Способ получения сухих порошков низкомолекулярных поли-N-винилпирролидонов с получением фармацевтических субстанций для приготовления инъекционных и инфузионных препаратов Российский патент 2025 года по МПК C08F126/10 C08F6/06 

Область техники

Изобретение относится к химической технологии, в частности к способу получения сухих порошков низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона со средней молекулярной массой (8000-12600)±2000 Да, с получением фармацевтических субстанций для изготовления препаратов инъекционного и инфузионного применения, в т.ч. используемых в качестве заменителя плазмы крови человека и средства для детоксикации. Фармацевтические субстанции низкомолекулярных поли-N-винилпирролидона входят в состав инфузионных препаратов. Поли-N-винилпирролидон со средней молекулярной массой 8000±2000 Да входит в препарат «Гемодез-Н», а поли-N-винилпирролидон со средней молекулярной массой 12600±2000 Да - в препарат «Гемодез», применяемых при терапии ожоговых и других ранений, сопровождающихся кровопотерей и интоксикацией организма больного.

Уровень техники

К фармацевтической субстанции низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона со средней молекулярной массой 8000±2000 Да, предназначенной для изготовления препаратов инъекционного и инфузионного применения, предъявляются требования согласно ФСП 42-0345-4367-03, представленные в таблице 1.

Таблица 1. Нормы качества поли-N-винилпирролидона, со средней молекулярной массой 8000±2000 Да

№ Наименование показателя Норма 1 Описание Порошок белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета со слабым специфическим запахом. Гигроскопичен. 2 Растворимость Легко растворим в воде, спирте, хлороформе, практически не растворим в эфире 3 Подлинность Красно-коричневое окрашивание с раствором йода 4 pH от 3,0 до 7,0 5 Прозрачность раствора 5 мл раствора А должны выдерживать сравнение с эталонным раствором I 6 Цветность раствора Интенсивность окраски препарата не должна превышать интенсивность окраски эталона № 5б 7 Среднее значение молекулярной массы 8000±2000 8 Испытание на отсутствие фракций с молекулярной массой свыше 30000 Отсутствуют 9 Вода, %, не более 5,0 10 2-пирролидон, %, не более 4,0 11 N-винилпирролидон, %, не более 0,3 12 Альдегиды, %, не более 0,3 13 Сульфатная зола, %, не более 0,05 14 Тяжелые металлы, %, не более 0,0005 15 Гидразин, %, не более 0,0005 16 Перекисные соединения, %, не более 0,04 17 Микробиологическая чистота Категория 1.2 18 Пирогенность Препарат должен быть апирогенным 19 Токсичность Препарат должен быть нетоксичным

К фармацевтической субстанции низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона со средней молекулярной массой 12600±2000 Да, предназначенной для изготовления препаратов инъекционного и инфузионного применения, предъявляются требования согласно ФСП 42-0345-4368-03, представленные в таблице 2.

Таблица 2. Нормы качества поли-N-винилпирролидона, со средней молекулярной массой 12600±2000 Да

№ Наименование показателя Норма 1 Описание Порошок белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета со слабым специфическим запахом. Гигроскопичен 2 Растворимость Легко растворим в воде, спирте, хлороформе, практически не растворим в эфире 3 Подлинность Красно-коричневое окрашивание с раствором йода 4 pH От 3,0 до 7,0 5 Прозрачность раствора 5 мл раствора А должны выдерживать сравнение с эталонным раствором I 6 Цветность раствора Интенсивность окраски препарата не должна превышать интенсивность окраски эталона № 5б 7 Среднее значение молекулярной массы 12600±2000 8 Испытание на отсутствие фракций с молекулярной массой свыше 45000 Отсутствуют 9 Вода, %, не более 5,0 10 2-пирролидон, %, не более 3,0 11 N-винилпирролидон, %, не более 0,2 12 Альдегиды, %, не более 0,3 13 Сульфатная зола, %, не более 0,05 14 Тяжелые металлы, %, не более 0,0005 15 Гидразин, %, не более 0,0005 16 Перекисные соединения, %, не более 0,04 17 Микробиологическая чистота Категория 1.2 18 Пирогенность Препарат должен быть апирогенным 19 Токсичность Препарат должен быть нетоксичным

Из существующего уровня техники известно, что поли-N-винилпирролидон получают радикальной полимеризацией N-винилпирролидона в воде или органических растворителях в присутствии инициатора реакции.

Широкое распространение получил метод радикальной полимеризации в водных растворах, инициируемой пероксидом водорода в присутствии аммиака в качестве промотора. Скорость полимеризации N-винилпирролидона, строение и качество поучаемого N-поливинилпирролидона практически не поддаётся регулировке, и радикальная полимеризация происходит спонтанно, с повышением температуры и получением полимера с широким молекулярно-массовым распределением (ММР), содержанием примесей неизвестного строения (Ю.Э. Кирш «Поли-N-винилпирролидон и другие поли-N-виниламиды». - М.: Наука, 1998 г.). К качеству же поли-N-винилпирролидона, используемого в медицинских целях, предъявляются повышенные требования: он должен содержать минимальное количество побочных продуктов и исходных веществ.

