Гипертермическая электротерапия (онкотермия) при комбинированном и комплексном лечении глиом высокой степени злокачественности Российский патент 2019 года по МПК A61N5/10 A61B18/18 A61K9/22 A61P35/00 

Предлагаемое изобретение относится к клинической медицине, а именно к адьювантному использованию гипертермической электротерапии в сочетании с дистанционной традиционной конформной фракционированной радиотерапией на фоне применении Темозоломида при глиомах головного мозга (Grade III-IV) и может быть использовано в специализированном лечебном учреждении нейроонкологического профиля, оснащенного необходимым медицинским оборудованием.

На сегодняшний день как первичные, так и вторичные злокачественные опухоли головного мозга представляют собой значительную проблему для общественного здравоохранения. За последние годы отмечено увеличение заболеваемости первичными опухолями головного мозга и интракраниальными метастазами. В России число больных с впервые установленным диагнозом злокачественная опухоль головного мозга и других отделов нервной системы в 2004 г.составило 5568, а в 2014 г. - 8107, при этом динамика заболеваемости на 100000 населения с 3,90 в 2004 г.возросла до 5,55 в 2014 г. (данные распределение по рейтингу среднегодового темпа прироста). А общий прирост заболеваемости за 10 лет (2004-2014 г.г.) составил 44,64%. [1, 2].

В настоящее время для нейроонкологических больных радиохимиотерапия является одним из важнейших методов специального лечения, главным образом, злокачественных опухолей головного и спинного мозга. При этом, наблюдается явная тенденция к увеличению числа высокотехнологичных методов проведения конформного облучения с использованием компьютерных систем 3-4D дозиметрического планирования и применением модулированной по интенсивности радиотерапия (IMRT) как в статическом, так и в динамическом режимах, а также стереотаксической радиотерапии и радиохирургии. Данные радиотерапевтические технологии реализуются как на радионуклидных аппаратах для дистанционного и контактного облучения, так и на современных высокотехнологичных радиотерапевтических ускорительных комплексах. При этом, для оказания радиосенсибилизирующего действия радиотерапии одновременно с облучением проводиться химиотерапия, принимается Темозоломид за 30-40 мин до сеанса радиотерапии.

Для большинства злокачественных опухолей головного мозга радиохимиотерапия повышает выживаемость больных, однако, вместе с тем, именно снижение числа побочных эффектов при ее реализации становится одним из наиболее важных факторов у данной категории нейроонкологических больных.

В последнее время негативным последствиям проводимого радиотерапевтического лечения больных высокозлокачественными опухолями головного мозга, касающегося его влияния на нейрокогнитивные функции и качество жизни пациентов, уделяется весьма большое значение в плане наиболее возможного снижения их числа и степени выраженности.

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день, благодаря усовершенствованиям технологий высокотехнологичного конформного радиотерапевтического лечения нейроонкологических больных, возможна модификация персональных планов лечения для каждого пациента отдельно с выборочным сохранением структур головного мозга, воздействие на которых ионизирующего излучения может способствовать снижению качества жизни и развития нейрокогнитивных расстройств. Для достижения этой цели направлено проведение адьювантного курса конформной дистанционной радиотерапии в сочетании с медицинской гипертермической электротерапией на фоне применения темозоломида.

Медицинская гипертермическая электротерапия построена на известном феномене дефектности опухолевого кровотока, в результате чего при повышении температуры свыше 43°С кровоток в опухолевой ткани резко снижается на фоне температурозависимого повышения метаболизма. В результате гипоксии развивается ацидоз и энергодефицит, вследствие чего опухолевая клетка должна погибать.

В принципе технология гипертермической электротерапии является дальнейшим развитием радиочастотной гипертермической технологии, призванным преодолеть ограничения классической гипертермии. Хотя электротерапия формально относится к гипертермическим технологиям, она кардинально отличается от классической гипертермии. Прежде всего, основным действующим фактором гипертермической электротерапии является модулированное электрическое поле, а собственно гипертермия отвечает лишь за 25-30% общей эффективности.

Температура в электротерапии не является целью, и рассматривается только как пусковой фактор электрических мембранотропных процессов. В результате гипертермическая электротерапия проявляет высокую эффективность даже при нормальных температурах (38°С). Отсутствие необходимости в высокой мощности и температуре сообщает электротерапии уникальную безопасность и позволяет обойтись без инвазивной термометрии, что имеет следствием удобство и простоту в применении. При этом эффективность гипертермической электротерапии превосходит эффективность классической гипертермии даже в единственном режиме, в котором их можно сравнивать - в режиме химио- и радиомодификации, в том числе при проведении курса дистанционной радиохимиотерапией пациентов с верифицированными глиомами высокой степени злокачественности.

