, рака почек, рака щитовидной железы, рака яичек, лейкемии и рака яичников у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему соединения, выбранного из группы, состоящей из формул от I до VI, от D-105 до D-110 и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение, выбранное из группы, состоящей из формул от I до VI, от D-105 до D-110, и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, включая их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления рак является положительным по экспрессии ESR1. В некоторых вариантах осуществления рак устойчив к предшествующим курсам лечения (например, предшествующей эндокринологической терапии). В некоторых вариантах осуществления рак прогрессирует после воздействия одного или нескольких средств, выбранных из группы, состоящей из тамоксифена, торемифена, летрозола, аромазина, анастразола и фаслодекса. В некоторых вариантах осуществления лечение проводится по адъювантной схеме, и в некоторых вариантах осуществления лечение проводится при метастатическом поражении. В некоторых вариантах осуществления соединения SERD и/или SERMS, раскрытые в данном документе, объединяются с другими активными соединениями, включая ингибиторы CDK4/6, ингибиторы PI3k, ингибиторы mTOR, таксаны, ингибиторы HER2, ингибиторы PARP, ингибиторы BCL-2 и ингибиторы MCL-1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[00033] Как использовано выше и по всему раскрытию, следующие термины, если не указано иное, следует понимать как имеющие следующие значения.

[00034] Если не указано иное, следующие термины, используемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют определения, приведенные ниже. Следует отметить, что, как они используются в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают в себя множественное число, если контекст явно не диктует иное. Если не указано иное, используются обычные методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белков, биохимии, техники рекомбинантной ДНК и фармакологии. В данной заявке использование «или» или «и» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, использование термина «включающий», а также других форм, таких как «включать», «включает» и «включенный», не является ограничивающим. Заголовки разделов, используемые в данном документе, предназначены только для организационных целей и не должны рассматриваться как ограничение описываемого предмета. Термин «и/или», когда он используется в списке из двух или более элементов, означает, что любой из перечисленных элементов может использоваться сам по себе или может использоваться любая комбинация двух или более из перечисленных элементов. Например, если композиция описана как содержащая компоненты А, В и/или С, композиция может содержать только А; только В; только С; А и В в комбинации; А и С в комбинации; В и С в комбинации; или А, В и С в комбинации.

[00035] Термин «связь» или «одинарная связь» относится к химической связи между двумя атомами или двумя группами, когда атомы, соединенные связью, считаются частью более крупной субструктуры. В одном аспекте, когда группа, описанная в настоящем документе, представляет собой связь, связанная группа отсутствует, что позволяет образовать связь с остальными идентифицированными группами

[00036] Термин «фрагмент» относится к конкретному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты часто представляют собой признанные химические единицы, встроенные в молекулу или присоединенные к ней.

[00037] В некоторых ситуациях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в состав представленных в данном документе соединений.

[00038] Термин «модулировать», используемый в данном документе, означает взаимодействие с мишенью, прямо или косвенно, с целью изменения активности мишени, включая, только в качестве примера, усиление активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или продление активности мишени.

[00039] Используемый в данном документе термин «модулятор» относится к молекуле, которая взаимодействует с мишенью прямо или косвенно. Взаимодействия включают, но не ограничиваются ими, взаимодействия агониста, частичного агониста, обратного агониста, антагониста, деградатора или их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления модулятор является антагонистом. В некоторых вариантах осуществления модулятор является деградатором.

[00040] «Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов» или «SERM» в контексте настоящего описания относится к молекуле, которая дифференцированно модулирует активность эстрогеновых рецепторов в различных тканях. Например, в некоторых вариантах осуществления SERM проявляет антагонистическую активность в отношении ER в некоторых тканях и агонистическую активность в отношении ER в других тканях. В некоторых вариантах осуществления SERM проявляет антагонистическую активность в отношении ER в некоторых тканях и минимальную агонистическую активность в отношении ER или ее отсутствие в других тканях. В некоторых вариантах осуществления SERM проявляет антагонистическую активность в отношении ER в тканях молочной железы, тканях яичников, тканях эндометрия и/или тканях шейки матки.

[00041] Используемый в данном документе термин «антагонист» относится к низкомолекулярному средству, которое связывается с рецептором ядерного гормона и впоследствии снижает индуцированную агонистом транскрипционную активность рецептора ядерного гормона.

[00042] Используемый в данном документе термин «агонист» относится к низкомолекулярному средству, которое связывается с рецептором ядерного гормона и впоследствии увеличивает транскрипционную активность рецептора ядерного гормона в отсутствие известного агониста.

[00043] Используемый в данном документе термин «обратный агонизм» относится к низкомолекулярному средству, которое связывается с рецептором ядерного гормона и впоследствии снижает базальный уровень транскрипционной активности рецептора ядерного гормона, которая присутствует в отсутствие известного агониста.

[00044] Термин «деградатор», используемый в данном документе, относится к низкомолекулярному средству, которое связывается с ядерным рецептором гормона и впоследствии снижает стабильные уровни белка указанного рецептора. В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе деградатор снижает стабильные уровни эстрогенового рецептора по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе деградатор снижает стабильные уровни эстрогенового рецептора по меньшей мере на 65%. В некоторых вариантах осуществления описанный в данном документе деградатор снижает стабильные уровни эстрогенового рецептора по меньшей мере на 85%.

[00045] Термин «селективный деградатор эстрогеновых рецепторов» или «SERD» в контексте настоящего описания относится к низкомолекулярному средству, которое предпочтительно связывается с эстрогеновыми рецепторами, а не с другими рецепторами, и впоследствии снижает стабильные уровни эстрогеновых рецепторов. Кроме того, SERD может означать соединение, которое действует в одном типе клеток или тканей в большей степени, чем в другом, таким образом, возможно, проявляя SERM-подобную активность и влияя при этом по-разному на деградацию в зависимости от клеточного или тканевого контекста.

[00046] Термин «зависимый от эстрогенового рецептора» в контексте настоящего описания относится к заболеваниям или состояниям, которые не возникли бы или не возникли бы в такой же степени в отсутствие эстрогеновых рецепторов.

[00047] Термин «опосредованный эстрогеновым рецептором» в контексте настоящего описания относится к заболеваниям или состояниям, статус которых, по меньшей мере, частично зависит от передачи сигналов эстрогена.

[00048] Термин «чувствительный к эстрогеновому рецептору» в контексте настоящего описания относится к заболеваниям или состояниям, которые не возникли бы или не возникли бы в такой же степени в отсутствие эстрогенов. Чувствительность к эстрогеновым рецепторам также относится к клеткам или тканям, которые реагируют на присутствие агонистов эстрогеновых рецепторов, антагонистов эстрогеновых рецепторов, SERM и/или SERD.

[00049] Используемый в данном документе термин «рак» относится к аномальному росту клеток, которые имеют тенденцию к неконтролируемой пролиферации и, в некоторых случаях, к метастазированию (распространению). Типы рака включают, помимо прочего, солидные опухоли (например, опухоли мочевого пузыря, кишечника, мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почек, легких, матки, лимфатической ткани (лимфомы), яичников, поджелудочной железы или другого эндокринного органа (щитовидной железы), предстательной железы или кожи (меланома или базально-клеточный рак)) или гематологические опухоли (такие как лейкемии и лимфомы) на любой стадии заболевания с метастазами или без них.

[00050] Термины «совместное введение» или подобные, используемые в данном документе, предназначаются для обозначения введения выбранных терапевтических средств одному пациенту и включают схемы лечения, в которых средства вводятся одним и тем же или разными способами, или в одно и то же или разное время.

[00051] Используемые в данном документе термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относятся к достаточному количеству вводимого средства или соединения, которое облегчит до некоторой степени один или несколько симптомов заболевания или состояния, которое лечат. Результатом может быть уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтических применений представляет собой количество композиции, содержащей соединение, как раскрыто в данном документе, необходимое для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания. Подходящее «эффективное» количество в любом индивидуальном случае может быть определено с использованием таких способов, как исследование увеличения дозы.

[00052] Термины «усилить» или «усиление» в контексте настоящего описания означают увеличение или продление либо активности, либо продолжительности желаемого эффекта. Таким образом, что касается усиления действия терапевтических средств, термин «усиление» относится к способности увеличивать или продлевать, либо по активности, либо по продолжительности, действие других терапевтических средств на систему. «Усиливающее эффективное количество» в контексте настоящего описания относится к количеству достаточному для усиления эффекта другого терапевтического средства в желаемой системе.

[00053] Используемый в данном документе термин «фармацевтическая комбинация» означает продукт, который получается в результате смешивания или объединения более чем одного активного ингредиента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин «фиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например соединение формул от I до VI и от D-105 до D-110 или его фармацевтически приемлемая соль и совместно применяемое средство, вместе вводятся пациенту одновременно в виде единого препарата или дозы. Термин «нефиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например, соединение формул от I до VI, от D-105 до D-110 или его фармацевтически приемлемая соль и совместно применяемое средство вводят пациенту в виде отдельных единиц одновременно, одновременно или последовательно без каких-либо конкретных промежуточных временных ограничений, причем такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также относится к «коктейльной» терапии, например, введению трех или более активных ингредиентов.

[00054] Термины «набор» и «изделие» используются как синонимы.

[00055] Термин «субъект» или «пациент» объединяет млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, любого члена класса млекопитающих: людей, не относящихся к человеку приматов, таких как шимпанзе, и других видов приматов и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши, морские свинки и т.п. В некоторых вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека.

[00056] Термины «лечить», «вылечивать» или «лечение» в контексте настоящего описания включают облегчение, уменьшение или ослабление по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, предотвращение дополнительных симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, остановку развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, вызывание регресса заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния профилактически и/или терапевтически.

[00057] В контексте данного описания фраза «формулы с I по VI», «формулы от I до VI» или «формулы I-VI» означает, что в каждом случае включены соединения, например, формулы I, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIj, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, IVj, V, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg, Vh, VI, VIa, VIb, VIc, VId, Vie, VIf, VIg, VIh. Тот же контекст следует применять к фразе «с D-105 по D-110», «от D-105 до D-110» или «D-105 - D-110» в отношении включенных соединений. Кроме того, фразы «формулы с I по VI», «формулы от I до VI» или «формулы I-VI», используемые в данном документе, могут интерпретироваться как «формула I, формула II, формула III, формула IV и/или формула V». Фразы «с D-105 по D-110», «от D-105 до D-110» или «D-105 - D-110», используемые в данном документе, могут интерпретироваться как «D-105, D-106, D-107, D-108, D-109 и/или D-110».

[00058] Используемый в данном документе термин «алкил» относится к углеводородным радикалам как с прямой, так и с разветвленной цепью, число атомов углерода которых попадает в указанный диапазон. Например, С_1-4 алкил означает, что присоединен углеводородный радикал, который может содержать от 1 до 4 атомов углерода, и оставшаяся валентность заполнена атомами водорода. Определение также включает отдельно каждую перестановку, как если бы она была отдельно указана. Таким образом, C_1-2 алкил включает метил и этил. Термин С_1-3 алкил включает метил, этил, пропил и 2-пропил. Термин С_1-4 алкил включает метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, 2-бутил, изобутил и трет-бутил. Термин С_1-5 алкил включает метил, этил, 2-пропил, н-бутил, 2-метилбутил, трет-бутил, н-пентил, пентан-2-ил, пентан-3-ил и трет-пентил, изо-пентил.

[00059] Используемый в данном документе термин «галоген» относится к радикалу фтора, хлора, брома или йода.

