СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ НЕУДОВЛЕТВОРИТЕЛЬНОГО РЕЗУЛЬТАТА ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА Российский патент 2025 года по МПК A61K31/565 A61K31/57 A61P17/02 A61P3/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, терапии, и может быть использовано для профилактики неудовлетворительного результата лечения синдрома диабетической стопы после хирургического вмешательства у женщин в постменопаузе.

Сахарный диабет (СД) является одной из самых распространенных эндокринных патологий, осложнения которой приводят к ранней инвалидизации и смертности пациентов. Прирост заболеваемости СД за последние 5 лет превысил 60%, одновременно растет и число его осложнений [1]. У каждого четвертого больного СД развивается синдром диабетической стопы (СДС) - кожные дефекты стоп, связанные с патологией периферической нервной системы и заболеванием артерий нижних конечностей (ЗАНК) [2]. Анатомические особенности строения стопы, микро - макроангиопатия и извращенный иммунный ответ приводят к молниеносному распространению инфекции у больных СД, что зачастую требует оперативного лечения, в том числе ампутаций нижних конечностей [3].

Остро стоит проблема заживления послеоперационных ран у больных с гнойно-некротическими формами СДС без клинически значимого ЗАНК. Известны патогенетические предпосылки для хронизации раневого процесса у этих пациентов. Выявлены факторы риска извращенного и/или замедленного заживления язв стоп при СД, однако абсолютно не изучена проблема именно в группе послеоперационных больных, на которую нельзя в полной мере проектировать результаты, полученные среди пациентов с СДС в целом [4]. Долго не заживающие открытые послеоперационные раны становятся воротами для рецидива инфекции, гнойно-некротических осложнений и ампутаций стоп у больных СД.

Таким образом, результатом лечения пациентов с СДС после хирургического вмешательства следует считать не только заживление послеоперационной раны, но и предотвращение рецидива гнойно-некротического процесса в дальнейшем.

Широко известна высокая смертность пациентов с СДС после всех видов ампутаций нижних конечностей, сравнимая со смертностью больных колоректальным раком и раком легкого [5]. Такую высокую летальность нельзя объяснить только распространенным атеросклерозом и механическими факторами, такими как увеличение нагрузки объемом на сердечно-сосудистую систему. Действительно, пятилетняя выживаемость больных с нейропатической формой СДС без распространенного атеросклероза после ампутаций на уровне стопы не многим превышает таковую у больных с нейроишемической формой после высоких ампутаций на уровне голени и бедра [5]. Высокую смертность больных с СДС связывают с прогрессированием других микрососудистых осложнений СД, а именно кардиоваскулярной нейропатии (КАН), а также появлением новых случаев ортостатической гипотензии (ОГ) [6].

Следовательно, неудовлетворительным результатом лечения СДС является:

хронизация заживления (отсутствие заживления) послеоперационных ран больных с гнойно-некротическими формами СДС,

рецидив гнойно-некротического процесса, повторные операции и ампутации на стопах в дальнейшем,

смерть пациентов в ближайшее время.

Первостепенной задачей ведения пациентов с СДС является профилактика неудовлетворительного результата лечения.

Особую группу пациентов составляют женщины с гнойно-некротическими формами СДС в постменопаузе. Возрастной дефицит эстрогенов несомненно вносит свой патогенетически обусловленный вклад в развитие и прогрессирование диабетической микро-макроангиопатии с формированием СДС. Имеются теоретические предпосылки для патогенетической профилактики и лечения СДС препаратами эстрогенов у данной категории пациенток. Однако этому вопросу посвящены лишь единичные разрозненные исследования [7].

Все выше сказанное делает чрезвычайно актуальным разработку профилактических мероприятий, направленных на предотвращение хронизации воспаления, рецидива гнойно-некротического процесса у пациентов, уже перенесших оперативное лечение по поводу СДС, а, значит, профилактических мероприятий неудовлетворительного результата лечения.

Задачей изобретения является разработка способа профилактики неудовлетворительного результата лечения пациенток в постменопаузе с СДС после хирургического лечения гнойно-некротических осложнений.

Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что в способе профилактики неудовлетворительного результата лечения синдрома диабетической стопы после хирургического вмешательства пациенткам в постменопаузе назначают применение менопаузальной гормональной терапии 17-β-эстрадиолом в дозе 1 мг в сутки в сочетании с дидрогестероном в дозе 5 мг в сутки.