Известен способ получения поли-N-винилпирролидона, применяемого в качестве заменителя плазмы крови (Радиационная химия. Под ред. Г. Моллера. М., «Госатомиздат», 1963; Кирш Ю.Э. Поли-N-винилпирролидон и другие поли-N-виниламиды. М., «Наука», 1998), путем гомополимеризации 30-60%-ного водного раствора N-винилпирролидона при температуре 50-80°С под действием 0,05-2,5%-ной перекиси водорода в присутствии аммиака, причем половина раствора мономера добавлялась в начале процесса, а вторая его часть добавлялась постепенно в течение 2-3 часов. Выделение полимера производится в распылительной или барабанной сушилке. Высушенный полимер очищается от примесей остатков мономера экстракцией органическим растворителем. Таким образом, получается поли-N-винилпирролидон с широким молекулярно-массовым распределением (ММР), молекулярная масса (ММ) 340-50 тысяч. Широкое ММР затрудняет применение полимера для медицинских целей, так как низкомолекулярные продукты являются токсичными, а высокомолекулярные, с ММ более 12000 Да, - трудно выводятся из организма. Всё это вместе с необходимостью использования органического растворителя является существенными недостатками.

В С.Е. Schildknecht «Vinil and related Polymers» (New York, 1952, p. 667) сообщается о способе полимеризации, проводимой при пониженной температуре (80°С) и в узком интервале температур для снижения образования примесей. Однако снижение температуры не предотвращает процесс гидролиза винилпирролидона, в результате которого образуются такие вещества, как ацетальдегид и 2-пирролидон.

В обзоре J. Remond (Revue des Produits chim., 127, 260, 1956) описаны варианты синтеза поли-N-винилпирролидона с дробным введением инициатора реакции - пероксида водорода при температуре синтеза от 70 до 80°С. Однако таким способом можно получить лишь высокомолекулярные полимеры нерегулярного строения.

Из авторского свидетельства СССР 691134 (опубл. 18.10.1979 г.) известен способ получения низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона с молекулярной массой 6000-9900 Да путем полимеризации мономера винилпирролидона в системе перекись водорода (30%-ный раствор) - аммиак (25%-ный раствор) в дистиллированной воде при (69-71)°С. Поддержание заданного интервала температуры обеспечивают посредством охлаждения. Проведение процесса в таком режиме позволяет избежать получение полимера с молекулярной массой свыше 30000 Да, однако при этом не раскрывается количество и содержание в конечном продукте образовавшихся в результате реакции примесей, в частности α-пирролидона, ацетальдегида, винилпирролидона, которые в настоящее время строго регламентируются.

Из патента DE 2439196 (опубл. 11.02.1978) известен способ получения поли-N-винилпирролидона в промышленных условиях, предложенный Reppe W., Herrlle К., Fikentsher H. Этот способ лежит в основе процесса получения поли-N-винилпирролидона на ОАО «Новочеркасский завод синтетических продуктов» (постоянный технологический регламент №46).

В реактор загружают воду и N-винилпирролидон, нагревают смесь до температуры 70°С и при перемешивании добавляют расчетное количество 30%-ного раствора перекиси водорода и 25%-ного раствора аммиака. В результате распада перекиси водорода по радикальному механизму начинается полимеризация с экзотермическим эффектом, и температура самопроизвольно повышается до 100°С (идет рост полимерной цепи). Когда реакция заканчивается, температура начинает снижаться, раствор охлаждают до 40°С и приступают к экстракции непрореагировавшего мономера органическим растворителем. Продолжительность реакции около 2-х часов. Конверсия N-винилпирролидона составляет 95%.

Недостатками этой технологии являются:

- высокая экзотермичность процесса полимеризации;

- неуправляемость процессом радикального распада инициаторов, что приводит к максимально высокому подъему температуры при синтезе полимера;

- образование неотделяемых примесей в полимере, получаемых вследствие гидролиза N-винилпирролидона при продолжительных температурных нагрузках.

В патенте RU 2335509 (опубл. 10.10.2008) заявлено получение медицинского низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона с достаточно узким молекулярно-массовым распределением. Согласно изобретению, раствор пероксида водорода и 25%-ный р-р аммиака - смешиваются при комнатной температуре в отдельном реакторе. В реактор-полимеризатор загружается необходимое по расчёту количество воды. Вода нагревается до 75°С, после чего в течение не более 30 минут в зону реакции добавляется смесь реагентов, температура реакции при этом удерживается с помощью скорости подачи смеси в интервале 70-75°С. Конверсия в данном процессе ограничивается 85%. Остаточный мономер удаляется экстракцией и регенерируется, а образовавшийся уксусный альдегид подвергается термическому разложению. В таблице 3 приведены сравнительные показатели качества, получаемого поли-N-винилпирролидона.