Гипертермическая электротерапия воздействует на опухоль пациента модулированным высокочастотным (13,56 МГц) электрическим полем низкой мощности, передаваемым в тело пациента посредством емкостного сопряжения через функционально асимметричные электроды. Специфической особенностью гипертермической электротерапии является избирательное воздействия на опухолевые ткани одновременно с радиотерапией при минимальном воздействии на здоровые органы и ткани. Феномен автофокусировки электрического поля в ткани опухоли характерен для емкостного сопряжения вообще ввиду известной способности электрического поля концентрироваться в участках с наибольшей электропроводностью, вследствие чего ткань опухоли нагревается эффективнее, чем окружающие здоровые ткани, но электрическая избирательность отвечает только за незначительную часть общей селективности гипертермической электротерапии: основную роль в избирательности электротерапии специальная модуляция, которая, по принципу биорезонанса, усиливает поглощение энергии злокачественными тканями и снижает ее поглощение здоровыми, а комплексное воздействие с ионизирующим излучением и химиотерапией, приводит к максимальному уровню гибели опухолевых клеток.

Опухоли головного мозга составляют относительно небольшую долю в клинической онкологии (около 1,5%), но их значение, с учетом социальной составляющей этого заболевания, гораздо выше. Хотя средняя 5-летняя выживаемость при опухолях головного мозга относительно высока (около 33%), выживаемость при их наиболее агрессивной злокачественной форме - мультиформной глиобластоме - не превышает 5%.

Лечение злокачественных опухолей является одним из основных направлений клинического применения гипертермической электротерапии, при котором она демонстрирует очевидное превосходство над другими гипертермическими методами, а, в ряде случаев, является единственным возможно применимым методом специального лечения. Специфика ткани головного мозга не позволяет использование высоких температур, в связи с чем обычные гипертермические методы, основанные исключительно на термическом факторе, и требующие для обеспечения эффекта создания температуры не ниже 42°С, имеют в данной клинической ситуации ограниченную применимость. Возможности контроля температуры в головном мозге также крайне ограничены и при этом существует опасность осложнений, связанных с перегревом здоровых тканей мозга.

Высокая эффективность и безопасность применения гипертермической электротерапии при опухолях головного мозга обусловлена в первую очередь получением значимого эффекта при крайне низких мощностях (40-80 Вт) без существенного нагрева ткани мозга. Фактором огромной важности является то, что эффективное применение гипертермической электротерапии и современной высокотехнологичной конформной дистанционной радиохимиотерапией не влияет на критические чувствительные органы и образования головы и шеи, при адекватном изодозном распределении объема облучения. Наряду со способностью разрушать опухолевые клетки, общим эффектом сочетанного воздействия при лечении первичных опухолей головного мозга является повышение качества жизни пациентов.

Простота применения, безопасность и эффективность делает гипертермическую электротерапию в сочетании с радиохимиотерапией "комплементарным методом выбора" специального лечения при злокачественных опухолях головного мозга, позволяющим способствовать улучшению качества жизни пациентов, увеличению прогнозных сроков выживаемости, а также смягчению (снижению степени выраженности) симптомов проявления основного заболевания.

Основными принципами проведения гипертермической электротерапии новообразований головного мозга являются:

1). Постепенность повышения мощности и времени процедуры:

a. обычно первая процедура выполняется в течение 10 минут при минимальной мощности 30 Вт, через 30 минут после окончания процедуры проводится сеанс радиотерапии;

b. к каждой последующей процедуре добавляется по 10 минут с мощностью, повышенной на 10 Вт;

c. максимальная рекомендованная мощность при опухолях головного мозга составляет 80 Вт;

2). Постепенность применения модуляции:

a. модуляция применяется со 2-ой процедуры, первоначально не более чем на 10 минут.

b. к каждой последующей процедуре добавляется по 10 минут модулированной мощности.

3). Снижение симптомов выраженности отека головного мозга.

В ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ в результате тщательного ретроспективного анализа результатов проведенного специального лечения пациентов с верифицированными внутримозговыми глиомами высокой степени злокачественности по разработанной ранее методике дистанционной конформной радиотерапии на фоне одновременного применения химиотерапевтических препаратов (Темозоломид) разработана новая методика специального лечения, предусматривающая ее сочетанием с гипертермической электротерапией, позволяющей более агрессивно воздействовать повреждающее на опухолевые клетки.