Изобретение поясняется фиг.1, на которой представлен дизайн исследования, где ИТ - исследуемая терапия, МГТ - менопаузальная гормональная терапия, СДС - синдром диабетической стопы. На фиг.2 показан вид послеоперационной раны на 1 сутки хирургического лечения. На фиг.3 показано, что послеоперационная рана полностью зажила вторичным натяжением через 12 недель. На фиг.4 показаны выраженные деформации, отсутствие рецидива СДС на протяжении 10 лет после курса менопаузальной гормональной терапии. На фиг.5 показан вид послеоперационной раны на момент обращения пациента в стационар, на фиг. 6 показано, что послеоперационная рана полностью зажила вторичным натяжением через 12 недель. На фиг.7 показаны результаты рецидива синдрома диабетической стопы и, как следствие, повторных ампутаций, на протяжении 10 лет наблюдения на фоне прогрессирования кардиоваскулярной нейропатии.

Для этого выполнено интервенционное с группой сравнения, проспективное, двухкогортное, трехмоментное клиническое исследование. Дизайн исследования представлен на фиг. 1.

Критерии включения в исследование:

1. женский пол;

2. 45 - 65 лет;

3. постменопауза до 10 лет;

4. CД 2;

5. открытые послеоперационные раны стоп;

6. климактерический синдром.

Критерии исключения:

1.недиабетическая нейропатия;

2. ЗАНК;

3. HbA1c≥10%;

4. острые осложнения СД;

5. тяжелые хронические осложнения СД;

6. тяжелая сердечная недостаточность;

7. фибрилляция предсердий или наличие искусственного водителя сердечного ритма;

8. ХОБЛ, а также другие хронические заболевания в стадии декомпенсации;

9. наличие противопоказаний к МГТ.

Исследуемая терапия. Первая группа (28 больных) получала ежедневно 1 мг 17-β-эстрадиола в сочетании с 5 мг дидрогестерона перорально (менопаузальная гормональная терапия - МГТ), вторая группа (27 пациенток) МГТ не получала (группа сравнения). Период лечения составил 1 год с дальнейшим периодом наблюдения еще 1 год.

Основным оцениваемым критерием стал результат лечения СДС на протяжении 2-х лет наблюдения в 2-х группах пациенток в зависимости от получаемой исследуемой терапии (МГТ или без МГТ).

Прогнозируемый параметр (результат лечения) рассматривался как бинарная переменная (удовлетворительный результат/неудовлетворительный результат).

Неудовлетворительными результатами лечения СДС считались:

• случаи затяжного заживления послеоперационных ран (более 24 недель),

• рецидив гнойно-некротического процесса с повторными оперативными вмешательствами, в том числе ампутациями на уровне стоп на протяжении 2-х лет наблюдения.

Во всех остальных случаях (заживление послеоперационных ран до 24 недель, рецидивы язв стоп без гнойно-некротических осложнений и необходимости проводить хирургические вмешательства на протяжении 2-х лет) результат лечения расценивался как удовлетворительный.

После выделения больных в группы с удовлетворительным или неудовлетворительным результатом лечения, определено значение применения МГТ коротким курсом 1 год как предиктора исхода лечения СДС на протяжении 2-х лет.

Для оценки отношения шансов (ОШ) наличия прогнозируемых параметров (удовлетворительный результат/неудовлетворительный результат) в зависимости от выделенных предикторов (применение МГТ/без МГТ) применялся логистический регрессионный анализ.

Результат анализа показал, что риск неудовлетворительного результата лечения СДС (отношение шансов - ОШ) у женщин в постменопаузе на протяжении 2-х лет наблюдения напрямую зависел от приема МГТ. Среди женщин, не получающих МГТ, этот риск в 6,1 раза выше, чем среди пациенток, получавших эстрогены. Действительно, неудовлетворительный результат лечения в 1ой группе (группа МГТ) зарегистрирован у 1ой пациентки (1/24; 4,2%), а также у 5 пациенток из группы контроля (5/27;18,5%) (таблица 1).