[00060] Термин «галогеналкил» относится к алкильному радикалу, причем указанный алкильный радикал является таким же, как определено для термина «алкил», за исключением того, что алкильный радикал дополнительно имеет от 1 до 5 атомов галогена, присоединенных к алкильной цепи. Термины «фторалкил» и «хлоралкил», например, относятся к галогеналкилу, имеющему один конкретный тип галогена, такой как фтор или хлор, соответственно. В некоторых вариантах осуществления галогеналкил может также включать указанный галоген (например, фтор во фторалкиле), используемый в комбинации с другими галогенами. Так, например, C₁ галогеналкил включает в себя -CH₂F, --CHF₂, --CF₃ и тому подобное, С_1-2 галогеналкил включает --CH₂F, CHF₂, CF₃, --CH₂CH₂F, --CH₂CHF₂, --CH₂CF₃, --CF₂CHF₂, --CF₂CF₃ и тому подобное. C_1-3 галогеналкил определен для включения --CH₂F, --CHF₂, --CF₃, --CH₂CF₃, --CHFCF₃, --CF₂CF₃, --CHClCH₃, --CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂CH₂F, --CH₂CH₂CF₃ и тому подобного. C_1-4 галогеналкил определен для включения --CH₂F, --CHF₂, --CF₃, --CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CF₂CF₃, -CHClCH₃, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CF₃, CHClCF₂CH₂CH₃, CF₂CH₂CH₂CHF₂, CH₂CH₂CH₂CH₂F, CH₂CH₂CH₂CH₂Cl и тому подобного. Термин «фторалкил», как в «С₁-С₄ фторалкиле», включает C₁, С₂, С₃ и С₄ алкильные цепи, прямые или разветвленные, с от 1 до 4 атомами фтора, такие как --CH₂CH₂F, --CH₂CHF₂, --CH₂CF₃, --CF₂CHF₂, --CH₂F, --CHF₂, --CF₃, --CH₂CF₃, --CHFCF₃, --CF₂CF₃, --CH₂CH₂CF₃, CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CH₂CF₃, CF₂CH₂CH₂CHF₂, CH₂CH₂CH₂CH₂F, CH(CH₃)CH₂F, CH₂(CH)(CH₃)CH₂F, CH₂(CH)(CH₂F)(CH₂F).

[00061] Термин «арил» означает одновалентное от шести до четырнадцати-членное, моно- или бикарбоциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бициклическом кольце является ароматическим. Если не указано иное, валентность группы может располагаться на любом атоме любого кольца внутри радикала, если это позволяют правила валентности. Типичные примеры включают фенил, нафтил и инданил и тому подобное.

[00062] Термин «ацил» относится к группе, имеющей общую формулу -(СО)- алкил, где указанный алкильный радикал является таким же, как определено для термина «алкил», и в которой алкильная часть ацильной группы имеет число атомов углерода, попадающее в указанный диапазон.

[00063] Термин «ацилокси» относится к группе, имеющей общую формулу O(СО)-алкил, где указанный алкильный радикал является таким же, как определено для термина «алкил», и в которой алкильная часть ацилокси-группы имеет количество атомов углерода, попадающее в указанный диапазон.

[00064] Соединения по настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один стереоцентр и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Стереоизомеры представляют собой соединения, которые различаются только своим пространственным расположением. Энантиомеры представляют собой пары стереоизомеров, зеркальные изображения которых не могут накладываться друг на друга, чаще всего потому, что они содержат асимметрично замещенный атом углерода, который действует как хиральный центр. «Энантиомер» означает одну из пары молекул, которые являются зеркальным отображением друг друга и не могут накладываться друг на друга. Диастереомеры представляют собой стереоизомеры, которые не связаны как зеркальные изображения, чаще всего потому, что они содержат два или более асимметрично замещенных атома углерода. «R» и «S» представляют конфигурацию заместителей вокруг одного или нескольких хиральных атомов углерода. Таким образом, «R» и «S» обозначают относительные конфигурации заместителей вокруг одного или нескольких хиральных атомов углерода. Когда стереохимия раскрытого соединения названа или изображена структурой, названный или изображенный стереоизомер является по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% или 99,9% чистым по массе относительно других стереоизомеров. Когда один энантиомер назван или изображен структурой, изображенный или названный энантиомер является по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% или 99,9% оптически чистым по массе. Процент оптической чистоты по массе представляет собой отношение массы энантиомера к массе энантиомера плюс масса его оптического изомера.

[00065] Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде индивидуальных изомеров путем включения конкретного изомера или использования конкретного изомера в качестве исходного материала, изомер-специфического синтеза, разделения диастереомеров или выделения из смеси изомеров. Обычные способы разделения включают образование соли свободного основания каждого изомера изомерной пары с использованием оптически активной кислоты (с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания), образование соли кислотной формы каждого изомера изомерной пары с использованием оптически активного амина (с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободной кислоты) с образованием сложного эфира или амида каждого из изомеров изомерной пары с использованием оптически чистой кислоты, амина или спирта (с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного компонента), или разделение изомерной смеси исходного материала или конечного продукта с использованием различных хорошо известных хроматографических способов.

[00066] Ссылка на использование соединения формулы от I до VI или от D-105 до D-110 или композиции, которая включает соединение формулы от I до VI или от D-105 до D-110, где соединение может содержать по меньшей мере один стереомерный центр, относится к рацемату или соединению с любой оптической чистотой соединения формулы от I до VI или от D-105 до D-110 в композиции, включая, но не ограничиваясь этим, оптически чистое соединение.

[00067] В некоторых вариантах осуществления энантиомерное отношение соединения формулы от I до VI или от D-105 до D-110, имеющего стереомерный центр, составляет больше 90:10. В некоторых вариантах осуществления энантиомерное отношение соединения формулы от I до VI или от D-105 до D-110 составляет больше 95:5. В некоторых вариантах осуществления энантиомерное отношение соединения формулы от I до VI или от D-105 до D-110 составляет больше 99:1. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы от I до VI или от D-105 до D-110 является оптически чистым.

[00068] Если соединения формулы от I до VI и от D-105 до D-110 включают один или несколько основных центров, таких как амины, могут быть получены кислотно-аддитивные соли, и настоящее изобретение включает такие кислотно-аддитивные соли. Некоторые типичные (без ограничения) кислотно-аддитивные соли включают гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, ацетат, бензолсульфонат, мезилат, безилат, бензоат, тозилат, цитрат, тартрат, сульфат, бисульфат, лактат, малеат, манделат, валерат, лаурат, каприлат, пропионат, сукцинат, фосфат, салицилат, напсилат, нитрат, таннат, резорцинат и т.п., включая мультипр ото иные соли, а также смеси кислотно-аддитивных солей. В случаях, когда присутствует амин, настоящее изобретение также охватывает кватернизованные аммониевые соли таких аминов. Аналогичным образом, если соединения по настоящему изобретению включают один или несколько кислотных центров, таких как карбоновые кислоты, фенолы и т.п., могут быть получены основно-аддитивные соли, и настоящее изобретение включает такие основно-аддитивные соли. Например, некоторые типичные (без ограничения) кислотные соединения по данному изобретению могут присутствовать в виде соли лития, натрия, калия, аммония, триалкиммония, кальция, магния, бария и т.п.

[00069] Соединения по настоящему изобретению также могут присутствовать в виде сольватов, и такие сольваты входят в объем настоящего изобретения, даже если они не описаны явно. Такие сольваты предпочтительно являются гидратами, но могут быть сольватами, состоящими из других растворителей, предпочтительно, когда данные растворители считаются нетоксичными или, по меньшей мере, приемлемыми для введения млекопитающим, предпочтительно людям. Сольваты могут быть стехиометрическими или нестехиометрическими, индивидуальными или в комбинации. Некоторые иллюстративные сольваты включают воду, этанол, уксусную кислоту и тому подобное.

[00070] Соединения по настоящему изобретению при применении в качестве терапевтических средств можно вводить любым способом, известным специалисту в данной области, таким как перорально, буккально, внутривенно, подкожно, внутримышечно, чрескожно, внутрикожно, внутрисосудисто, интраназально, сублингвально, внутричерепно, ректально, внутриопухолево, интравагинально, внутрибрюшинно, легочно, окулярно и внутриопухолево.

[00071] При введении соединения и композиции по настоящему изобретению могут вводиться, дозироваться и/или вводиться один раз в день или с несколькими дневными дозами, такими как два раза в день, три раза в день и четыре раза в день.

[00072] В некоторых вариантах осуществления данного изобретения соединение вводится перорально, если оно может быть составлено для введения твердой дозировки или введения жидкой дозы. Введение твердой дозировки может быть в форме таблетки, гранулы, капсулы, пилюли, пеллета, порошка и т.п. Жидкие лекарственные формы включают сиропы, растворы, гели, суспензии, эликсиры, эмульсии, коллоиды, масла и тому подобное.

[00073] В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут включать твердые вещества, где твердые соединения могут быть определены по размеру частиц. Если соединение по настоящему изобретению не является особенно растворимым в воде, иногда предпочтительно вводить соединение с определенным размером частиц. В некоторых вариантах осуществления твердые вещества, содержащие соединение формул от I до VI и от D-105 до D110, могут иметь средний средний диаметр частиц менее 100 микрон, или менее 75 микрон, или менее 50 микрон, или менее 35 микрон, или менее 10 микрон или менее 5 микрон.

[00074] Твердые лекарственные формы будут включать по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими фармацевтическими вспомогательными веществами.

[00075] Твердые лекарственные формы по настоящему изобретению также включают капсулы, при этом лекарственное средство заключено внутри капсулы либо в виде порошка вместе с необязательными вспомогательными веществами, либо в виде гранул, обычно содержащих одно или несколько вспомогательных веществ вместе с лекарственным средством, и при этом на гранулу, в свою очередь, необязательно может быть нанесено покрытие, например, энтеральное или неэнтеральное.

[00076] Соединения по настоящему изобретению можно применять отдельно или в комбинации с другими терапевтическими средствами. В качестве неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или несколькими из ингибитора cdk4/6, ингибитора PI3K, ингибитора mTOR и таксана. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения соединения данного изобретения можно использовать в комбинации с ингибитором m-TOR, выбранным из группы, состоящей из сиролимуса, темсиролимуса, эверолимуса и ридафаролимуса; ингибитором CDK4/6, выбранным из группы, состоящей из абемациклиба, рибоциклиба и палбоциклиба; ингибитором PI3k; ингибитором PARP; ингибитором BCL-2; ингибитором MCL-1; и в любых их комбинациях.

[00077] Соединения по настоящему изобретению можно вводить в соответствии с различным режимом дозирования, и дозировка может быть скорректирована, если субъект сочтет это необходимым, или, предпочтительно, после консультации субъекта с квалифицированным практикующим врачом. Дозирование соединений по настоящему изобретению может осуществляться несколькими путями, и, следовательно, режим дозирования и количества зависят не только от массы, пола, возраста конкретного субъекта, предполагаемой терапии и т.д., но также от выбранного пути введения лекарственного средства.

[00078] В качестве неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению можно рассматривать для перорального введения с целью достижения оптимальной эффективности и/или безопасности.

[00079] Понятно, что количество соединения, дозированного в день, можно вводить каждый день, через день, каждые 2 дня, каждые 3 дня, каждые 4 дня, каждые 5 дней и т.д. Например, при приеме через день доза 5 мг в день может быть начата в понедельник, с введением в среду первой последующей дозы 5 мг в день, с введением в пятницу второй последующей дозы 5 мг в день, и т.д. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение вводится один раз в семь дней.

[00080] Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения (например, предотвращения, или облегчения симптомов, связанных с, или снижения частоты, уменьшения патогенеза, облегчения выздоровления или отсрочки начала) заболевания, синдрома, болезни или симптома, связанного с недостаточным или избыточным уровнем эстрогена у млекопитающего, нуждающегося в этом, при этом указанный способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из формул от I до VI, D-105-D-110 и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формул от I до VI, от D-105 до D-110, или один из структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В конкретном варианте осуществления млекопитающее представляет собой человека.

