Способ получения производных ацетамида в виде смеси изомеров или отдельных изомеров Советский патент 1986 года по МПК C07D277/34 A61K31/426 A61P21/02 

Изобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, конкретно к способу получения производных ацет- амида в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, обладающих нроти- восудорожным действием.

Целью изобретения является получение новых производных ацетамида, обладающих новым видом для данного ряда соединений биологической активности - противосудорожным.

Следующие примеры иплюстрируют изобретение„

Пример 1. (Z)-(3-метил-4- -оксо-тиазолидин-2-илиден)-N-(2,6-ди- метилфенил)-ацетамид.

.0,1 моль (Z)-(З-метил-А-оксо-тиа- золидин-2-илиден)-уксусной кислоты растворяют в смеси 500 мл дихлорме- тана и 5 мл диметилформамида и в течение 45 мин при комнатной температуре каплями прибавляют 10 мл тионйл- хлорида, растворенного в 30 мл дихлор метана. Перемешивают реакционную смесь еще в течение 15 мин при этой температуре и коричневый раствор затем в вакууме упаривают. Остаток растворяют в 500 мл дихлорметана. В получаемый после фильтрации раствор « в течение 30 мин при комнатной температуре каплями прибавляют раствор 0,2 моль 2,6-диметиланилина в 30 мл дихлорметана и продолжают перемешивать в течение 4 ч при .

Выделившийся осадок отсасывают и перекристаллизовывают из 50%-ной водной уксусной кислоты, водой промывают до нейтральной реакции и высушивают в вакууме.

Получают (Z)-(З-метил-4-оксо-тиа- золидин-2-илиден)-Г1-( 2 ,6-диметилфенил -ацетамид с . 250,4°С (разложение ), выход 55% о

Используемую в качестве исходного продукта (Z)-(З-метил-4-оксо-тиазоли- дин-2-илиден)-уксусную кислоту получают следующим образом.

20 г т-бутилового эфира (Z)-(3-Me- тип-4-оксо-тиазолидин-2-илиден)-уксусной кислоты растворяют в 45 мл ледяной уксусной кислоты и при добавляют 8 мл 33%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной

8.(Z)-(3-метил-4-оксо-тиазолидин- -2-илиден)-N-мeтил-N-(2,6-диметипкислоте. По истечении 15 мин добавля-55 фенил)ацетамид, Т„ш1. 153-154 с ют ледяную воду и выделившуюся кисло- (диизопропиловый эфир), выход 39%. ту отсасывают. Ит-та быстрого разло- 9. (Z)-(З-этил-4-оксо-тиазолидин- жения целевого продукта проводят пе- -2-илиден)(2,6-диметилфенил)ацетрекристаллизацию из изопропанола. Полученная свободная кислота пригодна лчя непосредственного дальнейшего применения Аналогично получают (Z)-(4-oco-тиaзoлидин-2-илидeн)-N-(2,6- -диметилфенил)-ацетамид (соединение 1). Т.пл„ (разложение), (50%-ная водная уксусная кислота), выход 58%, Пример 2. К 0,020 моль полученного аналогично примеру 1 (Z)-(4- -оксо-тиазолидин-2-илиден)-N-(2,6-ди- метилфенил)-ацетамида в 22 мл 1 н.раствора гидроокиси натрия при комнатной температуре каплями прибавляют

2,3 г (0,024 моль) диметилсульфата и перемешивают в течение I ч Затем экстрагируют продукт метилирования дихлорметаном и после обычной переработки и кристаллизации из метанола

получают (Z)-3-мeтил-4-oкco-тиaзoли- дин-2-илиден))-Ы- (2,6-диметил фенил) - -ацетамид (соединение 1) с Т.пл. 250, (разложение), выход Й8%. Согласно примерам 1 и 2 получают

следующие соединения, причем реакцию проводят при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

2,(Z)-(З-Метил-4-оксо-тиазолидин- -2-илиден)-N-(2-хлор-фенил)ацетамид,

Точка плавления 193-194 С (разложение), (метанол), выход 48%,

3,(+) (Z)-(3-мeтил-3-oкco-тиaзo- лидин-2-илидeн)-N-( 1-фенилэтил)ацетамид, Т.пл. 122-125 С (пропанол-2/ петролейный эфир), выход 50%.

