Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса пиримидинкарбоновых кислот в качестве средств, обладающих противомикробной и противогрибковой активностями, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Заявленное соединение 2-гидрокси-6-фенилпиримидин-4-карбоновая кислота и способ его синтеза известны из уровня техники. Заявленное соединение является продуктом взаимодействия 2,4-диоксо-4-фенилбутановой кислоты с мочевиной (Paz. С., Peter. М.G., Schmidt. В. Synthesis and AChE inhibiting activity of 2, 4 substituted 6-phenyl pyrimidines. J. Chil. Chem. Soc., 2012, 57(3), 1292-1294. doi:10.4067/s0717-97072012000300020), образующимся по следующей схеме:
Противомикробная и противогрибковая активности 2-гидрокси-6-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты ранее не были исследованы.
Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противомикробной и противогрибковой активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача решается тем, что соединение 2-гидрокси-6-фенилпиримидин-4-карбоновая кислота проявляет высокую противомикробную активность в концентрации 500-1000 мкг/мл в отношении культур S. aureus, E. coli и противогрибковой активностью в отношении культуры С. albicans в концентрации 1000 мкг/мл.
Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия 2,4-диоксо-4-фенилбутановой кислоты с мочевиной с последующим выделением целевого продукта по следующей схеме:
Процесс ведут при температуре 137-138°С, без растворителя.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 2-Гидрокси-6-фенилпиримидин-4-карбоновая кислота (2).
Смесь 0.104 моль 2,4-диоксо-4-фенилбутановой кислоты и 0.125 моль мочевины сплавляли при температуре 137-138°С 2 ч, охлаждали, перекристаллизовывали из уксусной кислоты. Выход 82%, т.пл. 204-206°С. Соединение (2) C11H8N2O3.
Найдено, %: С 61.02; Н 3.87; N 12.99
Вычислено, %: С 61.11; Н 3.73; N 12.96.
Соединение (2) - светло-желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, этилацетате, ацетонитриле, спиртах, труднорастворимое в хлороформе, толуоле и ароматических углеводородах, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (2), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной и карбоксильных групп ОН в виде широкой полосы при 3109 см-1 и карбонила карбоксильной группы при 1738 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (2), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует уширенный синглет протона енольной группы С2ОН при 11.04 м.д и уширенный синглет протона карбоксильной группы при 11.63 м.д.
Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (2) на наличие противомикробной активности.
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСМ) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл.
Противомикробные свойства химического вещества изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 25923), Escherichia coli (АТСС 25922), Candida albicans (РКПГY 1353/1277), полученных в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°С. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА. Максимально испытанная концентрация соединений соответствовала 1000,0 мкг/мл. Противомикробную (ингибирующую, бактерицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации.
Анализ полученных данных показал:
• соединение 2 обладает ингибирующим действием в отношении культур S. aureus в концентрации 500 мкг/мл, Е. coli в концентрации 1000,0 мкг/мл и С. albicans в концентрации 1000,0 мкг/мл;
Предлагаемое вещество 2-гидрокси-6-фенилпиримидин-4-карбоновая кислота (2) обладает фармакологической активностью, а именно противомикробной активностью в отношении культур S. aureus, Е. coli и противогрибковой активностью в отношении культуры С. albicans, и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.
Изобретение относится к области медицины и фармакологии и раскрывается применение 2-гидрокси-6-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты формулы (I) в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культур S. aureus, Е. coli и противогрибковой активностью в отношении культуры С. albicans. Изобретение обеспечивает эффективное противомикробное действие в отношении S. aureus, Е. coli и С. аlbicans. 1 табл., 2 пр.
Применение 2-гидрокси-6-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты формулы
в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культур S. aureus, E. coli и противогрибковой активностью в отношении культуры C. albicans.
