Способ получения координационного соединения меди(II) с 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислотой Российский патент 2022 года по МПК C07F1/08 A61K31/426 A61K31/555 A61P35/00 

Изобретение относится к синтезу химических веществ, а именно к синтезу координационных соединений металлов с производными 1,3-тиазолов, которые находят применение в качестве терапевтических средств, в том числе противоопухолевых препаратов.

Известен способ получения комплексного соединения меди(II) с би-тритиазолами [Cu₂Cl₂(ВТ)₂] и [Cu₄Cl(OH)₂(TT)₂H₂O]PF₆⋅3,5H₂O (где ВТ = этил-2-(2-метилтиазаол-4-карбоксамидо)тиазол-4-карбоксилат, ТТ = этил 2-(2-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)тиазол-4-карбоксамидо)тиазол-4-карбоксилат), заключающийся в смешении метанольных растворов лиганда и CuCl₂⋅2H₂O. Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут. В результате медленного испарения раствора при комнатной температуре образовались зеленые кристаллы, которые затем были промыты холодной водой и высушены на воздухе (Natalia Alvarez, Francesca Velluti, Florencia Guidali, Gloria Serra et al. New BI and TRI-Thiazole copper (II) complexes in the search of new cytotoxic drugs against breast cancer cells / Inorganica Chimica Acta. 2020. - Vol. 508. - P. 1-10). Недостатком данного метода является токсичность растворителя и длительность выделения целевого соединения (медленное упаривание полученного раствора).

Существует способ получения координационного соединения меди(II) с N-арил-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)-ацетогидразоноил цианидом, заключающийся в кипячении в течение 3-5 часов с обратным холодильником этанольного раствора, содержащего лиганд и CuCl₂⋅2H₂O в эквимольном соотношении. Горячий раствор был отфильтрован, осадок промыт этанолом и диэтиловым эфиром. Полученное комплексное соединение высушено под вакуумом (Nashwa El-Metwaly, Ismail Althagafi, Abdalla M. Khedr, Jabir H. Al-Fahemi et al. Synthesis and characterization for novel Cu(II)-thiazole complexes-dyes and their usage in dyeing cotton to be special bandage for cancerous wounds / Journal of Molecular Structure. 2019. - Vol. 1194. - P. 86-103). Недостатками метода являются: трудоемкость, обусловленная условиями выделения вещества, проведение синтеза при высокой температуре.

Наиболее близким аналогом предлагаемого способа является способ получения комплексного соединения меди(II) с 4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-амином (HL) [Cu{LC(Me)=NH)}Cl₂], включающий смешение ацетонитрильных растворов лиганда и CuCl₂⋅2Н₂О. Смесь перемешивают на водяной бане в течение 24 часов. Полученному раствору дают остыть до комнатной температуры. Темно-коричневые кристаллы целевого вещества образуются в результате медленного испарения раствора (Pradip Bera, Paula Brandao, Gopinath Mondal, Ananyakumari Santra et al. An unusual iminoacylation of 2-amino pyridyl thiazole: Synthesis, X-ray crystallography and DFT study of copper(II) amidine complexes and their cytotoxicity, DNA binding and cleavage study / Polyhedron. 2019. - Vol. 159. - P. 436-445). Недостатком данного способа является его длительность, обусловленная особенностями процедуры синтеза и выделения продукта реакции (высокие временные затраты на медленное испарение), а также его токсичность вследствие использования ацетонитрила.

Техническим результатом является снижение трудозатрат на получение конечного продукта с одновременным уменьшением временных затрат и повышением безопасности способа.

Технический результат достигается за счет проведения электролиза раствора 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислоты и эквимольного количества гидроксида натрия с медными электродами при постоянном токе плотностью 8 мА/см², отделения осадка фильтрованием, промывки осадка и его сушки. Массовое соотношение вода : этанол : гидроксид натрия : 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусная кислота составляет 25,00:19,73:0,37:1,60. При этом в качестве растворителя были взяты вода и этанол с объемным соотношением 1:1.

Общими с прототипом признаками являются:

- взаимодействие иона металла с лигандом (производное 1,3-тиазола). Отличительные признаки заявляемого изобретения:

- электролиз раствора;

- применение двухкомпонентного растворителя вода:этанол с объемным соотношением 1:1;

- массовое соотношение вода : этанол : гидроксид натрия : 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусная кислота составляет 25,00:19,73:7,16:31,95;

- плотность тока - 8 мА/см².

На фигуре 1 представлена блок-схема установки для проведения электрохимического синтеза при постоянном токе; на фиг. 2 - ИК-спектр синтезированного координационного соединения; на фиг. 3 - ИК-спектр 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислоты; на фиг. 4 - проекция предполагаемой структуры синтезированного координационного соединения.

Путем проведения серии экспериментов было установлено, что при низких значениях плотности тока процесс синтеза протекает крайне медленно, а при значениях выше 8 мА/см² наблюдается заметная эрозия электрода, что вызывает загрязнение целевого координационного соединения порошком меди. Контроль процесса осуществлялся путем измерения оптической плотности раствора через 30 минут после начала синтеза (оптическая плотность пропорциональна концентрации образовавшегося в растворе комплексного соединения). Экспериментальные данные приведены в табл. 1.

