СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИФУНКЦИОНАЛЬНОГО КОНЪЮГАТА SNIPER НА ОСНОВЕ ИНГИБИТОРА КАБОЗАНТИНИБА Российский патент 2025 года по МПК A61K47/65 A61K47/60 C07D215/22 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области биомедицинской химии, а именно к молекулам PROTAC и SNIPER, которые могут быть использованы в качестве действующих веществ - молекул, расщепляющих патогенные белки, для создания лекарственных препаратов таргетной терапии для лечения онкологических заболеваний, а именно, к конъюгатам на основе ингибиторов белков-ингибиторов апоптоза IAP и кабозантиниба, связывающегося с белком-мишенью опухолевым рецептором HGFR (c-Met).

Уровень техники

Одной из важнейших задач медицины и здравоохранения является лечение онкологических заболеваний. Именно они, по статистике ВОЗ, являются причиной каждой шестой смерти в мире. Методы прицельной (таргетной) терапии позволяют прицельно действовать на опухолевые клетки, нарушая их функции и в конечном итоге приводя к их гибели. Функции опухолевых клеток часто связаны с некоторыми патогенными белками, являющимися терапевтическими мишенями. Существующие подходы к лечению включают в себя использование ингибиторов. Это вещества, позволяющие блокировать функции патогенных белков. Данный подход имеет ряд недостатков: блокируется лишь один активный центр белка и соответствующие функции, также формируется устойчивость клеток к используемым препаратам, действие которых часто сопровождается побочными эффектами. Разработка препаратов класса PROTAC (PROteolysis Targeting Chimera), не только блокирующих, а полностью расщепляющих патогенные белки-мишени, направлена на преодоление указанных недостатков терапии с использованием ингибиторов. Таким образом, разработка и синтез препаратов класса PROTAC являются одной из актуальных задач медицинской химии.

Препараты на основе кабозантиниба [US7579473B2], относящегося к классу ингибиторов тирозинкиназ, применяются для лечения рака почки, печени, щитовидной железы. Препараты с действующим веществом кабозантиниб имеют следующие торговые названия: кометрик (Comertiq) и кабометикс (Cabometyx) - компания Exelixis, США; кабоксен (Caboxen), компания Everest Pharmaseuticals Ltd., Бангладеш. Мишенью действия данного препарата являются различные белки, в том числе c-Met, или HGFR (Hepatocyte Growth Factor Receptor). Основной проблемой при использовании данного препарата являются побочные эффекты, среди которых -нарушение работы ЖКТ и сердечно-сосудистой системы, а также ладонно-подошвенный синдром. Так, при использовании кабозантиниба в терапии распространенного почечно-клеточного рака, с различными побочными эффектами сталкивается не менее 25% пациентов, что оказывает негативное воздействие на качество жизни пациентов. Также данный препарат относится к классу ингибиторов, и его действие на белок-мишень c-Met блокирует активный центр белка, но не приводит к его расщеплению. Значения IC50 в зависимости от выбора клеточной линии, лежат в диапазоне от 10^-6 до 10^-12 моль/л.

Молекулы PROTAC на основе форетиниба ингибитора, близкого к кабозантинибу по строению [Cell Chem Biol., 2018, 25(1), 67-77.] включают в себя форетиниб, полигликоле вые линкеры различной длины, а также лиганд для белка фон Гиппеля-Линдау, задействованного в качестве Е3-лигазы. Молекула SJF-8240, содержащая полиэтиленгликолевый линкер длиной в 11 атомов, проявила активность в расщеплении целевого белка c-Met, расщепление которого наблюдалось при концентрации SJF-8240 равной 0.5 мкмоль/л. При этом значение IC50 на клеточной линии GTL16 составило 66.7 нмоль/л.