Таблица 1. Отношение шансов неудовлетворительного результата лечения синдрома диабетической стопы на протяжении 2-х лет наблюдения среди женщин в постменопаузе

ОШ 95% ДИ р-значение Без МГТ/НР 6,1 0,61-59,87 0,02

ОШ - отношение шансов неудовлетворительного исхода у женщин, не получающих менопаузальную гормональную терапию (группа 2) по отношению к пациенткам, получающим менопаузальную гормональную терапию (группа 1), НР - неудовлетворительный результат

Результаты однофакторного линейного регрессионного анализа показали достоверную связь неудовлетворительного результата лечения СДС у женщин в постменопаузе с прогрессом КАН на протяжении 2-х летнего периода исследования, а также наличием случаев симптоматической/ и или бессимптомной ОГ (таблица 2).

Таблица 2. Факторы риска неудовлетворительного лечения синдрома диабетической стопы среди женщин в постменопаузе и их прогностическое значение

ОШ 95% ДИ р-значение Прогресс КАН/НР 8,3 1,21-56,07 0,02 ОГ /НР 7,2 1,09-49,07 0,00 без МГТ/НР 6,1 0,61-59,87 0,02

КАН - кардиоваскулярная автономная нейропатия, НР - неудовлетворительный результат лечения синдрома диабетической стопы, ОГ - ортостатическая гипотензия, МГТ - менопаузальная гормональная терапия, ОШ - отношение шансов

Применение МГТ даже коротким курсом на протяжении 1 года снижает риск прогресса КАН среди женщин в постменопаузе почти в 3 раза, наличия случаев симптоматической и/или бессимптомной ОГ через 2 года более чем в 9 раз, а неудовлетворительного результата лечения СДС в целом на протяжении 2-х лет более, чем в 6 раз (таблица 3).

Таблица 3. Влияние менопаузальной

гормональной терапии у женщин с синдромом диабетической

стопы в постменопаузе на основные и дополнительные оцениваемые критерии

ОШ 95% ДИ р-значение без МГТ/прогресс КАН 2,7 0,65-10,95 0,15 без МГТ/ОГ через 2 года 9,3 1,70-50,97 0,00 без МГТ/НР 6,1 0,61-59,87 0,02

КАН - кардиоваскулярная автономная нейропатия, НР - неудовлетворительный результат лечения синдрома диабетической стопы, ОГ - случаи симптоматической и/или бессимптомной ортостатической гипотензии, МГТ - менопаузальная гормональная терапия, ОШ - отношение шансов

Таким образом, среди женщин в постменопаузе с СДС прогресс случаев КАН составляет 13 на 100 пациенток в год, а прирост новых случаев ОГ - 3,7 на 100 пациенток в год. Однако среди женщин, получивших МГТ коротким курсом только на протяжении 1 года, подобный прогресс случаев КАН составляет уже 8,3 на 100 больных в год, а вместо прироста ОГ наблюдается наоборот, регресс симптоматической/бессимптомной ОГ у 16,7 из 100 пациенток в год.

Применение менопаузальной гормональной терапии 17-β-эстрадиолом в дозе 1 мг в сутки в сочетании с дидрогестероном в дозе 5 мг в сутки у женщин с синдромом диабетической стопы после хирургического лечения в постменопаузе даже коротким курсом на протяжении одного года позволяет добиться снижения риска неудовлетворительного отдаленного результата лечения синдрома диабетической стопы в 6,1 раз, а также прогрессирования кардиоваскулярной автономной нейропатии в 2,7 раз, ортостатической гипотензии в 9,3 раза.

Сущность заявленного способа поясняется следующими клиническими примерами:

Пример 1

Пациентка В.Д. 64 лет, поступила в хирургический стационар с жалобами на болезненность, отечность в области раны правой стопы, онемение, жжение, покалывание в стопах.

При осмотре правая стопа отечна, теплая на ощупь. Пульсация на артериях стоп удовлетворительного наполнения и напряжения с обеих сторон. В области I плюсне-фалангового сустава правой стопы имеется инфицированная рана 1,8 х 1,8 см, глубиной до 2,0 см, в дне раны пальпируется кость. Отек, гиперемия - 2,5 см. Отделяемое гнойно-геморрагическое. По классификации WIFI: W3I0FI2.

На рентгенограмме правой стопы: деструкция головки I плюсневой кости, подвывих основания фаланги. Узурация головки II плюсневой кости.