Оптимальное время синтеза составляет 3 часа, так как за меньший временной интервал не достигается достаточный выход продукта, а при больших интервалах наблюдается разрушение электрода и, кроме того, не происходит заметного увеличения выхода целевого комплексного соединения. Соответствующие данные приводятся в таблице 2.

Состав растворителя подобран на основе экспериментальных данных по растворимости лиганда, а также исходя из максимального выхода целевого продукта при плотности тока 8 мА/см² и времени синтеза 3 часа. Соответствующие данные приведены в таблице 3.

Во всех случаях в электролизер было добавлено эквимольное лиганду количество гидроксида натрия для перевода лиганда в анионную форму, обладающую большей растворимостью.

Пример конкретного выполнения. Схема установки для проведения электрохимического синтеза при постоянном токе представлена на фигуре 1. Установка включает стабилизированный источник питания 1; двухэлектродный бездиафрагменный электролизер 2; амперметр 3, соединенные последовательно; вольтметр 4, подключенный параллельно.

В двухэлектродный бездиафрагменный электролизер 2, снабженный двумя медными электродами (объем электролизера 100 мл), помещали 50 мл раствора, содержащего 1,60 г 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислоты и 0,37 г гидроксида натрия. Состав растворителя - 25 мл воды : 25 мл этанола. Через двухэлектродный бездиафрагменный электролизер 2 пропускали постоянный электрический ток плотностью 8 мА/см² от стабилизированного источника питания 1. Контроль процесса осуществлялся при помощи амперметра 3 и вольтметра 4.

Через 3 часа выпавший на дно электролизера осадок отфильтровали, высушили на воздухе. Содержание ионов меди в полученном соединении определяли методом комплексонометрического титрования, содержание лиганда (остатка 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислоты) - спектрофотометрическим методом, содержание молекул воды -путем изотермического нагрева образца при 140°С. Выбор температуры обусловлен литературными данными (Кукушкин, Ю.Н., Буданова, В.Ф., Седова, Г.Н. Термические превращения координационных соединений в твердой фазе / Л.: Изд-во ЛГУ, 1981. - 176 с.). Результаты количественного анализа представлены в таблице 4.

ω_Cu - массовая доля меди, ω_l - массовая доля остатка 2-имино-2,3,4,5-тетрагидро-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислоты, ω_H2O - массовая доля воды Мольное соотношение медь:2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусная кислота : вода в полученном соединении составляет, таким образом, 1:1:2.

В ИК-спектре синтезированного вещества (фиг. 2) появляется полоса при 2359 см^-1, соответствующая колебаниям O=C=N, которая не наблюдается в ИК-спектре лиганда (фиг. 3). Также наблюдается смещение полосы, отвечающей колебаниям С=O карбонильной группы, из области 1600-1700 см^-1 (фиг. 3) в область 1500-1600 см^-1 (фиг. 2). Полоса при 1650 см^-1, характерная для валентных колебаний карбоксильной группы (фиг. 3), исчезает в спектре полученного координационного соединения. Вместо нее появляются полосы при 1373 см^-1 и 1556 см^-1, относящиеся к валентным колебаниям карбоксилат-иона. Разность волновых чисел, соответствующих симметричным и асимметричным колебаниям карбоксильной группы, превышает 160 см^-1, что свидетельствует о монодентатной координации лиганда по карбоксильной группе.

Результаты количественного анализа и данные ИК-спектров позволяют заключить, что синтезированное комплексное соединение соответствует формуле [CuL(H₂O)₂], где L=2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-ацетат-ион, и имеет структуру, проекция которой представлена на фигуре 4. Корректность выбора условий синтеза подтверждается данными, представленными в таблицах 1,2. Получено комплексное соединение меди(II) с 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислотой в одну стадию и с малыми временными затратами, без использования токсичных растворителей.

Таким образом, технический результат достигнут, способ является новым и обладает существенными отличиями, т.е. заявляемое техническое решение удовлетворяет критериям охраноспособности.

Изобретение относится к синтезу химических веществ, а именно к синтезу координационного соединения меди(II) с 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислотой. Предложенный способ включает взаимодействие иона металла с лигандом в двухкомпонентном растворителе с последующим отделением осадка, причем в качестве двухкомпонентного растворителя взяты вода : этанол с объемным соотношением компонентов 1:1, взаимодействие осуществляют путем электролиза раствора, содержащего 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусную кислоту и эквимольное количество гидроксида натрия, с медными электродами, при этом массовое соотношение вода : этанол : гидроксид натрия : 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусная кислота составляет 25,00:19,73:0,37:1,60, плотность постоянного электрического тока 8 мА/см². Технический результат заключается в получении комплексного соединения меди(II) с 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислотой в одну стадию, с малыми временными затратами, без использования токсичных растворителей, которое может найти применение в качестве терапевтических средств, в том числе противоопухолевых препаратов. 4 ил., 4 табл., 1 пр.

Способ получения координационного соединения меди(II) с 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислотой, включающий взаимодействие иона металла с лигандом в двухкомпонентном растворителе с последующим отделением осадка, отличающийся тем, что в качестве двухкомпонентного растворителя взяты вода : этанол с объемным соотношением компонентов 1:1, взаимодействие осуществляют путем электролиза раствора, содержащего 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусную кислоту и эквимольное количество гидроксида натрия, с медными электродами, при этом массовое соотношение вода : этанол : гидроксид натрия : 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусная кислота составляет 25,00:19,73:0,37:1,60, плотность постоянного электрического тока 8 мА/см².