Известно несколько примеров молекул PROTAC, в структуру которых входит кабозантиниб, линкеры различной длины и природы, и лиганды для белков фон Гиппеля-Линдау и цереблон в качестве Е3-лигаз. [Pharmaceutics, 2022, 14(12), 2829.] Данные молекулы оказались активны как ингибиторы белка c-Met в микромолярном диапазоне концентраций (IC50 лежат в диапазоне 5-25 мкмоль/л для различных клеточных линий). Однако, по данным Western Blott, расщепления целевого белка в присутствии указанных соединений не наблюдалось. Стоит отметить, что в случае молекул PROTAC, действующих на c-Met, в настоящее время не имеется данных о прохождении клинических испытаний.

На данном уровне развития техники среди существующих молекул, действующих на белок c-Met, ближайшими аналогами описываемого изобретения можно считать соединение SJF-8240 на основе форетиниба [Cell Chem Biol, 2018, 25(1), 67-77; WO 2018226542 A1], а также конъюгаты на основе кабозантиниба [Pharmaceutics, 2022, 14(12), 2829.]

Часть конъюгатов, отвечающая за связывание с белком c-Met, имеет в составе производное кабозантиниба - N-(4-фторфенил)-N-(4-((7-гидрокси-6-метоксихинолин-4-ил)окси)фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид, она связана с молекулой для взаимодействия с Е3-лигазой лигандом для белка IAP - (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-оксо-2-((S)-2-(4-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этил)-2-(метиламино)пропанамид. Данные фрагменты связаны между собой линкером длиной 11 атомов на основе полипропиленгликоля.

Вышеописанные молекулы-конъюгаты были разработаны в ННГУ им. Н.И. Лобачевского в научной группе Федорова А.Ю. Структуры данных молекулы были выбраны исходя из нацеленности на терапевтическую мишень в виде рецепторов EGFR/VEGFR на поверхности опухолевых клеток.

Были получены производные кабозантиниба для связывания с белком c-Met, лиганд для связывания со вспомогательным белком Е3-лигазой (белком IAP), на основе которых в дальнейшем получен финальный конъюгат.Известно, что полученный конъюгат имеет цитотоксичность в диапазоне высоких молярных концентраций для ряда опухолевых клеточных линий. При этом наибольшую цитотоксичность конъюгат проявляет на клеточной линии рака молочной железы SKBR3.

Известно, что многие соединения, представляющие собой производные кабозантиниба, обеспечивают эффективное связывание с онкогенными белками мишенями, такими, как c-Met, KIT, RET, AXL [Bull Cancer, 2017, 104 (5), 393-01; Mol. Cancer Ther., 2011, 10 (12), 2298-2308.]. Известно, что многие производные кабозантиниба по положению 7-хиназолинового ядра имеют активность, сопоставимую самим кабозантинибом, в связи с чем именно данный сайт был выбран для связывания кабозантиниба с оставшейся частью конъюгата [Eur. J. Med. Chem., 2020, 192, 112174.]. Природа и длина линкера играют критическую роль в активности PROTACs. Также известно, что среди молекул PROTACs, нацеливающихся на (таргетирующих) белок c-Met, наибольшей активностью обладают соединения с линкерами на основе полипропиленгликоля длиной в 11 атомов [Cell Chem Biol., 2018, 25 (1), 61-11.], в связи с чем был использован линкер данного строения.

Также в структуре в качестве лиганда для взаимодействия с Е3-лигазой присутствует лиганд для белка ингибитора-апоптоза (IAP). В отличие от уже существующих молекул PROTACs, нацеленных на белок c-Met, использование данного лиганда позволяет не только достигать расщепления целевого белка, но и ингибировать функции IAP. Известно, что такой подход позволяет повысить эффективность молекул PROTACs (SNIPERs) за счет потери опухолевыми клетками устойчивости к апоптозу и их последующей гибели [J. Med. Chem., 2019, 62, 5750-5772; Chem. Pharm. Bull., 2019, 67, 203-209].