Таблица 3. Показатели качества поли-N-винилпирролидона

№ Наименование показателя Требования ФС 42-0116-03 По технологии, предлагаемой в DE 2439196 По технологии, предлагаемой в RU 2335509 (№ опытно-промышленной партии) 1 2 3 4 5 4 pH 3,0-7,0 3,0-7,0 3,9 4,3 4,1 4,0 3,7 7 Среднее значение молекулярной массы, Да 8000±2000 8000±2000 8720 9150 8720 8100 8056 10 2-пирролидон, % Не >4,0 5,0 3,3 3,4 3,5 2,6 3,2 11 N-винилпирролидон, % Не >0,3 0.3 Отс. Отс. Отс. Отс. Отс. 12 Альдегиды, % Не >0,3 0,3 0,1 0,1 0,12 0,16 0,1 15 Гидразин, ppm ≤5 ≤5 ≤4 ≤4 ≤4 ≤4 ≤4 16 Перекисные соединения, % Не > 0,03 0,04 0,1 Отс. 0,03 0,03 0,03

Изобретение не раскрывает процесс получения сухого поли-N-винилпирролидона и его очистку от растворителя, используемого для экстракции, а также не указаны продукты термического разложения ацетальдегида и остаточное содержание экстрагента, также не раскрыт какой именно растворитель используется для экстракции. Невозможность получения сухого порошка поли-N-винилпирролидона соответствующего нормам качества (Таблица 1), низкая конверсия N-винилпирроилдона при полимеризации и необходимость проведения экстракции являются существенными недостатками этого изобретения.

Известен способ получения низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона (Авт. свид. СССР №755800, БИ №30, с.138, 1980 г.) путем радикальной полимеризации в массе или растворе в присутствии регулятора молекулярной массы, в качестве которого используют вещества общей формулы R-OOH, где R-Н, С1-4- алкил с ароматическим заместителем или без него, C8-10- циклоалкил с конденсированным ароматическим кольцом или без него при температуре 20-100°С при использовании регулятора молекулярной массы в количестве 1-10 мас.% на мономер. Существенным недостатком данного способа является использование в качестве инициатора полимеризации азодиизобутиронитрила в количестве 2 мас.ч. на 100 мас.ч. мономера. Как известно, азодиизобутиронитрил и продукты его распада являются токсичными веществами (Маслова И.П., Золотарева К.А. и др. Химические добавки к полимерам. Справочник. М., «Химия», 1973 г., с. 237), и очистка от них представляет собой сложную задачу.

В патенте US 6187884 (опубл. 13.02.2001 г.) раскрыт способ получения водных растворов низкомолекулярных гомополимеров N-винилпирролидона с молекулярной массой 5000-60000 Да с концентрацией более 45 мас.%, путем свободнорадикальной полимеризации в водной среде с использованием инициатора - перекиси водорода в количестве 0,5-5,0 мас.% на мономер в присутствии в качестве регуляторов молекулярной массы спиртов с алкильным радикалом С1-4в количестве 0,1-30 мас.% на мономер. В рецепте полимеризации используют также соль металла переменной валентности, например хлорид меди и аммиак. Возможно также применение серосодержащих регуляторов молекулярной массы. Основным достоинством данного известного способа является получение раствора полимера с высокой концентрацией - более 45 мас.%. Недостатки этого способа состоят в применении значительных количеств органических продуктов - спиртов, а также сложность технологического процесса, например, компоненты в полимеризационную систему подаются в 9 приемов.

В патенте US 4786699 (опубл. 22.11.1988 г.) описан способ получения поливинилпирролидона с константой Фикентчера К, равной 14-95, путем полимеризации N-винилпирролидона в водном растворе при температуре 50-95°С с использованием инициатора - перекиси водорода, ионов тяжелых металлов из ряда: медь, железо, серебро, кобальт в количестве 2⋅10-6-2⋅10-3 мас.ч. на 100 мас.ч. мономера и комплексообразующий агент в количестве 0,5⋅10-4-0,1 мас.ч. на 100 мас.ч. мономера, поддерживая рН среды в диапазоне 7-11 ед. добавлением гидроксидов, карбонатов или бикарбонатов калия или натрия. Данный способ позволяет получить поли-N-винилпирролидон с регулируемой молекулярной массой и хорошо управляемой скоростью полимеризации. Основным недостатком данного способа получения поли-N-винилпирролидона является наличие в полимере большого количества нежелательных примесей - 2-пирролидона и альдегидов. Особенно возрастает содержание 2-пирролидона при получении полимера с молекулярной массой от 6000 до 10000 Да.

Из описания патента RU 2374268(опубл. 27.11.2009) известен способ получения поли-N-винилпирролидона в органическом растворителе (Заявка ФРГ №2439196, 1976 г.), в качестве которого используют бензол, алкилбензол, спирт с С1-4, в присутствии органической перекиси и активатора - соли тяжелого металла с порядковым номером 23-29 (например, ацетат меди). Полимеризация проходит за 6-8 часов с конверсией мономера в полимер 99,5%. Растворитель из полимеризата отгоняют до 70%-ной концентрации по полимеру, разбавляют водой до 30%-ной концентрации и полимер выделяют сушкой в распылительной сушилке. Таким образом, получают поливинилпирролидон с содержанием воды на уровне 5 мас.% и константой Фикентчера (К), равной 17 (MM, равной 9200). Недостатки данного способа состоят в применении больших количеств органического растворителя, что серьёзно повышает пожаро-взрывоопасность производства и затрудняет получение продукта без примесей этого растворителя.

