СПРЕЙ ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЙ ХОЛИНА АЛЬФОСЦЕРАТ. Российский патент 2017 года по МПК A61K31/685 A61K9/08 A61K9/12 A61P25/28 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине и пищевой промышленности, а именно к новой форме холина альфосцерата в виде спрея для орального применения.

Отличительной особенностью новой формы является улучшенная биодоступность и удобство применения, обусловленное компактностью флакона и возможностью микродозирования.

Изобретение может быть использовано в качестве биологически активной добавки к пище в качестве источника холина, улучшающего когнитивные функции (память, концентрацию внимания, способность к обучению), а также в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний ЦНС и последствий черепно-мозговых травм.

Уровень техники

Холина альфосцерат - активный ингридиент, входящий в состав лекарственных препаратов («Глиатилин», Italfarmaco и дженерики) и биологически активных добавок к пище («AlphaSize® A-GPC», ChemiNutra, Inc., «Alpha GPC», NOW Foods, «HGHpro», Anabolic Innovations и др.). Фармакологическую активность холина альфосцерат проявляет в дозе (800 - 1200 мг в сутки), значительно превышающей его дозу при применении в качестве биологически активной добавки в пищу (300-600 мг в сутки).

Холина альфосцерат относится к ноотропам, обладает холиномиметическим действием, стимулирует преимущественно центральные холинорецепторы. В составе холина альфосцерата содержится 40,5% метаболически защищенного холина. В организме расщепляется на холин и глицерофосфат. Метаболическая защита способствует выделению холина в головном мозге. Холина альфосцерат обеспечивает синтез ацетилхолина и фосфатидилхолина нейрональных мембран, улучшает функции рецепторов и мембран в холинергических нейронах. Активирует церебральный кровоток, стимулирует метаболизм ЦНС, возбуждает ретикулярную формацию. Повышает настроение, стимулирует умственную деятельность, улучшает концентрацию внимания, способность к запоминанию и воспроизведению полученной информации, оптимизирует познавательные и поведенческие реакции, устраняет апатию [Регистр лекарственных средств России (РЛС 2007 (15). М.: «РЛС», 2007, с. 973].

Спектр фармакологического действия холина альфосцерата достаточно широк, однако наиболее часто препараты на базе данной субстанции применяются в терапии пациентов с инволюционными или дегенеративными психоорганическими нарушениями. Препарат также может быть назначен в комплексном лечении пациентов с острой фазой черепно-мозговой травмы с преимущественно стволовым поражением, которая сопровождается нарушением сознания, симптомами поражения ствола мозга, коматозным состоянием и очаговой полушарной симптоматикой. Кроме того, препарат может применяться у пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультом.

Как лекарственное средство холина альфосцерат применяется в виде внутримышечных и внутривенных иньекций (1000 мг/4 мл), капсул (400 мг/капсула) и раствора для приема внутрь (600 мг/7 мл). Как биологически активная добавка к пище холина альфосцерат применяется в виде капсул (285-500 мг/капсула).

Широко известно, что всасывание препаратов через слизистые носа или ротовой полости происходит значительно быстрее, чем через слизистую желудка. Терапевтические эффекты при этом достигаются быстрее, а дозы требуются меньшие. В патенте ЕА 017094 показано, что холиновые соли янтарной кислоты при интраназальном введении жидких композиций оказывают выраженное воздействие на функции головного мозга, и эти эффекты достигаются при применении доз, значительно меньших по сравнению с дозами, которые требуются для достижения такого же или даже меньшего эффекта при внутрибрюшинном введении этих солей. Более того, интраназальный способ введения позволяет избежать нежелательных системных эффектов, например секреции инсулина в ответ на иньекций холиновых солей.

В патенте RU 2391095 приведен пример комбинированной сублингвальной таблетки, содержащей холина альфосцерат и гопантеновую кислоту, однако нет данных по сравнению эффективности сублингвальной формы с пероральными формами.

Раскрытие изобретения

Задача настоящего изобретения заключается в создании новой формы холина альфосцерата - спрея для орального применения, предназначенного для всасывания через слизистую полости рта. Предлагаемая форма представляет собой 30-70% масс, водный или водно-спиртовый раствор холина альфосцерата, помещенный в компактный флакон для многократного использования со спрей-дозатором.

В качестве прототипа принят существующий на рынке препарат холина альфосцерата в форме раствора для приема внутрь, который представляет собой 8-9% мас. раствор (600 мг/7 мл/флакон), расфасованный во флаконы объемом более 10 мл. Каждый флакон предназначен на 1 прием препарата. В одной упаковке 10 флаконов. Такая форма не всегда удобна в применении. К тому же применение препарата предусматривает глотание 7 мл жидкости, что может быть неприемлемо для больных с нарушением мозговых функций.