На основании данных анамнеза, результатов лабораторно-инструментального обследования выставлен диагноз:

Сахарный диабет 2 типа, на инсулинотерапии, целевой уровень гликированного гемоглобина менее 7,5%.

Диабетическая полинейропатия нижних конечностей.

Синдром диабетической стопы, нейропатическая форма, инфицированная рана I плюсне-фалангового сустава правой стопы, септический артрит, остеомиелит I плюсневой кости. По классификации WIFI: W3I0FI2.

Диабетическая нефропатия, ХБП С1 А2

Сопутствующие заболевания:

Гипертоническая болезнь II стадии, риск ССО-4. ЦВБ. Атеросклероз коронарных и церебральных артерий. Атеросклеротический кардиосклероз. Дислипидемия, гиперхолестеринемия. Ожирение III ст. Хронический пиелонефрит, вне обострения.

В стационаре выполнена органосохраняющая операция: резекция I плюсне-фалангового сустава справа.

Послеоперационная рана полностью зажила вторичным натяжением в течении 12 недель (фиг. 2, 3).

В ходе комплексного обследования пациентки были выполнены кардиоваскулярные тесты (суммарный балл 3,5), диагностирована тяжелая КАН (ОГ есть (падение САД в ортостазе 31 мм рт ст)).

После исключения противопоказания у МГТ, пациентки назначена терапия 1 мг 17-β-эстрадиола в сочетании с 5 мг дидрогестерона ежедневно на протяжении 1 года. Спустя 1 год лечения и 1 год наблюдения (всего 2 года) повторно выполнен обследование, результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4. Изменение результатов кардиоваскулярных тестов на фоне применения менопаузальной гормональной терапии

параметр исходно на фоне МГТ норма падение САД, мм рт ст 31 2 ≤ 10 ИВ, у.ед. 1,23 1,2 ≥1,41 Hangrip, мм рт ст 7 8 ≥ 15 Холодовая вазоконстрикция, % 18 26 ≥ 36 Суммарный балл КВТ 3,5 2 < 2 Регресс КАН, балл 1,5 ОГ да нет нет

САД - систолическое артериальное давление, ИВ - индекс Вальсальвы, КВТ - кардиоваскулярные тесты, КАН - кардиоваскулярная нейропатия, ОГ - ортостатическая гипотензия, МГТ - менопаузальная гормональная терапия

Таким образом, на фоне МГТ в течение 1 года наблюдался регресс КАН, нормализация реакции САД на пробу с ортостазом. Через год наблюдения случаев рецидива СДС не зарегистрировано.

В дальнейшем пациентка получала лечение СД и сопутствующих заболеваний по месту жительства, была осмотрена спустя 10 лет (фиг. 4).

Пример 2

Пациент А.В. 42 года, поступил в хирургический стационар с жалобами на болезненность, отечность в области раны левой стопы, онемение, жжение, покалывание в стопах. В анамнезе 3 месяца назад ампутация I пальца левой стопы с резекцией головки плюсневой стопы по поводу гнойно-некротического осложнения СДС.

При осмотре левая стопа отечна, теплая на ощупь. Пульсация на артериях стоп удовлетворительного наполнения и напряжения с обеих сторон. I палец левой стопы отсутствует. По медиальной поверхности стопы послеоперационная инфицированная рана 3,0 х 1,8 см, глубиной до 2,0 см, в дне раны пальпируется кость. Отек, гиперемия - более 2см. Отделяемое гнойно-геморрагическое. По классификации WIFI: W3I0FI2.

На рентгенограмме левой стопы: деструкция головки II плюсневой кости, подвывих основания фаланги.

На основании данных анамнеза, результатов лабораторно-инструментального обследования выставлен диагноз:

Сахарный диабет 2 типа, на инсулинотерапии, целевой уровень гликированного гемоглобина менее 6,5%

Диабетическая полинейропатия нижних конечностей.

Синдром диабетической стопы, нейропатическая форма, инфицированная рана послеоперационная рана медиальной поверхности левой стопы, септический артрит, остеомиелит головки II плюсневой кости. По классификации WIFI: W3I0FI2.

Сопутствующие заболевания:

Гипертоническая болезнь II стадии, риск ССО-4. ЦВБ.

В стационаре выбрана тактика консервативного лечения хронического остеомиелита. Рана полностью закрылась вторичным натяжением в течение 12 недель (фиг. 5, 6).

