МОЛЕКУЛЫ НА ОСНОВЕ ГАЛЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ВХОДЯЩИЕ В СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫЕ КОМПЛЕКСЫ ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Российский патент 2025 года по МПК C07D213/40 A61K31/74 

Изобретение относится к области органической химии, медицинской химии, новым соединениям формулы (I), включая соединения I.A.1-I.A.18, I.B.1-I.B.18 и их солям, сольватам, представляющим собой молекулы на основе галловой кислоты, входящие в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку. Соединения могут быть использованы для системы доставки лекарственных препаратов в клетку.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В медицинской и органической химии актуальной является проблема доставки лекарственных препаратов с низким терапевтическим индексом. В области фармацевтики разработано множество различных полимерных систем доставки. Для препаратов, плохо растворимых в воде, наиболее перспективными кандидатами являются т.н. амфифильные полимерные системы, способные солюбилизировать эти лекарства в их гидрофобных доменах и в то же время хорошо диспергируемые в водных средах. Среди них наиболее часто используемыми носителями являются мицеллы, поскольку они обладают хорошей стабильностью и хорошо контролируемым профилем высвобождения. Мицеллы обычно имеют четко выраженную структуру (гидрофобное ядро/гидрофильная оболочка) и успешно используются для доставки и последующего высвобождения гидрофобных веществ. Кроме того, хорошо известными системами доставки также являются системы ядро-оболочка, которые состоят либо из дендритных ядер, окруженных гидрофильными полимерными оболочками, либо из (сшитых) звездчатых полимеров с гидрофобным ядром и гидрофильной короной. Две важные особенности амфифильных систем, а именно защита лекарств от возможной инактивации и коллоидная стабильность в водных средах, позволяют успешно использовать их в области доставки лекарств. Хотя не все функциональные группы могут быть интегрированы в подобные системы во время полимеризации, существует множество подходов постмодификации, позволяющих расширить применение мицелл и подобных структур. Удобным подходом к модификации частиц мицелл является интеграция различных функциональных молекул в водные микрогели путем образования межмолекулярных комплексов или, более просто, «полисолей». Для гидрофобных препаратов необходимо введение гидрофобных доменов внутрь полимера с целью увеличения способности к транспортировке и корректировки профиля высвобождения препарата. На роль таких гидрофобных фрагментов подходят т.н. «клинообразные» или «конусообразные» молекулы, представляющие собой структуры с длинными гибкими заместителями и координирующей «фокальной» группой для образования комплекса.

Клинообразные молекулы известны довольно давно. Ранее J. Malthête et al., 1985 [1], были описаны возможные мезоморфные свойства молекул со стержнеобразным жестким ядром, заканчивающимся двумя полудискообразными фрагментами, как, например, структура из трех бензольных колец с двумя триалкоксибензоатными (т.е. клиновидными) группами на концах. Для их обозначения предложен термин «фазмиды» (от название шестиногих палочковидных насекомых) и фазмидные фазы (обозначаются Ф) для различения соответственно этого нового типа мезогенной молекулы и наблюдаемой мезофазы.

Существует неудовлетворенная медицинская потребность, связанная с недостатком соединений для систем доставки препаратов с низким терапевтическим индексом в клетку.

Было исследовано несколько подходов, проведен поиск и анализ источников информации из общедоступного уровня техники до даты испрашиваемого приоритета.

Из уровня техники выявлены нижеследующие ближайшие аналоги предлагаемого изобретения.

Известно техническое решение, описанное в патентном документе JP 2004262809 А (патентообладатель INST NOGUCHI), 24.09.2004, «DIAMIDE TYPE GELLING AGENT» [2], в котором синтезирован гелеобразующий агент, который имеет новую структуру, полученную путем модификации структуры обычного производного алкилоксибензамида с длинной цепью 3,4,5, и дает низкомолекулярный гель, даже когда терминальная структура изменена. Производное бензамида, представленное формулой [R представляет собой H или галактопиранозил; (m) представляет собой целое число от 2 до 6; (n) представляет собой целое число от 1 до 6], которое представляет собой новое соединение, включающее диамидную структуру, полученное путем введения новой амидной связи в обычное производное алкилоксибензамида с длинной цепью 3,4,5 и обладающее повышенной способностью к самоорганизации. молекула в направлении, в олигонуклеотиде. Изобретение описывает новые молекулы-гелеобразователи 2 основных серии для субстанций низкой молекулярной массы, а также метод их получения.

Структурные формулы формул Маркуша для молекул-гелеобразователей. R представляет собой H или галактопиранозильную группу, m представляет собой целое число от 2 до 6, n представляет собой целое число от 1 до 6.

В представленном патентном документе JP 2004262809 присутствует молекула, структурно схожая объектами патентования:

Однако даже в этом случае, подобная структура упоминается только в качестве промежуточного этапа для получения целевых молекул на Рис. 1, а сама суть и применение молекул кардинально отличаются от предлагаемых.

Известно техническое решение, описанное в патентном документе WO 2011017500 (A1), 10.02.2011 «Amphiphilic janus-dendrimers» [3], где описан синтез и применение амфифильных молекул. Изобретение также касается липосом, содержащих описанные соединения. Один из способов формирования таких липосом включает приведение в контакт смеси спиртовых растворов соединений с водой. Изобретение также касается способов доставки терапевтических композиций с использованием липосом. Соединения общей структурной формулы X-(Y)_t,

где Х:

и где Y:

-О-[CH₂-CH(OH)-CH₂-О-]_m-H; или -C(OR⁵)₃ ,

где R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ каждый независимо представляет собой -(CH₂CH₂O)_m-R⁴, -[CH₂CH(OH)CH₂O]_nH, OR¹¹, -O(CH₂)_pR¹³ или -(СН₂)_pR¹²; каждый R⁴ независимо представляет собой OR⁵ или OH; R⁵, R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой H или C₁-C₃₀ алкил; R¹³ представляет собой -NH₃⁺Cl или -NHBoc; t представляет собой целое число от 2 до 6; m, n и p каждый независимо представляет собой целое число от 1 до 12; каждый q, r и s равен 0 или 1, а сумма q + r + s равна не менее 2; при условии, что не более одного Y имеет формулу C(=O)-R⁵ и при условии, что фрагменты Y в одном соединении не могут быть

Подобные структуры хотя и применяются для решения схожих задач по мицеллообразованию и доставке препаратов, имеют несколько различий с предлагаемыми молекулами. Так, в документе WO 2011017500 не подразумевается применение полимеров в качестве носителя для клиновидных молекул с алкокси-заместителями. Из этого следуют недостатки - гораздо более громоздкий и трудновыполнимый синтез, а также, в некотором роде отсутствие гибкости в выборе полимера-носителя.