[00081] В некоторых аспектах настоящее изобретение описывает способ лечения (например, предотвращения, или облегчения симптомов, связанных с, или снижения частоты, уменьшения патогенеза, облегчения выздоровления или задержки начала) рака простаты, рака молочной железы, рака эндометрия, рака легких, гепатоцеллюлярного рака, лимфомы, множественной эндокринной неоплазии, рака влагалища, рака почек, рака щитовидной железы, рака яичек, лейкемии и рака яичников у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему соединения, выбранного из группы, состоящей из формул от I до VI, от D-105 до D-110 и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение, выбранное из группы, состоящей из формул от I до VI, от D-105 до D-110, и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, включая их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления рак является положительным по экспрессии ESR1. В некоторых вариантах осуществления рак устойчив к предшествующим курсам лечения (например, предшествующей эндокринологической терапии). В некоторых вариантах осуществления рак прогрессирует после воздействия одного или нескольких средств, выбранных из группы, состоящей из тамоксифена, торемифена, летрозола, аромазина, анастразола и фаслодекса. В некоторых вариантах осуществления лечение проводится по адъювантной схеме, и в некоторых вариантах осуществления лечение проводится при метастатическом поражении. В некоторых вариантах осуществления соединения SERD и/или SERMS, раскрытые в данном документе, объединяются с другими активными соединениями, включая ингибиторы CDK4/6, ингибиторы PI3k, ингибиторы mTOR, таксаны, ингибиторы HER2, ингибиторы PARP, ингибиторы BCL-2 и ингибиторы MCL-1.

[00082] В настоящем изобретении также обеспечивается способ ингибирования роста опухоли или обеспечения регрессии опухоли у субъекта, страдающего раком, положительным по эстрогеновому рецептору альфа, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формул от I до VI или от D-105 до D-110 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. В некоторых вариантах осуществления рак, положительный по эстрогеновому рецептору альфа, представляет собой устойчивый к лекарственным препаратам рак, положительный по эстрогеновому рецептору альфа. В некоторых вариантах осуществления рак выбран из рака молочной железы, рака матки, рака яичников и рака гипофиза. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак является метастатическим. В некоторых вариантах осуществления рак является положительным в отношении мутантного эстрогенового рецептора альфа, содержащего одну или несколько мутаций, выбранных из группы, состоящей из Y537X₁ (где X₁ представляет собой S, N или С), L536X₂ (где Х₂ представляет собой R или Q), Р535Н, V534E, S463P, V392I, E380Q, D538G и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления мутация представляет собой Y537S. В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется остеопороз или высокий риск остеопороза. В некоторых вариантах осуществления субъектом является женщина в пременопаузальном периоде. В некоторых вариантах осуществления субъектом является женщина в постменопаузальном периоде, у которой был рецидив или прогрессирование после предыдущего лечения SERM, ингибиторами CDK и/или AI. В некоторых вариантах осуществления опухоль является устойчивой к лекарственному препарату, выбранному из группы, состоящей из антиэстрогенов (например, тамоксифена или фулвестранта), ингибиторов ароматазы (например, аромазина), ингибиторов CDK (например, абемациклиба, рибоциклиба или палбоциклиба) и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения формул от I до VI или от D-105 до D-110 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства используется в сочетании с одним или несколькими из антиэстрогена, ингибитора ароматазы, ингибитора CDK, ингибитора PI3K, ингибитора mTOR, таксана, ингибитора PARP, ингибитора BCL-2 и ингибитора MCL-1.

[00083] В настоящем изобретении также обеспечивается способ ингибирования роста опухоли или обеспечения регрессии опухоли у субъекта, имеющего рак, положительный по мутантному эстрогеновому рецептору альфа, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формул от I до VI или от D-105 до D-110 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. В некоторых вариантах осуществления рак выбран из рака молочной железы, рака матки, рака яичников и рака гипофиза. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак является метастатическим. В некоторых вариантах осуществления рак является положительным по мутантному эстрогеновому рецептору альфа, содержащему одну или несколько мутаций, выбранных из группы, состоящей из Y537X₁ (где X₁ представляет собой S, N или С), L536X₂ (где Х₂ представляет собой R или Q), Р535Н, V534E, S463P, V392I, E380Q, D538G и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления мутация представляет собой Y537S. В некоторых вариантах осуществления у субъекта остеопороз или высокий риск остеопороза. В некоторых вариантах осуществления субъектом является женщина в пременопаузальном периоде. В некоторых вариантах осуществления субъектом является женщина в постменопаузальном периоде, у которой был рецидив или прогрессирование после предыдущего лечения SERM, ингибиторами CDK и/или AI. В некоторых вариантах осуществления опухоль является устойчивой к лекарственному препарату, выбранному из группы, состоящей из антиэстрогенов (например, тамоксифена или фулвестранта), ингибиторов ароматазы (например, аромазина), ингибиторов CDK (например, абемациклиба, рибоциклиба или палбоциклиба) и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения формул от I до VI или от D-105 до D-110 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства используется в сочетании с одним или несколькими из антиэстрогена, ингибитора ароматазы, ингибитора CDK, ингибитора PI3K, ингибитора mTOR, таксана, ингибитора PARP, ингибитора BCL-2 и ингибитора MCL-1.

[00084] В настоящем изобретении также обеспечивается способ лечения рака молочной железы у субъекта, имеющего устойчивый к лекарственным препаратам рак, положительный по эстрогеновому рецептору альфа, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формул от I до VI или с D-105 по D-110 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. В некоторых вариантах осуществления устойчивый к лекарственным препаратам рак молочной железы устойчив к одному или нескольким антиэстрогенам (например, тамоксифену, торемифену, фулвестранту), ингибиторам CDK (например, абемациклибу, рибоциклибу или пальбоциклибу) и/или ингибиторам ароматазы (например, ароматазину, летрозолу, анастрозолу). В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения формул от I до VI или от D-105 до D-110 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства используется в сочетании с одним или несколькими из антиэстрогена, ингибитора ароматазы, ингибитора CDK, ингибитора PI3K, ингибитора mTOR, таксана, ингибитора PARP, ингибитора BCL-2 и ингибитора MCL-1. В некоторых вариантах осуществления субъект экспрессирует по меньшей мере один мутантный эстрогеновый рецептор альфа, выбранный из D538G, Y537S, Y537N, Y537C, E380Q, S463P, L536R, L536Q, Р535Н, V392I и V534E. В некоторых вариантах осуществления мутантный эстрогеновый рецептор альфа выбран из Y537S, Y537N, Y537C, D538G, L536R, S463P и E380Q. В некоторых вариантах осуществления мутантный рецептор альфа представляет собой Y537S. В некоторых вариантах осуществления субъектом является женщина в постменопаузальном периоде. В некоторых вариантах осуществления субъект сначала идентифицируется для лечения посредством измерения повышенной экспрессии одного или нескольких генов, выбранных из ABL1, АКТ1, АКТ2, ALK, АРС, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, BAP, BAP1, BCL2L11, BCR., BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, СЕВРА, CTNNB1, DDR2, ERFR2, EGBR3A, E2, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, MLAPK1, MLAPK1, MLAPK1, MDM4, MET, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RBI, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2 и VHL. В некоторых вариантах осуществления один или несколько генов выбраны из АКТ1, АКТ2, BRAF, CDK4, CDK6, PIK3CA, PIK3R1 и MTOR.

[00085] Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами и способами синтеза, известными специалистам в данной области техники. Раскрытые в данном документе способы не следует истолковывать как ограничивающие примеры или объем изобретения каким-либо образом, а скорее представлены как лишь некоторые из типичных способов, которыми соединения данного изобретения могут быть или были получены.

[00086] В некоторых случаях в синтезе соединений по настоящему изобретению используются защитные группы, и следует понимать, что существует разнообразный набор защитных групп и стратегий, которые можно использовать в органическом синтезе (Т. W. Green and P. G. M. Wilts (2006) Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте), и что, когда защитная группа упоминается в общем, следует учитывать любую подходящую защитную группу.

[00087] В некоторых случаях в синтезе соединений по настоящему изобретению используются уходящие группы. Когда упоминается конкретная уходящая группа, следует понимать, что также могут быть использованы другие уходящие группы. Уходящие группы обычно включают те группы, которые могут стабилизировать анион. В случае нуклеофильных ароматических замещений уходящая группа может быть анионом или нейтрально заряженной группой. В некоторых случаях уходящая группа для нуклеофильного ароматического замещения может быть группой, которая обычно не считается стабилизированным анионом (например, фторидом или гидридом). Не стремясь ограничиваться теорией или примерами, некоторые типичные нуклеофильные уходящие группы включают галогены, сульфонаты (О-мезилаты, О-тозилаты и т.д.), гидриды, кватернизованные амины, нитро и тому подобное. Дополнительное обсуждение и примеры можно найти в ведущих учебниках по органической химии, включая, например, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th Edition, что полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

[00088] Когда какая-либо переменная встречается более одного раза в любом компоненте или в любой формуле, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

[00089] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает новые фармацевтически активные соединения или их фармацевтические соли формулы I:

где:

X представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

R представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

каждый R_a независимо выбран из: Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН;

каждый R_b независимо выбран из Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН;

Y и Z, каждый независимо, выбраны из CR_b или N;

U и V, каждый независимо, выбраны из CR_a или N; и

W представляет собой CHR'-CHR'-NH-С₁-С₄алкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-С₄фторалкил, -CHR'-CHR'-NH-С₃-С₆циклоалкил, -CHR'-CHR'-NH-C₁-C₄aлкил-алкил фторалкил-С₃-С₆циклоалкил, или где

каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₃ алкил;

или их фармацевтически приемлемую соль.

[00090] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение. В других вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.

[00091] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

[00092] В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I представляет собой кислотно-аддитивную соль.

[00093] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой пролекарство. В еще других вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой фармацевтически приемлемую соль пролекарства. В некоторых аспектах фармацевтически приемлемая соль пролекарства соединения формулы I представляет собой гидрохлоридную соль.

[00094] В некоторых вариантах осуществления описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы I. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, суспензию, гель, дисперсию, раствор, эмульсию, мазь или лосьон.

[00095] В некоторых вариантах осуществления формулы I W представляет собой CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₃;

-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂F; или

[00096] В некоторых вариантах осуществления формулы I каждый из Y и Z представляет собой CR_b.

[00097] В некоторых вариантах осуществления формулы I каждый из U и V представляет собой CR_a.

[00098] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает соединения или их фармацевтические соли формулы I, имеющие структуру в соответствии с формулой II:

где:

X представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

R представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

каждый R_a независимо выбран из: Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН;

каждый R_b независимо выбран из Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН;

Y и Z, каждый независимо, выбраны из CR_b или N; и

U и V, каждый независимо, выбраны из CR_a или N; или их фармацевтически приемлемую соль.

[00099] В некоторых вариантах осуществления формулы II X представляет собой водород, метил, фтор, хлор или бром.

[000100] В некоторых вариантах осуществления формулы II R представляет собой водород, метил, фтор, хлор или бром.

[000101] В некоторых вариантах осуществления формулы II каждый из Y и Z представляет собой CR_b, где каждый R_b независимо выбран из Н, фтора или хлора.

[000102] В некоторых вариантах осуществления формулы II каждый из U и V представляет собой CR_a, где каждый R_a независимо выбран из Н, фтора или хлора.

[000103] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает соединения или их фармацевтические соли формулы I, имеющие структуру в соответствии с формулой III:

где:

X представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

R представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

каждый R_a независимо выбран из: Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН;

каждый R_b независимо выбран из Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН; и

U и V, каждый независимо, выбраны из CR_a или N; или их фармацевтически приемлемую соль.

[000104] В некоторых вариантах осуществления формулы III X представляет собой водород, метил, фтор, хлор или бром; R представляет собой водород, метил, фтор, хлор или бром; каждый из U и V представляет собой CR_a; каждый R_a независимо выбран из Н, фтора или хлора; и каждый R_b независимо выбран из Н, фтора или хлора.

[000105] В некоторых вариантах осуществления формулы III X представляет собой фтор и/или R представляет собой фтор или хлор.

[000106] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает соединения или их фармацевтические соли формулы I, имеющие структуру в соответствии с формулой IV:

где:

X представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

R представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром; и

каждый R_b независимо выбран из: Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН; или их фармацевтически приемлемую соль.

