РАСТВОР ЛАНТИБИОТИКА ПРОТИВ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ Российский патент 2025 года по МПК A61K38/16 A61K31/05 A61K47/10 A61K47/32 A61K9/08 A61P31/04 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к раствору лантибиотика против бактериальных инфекций.

Проблема устойчивости бактерий к антибиотикам является усугубляющейся и весьма значительной, в частности в случае некоторых форм инфекции. Хорошо продуманное применение антибиотикотерапии с конкретно ориентированным подбором молекул является основным требованием для успешного осуществления индивидуального лечения и эффективности дальнейшей противомикробной терапии.

В Италии примерно 8% госпитализированных пациентов заражаются инфекцией, ассоциированной с лечебными процедурами, причем 20-22% из них являются инфекциями области хирургического вмешательства. В Соединенных Штатах Америки ежегодно регистрируют 300000 случаев послеоперационной инфекции. В частности, примерно 1 случай заражения инфекцией из 100 возникает в результате хирургической операции по протезированию.

Инфекции суставов могут возникать в ране или глубоко внутри вокруг искусственных имплантатов. Инфекция может развиться во время пребывания в больнице или после возвращения домой. Инфекции, связанные с заменой сустава, могут проявляться даже спустя годы после операции.

Во время операции предпринимаются различные меры по минимизации риска заражения, но и по сей день наиболее важные меры, известные тем, что их применяют для снижения риска заражения после хирургических операций по протезированию, по прежнему включают лишь довольно устаревшие стратегии.

Действительно, принято назначать антибиотики до и после хирургической операции, которые обычно вводят за час до операции (обычно уже в операционной) и с определенными интервалами вплоть до 24 часов после операции.

Также предпринимаются шаги по сведению к минимуму продолжительности операции, чтобы снизить риск за счет ограничения времени воздействия на открытую рану, а также ограничить количество людей, входящих в операционную и выходящих из нее. Особое внимание уделяется стерильности операционного поля и стерилизации хирургических инструментов в автоклаве, а также правильной упаковке имплантатов в стерильной среде для обеспечения отсутствия какого-либо типа загрязнения.

В довершение ко всему, часто назначают длительное профилактическое лечение, опять же на основе антибиотиков; это очень широко распространено при проведении операций по протезированию зубов с целью защиты имплантатов от бактерий, но объективные доказательства его эффективности отсутствуют.

Предпосылки создания изобретения

Безусловно, частое (и обычно нецелесообразное) применение антибиотиков способствовало возрастанию устойчивости патогенов; с другой стороны, сокращение числа открытий новых и эффективных антибиотиков способствовало развитию альтернативных подходов к противомикробной терапии.

К ним относится применение бактериоцинов. В отличие от антибиотиков, обладающих широким спектром действия, бактериоцины обычно активны в отношении конкретных типов бактерий, тесно связанных со штаммом, из которого они были получены.

Кроме того, они активны в наномолярных концентрациях, тогда как антибиотики являются эффективными при значительно более высоких концентрациях.

В последние годы внимание было сосредоточено на бактериоцинах грамположительных бактерий, в частности молочнокислых бактерий: статус данных микроорганизмов как «в целом считающихся безопасными», их применение в продовольственном секторе и в качестве пробиотиков привело к расширению научно-исследовательской деятельности даже в отношении противомикробных пептидов, которые они продуцируют.

Некоторые бактериоцины являются эффективными против патогенных микроорганизмов с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, например, против некоторых штаммов Staphylococcus Aureus, которые стали устойчивыми к метициллину и другим бета-лактамным антибиотикам, или против энтерококков, устойчивых к ванкомицину.

Бактериоцины сгруппированы в три основных класса: бактериоцины класса I называются лантибиотиками и делятся на две подгруппы в зависимости от структуры и механизма действия; бактериоцины класса II являются термостабильными, образованы пептидами, не содержащими лантионин, и делятся на четыре подгруппы; бактериоцины класса III включают бактериолизины.

В частности, лантибиотики воздействуют на бактериальную мембрану, образуя поры, через которые выходит цитоплазматический материал, или блокируя клеточный метаболизм за счет взаимодействия с бактериальными ферментами.

Однако, к сожалению, спектр действия лантибиотиков по сути ограничен грамположительными бактериями, имеющими клеточную стенку, которую легче атаковать, чей наружный слой состоит из пептидогликана, тогда как грамотрицательные бактерии имеют наружную мембрану, состоящую из фосфолипидов и липополисахаридов, и в отношении которой порообразующее действие лантибиотиков является не эффективным.

Хотя в пищевой промышленности некоторое время назад были разработаны растворы, придающие бактериоцинам широкий спектр действия, их нельзя применять в области медицины/хирургии; фактически, они предполагают применение хелатирующих средств или эфирных масел, или санитарную обработку гипохлоритом натрия или поверхностно-активными веществами, такими как Tween 80 (как предложено в документе CN 109588613), которые не способствуют или даже препятствуют регенерации тканей.