Известен источник информации Xiaomin Zhu et al. «Self-organization of polybases neutralized by mesogenic wedge-shaped sulfonic acid molecules: a supramolecular cylinder approach», 2006 [4], являющийся наиболее близким аналогом (прототипом). В этом документе были описаны комплексы, состоящие из поли(4-винилпиридина) и мезогенных клиновидных лигандов 4'-[3'',4'',5''-трис(додецилокси)бензоилокси]азобензол-4-сульфоновой кислоты и 4'-[3'',4'',5''-трис(октилокси)бензоилокси]азобензол-4-сульфоновой кислота с различным соотношением мономер/лиганд. При протонировании поли(4-винилпиридиновых) цепей клиновидными молекулами сульфоновой кислоты наблюдался гипсохромный и гиперхромный эффект азохромофора, что позволяет контролировать процесс нейтрализации с помощью УФ-спектроскопии в растворе. Изменения характеристик поглощения подразумевали конформационное изменение основной цепи полимера. В основном взаимодействие между пиридином и сульфокислотными фрагментами подтверждено методом ИК-Фурье-спектроскопии. Для изучения объемной структуры комплексов использованы методы поляризационной оптической микроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии и рентгеноструктурного анализа. Комплексы образовывали жидкокристаллическую пластинчатую фазу при низких степенях замещения, а гексагональную столбчатую мезофазу наблюдали при степенях нейтрализации 80% и выше.

Основным недостатком описанных соединений является недостаточно эффективный и удобный метод их синтеза. Кроме того, в качестве уже упомянутой фокальной группы в данном семействе соединений выступает сульфокислотный фрагмент, что делает невозможным образование комплексов с поликислотами.

Дизайн молекул, представленных в настоящей заявке на патент, подразумевает радикальные изменения по сравнению с представленными аналогами.

В результате проведенного анализа уровня техники можно сделать вывод о том, что предлагаемое изобретение может быть признано соответствующим критериям патентоспособности «новизна» и «изобретательский уровень» до даты испрашиваемого приоритета.

Целью настоящего исследования является разработка и синтез нового структурного типа молекул на основе галловой кислоты, входящих в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку, обладающих способностью к комплексообразованию с поликислотами и характеризующимися более простой и удобной схемой синтеза, возможностью регулировать параметры создаваемых систем.

Технический результат заключается в следующем:

- разработка и получение нового структурного типа молекул формулы (I) на основе галловой кислоты, входящих в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку;

- возможность комплексообразования синтезированных молекул формулы (I) с поликислотами;

- повышение эффективности доставки лекарственных препаратов в клетку за счет возможности комплексообразования синтезированных молекул формулы (I) с поликислотами;

- упрощение и ускорение синтеза молекул формулы (I) за счет снижения количества стадий;

- в расширении арсенала молекул на основе галловой кислоты для доставки лекарственных препаратов в клетку.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявителем выполнена разработка нового структурного типа молекул на основе галловой кислоты для невирусной системы доставки лекарственных препаратов в клетку, охарактеризованного общей формулой (I). Показан способ синтеза предлагаемых соединений, проведены биологические исследования новых структурных аналогов.

Чтобы устранить недостатки имеющихся аналогов и прототипа [1 - 4], используя рациональный дизайн, авторы настоящего изобретения разработали и синтезировали новые функциональные производные соединения I.A.1-I.A.18, I.B.1-I.B.18 общей формулы Маркуша (I), содержащие в своей структуре фрагмент галловой кислоты, и его соли, сольваты, а именно:

соединение формулы (I):

и его соли, сольваты,

где I.A.1-I.A.18, I.B.1-I.B.18 представляют собой:

I.A.1 X=C₄H₉, Y=H, 3-замещенный; I.A.2 X=C₄H₉, Y=H, 2-замещенный; I.A.3 X=C₄H₉, Y=H, 4-замещенный; I.B.1 X=C₄H₉, Y=X, 3-замещенный; I.B.2 X=C₄H₉, Y=X, 2-замещенный; I.B.3 X=C₄H₉, Y=X, 4-замещенный; I.A.4 X=C₆H₁₃, Y=H, 3-замещенный; I.A.5 X=C₆H₁₃, Y=H, 2-замещенный; I.A.6 X=C₆H₁₃, Y=H, 4-замещенный; I.B.4 X=C₆H₁₃, Y=X, 3-замещенный; I.B.5 X=C₆H₁₃, Y=X, 2-замещенный; I.B.6 X=C₆H₁₃, Y=X, 4-замещенный; I.A.7 X=C₈H₁₇, Y=H, 3-замещенный; I.A.8 X=C₈H₁₇, Y=H, 2-замещенный; I.A.9 X=C₈H₁₇, Y=H, 4-замещенный; I.B.7 X=C₈H₁₇, Y=X, 3-замещенный; I.B.8 X=C₈H₁₇, Y=X, 2-замещенный; I.B.9 X=C₈H₁₇, Y=X, 4-замещенный; I.A.10 X=C₁₀H₂₁, Y=H, 3-замещенный; I.A.11 X=C₁₀H₂₁, Y=H, 2-замещенный; I.A.12 X=C₁₀H₂₁, Y=H, 4-замещенный; I.B.10 X=C₁₀H₂₁, Y=X, 3-замещенный; I.B.11 X=C₁₀H₂₁, Y=X, 2-замещенный; I.B.12 X=C₁₀H₂₁, Y=X, 4-замещенный; I.A.13 X=C₁₂H₂₅, Y=H, 3-замещенный; I.A.14 X=C₁₂H₂₅, Y=H, 2-замещенный; I.A.15 X=C₁₂H₂₅, Y=H, 4-замещенный; I.B.13 X=C₁₂H₂₅, Y=X, 3-замещенный; I.B.14 X=C₁₂H₂₅, Y=X, 2-замещенный; I.B.15 X=C₁₂H₂₅, Y=X, 4-замещенный; I.A.16 X=C₁₄H₂₉, Y=H, 3-замещенный; I.A.17 X=C₁₄H₂₉, Y=H, 2-замещенный; I.A.18 X=C₁₄H₂₉, Y=H, 4-замещенный; I.B.16 X=C₁₄H₂₉, Y=X, 3-замещенный; I.B.17 X=C₁₄H₂₉, Y=X, 2-замещенный; I.B.18 X=C₁₄H₂₉, Y=X, 4-замещенный.

Выбор этих соединений был обусловлен тем, что они создавались как структуры, способные к образованию солей с поликислотами. Пиридиновый фрагмент в структуре молекулы обладает приемлемыми основными свойствами, а разное положение заместителей позволит регулировать структуру и характер комплексов. Длина и количество алкокси-заместителей в структуре молекулы позволяют варьировать структурные особенности мицелл.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР, ТАБЛИЦ, ИНЫХ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фигуре 1 представлена схема 1 - общий подход к синтезу целевых молекул - соединений I.A.1-I.A.18, I.B.1-I.B.18.