4,()(Z)-(З-метил-4-оксо-тиазо- лидин-2-илиден)-N-(1-фенилэтил)ацетамид, Т.пл. 55-60°С (дихлорметан),

выход: 45%.

5о (+)-(Z)-(З-метил-4-оксо-тиазо- лидин-2-илиден)-N-(1-фенилэтил)ацетамид, Т.пл. 65-70 с, (дихлорметан), выход 80%.

6. (Z)-(3-мeтил-4-oкco-тиaзoлидин- -2-илиден)-N-(2-хлор-6-метилфенил) ацетамид; Т.пл. 244-245 С (этанол), выход 60%.

7,(Z)-(3-метил-4-оксо-тиазолидин- -2-илиден)-N-(2,6-дихлорфенил)ацет-

I амид, ТоПЛ. 224-226 с (толуол), выход 43%.

8.(Z)-(3-метил-4-оксо-тиазолидин- -2-илиден)-N-мeтил-N-(2,6-диметип

фенил)ацетамид, Т„ш1. 153-154 с (диизопропиловый эфир), выход 39%. 9. (Z)-(З-этил-4-оксо-тиазолидин- -2-илиден)(2,6-диметилфенил)ацет3

амид, т.пл. 282, (разложение), (пропанол-2), выход А6%.

10.(Z)-N-(2-метокси-6-метилфенил - (3-метип-4-оксо-ти-13олидин-2-или- ден)ацетамид, Т.пл. 158-160°С (изо- пропанол), выход 40%.

11.(г)-К-(2-метилтио-фепил)-(3- -мётил-4-оксотиазолидин-2-илиден) ацетамид, Т.пл. 177-178 с (толуол), выход 48%„

12.(Z)-N-(2-мeтил-6-ш тpo-фeнил -(3-метил-4-оксо-тиазолидин-2-нлиден ацетамид, Т.пл, 218-219 С (толуол/ ацетон), выход 44%.

13.(2)-(3-метш1-4-оксо-тиазоли- дин-2-илиден)-а(иетамид, . 212215 с (этанол), выход 54%.,

14.(Z)-(3,5-диметил-4-оксо-тиазо лидин-2-илиден)-N-(2,6-ксилил)-ацетамид, Т.пл, 220-222 С (этанол), вы- ход 58%.

15.(Z)-N-(2-хлор-6-метил-фенил)- -(4-оксо-тиазолидин-2-илидей)ацетамид, Т.пл. 192-193 с (этанол), выход 46%.

16.(Z)-N-(2,6-диxлopфeнил)-(4- -оксо-тиазолидин-2-илиден)-ацетамид, Т.пл. 19 -192 с (этанол), вькод 42%.

Фармакологические опыты.

Во всех опытах исследуемые соеди- нения вводили в среде 0,8%-ной слизи в метилцеллкхпозе. Продолжительность перемедикации составляла 30 мин, если ничего другого не указано. Аппликацию осуществляли внутрижелудочно дозами 20 мг/кг веса тела.

Подопытных животных (самцов мьппей с весом тела 18-24 г, держали в кондиционированных условиях. За 24 ч до начала опыта (если ничего другого не указано) прекращали давать корма, однако давать питьепую воду животным продолжали до начала опыта. Каждую дозу вводили 10 животным.

В качестве сравнительного вещест- ва применяли известное противосудо- рожное средство фенитоин-5,5-дифе- нил-2,4-имидазолидиндион.

j Судорога, вызываемая гидразидом изоникотнис1гю(1 кислоты.

В качестве вызывающего судороги средства применяли гидразид изонико- т иновой кислоты (изониаэид) в дозе 250 мг/кг подкожно. Время наблюдения составляло 90 ин.

Судорога, вызываемая стрихнином.

Б качестве пызьгоающего судороги средс-1 вл применяли Stryrhi-iin nitric

034

cryst. в дозе 1,1 мг/кг подкожно. Время наблюдения составляло 20 мин после аппликации.