В целом, применение гипертермической электротерапии и дистанционной радиохимиотерапий для глиом (Grade III-IV) построено на основных повреждающих механизмах, возникающих при взаимодействии ионизирующего излучения и электротерапии на межклеточные и клеточные структуры, избирательно воздействуя при этом, на опухолевые клетки, приводя к максимальному уровню их естественной гибели, и, в то же время, минимально воздействуя на нормальные ткани головного мозга.

Пример 1. Пациентка А., 56 года. Пациентке проведено детальное клинико-инструментальное обследование, включающее сбор анамнеза, осмотр, функциональные тесты, магнитно-резонансную томографию головного мозга с контрастным усилением, лабораторные анализы. Выявлено первичное внутримозговое образование левой лобной доли головного мозга (максимальный линейный размер опухоли <6 см, не отмечалось пресечения опухоли средней линии больших полушарий головного мозга). Функциональный статус пациента по шкале Карновского составил 90%, также в клинической картине заболевания отмечалось наличие пароксизмальной симптоматики (эписиндром). На первом этапе лечения 11.01.2017 г. пациентки было выполнено хирургическое вмешательство в виде субтотального удаления опухоли левой инсулярной, теменной и лобных долей. Диагноз подтвержден гистологическим исследованием: анапластическая астроцитома без мутации IDH1-R132H. Ki 67 до 8-10%. (WHO Grade III). На втором этапе лечения с 06.02.2017 по 17.03.2017 пациентке проведен радикальной курс адьювантной конформной дистанционной радиотерапии совместно с приемом Темозоломида 75 мг/м2 перед сеансом лечения и гипертермической электротерапией, воздействуя на опухоль модулированным высокочастотным (13,56 МГц) электрическим полем низкой мощности. Облучение проводилось с разовой очаговой дозой 2 Гр при 5-дневном ежедневном ритме облучения в течение недели. Суммарная очаговая доза составила 60 Гр. Гипертермическая электротерапия проводилась в процессе курса радиотерапии 1 раз в неделю до проведения сеанса радиотерапии, причем первый сеанс проводился в течение 10 минут при минимальной мощности 30 Вт. С каждой последующей процедурой добавлялось по 10 минут лечения с повышением мощности на 10 Вт, т.е. второй сеанс проводился 20 минут с мощностью 40 Вт, третий - 30 мин с мощностью 50 Вт, четвертый - 40 мин - 60 Вт, пятый - 50 мин - 70 Вт и заключительный шестой сеанс реализовывался в течение 60 мин с мощность 80 Вт. Сеанс радиотерапии проводился через 30 минут после окончания сеанса гипертермической электротерапии. Непосредственно в процессе проведения курса радиоэлектротерапии совместно с приемом Темозоломида 75 мг/м2 пациентке проводился постоянный тщательный контроль общего и неврологического статуса с проведением необходимой симптоматической и противоотечной терапии, не потребовавшего прерывания специального лечения из-за развития каких-либо, побочных эффектов. В настоящее время пациентка находится под активным динамическим наблюдением онколога по месту жительства с проведением регулярных контрольных обследований, включающих МРТ головного мозга с контрастным усилением.

Пример 2. Пациент К., 60 лет. Пациенту проведено детальное клинико-инструментальное обследование, включающее сбор анамнеза, осмотр, функциональные тесты, магнитно-резонансную томографию головного мозга с контрастным усилением, лабораторные анализы. Выявлено первичное внутримозговое образование левой лобной, височной и теменной долей головного мозга (максимальный линейный размер >6 см, не отмечалось пересечения опухоли за среднюю линию головного мозга). Функциональный статус пациента по шкале Карновского составил 70%, а в клинической картине заболевания не отмечалось наличие эписиндрома. На первом этапе лечения 06.04.2017 пациенту было выполнено хирургическое вмешательство в виде субтотальной резекции опухолевого образования. Диагноз подтвержден гистологическим исследованием: глиобластома (WHO Grade IV). На втором этапе лечения с 10.05.2017 по 21.06.2017 пациенту проведен радикальной курс адьювантной конформной дистанционной радиотерапии с применением гипертермической электротерапии и приемом Темозоломида 75 мг/м2 перед сеансом лечения. Облучение проводилось с разовой очаговой дозой 2 Гр при 5-дневном ежедневном ритме облучения в течение недели. Суммарная очаговая доза составила 60 Гр. Гипертермическая электротерапия проводилась в процессе курса радиотерапии 1 раз в неделю за 30-50 минут до проведения сеанса радиохимиотерапии, первый сеанс проводился в течение 10 минут при минимальной мощности 30 Вт. С каждой последующей процедурой добавлялось по 10 минут лечения с повышением мощности на 10 Вт, т.е. второй сеанс проводился 20 минут с мощностью 40 Вт, третий 30 мин с мощностью 50 Вт, четвертый 40 мин - 70 Вт, пятый 50 мин - 80 Вт и заключительный шестой сеанс проводился в течение 60 мин с мощность 80 Вт. Сеанс радиотерапии проводился через 30 минут после окончания сеанса гипертермической электротерапии. В процессе лечения, завершившегося без каких-либо перерывов из-за возможного развития побочных реакций и осложнений, осуществлялся тщательный контроль общего состояния больного с проведением симптоматической и противоотечной терапии, согласно назначениям невролога и нейрохирурга, осуществлялся еженедельный контроль лабораторных данных. В настоящее время находится под активным динамическим наблюдением онколога по месту жительства с проведением диагностических процедур, включающих МРТ головного мозга с контрастным усилением.