По сравнению с существующей на рынке лекарственной формой в виде раствора для приема внутрь предлагаемая форма обладает лучшей биодоступностью за счет эффективного всасывания действующего вещества через слизистую ротовой полости. Высокая концентрация действующего вещества (30-70%), обусловленная требованием к микродозированию (150-900 мкл) распыляемых во рту композиций, обеспечивает компактность флакона, что позволяет иметь его всегда под рукой и соблюдать режим приема препарата.

Решение задачи достигается экспериментальным подбором состава стабильных композиций, содержащих холина альфосцерат в концентрации 30-70% мас. Нижняя граница концентрации холина альфосцерата обусловлена требованием к микрообъемам при дозировании, верхняя - ограничением вязкости композиции. Предпочтительная концентрация холина альфосцерата в композициях - 50-60% мас.

Подходящие растворители для предлагаемых композиций - вода, этанол и другие фармацевтически приемлемые растворители или их смесь в любом соотношении. Предпочтительным растворителем является вода.

Фармацевтическая композиция может содержать корригенты цвета, вкуса и запаха, разрешенные для фармацевтического применения: красители, органические кислоты (янтарная, лимонная, молочная и др.), подсластители (сахарин, аспартам, сукралоза, цикламаты и др.), эфирные масла, искусственные ароматизаторы.

Заявляемая композиция может содержать консерванты, разрешенные для лекарственных форм, предназначенных для приема внутрь, в допустимых количествах.

В качестве первичной упаковки может быть использован флакон с насосом-дозатором, который обеспечивает удобную доставку раствора в ротовую полость и возможность подбора индивидуальной дозы активного компонента. Тип механического насоса может быть выбран из уже существующих и используемых в фармацевтической (или пищевой) промышленности.

Предпочтительная упаковка для лекарственного средства - флакон объемом 15 мл из темного стекла 1-го гидролитического класса (например, «Gerresheimer», Польша), снабженный насосом-дозатором с системой защиты от микробного загрязнения в процессе применения препарата, например, с фильтрацией входящего воздуха типа APF+, с объемом распылителя 0,15 мл («Aptar Pharma», Германия).

Осуществление изобретения

Ниже приведены составы и способы получения фармацевтических композиций (лекарственных средств), основное отличие которых заключается в выборе допустимого консерванта и подборе рН среды для его эффективного действия в композиции.

Стабильность композиций определяли в условиях, соответствующих руководству ICH Q1 А «Испытания стабильности новых лекарственных веществ и препаратов». Долгосрочные испытания были проведены при (25±2)°С в течение двух лет, ускоренные - при (40±2)°С и относительной влажности (60±5)% в течение 6 месяцев.

Количественное определение холина альфосцерата проводили методом неводного титрования хлорной кислотой с использованием в качестве индикатора кристаллического фиолетового.

Определение посторонних примесей проводили методом ТСХ.

Основными примесями синтеза/хранения холина альфосцерата являются глицерофосфат и глицерин. Для идентификации основного вещества и примесей использовали РСО холина альфосцерата, глицерофосфата, глицерина. Пригодность хроматографической системы оценивали по разделению пятен основного вещества и идентифицированных примесей.

Процесс хроматографирования фармацевтических композиций осуществляли на пластине TLC Silica gel Р 5×15 см (например, Supelco Analitical) восходящим методом. Подвижная фаза: ацетон - метанол - вода - уксусная кислота ледяная (5:4:2:2). Детектирование: проявление щелочным раствором перманганата калия.

Пример 1. Фармацевтическая композиция в виде дозированного спрея для орального применения с содержанием холина альфосцерата 56% мас.

Холина альфосцерат 666,67 г (в пересчете на абсолютно сухое вещество) Метилпарабен 1,19 г Пропилпарабен 0,36 г Вода очищенная до 1000 мл

В аппарат с мешалкой загружают 350 мл воды очищенной, метилпарабен и пропилпарабен. Перемешивают со средней интенсивностью при нагреве не более 50°С в течение около 60 минут до полного растворения парабенов. В полученный раствор при перемешивании порционно добавляют расчетное количество холина альфосцерата. Перемешивают до получения однородного раствора, доводят объем раствора при перемешивании до 1000 мл, после чего отправляют на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые снабжены механическим насосом-дозатором с объемом распылителя 0,15 мл. Плотность полученного раствора 1,17-1,21 г/см³.