Также патенте RU 2374268 раскрыт способ получения поли-N-винилпирролидона с молекулярной массой 6000-10000 Да и снижения содержания нежелательных примесей - 2-пирролидона и ацетальдегида. Поставленная задача решается тем, что используют предварительно приготовленный медный или железный фосфатный или пирофосфатный комплекс, содержащий 10-6-1,5⋅10-5 мас.ч. ионов металла и 0,5⋅10-3-10-1мас.ч. фосфата или пирофосфата на 100 мас.ч. мономера, полимеризацию проводят при температуре 20-70°С при рН, равном 7,5-8,5 ед., поддерживаемым непрерывным или дробным дозированием аммиака, до конверсии N-винилпирролидона в полимер 90-95 мас.%, незаполимеризовавшийся мономер экстрагируют хлороформом или хлористым метиленом до остаточного содержания свободного N-винилпирролидона 0-0,1 мас.%, в полимеризат подают водорастворимую соль меди или железа в количестве 0,5⋅10-5-1,5⋅10-5 мас.ч. ионов металла на 100 мас.ч. мономера, подают аммиак до рН, равного 8-9,5 ед., и нагревают полимеризат при температуре 65-80°С до содержания остаточной перекиси водорода не более 0,02 мас.%. Раскрытый способ позволяет получать полимер с молекулярной массой 6000-10000 Да, содержащий примесь 2-пирролидона менее 5 мас.%, альдегидов - менее 0,3 мас.%, считая на полимер. Полимеризация протекает с хорошо регулируемой скоростью. Заявлено, что изменение дозировки перекиси водорода и комплекса, позволяет легко управлять молекулярной массой.

Заявляемый диапазон дозировок комплекса (содержание ионов металла 10-6-1,5⋅10-5 мас.ч. на 100 мас.ч. мономера, содержание фосфата или пирофосфата 0,5⋅10-3-10-1 мас.ч. на 100 мас.ч. мономера) обеспечивает проведение полимеризации без резкого начального экзотермического эффекта и с технически приемлемой скоростью. Время полимеризации составляет 2-6 часов в зависимости от конкретной температуры и дозировки комплекса. Проведение полимеризации при низких температурах (20-50°С) требует проведения полимеризации в инертной атмосфере. Диапазон рН, равный 7,5-8,5 ед., обеспечивает нормальную скорость полимеризации и снижает гидролиз мономера. Оптимальный диапазон конверсии мономера в полимер 90-95 мас.%. При более низкой конверсии нерационально теряется значительная часть мономера, при более высокой конверсии - происходит повышение содержания нежелательных примесей - 2-пирролидона и альдегидов. Для приготовления комплекса используют водорастворимые соли меди и железа: хлориды, сульфаты, ацетаты.

Для полимеризации используют предварительно приготовленный в отдельном аппарате комплекс. Готовят его путем смешения 0,01%-ного раствора соли меди или железа с 1%-ным раствором натриевой или калиевой соли фосфорной или пирофосфорной кислоты. После экстракции непрореагировавшего N-винилпирролидона, остаточную перекись водорода разрушают путем термообработки полученного полимеризата с добавлением в него водорастворимой соли меди или железа (хлорид, сульфат, ацетат).

Недостатками описанного способа являются необходимость проведения экстракции N-винилпирролидона органическими растворителями, невозможность получения поли-N-винилпирролидона пригодного для изготовления препаратов инъекционного и инфузионного применения, а также сложность технологического процесса.

В изобретении EP 0258854 (опубл. 09.03.1988 г.) раскрыт способ очистки растворов поли-N-винилпирролидона от N-винилпирролидона, заключающийся в их обработке сорбентами, цеолитами или ионообменными смолами. Недостатками этого способа являются то, что он применим только для растворов, а также невозможность очистки поли-N-винилпирролидона от других примесей - гидразина, альдегидов и 2-пирролидона.

В патенте RU 2057144 (опубл. 27.03.1996 г.) раскрыт способ очистки разбавленных водных растворов поли-N-винилпирролидона с концентрацией 7,5-8,5%, от нежелательных примесей (2-пирролидона, N-винилпирролидона), который заключается в пропускании растворов сначала через ионообменную смолу макропористой структуры на основе сополимера стирола с дивинилбензолом, содержащего сульфогруппы, в Na+-форме при рН 6-7,5, а затем через ионообменную смолу макропористой структуры на основе сополимера стирола с дивинилбензолом, содержащего бензилтриметиламмониевые группы, в ОН-форме при рН 8,5-9,5. В изобретении заявлено, что из полученных растворов можно приготовить лекарственные формы для инъекций и инфузий. Однако в изобретении не раскрыто остаточное содержание перекисных соединений и гидразина в растворе поли-N-винилпирролидона. Недостатком предложенного способа является невозможность очистки сухого поли-N-винилпирролидона, а также невозможность очистки от примесей гидразина и альдегидов.