На фигуре 2 представлена микрофотография PVPA с 3-гидрокси-4,5-дидодекокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамидом, полученные методом атомно-силовой микроскопии.

На фигуре 3 представлена микрофотография PVPA с 3-гидрокси-4,5-дидодекокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамидом, полученные методом атомно-силовой микроскопии.

На фигуре 4 представлена одномерная кривая мало- и большеуглового рентгеновского рассеяния комплекса PVPA с 3-гидрокси-4,5-дидодекокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамидом.

В таблице 1 представлены соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, с указанием их номера, названия и химической структуры.

ОБЪЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Указанный технический результат достигается совокупностью существенных признаков, представленной в формуле изобретения, где заявлены молекулы на основе галловой кислоты, охарактеризованные общей формулой Маркуша (I), как указано ниже, входящие в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку, характеризующиеся тем, что являются компонентом конъюгатов, включающих поликислоты, формируют надмолекулярные структуры, устойчивые в сухом виде или растворах.

Предлагаемые соединения могут быть применены для доставки препаратов, обладающих низким терапевтическим индексом к месту локализации потенциальной мишени. Спектр, потенциального применения таких систем весьма широк. Координация клиновидных молекул на различные поликислоты позволит создать соли с различными параметрами. Подобные полисоли позволят, например, повышать биодоступность липофильных препаратов позволяя избежать применения эмульсий и повысить удобство применения. Инкапсуляция агентов для диагностики позволит лучше понимать фармакокинетику препаратов, а введение контрастных реагентов (МРТ, КТ, гамма-имаджинг и т.д.) позволит добиться их доставки в области с более высоким содержанием жировой ткани.

В одной неограничивающей реализации изобретения предложено соединение формулы (I):

1. Соединение формулы (I):

и его соли, сольваты,

где I.A.1-I.A.18, I.B.1-I.B.18 представляют собой:

I.A.1 X=C₄H₉, Y=H, 3-замещенный; I.A.2 X=C₄H₉, Y=H, 2-замещенный; I.A.3 X=C₄H₉, Y=H, 4-замещенный; I.B.1 X=C₄H₉, Y=X, 3-замещенный; I.B.2 X=C₄H₉, Y=X, 2-замещенный; I.B.3 X=C₄H₉, Y=X, 4-замещенный; I.A.4 X=C₆H₁₃, Y=H, 3-замещенный; I.A.5 X=C₆H₁₃, Y=H, 2-замещенный; I.A.6 X=C₆H₁₃, Y=H, 4-замещенный; I.B.4 X=C₆H₁₃, Y=X, 3-замещенный; I.B.5 X=C₆H₁₃, Y=X, 2-замещенный; I.B.6 X=C₆H₁₃, Y=X, 4-замещенный; I.A.7 X=C₈H₁₇, Y=H, 3-замещенный; I.A.8 X=C₈H₁₇, Y=H, 2-замещенный; I.A.9 X=C₈H₁₇, Y=H, 4-замещенный; I.B.7 X=C₈H₁₇, Y=X, 3-замещенный; I.B.8 X=C₈H₁₇, Y=X, 2-замещенный; I.B.9 X=C₈H₁₇, Y=X, 4-замещенный; I.A.10 X=C₁₀H₂₁, Y=H, 3-замещенный; I.A.11 X=C₁₀H₂₁, Y=H, 2-замещенный; I.A.12 X=C₁₀H₂₁, Y=H, 4-замещенный; I.B.10 X=C₁₀H₂₁, Y=X, 3-замещенный; I.B.11 X=C₁₀H₂₁, Y=X, 2-замещенный; I.B.12 X=C₁₀H₂₁, Y=X, 4-замещенный; I.A.13 X=C₁₂H₂₅, Y=H, 3-замещенный; I.A.14 X=C₁₂H₂₅, Y=H, 2-замещенный; I.A.15 X=C₁₂H₂₅, Y=H, 4-замещенный; I.B.13 X=C₁₂H₂₅, Y=X, 3-замещенный; I.B.14 X=C₁₂H₂₅, Y=X, 2-замещенный; I.B.15 X=C₁₂H₂₅, Y=X, 4-замещенный; I.A.16 X=C₁₄H₂₉, Y=H, 3-замещенный; I.A.17 X=C₁₄H₂₉, Y=H, 2-замещенный; I.A.18 X=C₁₄H₂₉, Y=H, 4-замещенный; I.B.16 X=C₁₄H₂₉, Y=X, 3-замещенный; I.B.17 X=C₁₄H₂₉, Y=X, 2-замещенный; I.B.18 X=C₁₄H₂₉, Y=X, 4-замещенный.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

или его соли и сольваты.

Еще в одном примере реализации представлено соединение формулы (I), представляющее собой молекулы на основе галловой кислоты, входящие в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку, характеризующееся тем, что является компонентом конъюгатов, включающих полисульфоновые кислоты, выбираемые из группы: поливинилсульфоновая, полистиролсульфоновая или поли-2-акриламидо-2- метилпропансульфоновая кислота.

Еще в одном примере реализации представлено соединение формулы (I), представляющее собой молекулы на основе галловой кислоты, входящие в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку, характеризующееся тем, что является компонентом конъюгатов, включающих поликарбоновые кислоты, выбираемые из группы: полиакриловая или полиметакриловая кислота.

Еще в одном примере реализации представлено соединение формулы (I), представляющее собой молекулы на основе галловой кислоты, входящие в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку, характеризующееся тем, что является компонентом конъюгатов, включающих фосфоновые кислоты, выбираемые из группы: полифософорная, поливинилфосфоновая кислота.

Еще в одном примере реализации представлено соединение формулы (I), представляющее собой молекулы на основе галловой кислоты, входящие в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку, характеризующиеся тем, что формируют надмолекулярные структуры, устойчивые в сухом виде или растворах.

Еще в одном примере реализации представлено соединение формулы (I), представляющее собой молекулы на основе галловой кислоты, входящие в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку, характеризующиеся тем, что формируют цилиндрические, колоннообразные, ламеллярные или надмолекулярные структуры.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения и общая терминология.

Далее будут приведены ссылки на определенные варианты осуществления изобретения, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Подразумевается, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения. Специалисту в данной области известны многие способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в данном документе, которые могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается изложенными в данном документе способами и материалами. В случае, если один или несколько из включенных литературных ссылок, патентов и аналогичных материалов отличается от или противоречит данной заявке, включая, в частности, определенные термины, использование терминов, описанные приемы и т.п., преимущественную силу имеет настоящая заявка.