[000107] В некоторых вариантах осуществления формулы IV X представляет собой водород или фтор, R представляет собой водород, фтор или хлор, и/или каждый R_b независимо выбран из водорода, фтора или хлора.

[000108] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает соединения или их фармацевтические соли формулы I, имеющие структуру в соответствии с формулой V:

где:

X представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

R представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром; и

R_b выбран из Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН;

или их фармацевтически приемлемую соль.

[000109] В некоторых вариантах осуществления формулы V X представляет собой водород или фтор; R представляет собой водород, фтор или хлор; и/или R_b представляет собой водород, фтор или хлор.

[000110] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает соединения или их фармацевтические соли формулы I, имеющие структуру в соответствии с формулой VI:

где:

X представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

R представляет собой водород, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, CN, фтор, хлор или бром;

R_a выбран из: Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН;

R_b выбран из Н, C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ фторалкила, ОН, OC_1-3алкила, CN, фтора, хлора или фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 группами, выбранными из фтора, хлора, C₁-С₃ алкила, CN, OC₁-С₃ алкила и ОН;

или их фармацевтически приемлемую соль.

[000111] В некоторых вариантах осуществления формулы VI R представляет собой хлор и R_b представляет собой фтор.

[000112] В некоторых вариантах осуществления формулы VI R и R_b представляют собой фтор.

[000113] В некоторых вариантах осуществления формулы VI R_a представляет собой метил, CF₃ или хлор.

[000114] В некоторых вариантах осуществления формулы VIX представляет собой водород или фтор; R представляет собой водород, фтор или хлор; R_a представляет собой C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ фторалкил, хлор или бром; и/или R_b представляет собой водород, фтор или хлор.

[000115] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает соединения или их фармацевтические соли формулы I, имеющие структуру, выбранную из:

и

или их фармацевтически приемлемую соль.

[000116] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает соединения или их фармацевтические соли формулы I, которые могут быть выбраны из группы, состоящей из N-(4-((8-хлор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил)-3-фторпропан-1-амина; 3-фтор-N-(3-фтор-4-((1-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3Н)-ил1-амина; N-(4-((1,8-дифтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3Н)-ил)метил)фенэтил)-3-фторпропан-1-амина; N-(3,5-дифтор-4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3Н)-ил)метил)фенетил)-3-фторпропан-1-амина; 3-фтор-N-(3-фтор-4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3Н)-ил)метил)фенэтил)пропан-1-амина; и N-(4-((8-хлор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)-3-фторфенэтил)-3-фторпропан-1-амина.

[000117] В некоторых вариантах осуществления в данном документе обеспечены фармацевтические композиции, содержащие соединение, выбранное из группы, состоящей из формул от I до VI, от D-105 до D-110 и всех структурных вариантов осуществления, описанных в данном документе, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

[000118] В некоторых вариантах осуществления соединений формул от I до VI и от D-105 до D-110 энантиомерное соотношение соединения превышает 95:5. В некоторых вариантах осуществления энантиомерное соотношение соединения превышает 99:1.

[000119] Обеспечиваются изделия, которые включают: упаковочный материал; соединение формулы от I до VI, от D-105 до D-110, или его фармацевтически приемлемую соль, активный метаболит, пролекарство или его фармацевтически приемлемый сольват, или их композицию в упаковочном материале; и этикетку, которая указывает, что соединение или его фармацевтически приемлемая соль, активный метаболит, пролекарство или его фармацевтически приемлемый сольват, или их композиция, или их состав, используется для снижения, уменьшения или прекращения эффектов эстрогеновых рецепторов или для лечения, предотвращения или облегчения одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, для которых может быть полезным снижение или прекращение активности эстрогенового рецептора.

[000120] Другие задачи, признаки и преимущества соединений, способов и композиций, описанных в данном документе, станут очевидными из следующего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя и указывающие на конкретные варианты осуществления, приводятся только в качестве иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в рамках сущности и объема настоящего раскрытия станут очевидными для специалистов в данной области техники из данного подробного описания.

[000121] Описанные в данном документе соединения синтезируют с использованием стандартных синтетических методик или с использованием способов, известных в данной области техники, в сочетании со способами, описанными в данном документе. Кроме того, растворители, температуры и другие условия реакции, представленные в данном документе, могут варьироваться.

[000122] Исходный материал, используемый для синтеза описанных в данном документе соединений, либо синтезирован, либо получен из коммерческих источников, таких как, но не ограничиваясь ими, Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar и тому подобного. Описанные в данном документе соединения и другие родственные соединения, имеющие другие заместители, синтезируют с использованием методик и материалов, описанных в данном документе или известных иным образом, включая найденные в March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^th Ed., Vols. A and В (Plenum 2000, 2001) и Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3^rd Ed., (Wiley 1999). Общие способы получения соединений можно модифицировать, используя подходящие реагенты и условия для введения различных фрагментов, встречающихся в формулах, как обеспечено в данном документе.

[000123] В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе соединения получают, как показано на следующих схемах.

[000124] Обращаясь теперь к схеме I, соединение 85-7 алкилировали боковой цепью 105-5 (получено, как показано) и получили смесь 105-6 и 105-7. Основной продукт, соединение 105-7, обрабатывали HCl для снятия защиты с вторичного амина с получением D-105.

[000125] Промежуточное соединение 85-7 алкилировали 106-10 (как получено на схеме II), получая 106-11, и с вторичного амина впоследствии снимали защиту с помощью TFA с получением 106-12, который обрабатывали основанием в водном метаноле с получением D-106.

[000126] Боковую цепь 107-3 получали, как показано на схеме III, и подвергали взаимодействию с дифторированным остовом 107-10 (получено, как показано) в присутствии NaH с получением защищенного промежуточного соединения 107-11, защиту с которого впоследствии снимали с помощью TFA, давая 107-12, и затем подвергали основному гидролизу/метанолизу с получением желаемого продукта D-107.

[000127] Обращаясь теперь к схеме IV, остов 107-9 алкилировали боковой цепью 105-5, чтобы получить промежуточное соединение 108-1, с которого впоследствии снимали защиту, сначала основным метанолизом, с получением индазола 108-2 со снятой защитой, и дополнительно снимали защиту с помощью TFA с получением желаемого продукта D-108.

[000128] Обращаясь теперь к схеме V, остов 85-6 хлорировали по 3-положению с помощью NCS с получением 3-Cl индольного остова 109-1, который впоследствии алкилировали боковой цепью 107-3, с которой впоследствии снимали защиту с помощью TFA с получением промежуточного соединения 109-3, и дополнительно основанием, чтобы получить D-109.

[000129] Остов 109-1 можно алкилировать с помощью 105-5 с получением 110-1, как представлено на схеме VI, с которого впоследствии снимали защиту с помощью TFA (удаление группы N-Boc) и водного основного раствора метанола (удаление фенилсульфонильной группы), что может дать D-110.

[000130] Обращаясь теперь к схеме VII, остовы 109-1 и 85-7 могут быть алкилированы с помощью 115-5, что может дать 111-1 и 112-1 (соответственно), с которых впоследствии можно снять защиту с помощью TFA (удаление N-Boc-группы (групп)) и водного основного раствора метанола (удаление фенилсульфонильной группы (групп)), что может дать D-111/D112. Боковую цепь 115-5 можно получить, как показано в нижней части схемы.

ПРИМЕРЫ

[000131] Материалы: все химические вещества были химически чистыми и использовались без дополнительной очистки. Системы растворителей для хроматографического элюирования обеспечены как соотношения объем:объем. Данные ЖХ-МС были получены с использованием LC Thermo Finnigan Surveyor-MS Thermo Finnigan AQA в положительном или отрицательном режиме, как описано ниже: ЖХМС-Условие 01: Способ: - LCMS_X-Select (Муравьиная кислота)

[000132] Колонка: X-Select CSH С18 (4,6*50) мм 2,5 мкм, подвижная фаза: А 0,1% муравьиной кислоты в воде В. 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле, объем впрыска: 5,0 мкл, скорость потока: 1,0 мл/мин, программа градиента: от 2% В до 98% В за 2,8 минуты, выдержка до 4,8 минут, на 5,0 минуте концентрация В составляет 2% до 7,0 мин.

ЖХМС-Условие 02: Способ: - LCMS_X-Bridge (NH₃)

[000133] Колонка: X-Bridge C18 (3,0*50) мм 2,5 мкм; Подвижная фаза: А. 0,05% NH₃ в воде; В. 0,05% NH₃ в ацетонитриле, объем впрыска: 0,2 мкл, скорость потока: 1,0 мл/мин; программа градиента: от 1% В до 90% В за 1,5 минуты, 100% В за 2,5 минуты, выдержка до 2,8 минут, на 3,0 минуте концентрация В составляет 1% до 4,0 минут.

ЖХМС-Условие 03: Способ: - LCMS_X-Select (бикарбонат аммония)

[000134] Колонка: X-Select CSH С18 (3,0*50) мм 2,5 мкм; Подвижная фаза: А: 5 мМ бикарбоната аммония в воде; В: ацетонитрил; Объем впрыска: 2 мкл, скорость потока: 1,2 мл/мин; темп, печи колонки 50°С; программа градиента: от 0% В до 98% В за 2,0 минуты, выдержка до 3,0 минут, через 3,2 минуты концентрация В составляет 0% до 4,0 минут.

Пример 1: Синтез 3-фтор-N-(3-фтор-4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил)пропан-1-амина (D-105)

Стадия 1

[000135] К 2-(3-фтор-4-метилфенил)ацетонитрилу 105-1 (5,00 г, 33,55 ммоль) в THF (60 мл) при 0°С добавляли BH₃.DMS (7,65 г, 100,67 ммоль) в условиях атмосферы аргона. Реакционную смесь дополнительно нагревали до 70°С в течение 5 ч. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили смесью 1N HCl (10 мл) и метанола (по каплям 10 мл) и нагревали до 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали растиранием с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили с получением 5,00 г (выход 78,7%) 105-2 (HCl) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС-Условие-1: [М+Н]⁺=154,50; Rt=0,792 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,15 (шир. с, 3Н), 7,23 (т, J=7,82 Гц, 1H), 7,07 (д, J=10,27 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,34 Гц, 1H), 6,53 (шир. с, 1H), 3,00 (шир. с, 2Н), 2,84-2,90 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н).

Стадия 2

[000136] К гидрохлоридной соли 2-(3-фтор-4-метилфенил)этан-1-амина 105-2 (5,00 г, 26,36 ммоль) в THF (80 мл) добавляли триэтиламин (15,3 мл, 110,62 ммоль) при перемешивании в течение 10 мин с последующим добавлением 1-фтор-3-иодпропана 3 (7,48 г, 39,82 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь дополнительно нагревали до 70°С и перемешивали в течение 6 часов. После потребления 105-2 и 1-йод-3-фторпропана (контроль с помощью ТСХ) обнаружено образование 3-фтор-N-(3-фтор-4-метилфенэтил)пропан-1-амина 105-3. К полученному раствору добавляли Вос-ангидрид (14,5 г, 66,37 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 18 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2 × 40 мл), насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-30% этилацетатом в н-гексане, с получением 2,14 г (выход 31%) соединения 105-4 в виде бесцветного масла.

ЖХМС-Условие-1: [M-tBu]⁺=258,30; Rt=2,216 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,08 (т, J=7,83 Гц, 1H), 6,79 - 6,88 (м, 2Н), 4,35 - 4,54 (м, 2Н), 3,35 - 3,41 (м, 2Н), 3,19 - 3,31 (м, 2Н), 2,73 - 2,84 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,79 - 1,99 (м, 2Н), 1,44 (шир. с, 9Н).