Таким образом из анализа существующего уровня техники следует, что существует потребность в разработке эффективного способа получения сухого порошка низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона со средней молекулярной массой (8000-12600)±2000 Да с допустимым содержанием примесей N-винилпирролидона, 2-пирролидона, гидразина и перекисных соединений с целью получения субстанций, пригодных для изготовления препаратов инъекционного и инфузионного применения, отвечающих требованиям Государственной Фармакопеи.

Описание изобретения

Задачей данного изобретения является получение сухого порошка низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона со средней молекулярной массой (8000-12600)±2000 Да с допустимым содержанием примесей N-винилпирролидона, 2-пирролидона, гидразина и перекисных соединений с целью получения фармацевтической субстанции для изготовления препаратов инъекционного и инфузионного применения, отвечающих требованиям Государственной Фармакопеи.

Техническим результатом изобретения является способ получения сухого порошка низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона со средней молекулярной массой (8000-12600)±2000 Да с допустимым содержанием примесей N-винилпирролидона, 2-пирролидона, гидразина и перекисных соединений.

В результате проведённых обширных исследований авторы изобретения неожиданно установили, что недостаток известного уровня техники, заключающийся в отсутствии эффективного способа получения сухого порошка низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона со средней молекулярной массой (8000-12600)±2000 Да и допустимым содержанием примесей N-винилпирролидона, 2-пирролидона, гидразина и перекисных соединений, может быть преодолен посредством проведения полимеризации N-винилпирролидона в водном растворе в присутствии раствора аммиака, перекиси водорода, двухлористой меди и пирофосфата натрия при температуре 70-75°С, последующего высушивания раствора на распылительной сушилке с получением сухого порошка низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона, их перемешивания в вакууме при температуре 85-95°С в течение 3-5 часов, последующего их перемешивания в атмосфере инертного газа при температуре 90-105°С в течение 3-5 часов и последующего охлаждения.

Осуществление изобретения

Достижение технического результата при осуществлении изобретения будет далее проиллюстрировано примерами, способствующими точному и полному пониманию его сути. Специалисту в каждой конкретной области очевидны возможные модификации и замены, которые не выходят за рамки объема изобретения, определяемые его формулой.

Пример 1

В реактор, снабженный рубашкой, нижним сливом, верхнеприводной мешалкой, барботёром для подачи инертного газа азота, патрубками для подачи исходных веществ, датчиком температуры и обратным холодильником, загружают воду деминерализованную 70 л. Включают перемешивающее устройство и загружают в реактор 42 мл 25% водного раствора аммиака, далее загружают 27 мл 0,1% раствора пирофосфата натрия (Na₄P₂O₇) и 27 мл 0,01% раствора двухлористой меди (CuСl₂). Затем загружают в реактор 28 л N-винилпирролидона и нагревают содержимое реактора до 70°С, выдерживают при перемешивании 5 минут и загружают в реактор 1,0 л 30% перекиси водорода с такой скоростью, чтобы температура не превышала 75°С. Затем в реактор дополнительно загружают 75 г 25% раствора аммиака. После чего загружают оставшиеся 2,4 л 30% перекиси водорода с такой скоростью, чтобы температура не превышала 75°С. Затем в реактор вводят оставшиеся 163 мл 25% раствора аммиака, перемешивают при температуре 75°С в течение 2 часов. Полученный водный раствор поли-N-винилпирролидона высушивают на распылительной сушилке и получают сухой порошок поли-N-винилпирролидона содержащий примеси N-винилпирролидона, 2-пирролидона, гидразина и перекисных соединений. Характеристики трех партий (Партии 1, 2 и 3) полученного сухого порошка поли-N-винилпирролидона указаны в таблице 4.

