Способ электрохимического получения координационного соединения цинка(II) Российский патент 2025 года по МПК C25B3/13 C25B3/20 C07F3/06 

Изобретение относится к синтезу химических веществ, а именно к получению координационных соединений металлов с производными 1,3-тиазолов, которые находят применение в качестве терапевтических средств, в том числе противоопухолевых препаратов.

Существует способ получения координационного соединения цинка(II) с 5-(3-гидроксифенил)-1,3,4-оксадиазолин-2-тионом, заключающийся в смешении горячего раствора 0,219 г ацетата цинка и 15 мл этанола в колбе, снабженной обратным холодильником. К раствору соли металла при постоянном перемешивании по каплям добавляли горячий раствор 0,388 г лиганда в 20 мл этанола. Смесь кипятили в течение 1,5 ч, подвергали горячему фильтрованию и оставляли для кристаллизации. Через 3 суток выпадал светло-желтый мелкокристаллический осадок, который отделяли фильтрованием, несколько раз промывали этанолом и сушили на воздухе [Razzkova, S.R., Kadirova, S.A., Ziyaev, A.A., Shermatov, D. Synthesis and investigation of complex compounds of Mn(II), Co(II), Ni(II), Cu(II) and Zn based on 5-(3-hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazoline-2-thione / Universam: chemistry and biology. 2020. - Vol. 4 - P. 33-39]. Недостаток способа - длительность выделения и очистки вещества.

Известен способ получения комплексного соединения цинка(II) с 2-(4-пиридил)тиазол-4-карбоновой кислотой, заключающийся в приготовлении водно-этанольного раствора (1:1 по объему), содержащего эквимольные количества пролиганда и фторида цинка, с последующим выдерживанием в автоклаве. Температуру автоклава доводили до 130°С (программируемый нагрев составлял 1°С/мин), смесь выдерживали при данной температуре 72 часа, затем охлаждали до 80°С со скоростью 0,1°С/мин, выдерживали еще 12 часов, охлаждали до комнатной температуры с той же скоростью, после чего извлекали из автоклава кристаллы целевого вещества [Ellsworth, J. M., Su, Ch.-Y., Khaliq, Z., Hippetal, R. E. Synthesis, characterization, and crystal structures of novel coordination compounds assembled from the reaction between the asymmetric, chelating ligand 2-(4-pyridyl)thiazole-4-carboxylic acid with Zn⁺² and Ag⁺ ions / Journal of Molecular Structure. 2006. - Vol. 796 - P. 86 - 94]. Недостатками данного способа являются значительные временные затраты на синтез, необходимость использования дорогостоящего оборудования и сложность соблюдения температурного режима.

Наиболее близким аналогом предлагаемого способа является способ получения координационного соединения цинка(II) с остатком 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислоты, включающий электролиз раствора, содержащего 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусную кислоту и эквимольное количество гидроксида натрия, с цинковыми электродами. В качестве растворителя применяли систему вода-этанол с объемным соотношением компонентов 1:1, массовое соотношение вода:этанол:гидроксид натрия:2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусная кислота составляло 25,00:19,73:0,37:1,60, плотность постоянного электрического тока - 3-5 мА/см² [пат. РФ № 2780198, МПК C25B 3/20 (2021.01), C25B 3/13 (2021.01), СПК C25B 3/20 (2022.08), C25B 3/13 (2022.08), опубл. 20.09.2022, бюл. № 26].

Недостатком данного способа является малая проникающая способность комплексного соединения по отношению к клеточным мембранам, что приводит к снижению биодоступности вещества и ограничивает возможности его применения в качестве лекарственного препарата.

Задачей предлагаемого изобретения является расширение арсенала способов, направленных на получение координационных соединений цинка(II).

Техническим результатом является обеспечение возможности получения координационного соединения цинка с остатком (N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусной кислоты, обладающего более высокой по сравнению с прототипом проникающей способностью за счет меньшего значения площади топологической полярной поверхности (TPSA) пролиганда.

Технический результат достигается за счет того, что способ электрохимического получения координационного соединения цинка(II) включает приготовление раствора, содержащего двухкомпонентный растворитель вода-этанол (объемное соотношение компонентов - 1:1), пролиганд и эквимольное количество гидроксида натрия, электролиз раствора с цинковыми электродами при постоянном токе и последующее отделение осадка, отличающийся тем, что в качестве пролиганда используют (N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусную кислоту, массовое соотношение вода:этанол:гидроксид натрия:(N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусная кислота составляет 53,20:42,00:0,65:4,15, плотность электрического тока - 5 мА/см², отделение осадка осуществляется путем фильтрования под вакуумом.