Далее следует принять во внимание, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления изобретения, могут быть представлены также совместно в одном варианте. И наоборот, разнообразные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления изобретения, могут быть представлены отдельно или в любой подходящей подкомбинации.

Для описания настоящего изобретения используются следующие термины.

Все технические и научные термины, использованные в данном документе, имеют такое значение, какое обычно понимается специалистами в области, к которой относится изобретение, если не указано иное. Все патенты и публикации, на которые имеются ссылки в данном документе, полностью включены в изобретение посредством ссылки.

В контексте данного документа будут применяться следующие определения, если не указано иное. В целях предложенного изобретения химические элементы обозначены в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, и Справочником по химии и физике, 75-й выпуск, 1994 и т.д.

В тех случаях, когда термин конкретно не определен, этот термин имеет принятое специалистами в данной области значение и означает, что этот термин в данном контексте используется для описания настоящего изобретения.

Если представлен диапазон значений, то следует понимать, что каждое промежуточное значение, до десятых долей единицы нижнего предела, если из контекста явно не следует иное (так как в случае группы, содержащей некоторое число атомов углерода, в этом случае предусмотрено каждое число атомов углерода, попадающее в указанный интервал), между верхней и нижней границами этого диапазона и любые другие указанные или промежуточные значения в этом установленном интервале охватываются настоящим изобретением. Верхние и нижние пределы этих меньших диапазонов могут быть независимо включены в меньшие диапазоны, что также входит в объем изобретения, с учетом любого конкретно исключенного предела в указанном диапазоне. Когда указано, что диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие любое из обоих включенных пределов, также входят в объем изобретения.

Термин «соединение», как он используется в настоящем документе, если не указано иное, относится к любому конкретному химическому соединению, раскрытому в данном документе, и включает таутомеры, изомеры положения, геометрические изомеры и, где это применимо, стереоизомеры, включая оптические изомеры (энантиомеры), а также их соли и сольваты, когда это применимо в контексте. Согласно его использованию в контексте, термин «соединение» обычно относится к единственному соединению, но также может включать другие соединения, такие как стереоизомеры, изомеры положения и/или оптические изомеры (включая рацемические смеси). Термин относится также, в данном контексте, к пролекарственным формам соединений, которые должны быть модифицированы для облегчения введения и доставки соединений к месту проявления их активности.

Отмечается, что при описании настоящих соединений, среди прочих, описано множество заместителей и связанных с ними вариантов. Специалисту в данной области понятно, что молекулы, которые описаны в настоящем документе, представляют собой стабильные соединения, как это обычно предусматривается далее.

Термин «эффективный» используется для описания количества соединения, композиции или компонента, которое, при использовании в контексте его предназначения, приводит в предполагаемому результату. Термин «эффективный» охватывает все другие термины, относящееся к эффективному количеству или эффективным концентрациям, которые иным образом описаны или использованы в настоящей заявке.

Ссылки, которые цитируются, включены в данный документ в качестве ссылок во всей их полноте.

Под термином «соли» подразумеваются органические и неорганические солям предложенного в настоящем изобретении соединения.

Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу одной или нескольких сольватных молекул и соединению, предложенному в изобретении. Не имеющие ограничительного характера примеры растворителей, образующих сольваты, включают воду, изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.

Термин «независимо» используется в настоящем документе, чтобы показать, что переменная, которая применяется независимо, меняется независимо от применения к применению.

Термин «углеводород» будет обозначать соединение, которое содержит углерод и водород и которое может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и включает арильные группы, алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы.

Термин «алкил» будет обозначать в своем контексте линейный, полностью насыщенный углеводородный радикал или алкильную группу, предпочтительно C₄-C₁₄. Примерами алкильных групп являются, среди прочих, метил, этил, н-бутил, втор-бутил, н-гексил, н-октил, н-децил, н-додецил, н-тетрадецил. Указанные соединения могут заканчиваться бромом, и обозначаются в таком случае алкилбромиды.

Термин «алкокси» или «алкилокси» будет обозначать в своем контексте алкильную группу, соединенную с остальной частью молекулы простой эфирной связью на своем концевом атоме углерода.

Термин «незамещенный» будет обозначать замещенный только атомами водорода.

Термин «замещенный» (каждый заместитель является независимым от любого другого заместителя) также будет обозначать в своем контексте использование C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси и др.

Термины «лечение», «лечить» или «подвергать лечению» и т.д., как используется в настоящем документе, относятся к какому-либо действию, обеспечивающему благоприятное воздействие на пациента, которому могут быть введены настоящие соединения в составе супрамолекулярных комплексов с фармакологическим препаратом (лекарством). Заболевания или состояния, которые можно лечить с использованием соединений в соответствии с настоящим изобретением, определяются активностью используемого фармакологического препарата.

Для описания настоящего изобретения используются следующие обозначения:

Атомно-силовая микроскопия - один из видов сканирующей зондовой микроскопии, основанный на ван-дер-ваальсовских взаимодействиях зонда с поверхностью образца.

Большеугловое рентгеновское рассеяние (широкоугольное рентгеновское рассеяние или широкоугольная рентгеновская дифракция) - анализ пиков Брэгга, рассеянных на широкие углы, которые (по закону Брэгга) вызваны структурами субнанометрового размера. Это метод рентгеновской дифракции, который обычно используется для получения разнообразной информации о кристаллических материалах.

Высвобождение - это первый этап процесса, в ходе которого лекарственное средство попадает в организм и высвобождает активный ингредиент. Лекарственное вещество должно быть отделено от носителя или наполнителя, с которым оно было смешано при производстве.

Гидрофобность - характеристика интенсивности молекулярного взаимодействия вещества с водой, физическое свойство молекулы, которая, отталкивается от воды, не взаимодействуя с ней. Напротив, гидрофильность - способность хорошо впитывать воду, а также высокая смачиваемость поверхностей водой. Амфифильные молекулы обладают как гидрофильными, так и гидрофобными свойствами.

Гиперхромный эффект - уменьшение интенсивности поглощения.

Гипсохромный эффект - сдвиг полосы поглощения в сторону более коротких волн.

Дендритный - образующий форму дерева, ветвящийся.

Диспергирование, эмульгирование, эмульгация - тонкое измельчение твердых тел или жидкостей, в результате чего получают порошки, суспензии, эмульсии.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) - термоаналитическая методика, в которой разница в количестве тепла, необходимого для повышения температуры образца и эталона, измеряется как функция температуры. И образец, и эталон поддерживаются при практически одинаковой температуре в течение всего эксперимента. Как правило, температурная программа для анализа ДСК разработана таким образом, что температура держателя образца линейно увеличивается как функция времени. Контрольный образец должен иметь хорошо определенную теплоемкость в диапазоне температур, подлежащих сканированию.