Технический результат достигается путем создания лекарственного средства, содержащего активное вещество в виде конъюгата, имеющего в составе производное кабозантиниба-N-(4-фторфенил)-N-(4-((7-гидрокси-6-метоксихинолин-4-ил)окси)фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид, и фрагмент для взаимодействия с Е3-лигазой -лигандом для белка IAP - (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-оксо-2-((S)-2-(4-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этил)-2-(метиламино)пропанамид, связанные между собой полипропиленгликолевым линкером длиной в 11 атомов, выражается формулой:

Краткое описание чертежей:

На фиг. 1 представлен синтез производного кабозантиниба, содержащего линкер с гидроксильной группой, N-(4-фторфенил)-N-(4-((7-(3-(3-(3-гидроксипропокси)пропокси) пропокси)-6-метоксихинолин-4-ил)окси)фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (1).

На фиг. 2 представлен синтез производного кабозантиниба, содержащего линкер с бромом, N-(4-((7-(3-(3-(3-бромпропокси)пропокси)пропокси)-6-метоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-М-(4-фторфенил) циклопропан-1,1-дикарбоксамид (2).

На фиг. 3 представлен синтез предшественника лиганда для белка IAP, трет-бутил((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(4-(метоксиметокси)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)- 1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат (3).

На фиг. 4 представлен синтез лиганда для белка IAP, (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(4-гидроксифенил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропан амид (4).

На фиг. 5 представлен синтез целевого конъюгата SNIPER, (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-оксо-2-((S)-2-(4-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этил)-2-(метиламино)пропанамид (5).

Сущность изобретения

Сущность изобретения позволяет реализовать описанную выше задачу путем использования лиганда на основе пептидомиметика для белка IAP, что позволяет одновременно не только расщеплять целевой белок c-Met, но и ингибировать функции IAP; дополнительно, включение полипропиленгликолевого линкера в 11 атомов позволяет достичь лучшего связывания белков между собой и повышает водорастворимость финального конъюгата; а также использование кабозантиниба не в интактном виде, а в форме конъюгата, потенциально снижает устойчивость опухолевых клеток к терапии.

Достижение технического результата обеспечивает способ получения заявленного конъюгата PROTAC, содержащий синтез производного кабозантиниба, содержащего линкер с гидроксильной группой, N-(4-фторфенил)-N-(4-((7-(3-(3-(3-гидроксипропокси)пропокси)пропокси)-6-метоксихинолин-4-ил)окси)фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (1).

Описание изобретения

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в колбу Шленка, снабженную магнитной мешалкой, добавляют 0,50 г (0,0010 моль, 1 экв.) деметилированного производного кабозантиниба N-(4-фторфенил)-N-(4-((7-гидрокси-6-метоксихинолин-4-ил)окси)фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и 1,0 г (0,0031 моль, 3 экв.) карбоната цезия, вытесняют воздух аргоном и добавляют растворитель - безводный DMF (25 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут.З атем добавляют 0,46 г (0,0013 моль, 1,3 экв.) линкера 3-(3-(3-гидрокси)пропокси)пропил-4-тозилата и перемешивают наблюдая за реакцией в течение 12 часов при комнатной температуре. После завершения реакции удаляют растворитель при пониженном давлении. Элюент для колоночной хроматографии: ЭА, 5% МеОН - 95% ЭА, 10% МеОН - 90% ЭА. В результате выделяется 0,34 г (49%) продукта в виде светло-желтого масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10.18 (с, 1H), 10.05 (с, 1H), 8.46 (д, J=5.3 Гц, 1H), 7.76 (д, J=8.9 Гц, 2Н), 7.70-7.59 (м, 2Н), 7.51 (с, 1H), 7.38 (с, 1H), 7.23 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 7.19-7.11 (м, 2Н), 6.43 (д, J=5.2 Гц, 1Н), 4.36 (с, Ш), 4.20 (т, J=6.3 Гц, 2Н), 3.94 (с, 3Н), 3.56 (т, J=6.2 Гц, 2Н), 3.49-3.35 (м, 8Н), 2.04 (п, J=6.3 Гц, 2Н), 1.73 (п, J=6.4 Гц, 2Н), 1.60 (п, J=6.4 Гц, 2Н), 1.48 (с, 4Н).