Получение координационного соединения цинка(II), обладающего повышенной проникающей способностью по отношению к клеточным мембранам, достигается за счет того, что в качестве пролиганда в рабочем растворе используется (N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусная кислота, обладающая более низким значением параметра TPSA по сравнению с пролигандом, заявленным в прототипе (104,0 Ų и 115,5 Ų соответственно согласно результатам расчета с помощью программного пакета OSIRIS PropertyExplorer). Смесь вода-этанол с объемным соотношением 1:1 (массовое соотношение - 1,00:0,79 по причине разной плотности компонентов) обладает достаточно высокой растворяющей способностью по отношению к натриевой соли (N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусной кислоты; в то же время растворимость целевого координационного соединения в данной смеси мала, что обеспечивает высокую степень извлечения продукта из раствора. Концентрация пролиганда, заданная массовым соотношением вода:этанол:гидроксид натрия:(N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусная кислота, составляющим 53,20:42,00:0,65:4,15, позволяет достичь высокой скорости процесса синтеза и хорошего выхода, в то же время избежав соосаждения некоординированного пролиганда. Для приготовления рабочего раствора заявленной концентрации необходим перевод (N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусной кислоты в обладающую более высокой растворимостью натриевую соль, что обеспечивается добавлением гидроксида натрия в эквимольном пролиганду количестве. Плотность электрического тока, составляющая 5 мА/см², позволяет поддерживать приемлемую скорость процесса синтеза при отсутствии нежелательных эффектов. Фильтрование под вакуумом обеспечивает быстрое и эффективное отделение осадка целевого вещества.

На фиг. 1 представлена блок-схема установки для проведения электрохимического синтеза при постоянном токе, на фиг. 2 - ИК-спектр синтезированного координационного соединения, на фиг. 3 - ИК-спектр (N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусной кислоты, на фиг. 4 - проекция предполагаемой структуры синтезированного координационного соединения.

Изменение количественных параметров, характеризующих процесс, не позволяет достичь технического результата, так как экспериментально установлено, что водно-спиртовые системы растворителей с объемной долей этанола меньше 50% обладают более высокой растворяющей способностью по отношению к целевому координационному соединению, что снижает степень извлечения продукта из раствора и таким образом сокращает выход. При объемном содержании этанола более 50% происходит падение растворимости натриевой соли (N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусной кислоты, что вызывает снижение скорости процесса синтеза и также приводит к уменьшению выхода. Данные, отражающие влияние состава растворителя на эффективность процесса синтеза при плотности тока 5 мА/см², приведены в таблице 1.

Таблица 1. - Зависимость выхода продукта от состава растворителя (время синтеза - 3 часа)

Объемное соотношение вода:этанол Выход продукта, % 0:10 32 1:9 34 2:8 48 3:7 53 4:6 59 5:5 73 6:4 62 7:3 56 8:2 50 9:1 45 10:0 33

Изменение массового соотношения вода:этанол:гидроксид натрия:(N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусная кислота в сторону уменьшения концентрации (N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусной кислоты приводит к снижению скорости процесса синтеза, в то время как увеличение концентрации создает риск соосаждения некоординированного пролиганда и загрязнения целевого вещества. Уменьшение добавки NaOH ведет к неполной нейтрализации исходной кислоты и, как следствие, снижению растворимости пролиганда; увеличение - к чрезмерному росту pH рабочего раствора и образованию гидроксида меди(II) в качестве побочного продукта.

Осуществление синтеза при плотности тока менее 5 мА/см² приводит к снижению скорости процесса; при более высоких значениях наблюдается заметная эрозия электрода, что вызывает загрязнение целевого координационного соединения порошком цинка. В таблице 2 представлены данные, отражающие зависимость оптической плотности раствора (λ_max=470 нм) от плотности электрического тока. Измерения проводились через 30 минут после начала синтеза: на этапе предварительного планирования этого времени достаточно для появления желтой окраски раствора, на основании интенсивности которой можно выявить необходимые корреляции (оптическая плотность пропорциональна концентрации образовавшегося в растворе соединения).

Таблица 2. - Зависимость оптической плотности раствора электролита от плотности электрического тока (λ_max = 470 нм)

Плотность тока, мА/см² Оптическая плотность 2,0 0,08 2,5 0,10 3,0 0,12 3,5 0,13 4,0 0,15 4,5 0,18 5,0 0,21 5,5 Начинается эрозия электрода 6,0 Заметная эрозия электрода

Вся совокупность заявленных признаков позволяет получить способ, обеспечивающий возможность получения координационного соединения цинка с остатком (N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусной кислоты, обладающего более высокой по сравнению с прототипом проникающей способностью за счет меньшего значения площади топологической полярной поверхности (TPSA) пролиганда.

Пример конкретного выполнения.

Схема установки для проведения электрохимического синтеза при постоянном токе представлена на фигуре 1. Установка включает стабилизированный источник питания 1; двухэлектродный бездиафрагменный электролизер 2; амперметр 3, соединенные последовательно; вольтметр 4, подключенный параллельно.