Фармацевтическая композиция стабильна при хранении (см. табл. 1). В каждой порции спрея, выбрасываемой насосом-дозатором при надлежащем обращении с ним, содержится заданное количество действующего вещества.

Пример 2. Фармацевтическая композиция в виде дозированного спрея для орального применения с содержанием холина альфосцерата 30% мас.

Холина альфосцерат 318,0 г (в пересчете на абсолютно сухое вещество) Этиловый спирт 95% 200 мл Лимонная кислота 7 г Лимонное масло 0,35 г Вода очищенная До 1000 мл

В аппарат с мешалкой загружают 300 мл воды очищенной, 200 мл 95% этилового спирта, перемешивают, растворяют в полученной смеси 7 г лимонной кислоты и 0,35 г лимонного масла. В полученный раствор при перемешивании порционно добавляют расчетное количество холина альфосцерата. Перемешивают до получения однородного раствора, доводят объем раствора водой очищенной при перемешивании до 1000 мл, после чего отправляют на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые снабжены механическим насосом-дозатором с объемом распылителя 0,5 мл. Плотность полученного раствора 1,04-1,08 г/см³.

Фармацевтическая композиция стабильна при хранении (см. табл. 2). В каждой порции спрея, выбрасываемой насосом-дозатором при надлежащем обращении с ним, содержится заданное количество действующего вещества.

Пример 3. Фармацевтическая композиция в виде дозированного спрея для орального применения с содержанием холина альфосцерата 70% мас.

Холина альфосцерат 875,0 г (в пересчете на абсолютно сухое вещество) Бензоат натрия (Е 211) 1,2 г Сорбат калия (Е 202) 1,2 г Молочная кислота 80% (Е 270) 0,12-0,14 г Вода очищенная до 1000 мл

Во вспомогательной емкости растворяют при комнатной температуре бензоат натрия в 50 мл воды, в полученном растворе растворяют сорбат калия, значение рН раствора доводят молочной кислотой до 5,5-6,5.

В аппарат с мешалкой загружают расчетное количество субстанции холина альфосцерата, далее при перемешивании добавляют 100 мл воды очищенной и полученный раствор консервантов. Продолжают перемешивание до получения однородного прозрачного раствора, доводят при перемешивании объем раствора до 1000 мл, после чего отправляют на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые снабжены механическим насосом-дозатором с объемом распылителя 0,4 мл. Плотность полученного раствора 1,23-1,27 г/см³.

Композиция стабильна при хранении (см. табл. 3).

Пример 4. Фармацевтическая композиция в виде дозированного спрея для орального применения с содержанием холина альфосцерата 43,5% мас. (75 мг/доза)

Холина альфосцерат 500,0 г (в пересчете на абсолютно сухое вещество) Бензоат натрия 1,2 г Сорбат калия 1,2 г Аспартам 0,9 г Вода очищенная до 1000 мл

Во вспомогательной емкости растворяют при комнатной температуре аспартам, бензоат натрия и сорбат калия в 50-100 мл воды.

В аппарат с мешалкой загружают расчетное количество субстанции холина альфосцерата, далее при перемешивании добавляют 400 мл воды очищенной и полученный раствор подсластителя и консервантов, перемешивают до получения однородного прозрачного раствора, доводят при перемешивании объем полученного раствора до 1000 мл водой очищенной, после чего отправляют на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые снабжены механическим насосом-дозатором с объемом распылителя 0,15 мл. Плотность полученного раствора 1,13-1,17 г/см³.

Композиция стабильна при хранении (см. табл. 4).

Пример 5. Фармацевтическая композиция в виде дозированного спрея для орального применения с содержанием холина альфосцерата 43,5% мас. (100 мг/доза)

Холина альфосцерат 500,0 г (в пересчете на абсолютно сухое вещество) Янтарная кислота 5 г Ароматизатор «Лимон» 0,7 г Бензоат натрия 1,2 г Сорбат калия 1,2 г Сукралоза 0,5 г Тартразин (желтый краситель) 0,1 г Вода очищенная До 1000 мл

Во вспомогательной емкости растворяют при комнатной температуре сукралозу, тартразин, бензоат натрия и сорбат калия в 50-100 мл воды.