Стадия 3

[000137] К трет-бутил (3-фтор-4-метилфенэтил)(3-фторпропил)карбамату 105-4 (2,10 г, 6,709 ммоль) в CCl₄ (30 мл) добавляли NBS (1,55 г, 8,722 ммоль) и бензоилпероксид (0,081 г, 0,335 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь дополнительно нагревали при 70°С в течение 1,5 ч. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь охлаждали до 0°С и разбавляли водой. Отделенный водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (2 × 50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (40 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение в виде твердого вещества коричневого цвета. Неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-15% этилацетатом в н-гексане, с получением 0,675 г (выход 26%) 105-5 в виде бесцветного густого масла.

ЖХМС-Условие-1: [М-18]⁺=375,00; Rt=2,241 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,11 (д, J=7,34 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,27-7,34 (м, 1H), 4,50 (с, 2Н).), 3,36 - 3,44 (м, 2Н), 3,26 (д, J=14,18 Гц, 2Н), 2,74 - 2,88 (м, 2Н), 2,19 - 2,31 (м, 1H), 1,79 - 1,99 (м, 3H), 1,44 (шир. с, 9Н).

Стадия 4

[000138] К 8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)-3,6-дигидропирроло[3,2-е]индазолу 85-7 (1,02 г, 2,518 ммоль) в DMF (10 мл)) при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 0,252 г, 6,295 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 10 минут. Полученный раствор охлаждали до 0°С и к нему добавляли трет-бутил(4-(бромметил)-3-фторфенетил)(3-фторпропил)карбамат (1,18 г, 3,010 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь охлаждали до 0°С и разбавляли водой (100 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2 × 40 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение в виде твердого вещества коричневого цвета. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-2% метанолом в DCM, с получением указанного в заголовке соединения 105-6 0,121 г (выход 12%) и 105-7 0,520 г (выход 37%) в виде светло-желтого твердого вещества. 105-6

ЖХМС-Условие-1: [М+Na]⁺=739,75; Rt=2,503 мин.

105-7

ЖХМС-Условие-1: [M-tBu]⁺=521,60; Rt=2,301 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 13,22 (шир. с, 1Н), 8,17 (с, 1H), 7,52 (шир. с, 1H), 7,26-7,42 (м, 5Н), 6,93 (д, J=10,76 Гц, 1H), 6,78 (д, J=7,34 Гц, 1H), 6,30 (т, J=7,83 Гц, 1H), 5,22 - 5,41 (м, 2Н), 4,43 (д, J=5,38 Гц, 1H), 4,31 (т, J=4,89 Гц, 1H), 3,23 - 3,29 (м, 2Н), 3,13 (шир. с, 2Н), 2,63 - 2,69 (м, 2Н), 2,11 (шир. с, 3H), 1,69 - 1,81 (м, 2Н), 1,32 (шир. с, 4Н), 1,24 (шир. с, 5Н).

Стадия 5

[000139] К трет-бутил(3-фтор-4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил)(3-фторпропил)карбамату 105-7 (0,250 г, 0,434 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл) при 0°С добавляли 4М диоксан в растворе HCl (2 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение в виде соли HCl, которую промывали н-гексаном, фильтровали и сушили. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 0,080 г (выход 39%) D-108 в виде не совсем белого твердого вещества.

ЖХМС-Условие-1: [М+Н]⁺=477,55; Rt=1,456 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 13,22 (шир. с, 1H), 8,17 (шир. с, 1H), 7,56 (д, J=9,29 Гц, 1H), 7,26-7,44 (м, 5Н), 6,94 (д, J=11,25 Гц, 1H), 6,79 (д, J=7,83 Гц, 1H), 6,29 (т, J=7,82 Гц, 1H), 5,20 - 5,41 (м, 2Н), 4,50 (т, J=5,62 Гц, 1H), 4,38 (т, J=5,62 Гц, 1H), 2,53 - 2,66 (м, 7Н), 2,09 (с, 3H), 1,66 - 1,75 (м, 2Н).

Пример 2: Синтез N-(3,5-дифтор-4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил)-3-фторпропан-1-амина (D-106)

Стадия 1

[000140] К 4-бром-2,6-дифторбензальдегиду (15,0 г, 67,84 ммоль) в DMA (220 мл) добавляли метилакрилат (9,20 мл, 8,74 г, 101,52 ммоль), трифенилфосфин (1,77 г, 6,756 ммоль) и триэтиламин (18,8 мл, 135,14 ммоль) при комнатной температуре и дегазировали азотом в течение 10 мин. К полученному раствору добавляли Pd(OAc)₂ (0,759 г, 3,388 ммоль) и дегазировали азотом еще 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 6 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-4% этилацетатом в н гексане, с получением 15,0 г (выход 98,0%) 106-1 в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,19 (с, 1H), 7,73 (д, J=10,27 Гц, 2Н), 7,67 (д, J=16,14 Гц, 1H), 6,95 (д, J=16,14 Гц, 1H), 3,75 (с, 3H).

Стадия 2

[000141] К метил(Е)-3-(3,5-дифтор-4-формилфенил)акрилату 106-1 (6,00 г, 26,43 ммоль) в метаноле (120 мл) и этилацетате (2 мл) добавляли 10% PtO₂ (0,600 г, 2,643 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в атмосфере водорода с использованием водородного баллона при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом (200 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-30% этилацетатом в н-гексане, с получением 6,00 г (выход 99,6%) 106-2 в виде бесцветного масла.

ЖХМС-Условие-1: [M+ACN]⁺=269,90; Rt=1,995 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,16 (с, 1H), 7,18 (д, J=10,27 Гц, 2Н), 3,59 (с, 3H), 2,90-2,96 (м, 2Н), 2,69 -2,75 (м, 2Н).

Стадия 3

[000142] К метил-3-(3,5-дифтор-4-формилфенил)пропаноату 106-2 (6,00 г, 26,29 ммоль) в метаноле (70 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (0,500 г, 13,20 ммоль).. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали DCM (3 × 50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,80 г (выход 46,3%) 106-3 в виде бесцветного масла.

ЖХМС-Условие-1: [М-H₂O]⁺=212,70; Rt=1,768 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 6,83-6,87 (м, 2Н), 5,06 (т, J=5,62 Гц, 1H), 4,33 (д, J=5,87 Гц, 2Н), 3,47 (с, 3H), 2,69-2,77 (м, 2Н), 2,50-2,59 (м, 2Н).

Стадия 4

[000143] К раствору метил-3-(3,5-дифтор-4-(гидроксиметил)фенил)пропаноата 106-3 (4,50 г, 19,54 ммоль) в DMF (50 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 1,17 г, 29,32 ммоль) порциями и перемешивали в течение 20 мин. К полученному раствору при 0°С добавляли бензилбромид (3,48 мл, 29,32 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение в виде твердого вещества коричневого цвета. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем размером 100-200 меш, элюируя 0-3% этилацетатом в н-гексане, с получением 6,00 г (выход 95,8%) соединения 106-4 в виде бесцветного масла.

ЖХМС-Условие-1: [M+Na]⁺=343,90; Rt=2,326 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,27-7,38 (м, 5Н), 7,03 (д, J=8,31 Гц, 2Н), 4,51 (с, 4Н), 3,58 (с, 3H), 2,86 (д, J=7,83 Гц, 2Н), 2,63-2,70 (м, 2Н).

Стадия 5

[000144] К метил-3-(4-((бензилокси)метил)-3,5-дифторфенил)пропаноату 106-4 (5,50 г, 17,16 ммоль) в THF или метаноле (40 мл) добавляли раствор гидроксида лития (7,48 г, 39,82 ммоль) в воде (20 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Водный слой подкисляли лимонной кислотой до рН 2 и экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5,00 г (выход 95,2%) указанного в заголовке соединения 106-5 в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 12,13 (шир. с, 1H), 7,25-7,38 (м, 5Н), 7,02 (д, J=8,31 Гц, 2Н), 4,51 (с, 4Н), 2,79-2,87 (м, 2Н), 2,57 (т, J=7,58 Гц, 2Н).

СТАДИЯ 6

[000145] К 3-(4-((бензилокси)метил)-3,5-дифторфенил)пропановой кислоте 106-5 (5,00 г, 16,32 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли тионилхлорид (11,8 мл, 163,23 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь дополнительно нагревали с обратным холодильником при 75°С в течение 4 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении досуха в атмосфере азота. К полученному соответствующему хлорангидриду 106-5 (5,00 г, 15,39 ммоль) добавляли сухой ацетон (50 мл) и затем азид натрия (2,00 г, 30,76 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении в атмосфере азота до сухости. К полученному промежуточному соединению азида 106-5 (4,50 г, 14,83 ммоль) добавляли трет-бутанол (40 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь дополнительно нагревали с обратным холодильником при 85°С в течение 18 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до сухости, получая неочищенное Вос-защищенное соединение 106-6. Неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-10% этилацетатом в н-гексане, с получением 3 г Вос-защищенного 106-6 в виде бесцветного масла. Вос-защищенный 106-6 растворяли в DCM (25 мл) и по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до сухости с получением 2,20 г (выход 48,5%) 106-6 в виде бесцветного масла.

ЖХМС-Условие-1: [М+Н]⁺=277,90; Rt=1,467 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,25-7,38 (м, 5Н), 6,98 (д, J=8,37 Гц, 2Н), 4,51 (с, 4Н), 2,76-2,83 (м, 2Н), 2,64-2,70 (м, 2Н).

Стадия 7

[000146] К 2-(4-((бензилокси)метил)-3,5-дифторфенил)этан-1-амину 106-6 (2,20 г, 7,933 ммоль) в THF (20 мл) добавляли триэтиламин (3,29 мл), 23,72 ммоль) и затем раствор 1-фтор-3-иодпропана (1,49 г, 7,933 ммоль) в THF (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь дополнительно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 18 ч в герметично закрытой пробирке. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле размером 100-200 меш, элюируя 0-5% метанолом в DCM, с получением 1,60 г (выход 59,9%) 106-7 в виде густого масла темно-коричневого цвета.

ЖХМС-Условие-1: [М+Н]⁺=338,10; Rt=1,612 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,25-7,39 (м, 5Н), 7,01 (д, J=7,88 Гц, 2Н), 4,53-4,55 (м, 1H), 4,51 (с, 4Н), 4,37-4,46 (м, 1H), 2,75 (дд, J=4,92, 10,83 Гц, 4Н), 2,63 (т, J=6,64 Гц, 2Н), 1,66-1,87 (м, 2Н).

Стадия 8

[000147] К перемешиваемому раствору N-(4-((бензилокси)метил)-3,5-дифторфенэтил)-3-фтор пропан-1 -амина 106-7 (1,60 г, 4,742 ммоль) в DCM (30 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (1,96 мл, 14,13 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. К полученному раствору добавляли Вос-ангидрид (1,55 г, 7,110 ммоль) при той же температуре. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали DCM (2 × 100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем размером 100-200 меш, элюируя 0-20% этилацетатом в н-гексане, с получением 1,80 г (выход 86,9%) соединения 106-8 в виде желтого масла.

ЖХМС-Условие-1: [М-Вос]⁺=337,90; Rt=2,490 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,24-7,38 (м, 5Н), 6,98 (д, J=7,88 Гц, 2Н), 4,46-4,56 (м, 4Н), 4,36 (т, J=5,91 Гц, 1H), 3,38 (т, J=6,89 Гц, 2Н), 3,22 (ш, с, 2Н), 2,79 (т, J=6,89 Гц, 2Н), 1,75-1,90 (м, 2Н), 1,35 (уш. с, 4Н), 1,30 (уш. с, 5Н), 1,17 (т, J=7,14 Гц, 1H).

Стадия 9

[000148] К трет-бутил(4-((бензилокси)метил)-3,5-дифторфенэтил)(3-фторпропил)карбамату 106-8 (1,80 г, 4,114 ммоль) в смеси метанол:этилацетат (1:1; 100 мл) добавляли 10% Pd/C (влажность 50%; 0,800 г) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 8 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом (200 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1,40 г (выход 98,6%) соединения 106-9 в виде бесцветной липкой жидкости.