ИК-Фурье-спектроскопии (инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье) - метод, используемый для получения инфракрасного спектра поглощения или излучения твердого тела, жидкости или газа. Спектрометр одновременно собирает спектральные данные высокого разрешения в широком спектральном диапазоне. Это дает значительное преимущество перед дисперсионным спектрометром, который одновременно измеряет интенсивность в узком диапазоне длин волн. Термин инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье возник из-за того, что преобразование Фурье (математическая операция) требуется для преобразования необработанных данных в фактический спектр.

Коллоид - это смесь, в которой одно вещество, состоящее из микроскопически диспергированных нерастворимых частиц, суспендировано в другом веществе.

Колоннообразные структуры (цилиндрические структуры, столбчатые фазы) - это класс мезофаз, в которых молекулы собираются в цилиндрические структуры и действуют как мезогены. Первоначально эти виды жидких кристаллов были названы дискотическими жидкими кристаллами или чашеобразными жидкими кристаллами, поскольку столбчатые структуры состоят из плоских дискотических или чашеобразных молекул, уложенных одномерно. Поскольку недавние открытия позволили обнаружить ряд столбчатых жидких кристаллов, состоящих из недискоидных мезогенов, в настоящее время это состояние вещества и соединения с этими свойствами чаще относят к столбчатым жидким кристаллам.

Комплекс PVPA с 3-гидрокси-4,5-дидодекокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамидом - полисоль поливинилфосфоновой кислоты с 3-гидрокси-4,5-дидодекокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамидом

Ламеллярные структуры (ламеллярные фазы) - двумерные мезофазы с липидными бислоями, разделенными слоями воды.

Липосомы - то микроскопические сферы, стенки которых устроены так же, как клеточная мембрана, из липидных бислоев.

Малоугловое рентгеновское рассеяние - упругое рассеяние рентгеновского излучения на неоднородностях вещества, размеры которых существенно превышают длину волны излучения, которая составляет λ=0,1-1 нм; направления рассеянных лучей при этом лишь незначительно (на малые углы) отклоняются от направления падающего луча.

Мезоген - это соединение, проявляющее свойства жидкого кристалла. Мезогены можно описать как неупорядоченные твердые тела или упорядоченные жидкости, поскольку они возникают из уникального состояния вещества, которое проявляет как твердые, так и жидкие свойства, называемого жидкокристаллическим состоянием. Это жидкокристаллическое состояние называется мезофазой и возникает между кристаллическим твердым состоянием и изотропным жидким состоянием в различных температурных диапазонах.

Мезофаза или мезоморфная фаза - это фаза вещества, представляющая промежуточное состояние между твердым и жидким.

Микрон (мк, μ) - это единица измерения расстояния, равная 10^-6 метра. Он также известен как микрометр (мкм, μm).

Мицелла - совокупность молекул поверхностно-активных амфифильных веществ, диспергированных в жидкости, образующих коллоидную суспензию.

Молярная концентрация - также называемая молярностью, количественной концентрацией или концентрацией вещества - это мера концентрации химического соединения, в частности, растворенного вещества в растворе, выраженная в количестве вещества на единицу объема раствора. В химии наиболее часто используемой единицей измерения молярности является количество молей на литр, обозначаемое единицей моль/л или моль/дм³ в единицах СИ. Раствор с концентрацией 1 моль/л называется 1 молярным, обычно обозначаемым как 1 М. В настоящем изобретении может использоваться обозначение мкМ - микромоль.

Оснóвный компонент полисолей с различными поликислотами - под полисолью понимаются как химические соединения, состоящие из полимерных анионов и низкомолекулярных катионов. Низкомолекулярный катион в данном случае является оснóвным компонентом полисоли.

Полимеры - вещества, состоящие из «мономерных звеньев», соединенных в длинные макромолекулы химическими связями. Полимерами могут быть неорганические и органические, аморфные и кристаллические вещества. Полимер является высокомолекулярным соединением: количество мономерных звеньев в полимере (степень полимеризации) должно быть достаточно велико (в ином случае соединение будет называться олигомером). Во многих случаях количество звеньев может считаться достаточным, чтобы отнести молекулу к полимерам, если при добавлении очередного мономерного звена молекулярные свойства не изменяются.

Поляризационная оптическая микроскопия - микроскопия, основанная на способности разных компонентов объектов исследования преломлять поляризованные лучи.

Рентгеноструктурный анализ, РСА, рентгенодифракционный анализ - один из дифракционных методов исследования структуры вещества. В основе данного метода лежит явление дифракции рентгеновских лучей на трехмерной кристаллической решетке.

Смектики - наиболее упорядоченные 2-мерные кристаллы. Смектические жидкие кристаллы имеют слоистую структуру, слои могут перемещаться друг относительно друга. Толщина смектического слоя определяется длиной молекул, однако вязкость смектиков значительно выше чем у нематиков и плотность по нормали к поверхности слоя может сильно меняться.

Солюбилизировать - растворять.

Супрамолекулярные системы (супрамолекулярные комплексы, надмолекулярные структуры) - это молекулярные ансамбли (или большие молекулы), которые, как целое, обладают специфическими свойствами, отличными от окружающей среды, и внутреннее строение и форма которых определяется нековалентными взаимодействиями атомов.

Супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку - супрамолекулярные комплексы, в составе которых присутствует лекарственное средство, предназначенное для высвобождения внутри клетки при достижении определенных внутриклеточных условий.

Суспензия - гетерогенная смесь жидкости и твердых частицы, достаточно крупных для вероятного осаждения.

Сшитые (сетчатые) полимеры - высокомолекулярные соединения, имеющие сложную макромолекулярную структуру, которая образует единую пространственную сетку. Также такие соединения называют трехмерными, полимеры, обладающие поперечными химическими связями, вулканизационной или полимерной сеткой и т. д.

Терапевтический индекс - отношение максимальной дозы лекарственного средства, не проявляющей токсичности, к дозе, дающей нужный эффект.

УФ-спектроскопия (ультрафиолетовая спектроскопия) - раздел оптической спектроскопии, который включает получение, исследование и применение спектров испускания, поглощения и отражения в ультрафиолетовой области.

ЯМР - ядерный магнитный резонанс - резонансное поглощение или излучение электромагнитной энергии веществом, содержащим ядра с ненулевым спином во внешнем магнитном поле, на частоте ν (называемой частотой ЯМР), обусловленное переориентацией магнитных моментов ядер.

PBS-буфер - фосфатно-солевой буфер - буферный раствор, являющийся водным раствором солей, содержащим хлорид натрия, гидрофосфат натрия, хлорид калия и дигидрофосфат калия.

PVPA - поливинилфосфоновая кислота.

ОБЩИЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ

На фигуре 1 показана общая схема синтеза заявленных соединений по настоящему изобретению, входящих в формулу (I). Следует отметить упрощение и ускорение синтеза, по сравнению с известными вариантами. Общий подход сводится к стандартным первым двум стадиям, а именно получению три- или ди-алкоксизамещенному метиловому эфиру галловой кислоты, путем длительного взаимодействия 3, 3-кратного избытка н-алкилбромида с метилгаллатом в присутствии 4,5-кратного избытка карбоната калия в сухом ДМФА. Регулируя время протекания реакции, можно добиться как ди- так и три-замещенных молекул, избавляясь от нежелательных примесей путем перекристаллизации или методом колоночной хроматографии. Последующая стадия подразумевает щелочной гидролиз сложного эфира до кислоты. Далее, предложено существенное упрощение, а именно: использование 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) в присутствии каталитических количеств 4-диметиламинопиридина (DMAP). EDC связывает первичные амины и другие нуклеофилы с карбоновыми кислотами, создавая активированную уходящую сложноэфирную группу. Сначала карбонил кислоты атакует карбодиимид EDC, после чего происходит перенос протона. Затем первичный амин атакует карбонильный углерод кислоты, который образует тетраэдрический промежуточный продукт, с последующим разложением и выделением побочного продукта в виде производного мочевины. DMAP выступает в качестве вспомогательного агента для более эффективного переноса заряда в ходе протекания реакции. Перечень молекул, которые могут быть синтезированы в рамках данного изобретения указан в таблице 1.

Дальнейшие применения клиньев в рамках данного изобретения сводятся к образованию комплексов с различными поликислотами.

Согласно настоящему изобретению предложены молекулы на основе галловой кислоты формулы (I), входящие в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку, являющиеся компонентом конъюгатов, которые могут включать полисоли:

- фосфоновые кислоты, например, полифософорная, поливинилфосфоновая кислота;

- полисульфоновые кислоты, например, поливинилсульфоновая, полистиролсульфоновая или поли-2-акриламидо-2-метилпропансульфоновая кислота;

- поликарбоновые кислоты, например, полиакриловая или полиметакриловая кислота.

Молекулы на основе галловой кислоты, входящие в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку, формируют супрамолекулярные структуры, устойчивые в сухом виде или растворах. Молекулы согласно изобретению, могут формировать цилиндрические, колоннообразные, ламеллярные или иные надмолекулярные структуры.

Обычно, методика получения подобных полисолей типична и сводится к интенсивному перемешиванию при небольшом нагреве в достаточном большом количестве подходящих растворителей. Физико-химические свойства будут зависеть от природы поликислот. Так, конъюгат с поли-2-акриламидо-2-метилпропансульфоновой кислотой будет обладать хорошей термической стабильностью, комплексы с полиакриловой или полиметакриловой кислотами, будут сильными осушителями, комплекс с полифосфорной, кислотой будет ускорять некоторые химические реакции (например присоединение алкильной группы, удаление молекул воды), а комплекс с поливинилфосфоновой кислотой будет являться основным компонентом для дальнейшего формирования везикул и последующей инкапсуляции фармакологического агента внутрь. При этом все полученные комплексы в растворах будут образовывать надмолекулярные структуры, причем многие их параметры композиций зависят от т.н. степени нейтрализации - отношения количества клиновидных молекул к общему числу кислотных групп в поликислоте. В качестве тестового препарата для инкапсуляции обычно используют композицию парацетамола с орто-крезолом, данные вещества образуют ярко-синюю окраску при взаимодействии, что является отличным аналитическим сигналом. В дальнейшем, круг потенциальных веществ для доставки подобного рода может быть значительно расширен, начиная от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), заканчивая противоопухолевыми веществами, такими как цисплатин, или, например, оловоорганические соединения, известные своей цитотоксичностью по отношению к раковым клеткам, но не обладающие селективностью действия.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Все задействованные реактивы были получены из коммерческих источников и использовались без дополнительной очистки. Растворители были подготовлены к использованию согласно распространенным методикам (перегонка над подходящим осушителем).

Получение каждой из заявленных соединений общей формулы (I), согласно формуле изобретения, и образование их комплексов (конъюгатов) с полисолями осуществляется аналогичными способами, как описано в нижеследующих примерах.

Индивидуальность и структура полученных соединений была подтверждена методом спектроскопии ЯМР ¹Н и ¹³С. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С зарегистрированы на спектрометре Bruker Avance-400, с рабочими частотами 400.1 МГц (¹Н) и 100.6 МГц (¹³С) в CDCl₃, внутренний стандарт - тетраметилсилан (ТМС).

Притязания по формуле изобретения подтверждаются приведенными примерами реализации заявляемого изобретения, но не ограничиваются ими.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Получение 3-гидрокси-4,5-дидодекокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамида

1) Получение метилового эфира 3-гидрокси-4,5-дидодекоксибензойной кислоты.

К раствору 5.5 ммоль метилового эфира галловой кислоты в 15 мл дегазированного ДМФА добавляли 4.5-кратный избыток карбоната калия (24.75 ммоль), и перемешивали при t=50°C около 10 минут. Затем раствор барботировали аргоном и добавляли 3.3-кратный избыток (18.15 ммоль) соответствующего н-алкилбромида. Раствор интенсивно перемешивали в течение 40 часов при t=78°C, периодически барботируя аргоном. После, выпавший осадок отфильтровывали, аккуратно промокали фильтровальной бумагой и сутки сушили на воздухе, обильно промывали дистилированной водой и сушили сутки в эксикаторе с CaCl₂. Сухой порошок перекристаллизовывали из смеси н-гексан-этилацетат (1:7) три раза. Получали 1.2 ммоль (22%) метилового эфира 3-гидрокси-4,5-дидодекоксибензойной кислоты в виде белого порошка.

2) Получение 3-гидрокси-4,5-дидодекоксибензойной кислоты.

К раствору 1 ммоль метилового эфира 3-гидрокси-4,5-дидодекокси бензойной кислоты в 40 мл метанола порциями добавляли раствор 15-кратного (15 ммоль) избытка гидроксида калия в дистиллированной воде. Полученную эмульсию интенсивно кипятили в течение 5 часов, затем упаривали в вакууме. К полученному масляному осадку добавляли 5 мл дистиллированной воды и оставляли на несколько часов. Выпавший осадок фильтровали и сушили на воздухе в течение суток, перекристаллизовывали из смеси н-гексан-этилацетат (1:7). Получали 0.57 ммоль (57%) 3-гидрокси-4,5-дидодекокси бензойной кислоты в виде кремового порошка.