¹³С ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6): 5=168.14, 168.10, 159.98, 158.26 (д, J=240.1 Гц), 151.85, 149.46, 149.43, 148.74, 146.31, 136.39, 135.16 (д, J=2.5 Гц), 122.40 (д, J=7.8, 2С), 122.16 (2С), 121.14 (2С), 115.10, 115.01 (д, J=22.2 Гц, 2С), 108.42, 103.02, 99.19, 67.18, 67.14, 67.01, 66.52, 65.43, 57.79, 55.74, 32.70, 31.55, 29.64, 28.90, 15.38 (2С).

¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6): 5=(-118.99)-(-119.10) (м).

Элементный анализ: для C₃₆H₄₀FN₃O₈ рассчитано С, 65.34; Н, 6.09; найдено С, 65.40; Н, 6.15.

Синтез производного кабозантиниба, содержащего линкер с бромом, N-(4-((7-(3-(3-(3-бромпропокси)пропокси)пропокси)-6-метоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (2).

В колбу Шленка с магнитной мешалкой добавляют 201 мг (0,0006 моль, 1,2 экв.) тетрабромметана и 397 мг (0,0015 моль, 3 экв.) трифенилфосфина, производят дегазацию, в инертной атмосфере добавляют растворитель DCM (7 мл) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут.Затем 334 мг (0,0005 моль, 1 экв.) спирта 1 растворяют в 7 мл DCM и добавляют в колбу Шленка к основной реакционной смеси. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. По завершении реакции, добавляют воду (15 мл) и проводят экстракцию DCM (4 × 20 мл). При этом продукт выделяют методом колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента 50% ЭА -50% ПЭ, затем ЭА, 10% МеОН - 90% ЭА. Выделено 177 мг (48%) вещества в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10.18 (с, 1H), 10.04 (с, 1H), 8.48 (д, J=5.3 Гц, 1H), 7.77 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 7.66-7.60 (м, 2Н), 7.52 (с, 1H), 7.39 (с, 1H), 7.23 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 7.18-7.12 (м, 2Н), 6.45 (д, J=5.4 Гц, 1H), 4.21 (т, J=6.3 Гц, 2Н), 3.94 (с, ЗН), 3.59-3.39 (м, ЮН), 2.08-2.01 (м, 2Н), 2.00-1.93 (м, 2Н), 1.74 (п, J=6.4 Гц, 2Н), 1.48 (с, 4Н).

¹³С ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6): δ=168.15, 168.11, 160.42, 158.26 (д, J=240.1 Гц), 152.11, 149.55, 149.35, 148.36, 145.56, 136.49, 135.16 (д, J=2.5 Гц), 122.41 (д, J=7.8, 2С), 122.16 (2С), 121.15 (2С), 115.11, 115.02 (д, J=22.2 Гц, 2С), 107.87, 103.04, 99.28, 67.50, 67.06, 67.00, 66.50, 65.50, 55.80, 32.31, 31.74, 31.56, 29.53, 28.88, 15.39 (2С).

¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6): δ=(-118.98) - (-119.09) (м).

Элементный анализ: для С₃₆Н_{39 B}rFN₃O₇ рассчитано С, 59.67; Н, 5.43; найдено С, 59.60; Н, 5.35.

Синтез предшественника лиганда для белка IAP, трет-бутил((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(4-(метоксиметокси)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат (3).