ЖХМС-Условие-1: [М-Вос]⁺=248,00; Rt=2,168 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 6,92 (д, J=7,88 Гц, 2Н), 5,17 (шир. с, 1H), 4,43-4,51 (м, 3H), 4,36 (т, J=5,91 Гц, 1H), 3,36 (т, J=7,14 Гц, 2Н), 3,22 (т, J=6,64 Гц, 2Н), 2,77 (т, J=7,14 Гц, 2Н), 1,74-1,90 (м, 2Н), 1,33 (шир. с, 9Н).

Стадия 10

[000149] К трет-бутил(3,5-дифтор-4-(гидроксиметил)фенэтил)(3-фторпропил)карбамату 106-9 (1,40 г, 4,030 ммоль) в DCM (50 мл) при 0°С порциями добавляли трифенилфосфин (1,58 г, 6,055 ммоль) и тетрабромид углерода (2,00 г, 6,048 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-40% этилацетатом в н-гексане, с получением 1,20 г (выход 72,7%) соединения 106-10 в виде не совсем белого твердого вещества.

ЖХМС-Условие-1: [M+ACN+Na]⁺=474,30; Rt=1,640 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,02 (д, J=8,37 Гц, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,48 (т, J=5,91 Гц, 1H), 4,36 (т, J=5,66 Гц, 1H), 3,39 (т, J=6,64 Гц, 2Н), 3,23 (ш, с, 2Н), 2,79 (т, J=6,89 Гц, 2Н), 1,75-1,90 (м, 2Н), 1,35 (шир. с, 4Н), 1,29 (шир. с, 5Н)

Стадия 11

[000150] К 8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)-3,6-дигидропирроло [3,2-е] индазолу (0,700 г, 1,726 ммоль) 85-7 в DMF (10 мл) при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 0,138 г, 3,452 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 минут. Полученный раствор охлаждали до 0°С и к нему добавляли трет-бутил(4-(бромметил)-3,5-дифторфенетил)(3-фторпропил)карбамат 106-10 (0,921 г, 2,245 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь охлаждали до 0°С и разбавляли водой (100 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (40 мл), затем насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение в виде твердого вещества коричневого цвета. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем размером 100-200 меш, элюируя 0-30% этилацетатом в н-гексане, с получением 1,20 г (выход 95%) соединения 106-11 в виде густого коричневого масла.

ЖХМС-Условие-1: [M-tBu]⁺=679,20; Rt=1,850 мин.

Стадия 12

[000151] К трет-бутил(3,5-дифтор-4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил)(3-фторпропил)карбамату 106-11 (1,20 г, 1,633 ммоль) в DCM (15 мл) при 0°С по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный остаток. Неочищенный остаток разбавляли DCM (50 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (2 × 25 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем размером 100-200 меш, элюируя 0-8% метанолом в DCM, с получением 0,700 г (выход 67,9%) 106-12 в виде липкого масла коричневого цвета.

ЖХМС-Условие-1: [М-Н₂0]⁺=617,20; Rt=1,715 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,56 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,85 (д, J=6,85 Гц, 2Н), 7,78-7,83 (м, 1H), 7,58 -7,63 (м, 1H), 7,49 (т, J=7,83 Гц, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1H), 7,11-7,21 (м, 3H), 6,64 (д, J=8,80 Гц, 2Н), 5,65 (д, J=0,98 Гц, 1H), 5,21-5,41 (м, 2Н), 4,40 (т, J=5,62 Гц, 1H), 4,28 (т, J=5,62 Гц, 1Н), 2,42-2,57 (м, 6Н), 1,77 (с, 2Н), 1,54-1,68 (м, 3H).

Стадия 13

[000152] К N-(3,5-дифтор-4-((8-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил)-3-фторпропан-1-амину 106-12 (0,700 г, 1,102 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли водный раствор карбоната калия (0,305 г, 2,208 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь дополнительно нагревали при 45°С в течение 1 ч. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией Combi Flash, элюируя 0-10% метанолом в DCM, с получением 0,010 г (выход 11,0%) D-106 в виде не совсем белого твердого вещества.

ЖХМС-Условие-1: [М+Н]⁺=495,15; Rt=1,492 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 13,18 (шир. с, 1H), 8,12 (шир. с, 1H), 7,63 (д, J=9,29 Гц, 1H), 7,26-7,41 (м, 5Н), 6,75 (д, J=9,29 Гц, 2Н), 5,30-5,42 (м, 2Н), 4,50 (т, J=5,87 Гц, 1H), 4,38 (т, J=6,11 Гц, 1H), 2,53-2,66 (м, 6Н), 1,97 (с, 3H), 1,63-1,78 (м, 3H).

Пример 3: Синтез N-(4-((1,8-дифтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил)-3-фторпропан-1-амина (D-107)

Стадия 1

[000153] К 2-(n-толил)этан-1-амину (20,0 г, 147,91 ммоль) в THF (300 мл) добавляли триэтиламин (61,6 мл, 444,35 ммоль) и 1-фтор-3-иодпропан 2 (27,8 г, 147,91 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь дополнительно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 18 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем размером 100-200 меш, элюируя 0-2% метанолом в DCM, с получением 12,0 г (выход 45,4%) 107-1 в виде бесцветного густого масла.

ЖХМС-Условие-1: [М+Н]⁺=195,90; Rt=1,042 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,04-7,13 (м, 4Н), 4,54 (т, J=5,87 Гц, 1Н), 4,42 (т, J=5,87 Гц, 1H), 3,07 (шир. с, 1H), 2,70-2,75 (м, 2Н), 2,61-2,68 (м, 4Н), 2,25 (с, 3H), 1,70-1,84 (м, 2Н).

Стадия 2

[000154] К 3-фтор-N-(4-метилфенэтил)пропан-1-амину 107-1 (12,0 г, 61,45 ммоль) в DCM или THF (250 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (25,6 мл, 184,35 ммоль), затем ангидрид Вос (20,1 г, 92,20 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали DCM (3 × 100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-10% этилацетатом в н-гексане, с получением 12,0 г (выход 66,2%) соединения 107-2 в виде желтого масла.

ЖХМС-Условие-1: [M+Na]⁺=318,15; Rt=2,294 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,04-7,13 (м, 4Н), 4,47 (т, J=5,87 Гц, 1H), 4,35 (т, J=5,87 Гц, 1H), 3,29 (д, J=7,83 Гц, 2Н), 3,19 (т, J=6,36 Гц, 2Н), 2,71 (т, J=7,58 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3H), 1,72-1,89 (м, 2Н), 1,35 (шир. с, 9Н).

Стадия 3

[000155] К трет-бутил(3-фторпропил)(4-метилфенэтил)карбамату 107-2 (17,0 г, 57,54 ммоль) в CCU (170 мл) добавляли NBS (15,4 г, 86,41 ммоль) и бензоилпероксид (1,39 г, 5,738 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь дополнительно нагревали при 70°С в течение 2 ч. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь фильтровали через слой целита и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем размером 100-200 меш, элюируя 0-20% этилацетатом в н-гексане, с получением 7,00 г (выход 32,5%) соединения 107-3 в виде желтого масла.

ЖХМС-Условие-1: [M+Na]⁺=398,05; Rt=2,262 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,37 (д, J=7,83 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=6,85 Гц, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 4,47 (т, J=5,87 Гц, 1H), 4,35 (т, J=5,87 Гц, 1H), 3,17-3,24 (м, 3H), 2,76 (т, J=7,34 Гц, 2Н), 1,74-1,88 (м, 3H), 1,33 (шир. с, 9Н).

Стадия 4

[000156] К 5-нитро-1H-индазолу (10,0 г, 61,34 ммоль) в смеси ацетонитрил: уксусная кислота (1:1; 100 мл) добавляли селектфтор (Selectfluor) (43,4 г, 122,67 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно нагревали при 130°С в течение 24 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили ледяной водой, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили, получая неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле размером 100-200 меш, элюируя 0-10% этилацетатом в н-гексане, с получением 5,00 г (выход 45%) соединения 107-4 в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 13,30 (шир. с, 1H), 8,76 (д, J=1,96 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=1,96, 9,29 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=1,96, 9,29 Гц, 1H)

Стадия 5

[000157] К 3-фтор-5-нитро-1H-индазолу 107-4 (10 г, 55,25 ммоль) в THF (100 мл) добавляли гидроксид натрия (5,52 г, 138,12 ммоль), н-тетрабутиламмоний сульфат (0,281 г, 0,827 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 часа. К полученному раствору по каплям добавляли бензолсульфонилхлорид (10,7 г, 60,58 ммоль) и перемешивали еще 1 час. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь гасили водой (100 мл), и выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили с получением 14,0 г (выход 78,8%) соединения 107-5 в виде белого твердого вещества.

ЖХМС-Условие-1: [М-18]⁺=304,00; Rt=1,992 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,59-8,63 (м, 1H), 8,51 (дд, J=1,97, 9,35 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=8,37 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,37 Гц, 2Н), 7,62-7,70 (м, 1Н), 7,54 (т, J=7,88 Гц, 2Н).

Стадия 6

[000158] К 3-фтор-5-нитро-1-(фенилсульфонил)-1H-индазолу 107-5 (14,0 г, 43,57 ммоль) в метаноле (140 мл) и воде (60 мл) добавляли порошок железа (0,407 г, 7,288 ммоль) и хлорид аммония (23,27 г, 435,03 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно нагревали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и промывали метанолом (25 мл) и THF (25 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости с получением 12,0 г (неочищенного) соединения 107-6 в виде твердого вещества коричневого цвета, которое использовали как таковое на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХМС-Условие-1: [М+Na]⁺=314,90; Rt=1,735 мин.

Стадия 7

[000159] К 3-фтор-1-(фенилсульфонил)-1H-индазол-5-амину 107-6 (12,0 г, 41,19 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли NIS (12,06 г, 53,60 ммоль) порциями при комнатной температуре и перемешивали 2 часа. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем размером 100-200 меш, элюируя 10-15% этилацетатом в н-гексане, с получением 6,00 г (выход 34,8%) соединения 107-7 в виде желтого твердого вещества.

ЖХМС-Условие-1: [М+Н]⁺=417,95; Rt=2,090 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,88 (д, J=8,80 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,31 Гц, 2Н), 7,69-7,75 (м, 1H), 7,56-7,63 (м, 2Н), 7,17 (д, J=9,29 Гц, 1H), 5,66 (шир. с, 2Н).

Стадия 8

[000160] К 3-фтор-4-иод-1-(фенилсульфонил)-1H-индазол-5-амину 107-7 (8,00 г, 19,17 ммоль) в CH₂Cl₂ (100 мл) при температуре от 0°С добавляли триэтиламин (10,6 мл, 76,70 ммоль) и TFAA (5,40 мл, 8,05 г, 38,35 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (3 × 50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем размером 100-200 меш, элюируя 10-20% этилацетатом в н-гексане, с получением 9,50 г (выход 96,5%) соединения 107-8 в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,08 (д, J=8,86 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=7,88 Гц, 2Н), 7,72-7,79 (м, 2Н), 7,58-7,65 (м, 2Н).

Стадия 9

[000161] К раствору 2,2,2-трифтор-N-(3-фтор-4-иод-1-(фенилсульфонил)-1H-индазол-5-ил)ацетамида 107-8 (9,50 г, 18,51 ммоль) в DMF (150 мл) добавляли йодид меди (0,353 г, 1,853 ммоль), триэтиламин (12,8 мл, 92,31 ммоль) при комнатной температуре и дегазировали аргоном в течение 30 минут. К полученному раствору добавляли катализатор дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (1,29 г, 1,837 ммоль) и 1-этинил-2-метилбензол (2,58 г, 22,20 ммоль) и дегазировали еще 30 мин. Реакционную смесь дополнительно нагревали до 130°С и перемешивали в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита, фильтрат разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем размером 100-200 меш, элюируя 10-20% этилацетатом в н-гексане, с получением 4,00 г (выход 53,3%) соединения 107-9 в виде желтого твердого вещества.