Таблица 4. Характеристики сухого порошка поли-N-винилпирролидона по примеру 1

№ Наименование показателя Норма Значение/Соответствие ГФ Партия 1 Партия 2 Партия 3 1 Описание Порошок белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета со слабым специфическим запахом. Гигроскопичен. Соотв. Соотв. Соотв. 2 Растворимость Легко растворим в воде, спирте, хлороформе, практически не растворим в эфире Соотв. Соотв. Соотв. 3 Подлинность Красно-коричневое окрашивание с раствором йода Соотв. Соотв. Соотв. 4 pH от 3,0 до 7,0 5,6 5,9 5,9 5 Прозрачность раствора 5 мл раствора А должны выдерживать сравнение с эталонным раствором I Соотв. Соотв. Соотв. 6 Цветность раствора Интенсивность окраски препарата не должна превышать интенсивность окраски эталона № 5б Соотв. Соотв. Соотв. 7 Среднее значение молекулярной массы, Да 8000±2000 Соотв. Соотв. Соотв. 8 Испытание на отсутствие фракций с молекулярной массой свыше 30000 Да Отсутствуют Соотв. Соотв. Соотв. 9 Вода Не более 5,0% 6,2 (не соотв.) 6,1 (не соотв.) 6,9 (не соотв.) 10 2-пирролидон Не более 4,0 5,9 (не соотв.) 5,5 (не соотв.) 5,1 (не соотв.) 11 N-винилпирролидон Не более 0,3% 0,65 (не соотв.) 0,45 (не соотв.) 0,47 (не соотв.) 12 Альдегиды Не более 0,3% 0,5 (не соотв.) 0,5 (не соотв.) 0,5 (не соотв.) 13 Сульфатная зола Не более 0,05% Соотв. Соотв. Соотв. 14 Тяжелые металлы Не более 0,0005% Соотв. Соотв. Соотв. 15 Гидразин Не более 0,0005% 0,0010 (не соотв.) 0,0015 (не соотв.) 0,0015 (не соотв.) 16 Перекисные соединения Не более 0,04% 0,20 (не соотв.) 0,21 (не соотв.) 0,29 (не соотв.)

Пример 2

В реактор, снабжённый рубашкой, нижним сливом, верхнеприводной мешалкой, барботёром для подачи инертного газа азота, патрубками для подачи исходных веществ, датчиком температуры и обратным холодильником, загружают воду деминерализованную 75 л. Включают перемешивающее устройство и загружают в реактор 200 мл 25% водного раствора аммиака, далее загружают 32 мл 0,1% раствора пирофосфата натрия (Na₄P₂O₇) и 32 мл 0,01% раствора двухлористой меди (CuСl₂). Затем загружают в реактор 30 л N-винилпирролидона и нагревают содержимое реактора до 70°С, выдерживают при перемешивании 5 минут и загружают в реактор 1,7 л 30% перекиси водорода с такой скоростью, чтобы температура не превышала 73°С. Затем в реактор дополнительно загружают 0,94 л 25% раствора аммиака. После чего загружают оставшиеся 2,4 л 30% перекиси водорода с такой скоростью, чтобы температура не превышала 75°С. Затем в реактор вводят оставшиеся 320 мл 25% раствора аммиака, перемешивают при температуре 75°С в течение 2 часов. Затем добавляют 0,51 л перекиси водорода и 0,5 л водного раствора аммиака, после чего выдерживают реакционную массу 1 час. Полученный водный раствор поли-N-винилпирролидона высушивают на распылительной сушилке и получают сухой порошок поли-N-винилпирролидона, содержащий примеси N-винилпирролидона, 2-пирролидона, гидразина и перекисных соединений. Характеристики трех партий (Партии 4, 5 и 6) полученного сухого поли-N-винилпирролидона с молекулярной массой 12600±2000 Да указаны в таблице 5.

Таблица 5. Характеристики сухого порошка поли-N-винилпирролидона по примеру 2

№ Наименование показателя Норма Значение/Соответствие ГФ Партия 4 Партия 5 Партия 6 1 Описание Порошок белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета со слабым специфическим запахом. Гигроскопичен. Соотв. Соотв. Соотв. 2 Растворимость Легко растворим в воде, спирте, хлороформе, практически не растворим в эфире Соотв. Соотв. Соотв. 3 Подлинность Красно-коричневое окрашивание с раствором йода Соотв. Соотв. Соотв. 4 pH От 3,0 до 7,0 5,6 5,9 5,9 5 Прозрачность раствора 5 мл раствора А должны выдерживать сравнение с эталонным раствором I Соотв. Соотв. Соотв. 6 Цветность раствора Интенсивность окраски препарата не должна превышать интенсивность окраски эталона № 5б Соотв. Соотв. Соотв. 7 Среднее значение молекулярной массы 12600±2000 Соотв. Соотв. Соотв. 8 Испытание на отсутствие фракций с молекулярной массой свыше 30000 Отсутствуют Соотв. Соотв. Соотв. 9 Вода Не более 5,0% 7,2 (не соотв.) 6,6 (не соотв.) 6,5 (не соотв.) 10 2-пирролидон Не более 3,0% 5,7 (не соотв.) 5,2 (не соотв.) 5,9 (не соотв.) 11 N-винилпирролидон Не более 0,2% 0,59 (не соотв.) 0,49 (не соотв.) 0,41 (не соотв.) 12 Альдегиды Не более 0,2% 0,6 (не соотв.) 0,5 (не соотв.) 0,5 (не соотв.) 13 Сульфатная зола Не более 0,05% Соотв. Соотв. Соотв. 14 Тяжелые металлы Не более 0,0005% Соотв. Соотв. Соотв. 15 Гидразин Не более 0,0005% 0,0015 (не соотв.) 0,0013 (не соотв.) 0,0010 (не соотв.) 16 Перекисные соединения Не более 0,04% 0,29 (не соотв.) 0,26 (не соотв.) 0,22 (не соотв.)