В аппарат с мешалкой загружают расчетное количество субстанции холина альфосцерата, далее при перемешивании добавляют 400 мл воды очищенной, янтарную кислоту, ароматизатор и полученный раствор подсластителя, красителя и консервантов, перемешивают до получения однородного прозрачного раствора, доводят при перемешивании объем полученного раствора до 1000 мл водой очищенной, после чего отправляют на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые снабжены механическим насосом-дозатором с объемом распылителя 0,2 мл. Плотность полученного раствора 1,13-1,17 г/см³.

Фармацевтическая композиция стабильна при хранении (см. табл. 5). В каждой порции спрея, выбрасываемой насосом-дозатором при надлежащем обращении с ним, содержится заданное количество действующего вещества.

Все представленные фармацевтические композиции по примерам №№1-5 могут представлять собой лекарственное средство.

Лечебная активность некоторых из фармацевтических композиций представлена ниже.

Пример 6. Лечебная активность композиций холина альфосцерата в форме спрея для орального применения

Данный пример демонстрирует способы лечения нейродегенеративных нарушений у нуждающихся в таком лечении млекопитающих.

Исследования выполнены на 100 самцах крысы Вистар со средней массой 250±50 г, разделенных на 10 групп (n=10). В базальное гигантоклеточное ядро головного мозга крысы выполняли двустороннюю инъекцию бета-амилоидного пептида 25-35 (бета-амилоида) в дозе 2 мкг с каждой стороны, как описано в статье Harkany Т. et al., опубликованной в Behav Brain Res. 1998, 90 (2), p. 133-45 для вызывания болезни, релевантной болезни Альцгеймера у человека.

Начиная с 16-х суток после инъекций амилоида крысам 1 раз в течение 7 дней в дозе 5 мг/кг вводили внутрибрюшинно или наносили на слизистую полости рта композиции, приготовленные по примерам 1-4, а также имеющийся в продаже раствор холина альфосцерата для приема внутрь (8-9% масс). Контрольным крысам на слизистую полости рта наносили изотонический раствор натрия хлорида. На следующий день после завершения лечения у крыс в течение 2 последующих дней оценивали реакцию пассивного избегания. Для изучения рефлекса пассивного избегания использовали двухкамерный открытый аппарат, состоящий из освещенной (25×40×25 см) и темной (25×40×25 см) камер, соединенных с электризуемым сетчатым полом и подъемной дверью (8×8 см). В эксперименте по овладению информацией крысу помещали в освещенную камеру таким образом, что хвост был направлен к закрытой двери в течение 2 мин, для привыкания животного к аппарату. При открытой подъемной двери регистрировали время до вхождения крысы в темную камеру. Когда крыса полностью входила в темную камеру (все 4 конечности оказывались в темной камере), подъемную дверь закрывали и крыса получала электрический удар силой 0,8 мА в течение 3 с через сетчатый пол. После электрического удара крысу немедленно возвращали в обычную клетку. В эксперименте на проверку памяти, который проводили через 24 часа после эксперимента по овладению информацией, крысу помещали в освещенную камеру и в течение 180 с регистрировали латентный период ожидания перед вхождением крысы в темную камеру. Если в течение 180 с крыса не входила в темную камеру, латентный период считали равным 180 с. В табл. 5 показана средняя продолжительность латентного периода ± стандартная ошибка (n=10).

Таким образом, распыление в полости рта композиций, содержащих холина альфосцерат, значительно более эффективно по сравнению с внутрибрюшинным введением. У крыс, пролеченных с помощью распыляемых во рту композиций, было продемонстрировано значимое улучшение обучения и памяти по сравнению с контрольными крысами, тогда как у крыс, пролеченных внутрибрюшинно, такое улучшение было незначительным.

Фармацевтическая композиция для лечения нейродегенеративных заболеваний содержит холина альфосцерат в количестве 30-70 мас.%, по меньшей мере один растворитель, представляющий собой воду очищенную или воду с этиловым спиртом, и вспомогательные вещества. Фармацевтическая композиция холина альфосцерата выполнена в форме спрея для орального применения. Также описано лекарственное средство, включающее указанную композицию. Преимуществами новой лекарственной формы холина альфосцерата являются улучшенная биодоступность по сравнению с пероральными формами, стабильность при хранении и удобство применения, обусловленное компактным флаконом со спрей-дозатором. 2 н.п. ф-лы, 6 табл., 6 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения нейродегенеративных заболеваний, в форме спрея для орального применения, содержащая холина альфосцерат в количестве 30-70% мас., по меньшей мере один растворитель, представляющий собой воду очищенную или воду с этиловым спиртом, и вспомогательные вещества.

2. Лекарственное средство для лечения нейродегенеративных заболеваний, содержащее композицию по п.1, в форме спрея для орального применения.