Также было показано, что местное применение низина может значительно ускорить процесс заживления ожоговых ран, инфицированных Staphylococcus Aureus, грамположительной бактерией, но не влияет на ожоговые раны, инфицированные Escherichia coli, грамотрицательной бактерией, о чем свидетельствует публикация в Biomedical Materials статьи «Precise management of chronic wound by nisin with antibacterial selectivity» (7 мая 2019 г.).

Кроме того, в патентном документе WO 2004/052308 раскрыт способ местного лечения инфекций, основанный на пептидазе бактериального происхождения в комбинации с низином и осуществляемый с применением эмульсии, содержащей до 10% поверхностно-активных веществ (SEPIGEL 305 или SIMUGEL 600), который нельзя применять в области хирургии.

Сущность изобретения

Согласно изложенному цель настоящего изобретения заключается в устранении вышеперечисленных недостатков.

Настоящее изобретение с учетом признаков, описанных в формуле изобретения, достигает поставленной цели за счет применения гидрокситирозола в комбинации с бактериоцинами.

Основным преимуществом, получаемым с помощью настоящего изобретения, по существу является тот факт, что оно эффективно как против грамположительных бактерий, так и против грамотрицательных бактерий, что способствует регенерации зараженных соединительных тканей.

Кроме того, при использовании в качестве лечения настоящее изобретение предупреждает или по меньшей мере препятствует колонизации бактериями, обуславливающими инфекции в местах хирургических имплантатов.

Дополнительные преимущества и признаки настоящего изобретения будут более очевидными из приведенного ниже подробного описания.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения

Раствор лантибиотика против бактериальных инфекций содержит водный растворитель, водорастворимый полимерный компонент, бактериоцины класса I и гидрокситирозол. Смешивание в миллимолярных концентрациях бактериоцинов с гидрокситирозолом позволяет предупреждать и лечить бактериальные инфекции и/или предупреждать образование биопленок на участках, где проводится хирургическая операция (например, при имплантации протезных устройств), и в инфицированных пародонтальных или периимплантатных карманах, а также ускоряет заживление внеклеточного матрикса тканей. Бактериоцины класса I, также называемые лантибиотиками, поскольку они содержат модифицированные аминокислоты типа лантионина, благодаря антиоксидантному и солюбилизирующему действию гидрокситирозола способны образовывать поры на мембранах как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, вызывая гибель их клеток и тем самым устраняя причину возможных инфекций, и в то же время активируя клетки окружающей ткани к восстановлению поврежденного внеклеточного матрикса.

В водном растворе концентрация полимерного компонента составляет от 1 до 30% по весу. Концентрация бактериоцинов класса I составляет от 1 до 10 мМ, тогда как концентрация гидрокситирозола равняется 100 мМ или меньше.

Бактериоцины класса I выбраны из группы, включающей низин Z, низин A и/или низин F, тогда как водорастворимый полимерный компонент предпочтительно выбран из группы, включающей полимер, и/или полимерные смеси, и/или сополимеры этиленоксида (PEG, PEO, POE), винилового спирта, винилпирролидона, молочной кислоты.

Изобретение относится к медицине, а именно к антибактериальным средствам. Раствор лантибиотика против бактериальных инфекций содержит водный растворитель, низин Z, гидрокситирозол и водорастворимый полимерный компонент, выбранный из группы, включающей полимер, и/или полимерные смеси, и/или сополимеры винилового спирта, винилпирролидона, при этом раствор лантибиотика представляет собой лекарственный препарат. При этом концентрация полимерного компонента составляет от 1 до 30% по весу, концентрация низина Z составляет от 1 до 10 мМ, а концентрация гидрокситирозола составляет от 1 мМ до 100 мМ. Раствор лантибиотика эффективен как против грамположительных, так и против грамотрицательных бактерий. 3 з.п. ф-лы.

1. Раствор лантибиотика против бактериальных инфекций, отличающийся тем, что он содержит водный растворитель, низин Z, гидрокситирозол и водорастворимый полимерный компонент, выбранный из группы, включающей полимер, и/или полимерные смеси, и/или сополимеры винилового спирта, винилпирролидона, при этом раствор лантибиотика представляет собой лекарственный препарат.

2. Раствор по п. 1, отличающийся тем, что концентрация полимерного компонента составляет от 1 до 30% по весу.

3. Раствор по п. 1, отличающийся тем, что концентрация низина Z составляет от 1 до 10 мМ.

4. Раствор по п. 1, отличающийся тем, что концентрация гидрокситирозола составляет от 1 мМ до 100 мМ.