В колбу Шленка с мешалкой добавляют 213 мг (0,0007 моль, 1 экв.) соответствующего амина в форме рацемической смеси, вытесняют воздух аргоном, добавляют 5 мл растворителя -безводного DMF и 301 мг (0,0008 моль, 1,2 экв.) соответствующей кислоты, 0,32 мл (0,0018 моль, 2,5 экв.) DIPEA и 335 мг (0,0009 моль, 1,2 экв.) HATU. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов, после чего растворитель удаляют при пониженном давлении. При этом продукт был выделен при помощи колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента 10% ЭА - 90% ПЭ, 30% ЭА - 70% ПЭ, 50% ЭА - 50% ПЭ, ЭА. Получено 286 мг (53%) соединения 3 в виде прозрачного желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ=7.84-7.79 (м, 2Н), 7.54 (с, 1Н), 7.09-7.03 (м, 2Н), 5.46 (дд, J=7.9, 2.6 Гц, 1H), 5.21 (с, 2Н), 4.62-4.51 (м, 2Н), 4.00-3.87 (м, 2Н), 3.85-3.61 (м, 1H), 3.47 (с, 3Н), 3.29 (с, 3Н), 2.42-2.18 (м, 3Н), 2.14-2.05 (м, 1H), 1.88-1.65 (м, 6Н), 1.47 (с, 9Н), 1.45 (д, J=2.9 Гц, 3Н), 1.38-1.14 (м, 5Н).

Масс-спектр MALDI-TOF: рассчитано для C₃₂H₄₆N₄O₆S [M+Na]+ m/z 637.3, найдено 637.2.

Элементный анализ: рассчитано для C₃₂H₄₆N₄O₆S: С, 62.52; Н, 7.54; найдено С, 62.47; Н, 7.62.

Синтез лиганда для белка IAP, (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(4-гидроксифенил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропан амида (4).

В круглодонную колбу с магнитной мешалкой помещают 263 мг (0,428 ммоль, 1 экв.) соединения 3, 7 мл DCM и 7 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при 40°С с обратным холодильником. После окончания реакции добавляют толуол (30 мл) и удаляют смесь растворителей при пониженном давлении. Твердый остаток растворяют в 10 мл DCM и промывают органический слой насыщенным раствором Na2CO3 (3×5 мл). Затем к органическому слою добавляют осушитель (Na2SO4), при этом дальнейшее фильтрование и удаление растворителя при пониженном давлении позволило выделить продукт в виде белого порошка массой 198 мг (98%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=9.64 (с, 1H), 8.32 (с, 1H), 7.76-7.69 (м, 2Н), 7.66 (с, 1H), 6.85-6.75 (м, 2Н), 4.55-1.43 (м, 1H), 4.21-4.00 (м, 2Н), 3.88-3.65 (м, 2Н), 3.17 (с, 4Н), 2.34 (с, 3Н), 2.29-2.17 (м, 1H), 2.17-2.06 (м, 1Н), 2.07-1.94 (м, 3Н), 1.76-1.55 (м, 5Н), 1.30-1.18 (м, 5Н).

Масс-спектр MALDI-TOF: рассчитано для C₂₅H₃₄N₄O₃S [М+Н]+m/z 471.2, найдено 471.1.

Элементный анализ: рассчитано для C₂₅H₃₄N₄O₃S: С, 63.80; Н, 7.28; найдено: С, 63.83; Н, 7.31.

Синтез целевого конъюгата SNIPER, (S)-N-((S)-1-циклогексин-2-оксо-2-((S)-2-(4-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этил)-2-(метиламино)пропанамид (5).