Электрический шок. Для создания электрического шока применяли аппарат HSE (тип 207) для получения электрических импульсов. Для передачи электрического импульса на ушах мыши зажимали электроды в виде клипсов. Продолжительность шока составляла 0,3 с, сила тока - 35 мА (саморегулирующееся напряжение). Время наблюдения составляло 5 мин. Вызываемая пентетразолом судорога. В качестве вызывающего судороги средства животным подкожно давали 140 мг/кг пентетразола. Время наблюдения составляло 20 мин.

Судорога, вызьшаемая пикротокси- ном.

Пикротоксин давали в дозе 15 мг/кг подкожно. Время наблюдения составляло 20 мин.

Вызываемая бикукуллином судорога. В качестве вызывающего судороги средства применяли бикукуллин пурим в дозе 3,0 мг/кг подкожно. Время наблюдения составляло 20 мин.

Судорога, вызываемая семикарба- зидом.

В качестве средства, вызывающего судороги, применяли гидрохлорид се- микарбазида в дозе 1000 мг/кг подкожно. Время наблюдения составляло 90 мин после аппликации.

Результаты опытов сведены в табл. 1-3.

Данные, приведенные в табл. 1-3 свидетельствуют о том, что предлагаемые соединения проявляют лучщую активность, чем известное противосудо- рожное средство фенитоин.

Острая токсичность (ЛД.,).

Определение острой токсичности известного и новых соединений осуществляли на самках мышах с весом тела 18-23 г. Всех животных за 20 ч до ачала опыта лишали корма. Питьевую воду давали в желаемом количестве, В каждую группу входило 4 животных. Последовательность доз определяли огарифмически. Исследуемые соединеия давали внутрижелудочно в виде суспензии в 0,88%-ной метилцеллкшо- зе (20 мг/кг веса тела). Время наблюдения за животными составляло 7 дн. При этом установили, что -ПД известного соединения состлпляст

490 мг/кг, тогда как предлагаемые соединения имеют ЛД ISOO мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения производных ацетам1ада общей формулы

1 сЯз

61 L /;&R4 o - cH-co-isi-xRi . R5

где R , - атом водорода, метил или

этил;

R - атом водорода или метил; R , R и R. одинаковы или различны и каждый из них - атом водорода, метил, ме- токсил, метилтио, атом фтора или хлора, нитрогруп- па;

Rg и Н, - атом водорода или метил; X - простая химическая связь

или этилиден,

в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, отличающийся

Таблица 1

Сравнительные исследования противосудорожного действия на моделях 1-7 ЭД(мг/кг, внутрижелудочно, , мышь СУ

14,0611,3014,88

1,592,345,09

3,411,525,68

8,455,676,85

что

соединение общей форму- Я7

10

о ЛСН-СОУ

RI

где RI, R и R имеют указанные значения;

Y - реакционноспособная группа,

такая, как галоид,

,5 подвергают взаимодействшо с соединением общей формулы

в

HN-xX г RS

где R,, Н, R,,RgHX имеют указанные значения, в среде апротонного,

биполярного растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующим, в случае необходимости, N-мети- лированием и выделением целевого

продукта в виде смеси изомеров или отдельных изомеров.

Таблица Сравнительные исследования противосудорожного действия

Изобретение касается способа получения производных ацетамида, в частности соединений формулы I RaR. R -CfiH,--X-NRj-С(О)СН С -3- C(RJ(R,Tc(6)NRo где R, - Н, СН,, CjHj; R - F, R. 1 5 - H, CHj, CHjO, CH.S, F, Cl, NO,, которые обладают противосудорожной активностью. Для выявления физиологической активности получены новые соединения формулы I из соответствующих галоидангидридов замещенной 4-оксо- -тиазолидин-2-илиденуксусной кислоты и замещенного анилина. Процесс ведут в среде апротонного биполярного растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной массы. Соединения формулы I вьщеляют в виде рацемата или отдельных изомеров. Процент заветы животных от судорог, вызываемых электротоком, пентетразолом и семикарбази- дом при введении соединений формулы I составляет 10-100, 40-100 и 50- 100 соответственно. Токсичность LD Л 500 мг/кг живого веса. 3 табл. со ел 00 о со см