Пример 3

Сухой порошок поли-N-винилпирролидона, полученный по примерам 1 или 2, загружают в конический аппарат, снабженный спиральным перемешивающим устройством, подключенный к источникам инертного газа и вакуума, холодильнику-конденсатору, соединенному со сборником летучих примесей и продуктов их распада. Конический аппарат вакуумируют, нагревают и перемешивают очищаемый поли-N-винилпирролидон в вакууме при заданной температуре в течение нескольких часов, отделяющиеся при этом летучие примеси и продукты их распада собирают в сборник летучих продуктов. Затем заполняют конический аппарат инертным газом, повышают температуру до заданного значения и продолжают перемешивание поли-N-винилпирролидона в атмосфере инертного газа при заданной температуре в течение нескольких часов. Затем охлаждают конический аппарат до температуры 20-25°С и выгружают сухой порошок очищенного поли-N-винилпирролидона. Условия проведения процесса указаны в таблице 6 для поли-N-винилпирролидона полученного по примеру 1 и в таблице 7 для поли-N-винилпирролидона полученного по примеру 2. Содержание примесей N-винилпирролидона, 2-пирролидона, гидразина, перекисных соединений и воды в сухом порошке очищенного поли-N-винилпирролидона, приведено в таблицах 8-13. Остальные характеристики очищенного поли-N-винилпирролидона соответствуют нормам, указанным в Таблице 1 для полимера со средней молекулярной массой 8000±2000 Да и в Таблице 2 для полимера со средней молекулярной массой 12600±2000 Да.

Таблица 6. Условия проведения процесса для поли-N-винилпирролидона по Примеру 1

№ Параметры процесса Значение 1 Партия сухого порошка очищаемого
поли-N-винилпир-ролидона 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 2 Температура нагрева в вакууме 80 85 90 95 100 80 85 90 95 100 80 85 90 95 100 3 Время нагрева в вакууме 6 5 4 3 4 6 5 4 3 4 6 5 4 3 4 4 Температура нагрева в инертном газе 85 90 100 105 110 85 90 100 105 110 85 90 100 105 110 5 Время нагрева в инертном газе 6 5 4 3 4 6 5 4 3 4 6 5 4 3 4 6 Партия очищенного поли-N-винилпирролидона 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5

Таблица 7. Условия проведения процесса для поли-N-винилпирролидона по Примеру 2

№ Параметры процесса Значение 1 Партия сухого порошка очищаемого
поли-N-винилпирролидона 4 4 4 4 4 5 5 5 5 5 6 6 6 6 6 2 Температура нагрева в вакууме 80 85 90 95 100 80 85 90 95 100 80 85 90 95 100 3 Время нагрева в вакууме 6 5 4 3 4 6 5 4 3 4 6 5 4 3 4 4 Температура нагрева в инертном газе 85 90 100 105 110 85 90 100 105 110 85 90 100 105 110 5 Время нагрева в инертном газе 6 5 4 3 4 6 5 4 3 4 6 5 4 3 4 6 Партия очищенного поли-N-винилпирролидона 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5

Таблица 8. Характеристики поли-N-винилпирролидона (парт. 1), подвергнутого очистке

№ Наименование показателя Норма Значение Парт. 1.1 Парт. 1.2 Парт. 1.3 Парт. 1.4 Парт. 1.5 1 Вода Не более 5,0% 0,2 0,1 0,9 0,1 0,9 2 2-пирролидон Не более 4,0 0,7 0,7 1,1 0,7 1,1 3 N-винилпир-ролидон Не более 0,3% 0,35 0,16 0,15 0,1 0,1 4 Альдегиды Не более 0,3% 0,5 0,2 0,1 0,1 0,1 5 Гидразин Не более
0,0005% 0,0006 0,0002 0,0002 0,0001 0,0001 6 Перекисные соединения Не более 0,04% 0,10 0,03 0,02 0,02 0,02

Таблица 9. Характеристики поли-N-винилпирролидона (парт. 2), подвергнутого очистке

№ Наименование показателя Норма Значение Парт. 2.1 Парт. 2.2 Парт. 2.3 Парт. 2.4 Парт. 2.5 1 Вода Не более 5,0% 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 2 2-пирролидон Не более 4,0 0,9 0,6 0,6 0,7 0,7 3 N-винилпир-ролидон Не более 0,3% 0,35 0,16 0,15 0,1 0,1 4 Альдегиды Не более 0,3% 0,5 0,2 0,1 0,1 0,1 5 Гидразин Не более 0,0005% 0,0006 0,0002 0,0002 0,0001 0,0001 6 Перекисные соединения Не более 0,04% 0,10 0,03 0,02 0,02 0,02

Таблица 10. Характеристики поли-N-винилпирролидона (парт. 3), подвергнутого очистке

№ Наименование показателя Норма Значение Парт. 3.1 Парт. 3.2 Парт. 3.3 Парт. 3.4 Парт. 3.5 1 Вода Не более 5,0% 0,3 0,1 0,1 0,1 0,1 2 2-пирролидон Не более 4,0 0,8 0,6 0,6 0,5 0,5 3 N-винилпир-ролидон Не более 0,3% 0,39 0,17 0,14 0,10 0,10 4 Альдегиды Не более 0,3% 0,4 0,2 0,1 0,1 0,1 5 Гидразин Не более
0,0005% 0,0007 0,0003 0,0003 0,0001 0,0001 6 Перекисные соединения Не более 0,04% 0,09 0,03 0,02 0,02 0,02

