Микроэмульсионная лекарственная форма для перорального введения Российский патент 2025 года по МПК A61K9/107 A61K31/498 A61K47/10 A61K47/12 A61K47/20 A61K47/26 A61K47/44 A61P25/00 

Настоящее изобретение относится к фармацевтической области и конкретно к способу получения микроэмульсионных лекарственных форм и их использованию в качестве систем носителей для липофильных веществ при пероральном введении.

Фармацевтически активные вещества, используемые для терапевтического применения, обычно плохо растворяются и нестабильны в водных растворах. В связи с этим их всасывание ограничено из среды кишечника, что снижает биодоступность и для достижения необходимого терапевтического эффекта требуются очень высокие дозы, которые могут приводить к побочным явлениям.

Основной процесс всасывания липофильных лекарственных средств происходит благодаря солюбилизации поверхностно-активными веществами, поступающими из желчи, такими как желчные кислоты, фосфолипиды и холестерин. Под их действием происходит естественная эмульсификация за счет образования смешанных мицелл субмикронного размера, в которых липофильная молекула растворяется и достигает абсорбирующей мембраны энтероцита. Солюбилизация липофильной молекулы происходит в основном в верхней части желудочно-кишечного тракта, поэтому всасывание таких молекул обычно происходит из тонкого кишечника. Однако процесс естественного образования эмульсий недостаточно эффективен без масляных компонентов, а образующиеся эмульсии нестабильны и имеют большой размер глобул. Рассматриваемое нами лекарственное средство - 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксим является перспективным ингибитором JNK и NO-донатором и на этапе доклинических исследований in vivo показал эффективность в качестве нейропротекторного средства для лечения ишемии головного мозга и реперфузионного повреждения. Однако на этапе оценки фармакокинетических параметров была выявлена его низкая биодоступность после внутрижелудочного введения в 1% крахмальной суспензии, что связано с ограниченным растворением в воде.

Одним из эффективных способов увеличения абсорбции липофильных соединений в ЖКТ является использование микроэмульсионных лекарственных форм, что позволяет обеспечить защиту активного компонента от внешних условий и контролируемое высвобождение исследуемых соединений.

Известны различные составы микроэмульсионных лекарственных форм с целью повышения биодоступности липофильных лекарственных средств. Так в патенте РФ 2632441 С2 описан способ применения микроэмульсионной композиции на основе лекарственного средства - рацекадотрила, содержащей полиоксил 35 касторовое масло в комбинации с глицерилмоно-/дикаприлатом в качестве поверхностно-активного вещества, триглицериды каприловой/каприновой кислот в соотношении 70:30 в качестве липидной фазы и воду.

Известен способ применения водорастворимой безмасляной самонаноэмульгирующейся системы доставки лекарств (патент РФ 2765946 С1), включающий в качестве эмульгатора - гидрогенизированное касторовое масло; со-растворителя - полиэтиленгликоль ПЭГ-400; стабилизатора - антиоксидант; и регулятора рН - аскорбиновую кислоту. Недостатком способа является нагрев смеси при приготовлении до 200°С и охлаждение до комнатной температуры перед введением водной фазы.

Известен способ офтальмологического применения микроэмульсии «масло в воде» (патент РФ 2787998 С1), содержащей в качестве масляной фазы растительные или животные масла, полученные из соевого, кукурузного, кокосового, касторового, миндального, кунжутного, макового, льняного, арахисового, хлопкового, оливкового, подсолнечного масла, рыбьего жира, масла авокадо, масла бабассу, масла бораго, масла рожкового дерева, масла ореха кешью, масла виноградных косточек, масла отрубей риса посевного, масла семян конопли, масла жожоба, масла грецкого ореха, масла зародышей пшеницы, масла семян черной смородины, масел с содержанием ПНЖК более 10%. Также возможно использование минеральных масел синтетического происхождения, выбранных из сложных эфиров жирных кислот и триглицеридов со средней и длинной цепью. В качестве ПАВ предлагается использование неионогенных веществ из ряда Pluronic®, Cremophor®, Kolliphor®, полисорбатов (Tween™), лаурилдиметиламиноксида, полиэтоксилированного спирта, полиоксиллаурилового эфира, Brij®, полиоксиэтилированного касторового масла, лецитина, полоксамеров, полиэтиленгликоля, глицериновых эфиров жирных кислот. В некоторых вариантах в качестве ПАВ были использованы этоксилаты гидрогенизированного касторового масла. Со-ПАВ представлен в виде глицерина и/или пропиленгликоля.

Для фармацевтически активного ингредиента (11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксим) не известны лекарственные формы на основе микроэмульсий. Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является состав лекарственной формы на основе микроэмульсии для лекарственного средства - ибупрофена. В публикации (X. You, Q. Xing, J. Tuo et al. (2014) Optimizing surfactant content to improve oral bioavailability of ibuprofen in microemulsions: just enough or more than enough? International Journal of Pharmaceutics, 471(1-2), 276-284) предложен состав, включающий Maisine™ 35-1 (длинноцепочечные моно-, ди- и триглицериды) в качестве масляной фазы, смесь ПАВ/со-ПАВ - Твин 80-Cremophor EL (гидрогенизированное касторовое масло)-ПЭГ 400 (1:1:2, по массе) и воду.