В ходе комплексного обследования пациенту были выполнены КВТ (суммарный балл 1,5), диагностирована функциональная (ранняя) КАН (ОГ нет (падение САД в ортостазе 8 мм рт ст)). Контроль КВТ проведен спустя 2 года, результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5. Изменение результатов кардиоваскулярных тестов в течение 2-х лет наблюдения

параметр исходно через 2 года норма падение САД, мм рт ст 8 31 ≤ 10 ИВ, у.ед. 1,48 1,63 ≥1,41 Hangrip, мм рт ст 1 1 ≥ 15 Холодовая вазоконстрикция, % 24 0 ≥ 36 Суммарный балл КВТ 1,5 3 < 2 Прогресс КАН, балл 1,5 ОГ нет да нет

САД - систолическое артериальное давление, ИВ - индекс Вальсальвы, КВТ - кардиоваскулярные тесты, КАН - кардиоваскулярная нейропатия, ОГ - ортостатическая гипотензия

В дальнейшем пациент получала лечение СД и сопутствующих заболеваний по месту жительства, была осмотрен спустя 10 лет (фиг. 7).

Список литературы

1. Дедов И.И. и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021/Сахарный диабет. 2021; 24 (3): 204-221 https://doi.org/10.14341/DM12759

2. Галстян Г. Р., Викулова О. К., Исаков М. А. и др. Эпидемиология синдрома диабетической стопы и ампутаций нижних конечностей в Российской Федерации по данным федерального регистра больных сахарным диабетом (2013-2016 гг.)/Сахарный диабет. 2018; 21(3): 170-177 doi: 10.14341/DM9688

3. Бенсман В. М., Барышев А. Г., Пятаков С. Н. и др. Пути снижения частоты высоких ампутаций, постампутационных осложнений и летальности при синдроме диабетической стопы/Раны и раневые инфекции. Журнал им. проф. Б. М. Костючёнка. 2021; 8(1): 12-23 DOI: 10.25199/2408-9613-2021-8-1-12-23

4. Ворохобина Н.В., Зеленина Т. А., Петрова Т. М. Влияние метода оперативного лечения больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы на частоту рецидивирования, риск повторных ампутаций и выживаемость // Инфекции в хирургии. - Москва, 2009. - Т 7, № 4. - С. 39-44.

5. Fortington L.V., Geertzen J.H.B., Netten J.J. Short and Long Term Mortality Rates after a Lower Limb Amputation. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2013; 46(1): 124-133.

6. Schreuder SM, Nieuwdorp M, Koelemay MJW, Bipat S, Reekers JA. Testing the sympathetic nervous system of the foot has a high predictive value for early amputation in patients with diabetes with a neuroischemic ulcer. BMJ Open Diabetes Res Care. 2018; 6(1): e000592. Published 2018 Nov 21. https://doi:10.1136/bmjdrc-2018-000592

7. Шляхто Е.В., Сухих Г.Т., Серов В.Н. и др. Российские критерии приемлемости назначения менопаузальной гормональной терапии пациенткам с сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями. Согласительный документ Российского Кардиологического Общества, Российского Общества Акушеров-Гинекологов, Российской Ассоциации Эндокринологов, Евразийской Ассоциации Терапевтов, Ассоциации Флебологов России. Кардиология. 2023;63(10):9-28.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, терапии, и может быть использовано для профилактики неудовлетворительного отдаленного результата лечения синдрома диабетической стопы после хирургического вмешательства, отличающийся тем, что пациентки в постменопаузе принимают менопаузальную гормональную терапию 17-β-эстрадиолом в дозе 1 мг в сутки в сочетании с дидрогестероном в дозе 5 мг в сутки после хирургического лечения ежедневно на протяжении 1 года. Изобретение обеспечивает профилактику неудовлетворительного после хирургического вмешательства отдаленного результата лечения гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы. 7 ил., 5 табл., 2 пр.

Способ профилактики неудовлетворительного отдаленного результата лечения синдрома диабетической стопы после хирургического вмешательства, отличающийся тем, что пациентки в постменопаузе принимают менопаузальную гормональную терапию 17-β-эстрадиолом в дозе 1 мг в сутки в сочетании с дидрогестероном в дозе 5 мг в сутки после хирургического лечения ежедневно на протяжении 1 года.