ЖХМС-Условие-1: [М+Н]⁺=405,90; Rt=2,151 и 2,275 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 12,12 (шир. с, 1H), 7,83-7,95 (м, 3H), 7,63-7,75 (м, 2Н), 7,53-7,61 (м, 3H), 7,33 (д, J=3,91 Гц, 3H), 6,81 (с, 1H), 2,47 (шир. с, 1H), 2,45 (с, 2Н).

Стадия 10

[000162] К 1-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)-3,6-дигидропирроло[3,2-е]индазолу 107-9 (1 г, 2,466 ммоль) в ацетонитриле: ДМСО (1:1; 20 мл) при -10°С добавляли селектфтор (3,14 г, 8,863 ммоль) порциями в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении досуха и разбавляли этилацетатом (100 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле размером 100-200 меш, элюируя 0-10% этилацетатом в н-гексане, с получением 0,450 г (выход 43%) соединения 107-10 в виде твердого вещества коричневого цвета.

ЖХМС-Условие-1: [M+Na]⁺=445,95; Rt=2,296 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ: 12,04 (шир. с, 1Н), 7,94-7,99 (м, 1Н), 7,90 (д, J=7,98 Гц, 2Н), 7,78-7,83 (м, 1H), 7,69-7,75 (м, 1H), 7,56-7,63 (м, 2Н), 7,45 (д, J=6,98 Гц, 1H), 7,38-7,42 (м, 2Н), 7,31-7,37 (м, 1H), 2,34 (с, 3H).

Стадия 11

[000163] К 1,8-дифтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)-3,6-дигидропирроло[3,2-е]индазолу 107-10 (0,300 г, 0,708 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 0,056 г, 1,416 ммоль) порциями. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 минут. Полученный раствор охлаждали до 0°С и к нему добавляли 107-3 (0,344 г, 0,919 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь охлаждали до 0°С и разбавляли водой (100 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (40 мл), затем насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение в виде твердого вещества коричневого цвета. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем размером 100-200 меш, элюируя 0-30% этилацетатом в н-гексане, с получением 0,300 г (выход 59,1%) соединения 107-11 в виде густого масла коричневого цвета.

ЖХМС-Условие-1: [М-Вос]⁺=617,20; Rt=2,579 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,84-7,92 (м, 1H), 7,74-7,83 (м, 3H), 7,55-7,62 (м, 1H), 7,46 (т, J=7,63 Гц, 2Н), 7,12-7,34 (м, 4Н), 6,86 (д, J=7,38 Гц, 2Н), 6,55 (д, J=5,91 Гц, 2Н), 5,09-5,25 (м, 2Н), 4,28 (т, J=5,17 Гц, 1H), 4,16 (т, J=5,17 Гц, 1H), 3,88 (кв, J=7,38 Гц, 1H), 3,09 (т, J=7,14 Гц, 1H), 2,97 (шир. с, 2Н), 2,50 (т, J=7,14 Гц, 2Н), 1,91 (с, 3H), 1,49-1,68 (м, 2Н), 1,18 (шир. с, 4Н), 1,07 (шир. с, 5Н).

Стадия 12.

[000164] К трет-бутил(4-((1,8-дифтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил)(3-фторпропил)карбамату 107-11 (0,250 г, 0,348 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный остаток. Неочищенный остаток разбавляли DCM (50 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (2 × 25 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем размером 100-200 меш, элюируя 0-8% метанолом в DCM, с получением 0,150 г (выход 69,7%) соединения 107-12 в виде липкого масла коричневого цвета.

ЖХМС-Условие-1: [M+H]⁺=617,00; Rt=1,984 мин.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,03-8,08 (м, 1H), 7,88-7,99 (м, 3H), 7,69-7,77 (м, 1H), 7,61 (т, J=7,58 Гц, 2Н), 7,39-7,47 (м, 2Н), 7,29-7,38 (м, 3H), 7,02 (д, J=7,82 Гц, 2Н), 6,68 (д, J=7,82 Гц, 2Н), 5,25-5,38 (м, 2Н), 4,51 (т, J=6,11 Гц, 1Н), 4,39 (т, J=5,62 Гц, 1H), 2,66 (д, J=6,85 Гц, 2Н), 2,61 (д, J=5,87 Гц, 4Н), 2,03 (с, 3H), 1,67-1,82 (м, 2Н).

Стадия 13.

[000165] К N-(4-((1,8-дифтор-3-(фенилсульфонил)-7-(o-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил)-3-фторпропан-1-амину 107-12 (0,150 г, 0,243 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли водный раствор карбоната калия (0,050 г, 0,362 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией Combi Flash, элюируя 0-10% метанолом в DCM, с получением 0,010 г (выход 8,6%) D-107 в виде не совсем белого твердого вещества.

ЖХМС-Условие-1: [М+Н]⁺=477,15; Rt=1,539 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 12,63 (шир. с, 1H), 7,63 (дд, J=1,47, 9,29 Гц, 1H), 7,29-7,44 (м, 4Н), 7,25 (дд, J=1,96, 9,29 Гц, 1H), 7,02 (д, J=7,83 Гц, 2Н), 6,68 (д, J=7,83 Гц, 2Н), 5,18-5,34 (м, 2Н), 4,50 (т, J=5,87 Гц, 1H), 4,39 (т, J=6,11 Гц, 1H), 2,57-2,71 (м, 6Н), 2,10 (с, 3H), 1,66-1,82 (м, 3H).

Пример 4: Синтез 3-фтор-N-(3-фтор-4-((1-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил)пропан-1-амина (D-108)

Стадия 1

[000166] К 1-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)-3,6-дигидропирроло[3,2-е]индазолу (1,00 г, 2,466 ммоль) 107-9 в DMF (15 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 0,197 г, 4,932 ммоль) порциями. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 15 минут. Полученный раствор охлаждали до 0°С и к нему добавляли трет-бутил(4-(бромметил)-3-фторфенетил)(3-фторпропил)карбамат 105-5 (1,25 г, 3,187 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь охлаждали до 0°С и разбавляли водой (100 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (40 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение в виде твердого вещества коричневого цвета. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем размером 100-200 меш, элюируя 0-30% этилацетатом в н-гексане, с получением 1,00 г (выход 56,8%) 108-1 в виде густого масла коричневого цвета.

ЖХМС-Условие-1: [M+Na]⁺=739,10; Rt=2,520 мин.

Стадия 2

[000167] К трет-бутил(3-фтор-4-((1-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил)(3-фторпропил)карбамату 108-1 (1,00 г, 1,395 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли карбонат калия (0,385 г, 2,789 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно нагревали при 50°С в течение 2 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2 × 40 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем размером 100-200 меш, элюируя 0-5% метанолом в DCM, с получением 0,700 г (выход 87,0%) соединения 108-2 в виде полутвердого вещества коричневого цвета.

ЖХМС-Условие-1: [M+Na]⁺=599,10; Rt=2,426 мин.

Стадия 3

[000168] К 3-фтор-N-(3-фтор-4-((1-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил)пропан-1-амину 108-2 (0,700 г, 1,213 ммоль) в DCM (15 мл) при 0°С по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный остаток. Неочищенный остаток разбавляли DCM (мл) и экстрагировали насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенное соединение в виде твердого вещества коричневого цвета. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-8% метанолом в DCM, с последующей повторной очисткой с использованием препаративной ВЭЖХ с получением 0,105 г (выход 18,1%) D-108 в виде бледно-желтого твердого вещества.

ЖХМС-Условие-1: [М+Н]⁺=477,10; Rt=1,581 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,34 (шир. с, 1H), 7,53 (д, J=8,98 Гц, 1H), 7,32 (шир. с, 2Н), 7,15-7,26 (м, 3H),6,97(д, J=10,97 Гц, 1H), 6,81 (д, J=7,98 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,28 (т, J=7,73 Гц, 1H), 5,28 (уш. с, 2Н), 4,51 (т, J=5,24 Гц, 1H), 4,39 (т, J=5,24 Гц, 1H), 2,88-2,95 (м, 2Н), 2,84 (т, J=6,98 Гц, 2Н), 2,68-2,77 (м, 2Н), 2,06 (с, 3H), 1,78-1,93 (м, 3H).

Пример 5: Синтез N-(4-((8-хлор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил)-3-фторпропан-1-амина (D-109)

Стадия 1

[000169] К раствору 3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)-3,6-дигидропирроло[3,2-е]индазола 85-6 (1,00 г, 2,582 ммоль) в DCM (15 мл) при 0°С порциями добавляли NCS (0,689 г, 5,159 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали DCM (10 мл) и сушили с получением 0,900 г (выход 83,3%) 109-1 в виде грязно-белого твердого вещества.

ЖХМС-Условие-1: [М+Н]⁺=421,90; Rt=2,634 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 12,25 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,01 (д, J=8,80 Гц, 1H), 7,90 (д, J=7,82 Гц, 2Н), 7,66-7,75 (м, 2Н), 7,58 (т, J=7,58 Гц, 2Н), 7,31-7,45 (м, 4Н), 2,26 (с, 3H).

Стадия 2

[000170] К раствору 8-хлор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)-3,6-дигидропирроло[3,2-е]индазола 109-1 (0,900 г, 2,133 ммоль) в DMF. (20 мл) при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 0,170 г, 4,266 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 минут. Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли к нему трет-бутил(4-(бромметил)фенэтил)(3-фторпропил)карбамат 107-3 (1,03 г, 2,775 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь охлаждали до 0°С и разбавляли водой (100 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (40 мл), затем насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем размером 100-200 меш, элюируя 0-30% этилацетатом в н-гексане, с получением 1,30 г (выход 85,5%) указанного в заголовке соединения 109-2 в виде густого масла коричневого цвета.

ЖХМС-Условие-1: [М-Вос]⁺=615,20; Rt=2,581 мин.

Стадия 3

[000171] К трет-бутил(4-((8-хлор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил))(3-фторпропил)карбамату 109-2 (1,30 г, 1,817 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный остаток. Неочищенный остаток разбавляли DCM (50 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (2 × 25 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Полученное неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем размером 100-200 меш, элюируя 0-8% метанолом в DCM, с получением 0,700 г (выход 63,0%) указанного в заголовке соединения 109-3 в виде липкого масла коричневого цвета.

ЖХМС-Условие-1: [М+Н]⁺=615,10; Rt=1,200 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,82 (с, 1H), 7,99-8,04 (м, 1H), 7,90-7,94 (м, 2Н), 7,68-7,74 (м, 1H), 7,59 (т, J=7,67 Гц, 2Н), 7,28-7,47 (м, 5Н), 7,04 (д, J=7,89 Гц, 2Н), 6,71 (д, J=7,89 Гц, 2Н), 5,21-5,37 (м, 3H), 4,52 (т, J=5,70 Гц, 1H), 4,40 (т, J=5,48 Гц, 1H), 2,74-2,79 (м, 1H), 2,65 (д, J=6,58 Гц, 4Н), 1,96 (с, 3H), 1,68-1,86 (м, 3H).

Стадия 4

[000172] К N-(4-((8-хлор-3-(фенилсульфонил)-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил)-3-фторпропан-1-амину 109-3 (0,700 г, 1,137 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли водный раствор карбоната калия (0,314 г, 2,275 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь дополнительно нагревали при 45°С в течение 1 ч. После завершения реакции (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2 × 25 мл), затем насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 0,015 г (выход 3,3%) D-109 в виде не совсем белого твердого вещества.

ЖХМС-Условие-1: [М+Н]⁺=475,15; Rt=1,587 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 13,08 (шир. с, 1Н), 8,17 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,41 (д,.7=8,98 Гц, 1H), 7,21 -7,31 (м, 3H), 7,18 (д, J=3,49 Гц, 2Н), 6,90 (д, J=6,98 Гц, 2Н), 6,58 (д, J=7,98 Гц, 2Н), 4,99-5,20 (м, 2Н), 4,37 (т, J=5,73 Гц, 1H), 4,25 (т, J=5,73 Гц, 1H), 2,53-2,62 (м, 2Н), 2,44-2,53 (м, 4Н), 1,88 (с, 3H), 1,54-1,70 (м, 2Н).