В колбу Шленка, снабженную магнитной мешалкой, добавляют 35 мг (0,074 ммоль, 1 экв.) 1АР-лиганда 4 и 96 мг (0,296 ммоль, 4 экв.) карбоната цезия, вытесняют воздух и добавляют растворитель DMF (3 мл). Перемешивают реакционную смесь в течение 15 минут, затем добавляют 54 мг (0,074 ммоль, 1 экв.) соединения 2 и перемешивают реакционную смесь в течение 12 часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении. При этом продукт был выделен методом колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента сначала ЭА, затем 10% МеОН - 90% ЭА, далее 30% МеОН - 70% ЭА. При этом было получено 32 мг (39%) продукта в виде светло-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10.18 (с, 1H), 10.04 (с, 1Н), 8.45 (д, J=5.2 Гц, 1H), 8.32-8.17 (м, 1H), 7.84-7.79 (м, 2Н), 7.78-7.73 (м, 3Н), 7.67-7.61 (м, 2Н), 7.50 (с, 1H), 7.38 (с, 1H), 7.21 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 7.15 (т, J=8.9 Гц, 2Н), 6.95 (д, J=8.9 Гц, 2Н), 6.42 (д, J=5.2 Гц, 1Н), 5.35 (дд, J=7.9, 2.7 Гц, 1Н), 4.49 (т, J=7.8 Гц, 1H), 4.19 (т, J=6.4 Гц, 2Н), 4.02 (т, J=6.4 Гц, 2Н), 3.92 (с, 3Н), 3.85-3.74 (м, 2Н), 3.54 (т, J=6.3 Гц, 2Н), 3.51-3.41 (м, 7Н), 3.30 (с, 3Н), 3.06-2.85 (м, Ш), 2.36-2.28 (м, 1H), 2.27-2.20 (м, 1Н), 2.16-2.08 (м, 1Н), 2.04-2.00 (м, 3Н), 1.95-1.88 (м, 2Н), 1.79-1.56 (м, 8Н), 1.48 (с, 4Н), 1.30-1.06 (м, 8Н).

¹³С ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6): 172.28, 170.11, 169.35, 168.17, 168.11, 159.91, 158.42, 158.26 (д, J=240.3 Гц), 153.57, 151.82, 149.47, 149.41, 148.80, 146.41, 136.37, 135.16 (д, J=2.5 Гц), 127.25 (2С), 126.90, 122.41 (д, J=8.0, 2С), 122.16 (2С), 121.13 (2С), 115.09, 115.02 (д, J=22.2 Гц, 2С), 114.53 (2С), 111.56, 108.50, 103.01, 99.18, 67.01 (4С), 66.50, 65.39, 64.59 (2С), 58.28, 55.72, 32.71, 31.80, 31.54, 29.58 (2С), 29.08 (2С), 28.89, 25.75, 25.59, 25.42 (2С), 25.28, 24.77, 24.00, 15.40 (2С)

Элементный анализ: рассчитано для C₆₁H₇₂FN₇O₁₀S С, 65.75; Н, 6.51; найдено С, 65.71; Н, 6.45.

Изобретение относится к способу получения бифункционального конъюгата SNIPER на основе ингибитора кабозантиниба, включающему синтез производного кабозантиниба, содержащего линкер с гидроксильной группой, представляющего собой N-(4-фторфенил)-N-(4-((7-(3-(3-(3-гидроксипропокси)пропокси)пропокси)-6-метоксихинолин-4-ил)окси)фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид. Способ позволяет получить новый бифункциональный конъюгат на основе ингибитора кабозантиниба и лиганда для белка IAP на основе (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-оксо-2-((S)-2-(4-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этил)-2-(метиламино)-пропанамида, связанных между собой полипропиленгликолевым линкером, обеспечивающий связывание между собой целевого патогенного белка с-Met и белка IAP в качестве E3-лигазы с последующим полиубиквитинированием, транспортом в протеасому и расщеплением целевого белка c-Met. 5 ил., 1 пр.

Способ получения бифункционального конъюгата SNIPER, содержащего производное кабозантиниба и лиганд для белка IAP, связанные между собой полипропиленгликолевым линкером длиной в 11 атомов, формулы

включающий получение производного кабозантиниба, содержащего линкер с гидроксильной группой, представляющего собой N-(4-фторфенил)-N-(4-((7-(3-(3-(3-гидроксипропокси)пропокси)пропокси)-6-метоксихинолин-4ил)окси)фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (1)