Смешивали 53,2 мл (53,2 г) воды и 53,2 мл (42,0 г) этанола, что соответствует объемному соотношению 1:1, в полученной смеси растворяли 4,15 г (N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусной кислоты и 0,65 г гидроксида натрия.

Раствор помещали в двухэлектродный бездиафрагменный электролизер 2, снабженный двумя цинковыми электродами (объем электролизера 150 мл) и пропускали постоянный электрический ток плотностью 5 мА/см² от стабилизированного источника питания 1. Контроль процесса осуществлялся при помощи амперметра 3 и вольтметра 4.

Через 3 часа выпавший на дно электролизера осадок отделяли путем фильтрования под вакуумом с помощью воронки Бюхнера и сушили на воздухе.

Содержание ионов цинка в полученном соединении определяли методом комплексонометрического титрования, содержание лиганда (остатка(N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусной кислоты) - спектрофотометрическим методом. Путем изотермического нагрева образца при 140°С показано отсутствие сольватных или координированных молекул воды в составе синтезированного соединения.

Таблица 3. - Состав синтезированного соединения

Вычислено, % (мас.) Найдено, % (мас.) ω_Zn ω_L ω_Zn ω_L 11,5 88,5 11,8 88,0

*ω_Zn - массовая доля цинка, ω_L - массовая доля остатка (N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил-уксусной кислоты

Мольное соотношение цинк:лиганд в полученном соединении составляет, таким образом, 1:2.

В ИК-спектре синтезированного координационного соединения (фиг. 2) по сравнению со спектром пролиганда (фиг. 3) наблюдается ряд характерных изменений. Так, полоса колебаний карбоксильной группы при 1608 см^-1, наблюдаемая в спектре пролиганда, исчезает в спектре координационного соединения, вместо нее появляются полосы симметричных и асимметричных колебаний карбоксилат-аниона при 1373 см^-1 и 1531 см^-1 соответственно. Разность волновых чисел симметричных и асимметричных колебаний карбоксилат-аниона составляет 158 см^-1, что свидетельствует о монодентатной координации лиганда по карбоксилатной группе. Смещение полосы поглощения лактамной группы с 1589 см^-1 в спектре пролиганда до 1587 см^-1 в спектре комплексного соединения свидетельствует о координации по атому кислорода карбамидной группы.

Результаты количественного анализа и данные ИК-спектров позволяют заключить, что синтезированное комплексное соединение соответствует формуле [ZnL₂], где L=(N-фенил-2-имино)-4-оксо-1,3-тиазол-5-ацетат-ион, и имеет структуру, проекция которой представлена на фигуре 4. Корректность выбора условий синтеза подтверждается данными, представленными в таблицах 1, 2.

Таким образом, полученное комплексное соединение цинка(II) с остатком (N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусной кислоты, обладает высокими показателями проникающей способности и фармакологического потенциала (drugscore) по результатам расчета с помощью OSIRIS PropertyExplorer, что обусловливает возможность его применения при создании новых терапевтических средств.

Изобретение относится к синтезу химических веществ, а именно к получению координационных соединений металлов с производными 1,3-тиазолов, которые находят применение в качестве терапевтических средств, в том числе противоопухолевых препаратов. Способ включает приготовление раствора, содержащего двухкомпонентный растворитель вода–этанол при объемном соотношении в нем компонентов 1:1, пролиганд и эквимольное количество гидроксида натрия. Далее осуществляют электролиз полученного раствора с цинковыми электродами при постоянном токе с плотностью электрического тока – 5 мА/см² и последующее отделение осадка путем фильтрования под вакуумом. При этом в качестве пролиганда используют (N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусную кислоту. Причем массовое соотношение вода:этанол:гидроксид натрия:(N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусная кислота составляет 53,20:42,00:0,65:4,15. Обеспечивается получение координационного соединения цинка с остатком (N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусной кислоты, обладающего высокой проникающей способностью. 4 ил., 3 табл, 1 пр.

Способ электрохимического получения координационного соединения цинка(II), включающий приготовление раствора, содержащего двухкомпонентный растворитель вода–этанол при объемном соотношении в нем компонентов 1:1, пролиганд и эквимольное количество гидроксида натрия, электролиз раствора с цинковыми электродами при постоянном токе и последующее отделение осадка, отличающийся тем, что в качестве пролиганда используют (N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусную кислоту, массовое соотношение вода:этанол:гидроксид натрия:(N-фенил-2-имино)-4-оксо-тиазолидин-5-ил уксусная кислота составляет 53,20:42,00:0,65:4,15, плотность электрического тока 5 мА/см², отделение осадка осуществляют путем фильтрования под вакуумом.