Таблица 11. Характеристики поли-N-винилпирролидона (парт. 4), подвергнутого очистке

№ Наименование показателя Норма Значение Парт. 4.1 Парт. 4.2 Парт. 4.3 Парт. 4.4 Парт. 4.5 1 Вода, %, не более 5,0 0,2 0,1 0,9 0,1 0,9 2 2-пирролидон, %, не более 4,0 0,7 0,7 1,1 0,7 1,1 3 N-винилпирролидон, %, не более 0,3 0,35 0,16 0,15 0,1 0,1 4 Альдегиды, %, не более 0,3 0,5 0,2 0,1 0,1 0,1 5 Гидразин, %, не более 0,0005 0,0006 0,0002 0,0002 0,0001 0,0001 6 Перекисные соединения, %, не более 0,04 0,10 0,03 0,02 0,02 0,02

Таблица 12. Характеристики поли-N-винилпирролидона (парт. 5), подвергнутого очистке

№ Наименование показателя Норма Значение Парт. 5.1 Парт. 5.2 Парт. 5.3 Парт. 5.4 Парт. 5.5 1 Вода, %, не более 5,0 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 2 2-пирролидон, %, не более 4,0 0,9 0,6 0,6 0,7 0,7 3 N-винилпирролидон, %, не более 0,3 0,35 0,16 0,15 0,1 0,1 4 Альдегиды, %, не более 0,3 0,5 0,2 0,1 0,1 0,1 5 Гидразин, %, не более 0,0005 0,0006 0,0002 0,0002 0,0001 0,0001 6 Перекисные соединения, %, не более 0,04 0,10 0,03 0,02 0,02 0,02

Таблица 13. Характеристики поли-N-винилпирролидона (парт. 6), подвергнутого очистке

№ Наименование показателя Норма Значение Парт. 6.1 Парт. 6.2 Парт. 6.3 Парт. 6.4 Парт. 6.5 1 Вода, %, не более 5,0 0,3 0,1 0,1 0,1 0,1 2 2-пирролидон, %, не более 4,0 0,8 0,6 0,6 0,5 0,5 3 N-винилпирролидон, %, не более 0,3 0,39 0,17 0,14 0,10 0,10 4 Альдегиды, %, не более 0,3 0,4 0,2 0,1 0,1 0,1 5 Гидразин, %, не более 0,0005 0,0007 0,0003 0,0003 0,0001 0,0001 6 Перекисные соединения, %, не более 0,04 0,09 0,03 0,02 0,02 0,02

Настоящее изобретение относится к способу получения сухих порошков низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона со средней молекулярной массой (8000-12600)±2000 Да с допустимым содержанием примесей N-винилпирролидона, 2-пирролидона, гидразина и перекисных соединений, включающему полимеризацию N-винилпирролидона в водном растворе в присутствии раствора аммиака, перекиси водорода, двухлористой меди и пирофосфата натрия при температуре 70-75°С, последующее удаление воды из раствора на распылительной сушилке с получением сухого порошка низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона, перемешивание сухого порошка низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона в вакууме при повышенной температуре, перемешивание сухого порошка низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона в атмосфере инертного газа при повышенной температуре и последующее охлаждение, при этом перемешивание сухого порошка низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона в вакууме осуществляется при температуре 85-95°С в течение 3-5 часов, перемешивание сухого порошка низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона в атмосфере инертного газа - при температуре 90-105°С в течение 3-5 часов, а последующее охлаждение проводят до температуры 20-25°С. Технический результат - получение сухого порошка низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона со средней молекулярной массой (8000-12600)±2000 Да с допустимым содержанием примесей N-винилпирролидона, 2-пирролидона, гидразина и перекисных соединений. 13 табл., 3 пр.

Способ получения сухих порошков низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона со средней молекулярной массой (8000-12600)±2000 Да с допустимым содержанием примесей N-винилпирролидона, 2-пирролидона, гидразина и перекисных соединений, включающий полимеризацию N-винилпирролидона в водном растворе в присутствии раствора аммиака, перекиси водорода, двухлористой меди и пирофосфата натрия при температуре 70-75°С, последующее удаление воды из раствора на распылительной сушилке с получением сухого порошка низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона, перемешивание сухого порошка низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона в вакууме при повышенной температуре, перемешивание сухого порошка низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона в атмосфере инертного газа при повышенной температуре и последующее охлаждение, при этом перемешивание сухого порошка низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона в вакууме осуществляется при температуре 85-95°С в течение 3-5 часов, перемешивание сухого порошка низкомолекулярного поли-N-винилпирролидона в атмосфере инертного газа - при температуре 90-105°С в течение 3-5 часов, а последующее охлаждение проводят до температуры 20-25°С.