ДАННЫЕ ПО АКТИВНОСТИ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

[000173] Чтобы продемонстрировать полезность соединений по настоящему изобретению, был проведен анализ связывания с эстрогеновым рецептором, при котором было показано, что многие из соединений по настоящему изобретению демонстрируют значительное сродство к эстрогеновому рецептору. Примеры выбранных соединений оценивали на их способность ингибировать индуцированную эстрадиолом (Е2) пролиферацию и передачу сигналов, а также на их способность разрушать эстрогеновый рецептор (ER) в клетках рака молочной железы. Кроме того, способность выбранных соединений ингибировать Е2-индуцированное увеличение массы матки у неполовозрелых крыс оценивали путем перорального введения. Выбранные соединения можно было оценить на модели рака молочной железы с ксенотрансплантатом клеток MCF-7 in vivo.

Анализ пролиферации клеток MCF-7 и T47D

[000174] Клетки MCF-7 и T47D стрипировали в течение 3 дней в среде RPMI1640 без фенолового красного, содержащей 10% очищенную от угля фетальную бычью сыворотку (CS-FBS) и 1% пенициллин/стрептомицин (P/S). Клетки (объемом 90 мкл/лунку) высевали в 96-луночные планшеты с плотностью 2500 клеток/лунку для клеток MCF-7 и 1500 клеток/лунку для клеток T47D. На следующий день планшеты обрабатывали тестируемыми соединениями (10-кратная концентрация в среде, добавленный объем 10 мкл/лунку) как в отсутствие, так и в присутствии двух доз Е2 (10 пМ и 1 нМ). Клетки инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 7 дней. Жизнеспособность клеток оценивали с помощью CellTiterGlo (Promega, каталожный номер G7573) в соответствии с инструкциями производителя. Кривые ингибирования роста и значения IC₅₀ рассчитывали с использованием программного обеспечения GraphPadPrism 6.0. Значения данных, представленные в таблице 1, были получены с использованием дозы Е2, равной 10 пМ.

Количественная ПЦР (кПЦР) для оценки передачи сигналов ER в клетках MCF-7

[000175] Клетки MCF-7 стрипировали в течение 3 дней в среде RPMI1640 без фенолового красного, содержащей 10% очищенную от угля фетальную бычью сыворотку (CS-FBS) и 1% пенициллин/стрептомицин (P/S). Клетки (объемом 90 мкл/лунку) высевали в 96-луночные планшеты при плотности 20000 клеток/лунку. На следующий день планшеты обрабатывали тестируемыми соединениями (10-кратная концентрация в среде, добавленный объем 10 мкл/лунку) как в отсутствие, так и в присутствии Е2 (1 нМ). Клетки инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 24 часов. Лизаты клеток получали с использованием набора Cells-to-CT (ThermoFisherScientific, каталожный номер А25603) в соответствии с инструкциями производителя. Была подготовлена смесь для ПЦР, содержащая мастер-микс, праймеры для рецептора прогестерона (PR) и эндогенный контроль глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH) (ThermoFisherScientific, PR: каталожный номер Hs01556702_m1 и GAPDH: 4326317Е), воду без РНКаз (ThermoFisherScientific), и 8 мкл данной смеси добавляли в каждую лунку 384-луночного планшета Micro Amp Optical. Затем в соответствующие лунки добавляли лизаты клеток (2 мкл) и анализировали образцы с помощью аппарата QuantStudio6, используя условия быстрого цикла, обеспеченные в наборе. Ингибирование индукции PR анализировали, и значения IC50 рассчитывали с использованием программного обеспечения GraphPadPrism 6.0. В общем, активность в данном анализе отслеживалась так же, как при получении данных по ингибированию MCF-7, представленных в таблице 1. Многие из соединений по настоящему изобретению сильно подавляли индукцию PR при стимуляции 1 нМ Е2.

Анализ деградации ER в клетках MCF-7

[000176] Клетки MCF-7 стрипировали в течение 3 дней в среде RPMI1640 без фенолового красного, содержащей 10% очищенную от угля фетальную бычью сыворотку (CS-FBS) и 1% пенициллин/стрептомицин (P/S). Клетки высевали в 6-луночные планшеты при плотности 4 × 10⁵ клеток/лунку (объем 2 мл/лунку). На следующий день планшеты обрабатывали тестируемыми соединениями (3-кратная концентрация в среде, добавленный объем 1 мл/лунку). Клетки инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 48 часов. Клетки промывали и лизировали с использованием 70 мкл/лунку буфера для лизиса CelLyticM (Sigma, каталожный номер С2978), содержащего ингибиторы протеаз и фосфатаз, при комнатной температуре в течение 15 минут. Лизаты центрифугировали при 15000 об/мин в течение 15 минут, супернатант собирали и концентрацию анализировали с использованием анализа бицинхониновой кислоты (ВСА). Белки (25 мкг) загружали и разделяли на 4-15% полиакриламидном геле. Затем белки переносили на мембрану PVDF, и мембраны затем инкубировали с первичным антителом ERα (Cell Signaling, каталожный номер 13258; 1: 1000) и первичным антителом к винкулину (Sigma, каталожный номер V9131, 1:1000). Мембраны инкубировали с соответствующими вторичными антителами, зондировали хемилюминесцентными субстратами (ThermoFisherScientific, Dura (ERα): каталожный номер 34075 и Pico (Vinculin): каталожный номер 34080), и изображения получали с помощью устройства Azure Biosystems с600. Изображения были проанализированы с помощью программного обеспечения AzureSpot. Несколько тестируемых соединений, описанных в данном документе, снижали экспрессию ER.

Анализ матки незрелых крыс

[000177] Детенышей крыс Sprague-Dawley отлучали от матери в возрасте 19 дней, рандомизировали на группы (n=6) и вводили носитель (водный 20% HPBCD, 10% PEG400 в Н₂О), Е2 (0,01 мг/кг), тестируемые соединения (от 0,1 мг/кг до 3 мг/кг) в комбинации с Е2 (0,01 мг/кг) либо путем подкожной инъекции, либо через желудочный зонд, один раз в день в течение трех дней подряд. Через 24 часа после последней дозы все животные были умерщвлены вдыханием диоксида углерода. Для каждого животного регистрировали массу тела и массу влажной матки. Для анализа данных использовалось программное обеспечение GraphPadPrism 6.0. Например, соединение D-105 подавляло влажную массу матки до исходного уровня при пероральной дозе 3 мг/кг.

Модели ксенотрансплантатов MCF-7

[000178] Самок бестимусных голых мышей [Crl:NU(NCr)-Foxnlnu] используют для исследований ксенотрансплантата опухоли. За три дня до имплантации опухолевых клеток гранулы эстрогена (0,36 мг Е2, 60-дневное высвобождение; Innovative Research of America, Сарасота, Florida, USA) имплантируют подкожно между лопатками подопытных животных с помощью стерилизованного троакара. Клетки аденокарциномы молочной железы человека MCF-7 культивируют до средней фазы логарифмического роста в среде RPMI-1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 Ед/мл пенициллина G, 100 мкг/мл сульфата стрептомицина, 2 ммоль/л глутамина, 10 ммоль/л HEPES, 0,075% бикарбоната натрия и 25 мкг/мл гентамицина. В день имплантации опухолевых клеток клетки трипеинизируют, осаждают и ресуспендируют в PBS в концентрации 5 × 10⁷ клеток/мл. Каждой подопытной мыши вводят 1 × 10 ⁷ клеток MCF-7, имплантированных подкожно в правый бок, и отслеживают рост опухоли. Объем рассчитывается по следующей формуле: объем опухоли (мм³)=1 × w2/2, где w=ширина и l=длина в мм опухоли MCF-7. При необходимости масса опухоли оценивается на основе предположения, что 1 мм³ объема опухоли эквивалентен 1 мг массы неочищенной опухоли. Через четырнадцать дней после имплантации опухолевых клеток (обозначенный как 1-й день исследования) возраст мышей составляет 9 недель, с массой тела от 21,4 до 32,5 г, индивидуальным объемом опухоли от 75 до 144 мм³ и средним групповым объемом опухоли (MTV), равным 108 мм³. Мышей рандомизируют в группы по 9-15 животных в каждой и обрабатывают носителем, контрольным SERM, таким как тамоксифен (1 мг/животное через день) и тестируемым соединением (0,3, 1, 3, 10, 30, 60, 90, и 120 мг/кг ежедневно). Объем опухолей оценивают дважды в неделю. Конечная точка опухоли определяется как MTV, равный 1500 мм³ в контрольной группе. Также наблюдают за животными на предмет частичной регрессии (ЧР) и полной регрессии. Переносимость лечения оценивается путем измерения массы тела и частого наблюдения за клиническими признаками побочных эффектов, связанных с лечением. Животных с потерей веса более 30% для одного измерения или более 25% для трех измерений гуманно умервщляют, и их смерть классифицируется как смерть, связанная с лечением. Приемлемая токсичность определяется как средняя групповая потеря массы тела менее 20% во время исследования и не более одной связанной с лечением смерти среди 10 обработанных животных, или 10%. В конце исследования животных умерщвляют терминальной пункцией сердца под изофлурановой анестезией.

Изобретение относится к соединениям, которые являются модуляторами эстрогеновых рецепторов, а именно к соединению, имеющему структуру, выбранную из группы, состоящей из структур D-105 – D-110, или его фармацевтически приемлемой соли. Также предложены фармацевтическая композиция и применения указанных соединения и фармацевтической композиции. Предложенные соединения модифицируют эффекты эндогенных эстрогенов, действующих через ER, и/или запускают деградацию ER, и могут применяться в качестве средств для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых действие эстрогенов и/или эстрогеновых рецепторов вовлечено в этиологию или патологию заболевания или состояния или способствует возникновению по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния и при которых такие действия эстрогенов и/или эстрогеновых рецепторов нежелательны. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

1. Соединение, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, имеющее структуру в соответствии с формулой D-105:

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1, имеющее структуру в соответствии с формулой D-106:

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п. 1, имеющее структуру в соответствии с формулой D-107:

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п. 1, имеющее структуру в соответствии с формулой D-108:

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п. 1, имеющее структуру в соответствии с формулой D-109:

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п. 1, имеющее структуру в соответствии с формулой D-110:

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

N-(4-((8-хлор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил)-3-фторпропан-1-амина;

3-фтор-N-(3-фтор-4-((1-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенетил)пропан-1-амина;

N-(4-((1,8-дифтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил)-3-фторпропан-1-амина;

N-(3,5-дифтор-4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенетил)-3-фторпропан-1-амина;

3-фтор-N-(3-фтор-4-((8-фтор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)фенэтил)пропан-1-амина; и

N-(4-((8-хлор-7-(о-толил)пирроло[3,2-е]индазол-6(3H)-ил)метил)-3-фторфенэтил)-3-фторпропан-1-амина.

9. Фармацевтическая композиция для лечения, предотвращения или диагностики заболеваний или состояний, которые являются чувствительными к эстрогену, зависимыми от эстрогенового рецептора или опосредованными эстрогеновым рецептором, содержащая соединение по любому из пп. 1-8 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

10. Применение соединения по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 9 для ингибирования роста опухоли или обеспечения регрессии опухоли у субъекта, страдающего раком, положительным по мутантному эстрогеновому рецептору альфа.

11. Применение соединения по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 9 для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из рака простаты, рака молочной железы, рака эндометрия, рака легких, гепатоцеллюлярного рака, лимфомы, множественной эндокринной неоплазии, рака влагалища, рака почек, рака щитовидной железы, рака яичек, лейкемии и рака яичников, у нуждающегося в этом млекопитающего, где рак является положительным по экспрессии ESR1.