3) Получение 3-гидрокси-4,5-дидодекокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамида

К раствору 1 ммоль 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 0.1 ммоль 4-диметиламинопиридина в 10 мл сухого хлористого метилена при t=0-10°C, добавляли 1 ммоль 3-гидрокси-4,5-дидодекоксибензойной кислоты, перемешивали до полного растворения и добавляли 4-пиколиламин (1 ммоль). Раствор перемешивали сутки, промывали дистиллированной водой (2×25 мл) затем сутки сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Добавляли н-гексан, ждали 15 минут, фильтровали, сушили сутки на воздухе, получали 0.61 ммоль (61%) 3-гидрокси-4,5-дидодекокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамида в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, δ, м.д.): 8.56 (д, 2Н, J=5.5 Гц); 7.25 (д, 2Н, J=5.3 Гц, ); 7.06 (с, 1Н); 6.93 (с, 1Н); 6.58 (уш с, 1Н); 4.64 (д, 2Н, J=5.9 Гц); 4.14 (т, 2H, J=13.3 Гц); 4.03 (т, 2H, J=12.7 Гц); 1.83-1.26 (м, 40Н), 0.88 (т, 6Н, J=13.0 Гц).

¹³С ЯМР (CDCl₃, 100 МГц): 166.87; 151.55; 149.53 (2С); 149.00; 147.15; 137.26; 128.61; 121.89 (2С); 105.41; 104.43; 73.23; 68.48; 42.40; 31.50 (2С); 29.78; 29.21 (М); 29.02; 28.95 (2С); 28.83; 25.73; 25.52.

4) Образование комплекса с поливинилфосфоновой кислотой (степень нейтрализации 25%)

К раствору поливинилфосфоновой кислоты (PVPA) (100 мг) в 25 мл этанола добавляли раствор 0.025 ммоль 3-гидрокси-4,5-дидодекокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамида в 25 мл хлористого метилена. Перемешивали в течение 3 часов при нагреве в 50°С, затем интенсивно упарили в вакууме и сушили в эксикаторе над P₂O₅ в течение суток. Получали комплекс PVPA с 3-гидрокси-4,5-дидодекокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамидом в виде белого порошка с количественным выходом. Образование комплексов подтверждали комплексов физико-химических методов. Из данных атомно-силовой микроскопии (Фиг. 2 и 3) можно сделать вывод о толщине смектического слоя образованного конъюгата порядка 5 нм. Кроме того, интенсивный рефлекс кривой мало- и большеуглового рентгеновского рассеяния на q=0.125 Å^-1 соответствует расстоянию 5, 4 нм и коррелирует с данными атомно-силовой микроскопии, что подтверждает образование двойного смектического слоя, показанного на микрофотографиях комплекса PVPA с 3-гидрокси-4,5-дидодекокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамидом, полученные методом атомно-силовой микроскопии (Фиг. 2 и 3).

На Фиг. 4 представлена одномерная кривая мало- и большеуглового рентгеновского рассеяния комплекса PVPA с 3-гидрокси-4,5-дидодекокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамидом (q, A^-1).

Пример 2. Получение 3,4,5-тридодекокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамида

1) Получение метилового эфира 3,4,5-тридодекоксибензойной кислоты.

К раствору 5.5 ммоль метилового эфира галловой кислоты в 15 мл дегазированного ДМФА добавляли 4.5-кратный избыток карбоната калия (24.75 ммоль), и перемешивали при t=50°C около 10 минут. Затем раствор барботировали аргоном и добавляли 3.3-кратный избыток (18.15 ммоль) соответствующего н-алкилбромида. Раствор интенсивно перемешивали в течение 72 часов при t=80°C, периодически барботируя аргоном. После, выпавший осадок отфильтровывали, аккуратно промокали фильтровальной бумагой и сутки сушили на воздухе, обильно промывали дистилированной водой и сушили сутки в эксикаторе с CaCl₂. Сухой порошок перекристаллизовывали из смеси н-гексан-этилацетат (1:7) три раза. Получали 1.6 ммоль (29%) метилового эфира 3,4,5-тридодекоксибензойной кислоты в виде белого порошка.

2) Получение 3,4,5-тридодекоксибензойной кислоты.

К раствору 1 ммоль метилового эфира 3,4,5-тридодекоксибензойной кислоты в 40 мл метанола порциями добавляли раствор 15-кратного (15 ммоль) избытка гидроксида калия в дистиллированной воде. Полученную эмульсию интенсивно кипятили в течение 5 часов, затем упаривали в вакууме. К полученному масляному осадку добавляли 5 мл дистиллированной воды и оставляли на несколько часов. Выпавший осадок фильтровали и сушили на воздухе в течение суток, перекристаллизовывали из смеси н-гексан-этилацетат (1:7). Получали 0.63 ммоль (63%) 3,4,5-тридодекоксибензойной кислоты в виде белого порошка.

3) Получение 3,4,5-тридодекокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамида.

К раствору 1 ммоль 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 0.1 ммоль 4-диметиламинопиридина в 10 мл сухого хлористого метилена при t=0-10°C, добавляли 1 ммоль 3,4,5-тридодекоксибензойной кислоты, перемешивали до полного растворения и добавляли 4-пиколиламин (1 ммоль). Раствор перемешивали сутки, промывали дистиллированной водой (2×25 мл) затем сутки сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Добавляли н-гексан, ждали 15 минут, фильтровали, сушили сутки на воздухе, получали 0.65 ммоль (65%) 3-гидрокси-4,5-дидодекокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамида в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, δ, м.д.): 8.58 (уш с, 2Н); 7.00 (с, 2Н); 6.48 (т, 1Н, J=11.9 Гц); 4.66 (д, 2Н, J=6.0 Гц); 4.01 (м, 6H); 1.84-1.26 (м, 60Н), 0.88 (т, 6Н, J=13.6 Гц).

Заявителем предприняты меры, направленные на повышение достоверности данных исследования, минимизацию/исключение субъективности оценки. Молекулярная структура и чистота синтезированных веществ подтверждены с помощью комплекса физико-химических методов анализа, что сводит вероятность ошибки и необъективной интерпретации результатов к минимуму. Все конечные результаты настоящего исследования являются объективными, поскольку получены с использованием инструментальных методов анализа, в которых возможность влияния на результаты измерений сведена к минимуму. Меры, направленные на повышение достоверности данных исследования, включают в себя использование подходящих вспомогательных и расходных материалов высокого качества, однозначное установление структуры полупродуктов и конечных веществ с помощью метода ЯМР.

Предлагаемые молекулы на основе галловой кислоты, входящие в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку, могут быть востребованы фармацевтическими компаниями для создания на их основе терапевтического препарата для лечения различных заболеваний. Заболевания, которые могут подвергаться лечению с помощью подобного способа определяются свойствами инкапсулированного препарата, его фармакологической активностью.

Эквиваленты.

Специалистам в данной области будут очевидны, или они смогут достоверно установить при помощи обычных экспериментальных методик, многочисленные эквиваленты конкретных вариантов реализации, описанные в настоящем документе. Предполагается, что такие эквиваленты входят в объем охраны следующей формулы изобретения.