Таким образом, предложенная методика проведения гипертермической электротерапии одновременно с адьювантной конформной радиотерапией на фоне химиотерапии (Темозоломидом) при глиомах головного мозга (Grade III-IV) направлена на повышение эффективности лечения данной категории нейроонкологических больных за счет совместного непосредственного и опосредованного воздействия на опухолевые клетки глиального типа, хорошо переносится больными, является вполне адекватной для данной клинической ситуации и доступной для ее практического применения во всех онкологических отделениях специализированных лечебных учреждений РФ, оснащенных необходимым медицинским оборудованием.

Литература:

1. Злокачественные новообразования в России в 2015 году. (ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И СМЕРТНОСТЬ). Под редакцией А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. Москва, 2017, с. 250.

2. Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal А. Статистика рака, 2014. CA Cancer J Clin. 2014; 64 (1): 9-29. [PubMed]

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, лучевой терапии, и может быть использовано для проведения адъювантной гипертермической электротерапии в сочетании с дистанционной конформной фракционированной лучевой терапией на фоне применения темозоломида у нейроонкологических больных при первичных глиомах головного мозга WHO Grade III-IV. В послеоперационном периоде проводят электротерапию, воздействующую модулированным высокочастотным, 13,56 МГц, электрическим полем низкой мощности, 1 раз в неделю до сеанса лучевой терапии. Первый сеанс электротерапии проводят в течение 10 минут при минимальной мощности 30 Вт. С каждым последующим сеансом постепенно повышают мощность на 10 Вт и время на 10 минут, достигая рекомендуемых значений мощности 80 Вт и времени 60 минут. Сеанс лучевой терапии проводят через 30 минут после окончания сеанса электротерапии. Проводят радикальный курс лучевой терапии с приемом темозоломида 75 мг/м² перед сеансом лучевой терапии. Лучевую терапию проводят с разовой очаговой дозой 2 Гр ежедневно в течение недели с достижением суммарной очаговой дозы 60 Гр. Лечение проводят на фоне противоотечной терапии. Способ обеспечивает повышение эффективности и хорошую переносимость лечения данной категории нейроонкологических больных за счет совместного непосредственного и опосредованного воздействия гипертермической электротерапии, дистанционной конформной фракционированной лучевой терапии и химиотерапии на опухолевые клетки глиального типа. 2 пр.

Способ проведения адъювантной гипертермической электротерапии в сочетании с дистанционной конформной фракционированной радиотерапией на фоне применения темозоломида у нейроонкологических больных при первичных глиомах головного мозга WHO Grade III-IV, включающий в послеоперационном периоде проведение радикального курса адъювантной конформной дистанционной лучевой терапии с приемом темозоломида 75 мг/м² перед сеансом радиотерапии, при этом радиотерапию проводят с разовой очаговой дозой 2 Гр ежедневно в течение недели с достижением суммарной очаговой дозы 60 Гр, отличающийся тем, что дополнительно проводят гипертермическую электротерапию, воздействующую модулированным высокочастотным, 13,56 МГц, электрическим полем низкой мощности, 1 раз в неделю до сеанса радиотерапии; первый сеанс электротерапии проводят в течение 10 минут при минимальной мощности 30 Вт; с каждым последующим сеансом постепенно повышают мощность на 10 Вт и время на 10 минут, достигая рекомендуемых значений мощности 80 Вт и времени 60 минут; сеанс лучевой терапии проводят через 30 минут после окончания сеанса электрической гипертермии; лечение проводят на фоне противоотечной терапии.