5-Гидрокси-5-(2-оксо-2-фенилэтил)имидазолидин-2,4-дион в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культур S. aureus и E. coli и противогрибковой активностью в отношении культуры C. albicans и способ его синтеза Российский патент 2025 года по МПК A61K31/4166 A01N43/54 A01P15/00 C07D233/22 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к структуре, противомикробной и противогрибковой активности и способу получения новых индивидуальных соединений класса 1,3-диазолов содержащих оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известен способ синтеза структурных аналогов заявленного соединения - 5-(2-арил-2-оксоэтилиден)имидазолидин-2,4-дионов, являющихся продуктами взаимодействия 5-арилфуран-2,3-дионов с мочевиной (Andreichikov Yu. S., Nekrasov D. D., Rudenko M. A., Nalimova Yu. A. Reaction of 5-aryl-2,3-dihydrofuran-2,3-diones with N-substituted ureas and their thio and seleno analogs. Chem. Heterocycl. Compd.1988, 10, 1411-1413), образующихся по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получить 5-гидрокси-5-(2-оксо-2-фенилэтил)имидазолидин-2,4-дион с высокой биологической активностью.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе (5-гидрокси-5-(2-оксо-2-фенилэтил)имидазолидин-2,4-дионов и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 5-фенилфуран-2,3-диона с мочевиной в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 83-84°С, а в качестве растворителей используют дихлорэтан и ДМСО.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 5-(2-арил-2-оксоэтилиден)имидазолидин-2,4-дионы, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 5-гидрокси-5-(2-оксо-2-фенилэтил)имидазолидин-2,4-дион (4).

К раствору 0.006 моль 5-фенилфуран-2,3-диона (3) в 10 мл дихлорэтана добавляли раствор 0.007 моль мочевины в 1 мл ДМСО, кипятили 5 минут, охлаждали, перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 65%, т.пл. 191-193°С. Соединение (4) C₁₁H₁₀N₂O₄.

Найдено, %: С 56.33; Н 4.43; N 11.98

Вычислено, %: С 56.41; Н 4.30; N 11.96.

Соединение (4) - светло-желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, этилацетате, ацетонитриле, спиртах, труднорастворимое в хлороформе, толуоле и ароматических углеводородах, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (4), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний двух NH групп в виде узких пиков при 3484 и 3335 см^-1, валентные колебания группы ОН при 3147 см^-1 и двух карбонитов имидазолидиндионового цикла при 1780 см^-1 и при 1715 см^-1, а так же ароильной карбонильной группы при 1621 см^-1.

В спектре ЯМР ^!Н соединения (4), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов пяти протонов ароматического кольца, присутствуют два дублета протонов метиленовой группы при 3.49 м.д. и 3.69 м.д., синглет протона группы ОН при 6.65 м.д., синглеты протонов NH групп при 8.12 м.д. и 10.55 м.д.

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (4) на наличие противомикробной активности.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСМ) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10⁵ клеток/мл.

Противомикробные свойства химического вещества изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 25923), Escherichia coli (АТСС 25922), Candida albicans (РКПГY 1353/1277), полученных в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°С. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА. Максимально испытанная концентрация соединений соответствовала 1000,0 мкг/мл. Противомикробную (ингибирующую, бактерицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации.

Анализ полученных данных показал:

соединение 4 обладает ингибирующим действием в отношении культур S. aureus, Е. coli и С.albicans в концентрации 1000 мкг/мл для каждого из перечисленных;

Предлагаемое вещество 5-гидрокси-5-(2-оксо-2-фенилэтил)имидазолидин-2,4-дион (4) обладает фармакологической активностью, а именно противомикробной активностью в отношении культур S. aureus, Е. coli и противогрибковой активностью в отношении культуры С.albicans, и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, а именно - к способу получения новых индивидуальных соединений класса 1,3-диазолов, содержащих оксогруппы. Способ получения 5-гидрокси-5-(2-оксо-2-фенилэтил)имидазолидин-2,4-диона общей формулы

включает взаимодействие 5-фенилфуран-2,3-дион с мочевиной в среде растворителя и кипячении при 83-84 °С с последующим выделением целевого продукта, при этом в качестве растворителя используют безводные дихлорэтан или диметилсульфоксид и продолжительность кипячения составляет 5 мин. 5-гидрокси-5-(2-оксо-2-фенилэтил)имидазолидин-2,4-дион применяют в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культур Staphylococcus aureus, Escherichia coli и противогрибковой активностью в отношении культуры Candida albicans. Новое соединение 5-гидрокси-5-(2-оксо-2-фенилэтил)имидазолидин-2,4-дион обладает высокой биологической активностью и подходит для использования в фармакологии. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

1. Способ получения 5-гидрокси-5-(2-оксо-2-фенилэтил)имидазолидин-2,4-диона общей формулы

,

характеризующийся тем, что 5-фенилфуран-2,3-дион подвергают взаимодействию с мочевиной в среде растворителя и кипячении при 83-84 °С с последующим выделением целевого продукта, при этом в качестве растворителя используют безводные дихлорэтан или диметилсульфоксид и продолжительность кипячения составляет 5 мин.

2. Применение 5-гидрокси-5-(2-оксо-2-фенилэтил)имидазолидин-2,4-диона

в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культур Staphylococcus aureus, Escherichia coli и противогрибковой активностью в отношении культуры Candida albicans.