Резюмируя вышесказанное, предлагаемое изобретение может быть признано соответствующей критерию патентоспособности «Промышленная применимость» во всех частных формах воплощения признаков формулы изобретения до даты испрашиваемого приоритета.

Источники информации

1. J. Malthête et al. «Phasmids: a new class of liquid crystals», J. Physique Lett. 46 (1985) L-875 - L-880.

2. Патентный документ JP 2004262809 (INST NOGUCHI), 24.09.2004 «Diamide type gelling agent».

3. Заявка на патент WO 2011017500 (A1) (UNIV PENNSYLVANIA [US]; PERCEC VIRGIL [US]; HUGHES ANDREW D [US]; LEOWANAWAT PAWARET [TH]; WILSON DANIELA A [GB]; WILSON CHRISTOPHER J [GB]), 10.02.2011 «Amphiphilic janus-dendrimers».

4. Xiaomin Zhu et al. «Self-organization of polybases neutralized by mesogenic wedge-shaped sulfonic acid molecules: a supramolecular cylinder approach», 2006, J. AM. CHEM. SOC. 2006, 128, 16928-16937, doi.org/10.1021/ja065968v (прототип).

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, конкретно к новым соединениям формулы (I), представляющим собой соединения I.A.1-I.A.18 и I.B.1-I.B.18, которые могут входить в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку. В соединениях I.A.1-I.A.18 и I.B.1-I.B.18 X = C₄H₉, C₆H₁₃, C₈H₁₇, C₁₀H₂₁, C₁₂H₂₅ или C₁₄H₂₉, Y = H или X, положение замещения в пиридильном кольце 2, 3 или 4. 41 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 2 пр.

1. Соединение формулы (I):

I.A.1-I.A.18, I.B.1-I.B.18,

где I.A.1-I.A.18, I.B.1-I.B.18 представляют собой:

I.A.1 X=C₄H₉, Y=H, 3-замещённый; I.A.2 X=C₄H₉, Y=H, 2-замещённый; I.A.3 X=C₄H₉, Y=H, 4-замещённый; I.B.1 X=C₄H₉, Y=X, 3-замещённый; I.B.2 X=C₄H₉, Y=X, 2-замещённый; I.B.3 X=C₄H₉, Y=X, 4-замещённый; I.A.4 X=C₆H₁₃, Y=H, 3-замещённый; I.A.5 X=C₆H₁₃, Y=H, 2-замещённый; I.A.6 X=C₆H₁₃, Y=H, 4-замещённый; I.B.4 X=C₆H₁₃, Y=X, 3-замещённый; I.B.5 X=C₆H₁₃, Y=X, 2-замещённый; I.B.6 X=C₆H₁₃, Y=X, 4-замещённый; I.A.7 X=C₈H₁₇, Y=H, 3-замещённый; I.A.8 X=C₈H₁₇, Y=H, 2-замещённый; I.A.9 X=C₈H₁₇, Y=H, 4-замещённый; I.B.7 X=C₈H₁₇, Y=X, 3-замещённый; I.B.8 X=C₈H₁₇, Y=X, 2-замещённый; I.B.9 X=C₈H₁₇, Y=X, 4-замещённый; I.A.10 X=C₁₀H₂₁, Y=H, 3-замещённый; I.A.11 X=C₁₀H₂₁, Y=H, 2-замещённый; I.A.12 X=C₁₀H₂₁, Y=H, 4-замещённый; I.B.10 X=C₁₀H₂₁, Y=X, 3-замещённый; I.B.11 X=C₁₀H₂₁, Y=X, 2-замещённый; I.B.12 X=C₁₀H₂₁, Y=X, 4-замещённый; I.A.13 X=C₁₂H₂₅, Y=H, 3-замещённый; I.A.14 X=C₁₂H₂₅, Y=H, 2-замещённый; I.A.15 X=C₁₂H₂₅, Y=H, 4-замещённый; I.B.13 X=C₁₂H₂₅, Y=X, 3-замещённый; I.B.14 X=C₁₂H₂₅, Y=X, 2-замещённый; I.B.15 X=C₁₂H₂₅, Y=X, 4-замещённый; I.A.16 X=C₁₄H₂₉, Y=H, 3-замещённый; I.A.17 X=C₁₄H₂₉, Y=H, 2-замещённый; I.A.18 X=C₁₄H₂₉, Y=H, 4-замещённый; I.B.16 X=C₁₄H₂₉, Y=X, 3-замещённый; I.B.17 X=C₁₄H₂₉, Y=X, 2-замещённый; I.B.18 X=C₁₄H₂₉, Y=X, 4-замещённый.

2. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.1.

3. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.2.

4. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.3.

5. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.1.

6. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.2.

7. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.3.

8. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.4.

9. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.5.

10. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.6.

11. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.4.

12. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.5.

13. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.6.

14. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.7.

15. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.8.

16. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.9.

17. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.7.

18. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.8.

19. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.9.

20. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.10.

21. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.11.

22. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.12.

23. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.10.

24. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.11.

25. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.12.

26. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.13.

27. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.14.

28. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.15.

29. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.13.

30. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.14.

31. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.15.

32. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.16.

33. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.17.

34. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.A.18.

35. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.16.

36. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.17.

37. Соединение по п. 1, имеющее формулу:

I.B.18.

38. Соединение по п. 1, представляющее собой молекулы на основе галловой кислоты, входящие в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку, характеризующееся тем, что является компонентом конъюгатов, включающих полисульфоновые кислоты, выбираемые из группы: поливинилсульфоновая, полистиролсульфоновая или поли-2-акриламидо-2-метилпропансульфоновая кислота.

39. Соединение по п. 38, представляющее собой молекулы на основе галловой кислоты, входящие в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку, характеризующееся тем, что является компонентом конъюгатов, включающих поликарбоновые кислоты, выбираемые из группы: полиакриловая или полиметакриловая кислота.

40. Соединение по п. 38, представляющее собой молекулы на основе галловой кислоты, входящие в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку, характеризующееся тем, что является компонентом конъюгатов, включающих фосфоновые кислоты, выбираемые из группы: полифосфорная, поливинилфосфоновая кислота.

41. Соединение по п. 38, представляющее собой молекулы на основе галловой кислоты, входящие в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку, характеризующиеся тем, что формируют надмолекулярные структуры, устойчивые в сухом виде или растворах.

42. Соединение по п. 38, представляющее собой молекулы на основе галловой кислоты, входящие в супрамолекулярные комплексы для доставки лекарственных препаратов в клетку, характеризующиеся тем, что формируют цилиндрические, колоннообразные, ламеллярные или надмолекулярные структуры.