Предлагаемое изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к фармацевтическим композициям на основе микроэмульсий «масло в воде». Активным ингредиентом в заявляемых композициях является 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксим, проявляющий нейропротекторную активность на модели фокальной ишемии/реперфузии головного мозга у крыс.

Известно, что 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксим обладает низкой растворимостью в воде, что оказывает влияние на его низкую абсорбцию после перорального введения в крахмальной суспензии. Для повышения биодоступности в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции на основе микроэмульсий «масло в воде».

Целью настоящего изобретения является повышение биодоступности 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксима и обеспечение стабильности композиции при хранении.

Поставленная цель достигается путем создания фармацевтических композиций на основе микроэмульсий «масло в воде», содержащих помимо активного ингредиента, липидные компоненты, поверхностно-активные вещества и со-растворитель.

Ключевым преимуществом данного изобретения является повышение биодоступности 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксима при пероральном введении крысам в 3,9 раз относительно крахмальной суспензии. Кроме того, предложенная композиция характеризуется термодинамической и кинетической стабильностью микроэмульсионных систем с течением времени (при хранении в течение 1 месяца при 37°С, а также при комнатной температуре).

Примеры фармацевтических лекарственных композиций, содержащих 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксим приводятся впервые и отличаются от композиций, описанных в публикации (You, X., Xing, Q., Tuo, J., Song, W., Zeng, Y., & Ни, H. (2014) Optimizing surfactant content to improve oral bioavailability of ibuprofen in microemulsions: just enough or more than enough? International Journal of Pharmaceutics, 471(1-2), 276-284), которые можно принять за прототип.

Фармацевтическая композиция согласно предлагаемому изобретению может быть приготовлена для перорального введения в виде микроэмульсионной дисперсии.

Пример 1

В фармацевтической композиции для перорального применения содержание компонентов микроэмульсионной системы указано по массе и в массовых долях.

Таблица 1. Содержание компонентов микроэмульсионной системы по массе и в массовых долях

Пример 2

В фармацевтической композиции для перорального применения содержание компонентов микроэмульсионной системы указано по массе и в массовых долях.

Таблица 2. Содержание компонентов микроэмульсионной системы по массе и в массовых долях

Процедура

Вещество 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксим следует растворить в диметилсульфоксиде. Затем следует добавить жирные кислоты, полученные из подсолнечного или оливкового масла, смесь ПАВ/со-ПАВ и воды, перемешать до получения прозрачного раствора.

Согласно настоящему изобретению активный ингредиент - 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксим, может присутствовать в микроэмульсионной форме для перорального применения в диапазоне концентраций от 0,12% до 0,25% масс./масс. в композиции, что соответствует от 5 мг до 10 мг вещества, инкапсулированного в 4 г фармацевтической композиции.

Используемые жирные кислоты подсолнечного/оливкового масел в составе композиции должны соответствовать ГОСТ 30623-98 по фракционному составу метиловых эфиров жирных кислот. Примерный состав жирных кислот подсолнечного и оливкового масел, используемых в настоящем изобретении, представлен в таблице 3.

Таблица 3. Состав жирных кислот в маслах

Фармацевтические микроэмульсионные композиции продемонстрировали стабильность в условиях длительного хранении как при 37°С, так и при комнатной температуре, без существенных изменений параметров.

Изобретение относится к химии и фармацевтике, а именно к фармацевтической композиции для перорального введения в форме микроэмульсии «масло в воде», которая содержит: от 0,005 до 0,01 г 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксима в качестве активного ингредиента; 0,09 г масляной фазы, состоящей из жирных кислот подсолнечного масла или жирных кислот оливкового масла; 0,09 г диметилсульфоксида в качестве дополнительного солюбилизатора; 1,02 г смеси ПАВ/со-ПАВ, представляющей собой смесь твин 80/гидрогенизированное касторовое масло/полиэтиленгликоль-400 в массовом соотношении 1:1:1; 2,80 г воды. Изобретение обеспечивает повышение биодоступности 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксима, а также стабильность композиции при хранении. 3 табл., 2 пр.

Фармацевтическая композиция для перорального введения в форме микроэмульсии «масло в воде», отличающаяся тем, что содержит от 0,005 до 0,01 г 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксима в качестве активного ингредиента; 0,09 г масляной фазы, состоящей из жирных кислот подсолнечного масла или жирных кислот оливкового масла; 0,09 г диметилсульфоксида в качестве дополнительного солюбилизатора; 1,02 г смеси ПАВ/со-ПАВ, представляющей собой смесь твин 80/гидрогенизированное касторовое масло/полиэтиленгликоль-400 в массовом соотношении 1:1:1; 2,80 г воды.