СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ПРОВОДИМОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ ЧЕРЕПА У ПАЦИЕНТОВ, КОТОРЫМ ПЛАНИРУЕТСЯ ЛЕЧЕНИЕ ФОКУСИРОВАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОМ ПОД КОНТРОЛЕМ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ Российский патент 2025 года по МПК A61K31/663 A61K31/593 A61K33/06 A61P19/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и нейрохирургии, и может быть использовано для лечения пациентов с измененной ультразвуковой проводимости костной ткани, которым планируется лечение фокусированным ультразвуком под контролем магнитно-резонансной томографии (МР-ФУЗ).

Наиболее часто метод МР-ФУЗ используется для лечения двигательных нарушений, таких как болезнь Паркинсона, дистония и при эссенциальном треморе. Данный метод является подспорьем стандартным нейрохирургическим вмешательствам, в первую очередь благодаря своей неинвазивности [Elias W.J. et al., 2016; Leinenga G. et al., 2016]. Метод базируется на двух технологиях - высокоинтенсивного фокусированного ультразвука (HIFU) и МРТ. Используя нагрев или кавитацию на переменном расстоянии от датчика, HIFU может вызвать избирательную термическую коагуляцию в четко определенном объеме [Chang W., 2016]. Погрешность при проведении деструкции тканей мозга при данном методе крайне мала и составляет в среднем 0,50-0,75 мм, меняясь в зависимости от технических характеристик выбранной аппаратуры.

Коэффициент плотности черепа (SDR) - это отношение между средними единицами Хаунсфилда костного мозга и кортикальной кости, влияющее на передачу энергии через череп. Костная ткань черепа влияет на искажение траектории акустических волн в головном мозге. Скорость каждого ультразвукового луча изменяется по-разному в зависимости от его пути через череп. Это приводит к тому, что ультразвуковые волны не конструктивно собираются в фокусе, изменяя форму или расположение фокуса. Эти фазовые аберрации в настоящее время клинически корректируются с помощью изображений компьютерной томографии (КТ) для расчета задержек от отдельных элементов преобразователя на основе геометрии изображенного черепа и оценок скорости звуковых отношений с единицами Хаунсфилда (HU) [U. Vyas et al., 2016]. Далее высчитывается плотность черепа, и в зависимости от нее индивидуально подбираются отправные точки, задаваемые при калибровке шлемов для МР-ФУЗ. Отсюда следует, что одним из ограничений для проведения МР-ФУЗ является плотность костной ткани черепа, которая выражается коэффициентом ультразвуковой проводимости костной ткани (КУПКТ) менее 0,35. По данным разных авторов эмпирический критерий КУПКТ для таламотомии при МР-ФУЗ составляет 0,35 [Wang T.R. et al., 2018, Chang WS. et al., 2019].

Арсенал решения проблемы, связанной с низким КУПКТ, весьма ограничен, что в свою очередь приводит к многочисленным отказам в проведении операций с использованием фокусированного ультразвука. Наиболее близким аналогом изобретения является способ лечения пациентов со сниженным коэффициентом ультразвуковой проводимости костной ткани черепа с применением пероральной формы бисфосфоната, а именно алендроновой кислоты (Алендронат) в дозе 35 мг 1 раз в неделю, в течение 3-9 месяцев, описанный японцами в 2019 году [Yamamoto K. et al. The Efficacy of Bisphosphonate to Increase the Skull Density Ratio of MRI-guided Focused Ultrasound Candidates with Brain Disorders // ARCFUVOS DE MEDICINA. - 2019. - T. 10. - №2. - C. 293. (PDF) Эффективность бисфосфоната для увеличения коэффициента плотности черепа у кандидатов на сфокусированное ультразвуковое исследование под контролем МРТ с заболеваниями головного мозга (researchgate.net)]. К недостаткам прототипа можно отнести следующее: длительный срок подготовки к МР-ФУЗ, невысокая эффективность из-за низкого всасывания из желудочно-кишечного тракта, плохая переносимость, увеличение затрат на использование препарата 1 раз в неделю, не отражена сопроводительная терапия, что расценивается, как ее отсутствие. Задачей изобретения является разработка способа повышения ультразвуковой проводимости костной ткани черепа для дальнейшего проведения пациентам оперативных вмешательств с использованием МР-ФУЗ в краткие сроки и более безопасным методом.

Технический результат при использовании изобретения - значимое увеличение КУПКТ черепа у пациентов с исходным КУПКТ менее 0,35, достижение пороговой величины, необходимой для проведения таламотомии при МР-ФУЗ.

Предлагаемый способ повышения ультразвуковой проводимости костной ткани черепа осуществляется следующим образом. Пациенту, которому планируется МР-ФУЗ, выполняют КТ костей черепа с определением КУПКТ, а также лабораторные исследования на кальций ионизированный и витамин Д. При коэффициенте менее 0,35 пациенту вводят Бонвива (Ибандроновая кислота) 3 мг внутривенно болюсно в течение 15-30 секунд 1 раз в 3 месяца, Аквадетрим (Колекальциферол) в дозе 1500-5500 ME в сутки и Кальций ДЗ Никомед (Кальция карбонат+Колекальциферол) в дозе 500 мг+200 ME 2 раза в сутки. Курс лечения 3-6 месяцев. Через 3 месяца пациенту повторно проводят КТ костей черепа на том же аппарате и с той же программой для оценки коэффициента ультразвуковой проводимости костной ткани, и лабораторные исследования на витамин Д и кальций ионизированный. При увеличении КУПКТ черепа более 0,35 пациента направляют для проведения операции с использованием фокусированного ультразвука. При отсутствии эффекта через 3 месяца лечение продолжают до 6 месяцев.

Препарат Бонвива (Ибандроновая кислота) активно используется при лечении различных форм остеопороза. Механизм действия Бонвивы не нарушает минерализацию костной ткани при назначении в терапевтических дозах для лечения остеопороза и не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. Селективное действие Бонвивы (ибандроновой кислоты) на костную ткань обусловлено ее высоким сродством к гидроксиапатиту, составляющему минеральный матрикс кости. Она дозозависимо тормозит костную резорбцию и не оказывает прямого влияния на формирование костной ткани. Снижает увеличенную скорость обновления костной ткани, что приводит к общему прогрессирующему увеличению костной массы, снижению показателей расщепления костного коллагена (концентрации дезоксипиридинолина и перекрестно сшитых С- и N-телопептидов коллагена I типа) в моче и сыворотке крови, частоты переломов и увеличению минеральной плотности кости (МПК).

За процессы отражения ультразвуковой волны (при проведении МР-ФУЗ) ответственны три поверхности: наружная и внутренняя пластинки и сам костный мозг. При терапии препаратом Бонвивой (ибандроновой кислотой) уменьшается пористость костной ткани черепа, в основном кортикального слоя, за счет увеличения степени и однородности минерализации костного матрикса. Снижение пористости ведет к росту ультразвуковой проводимости и снятию одного из ограничений для МР-ФУЗ.

Согласно Международным и Российским рекомендациям по лечению остеопороза, оптимальной лечебной дозировкой препарата Бонвива (ибандроновая кислота) является форма 3 мг 3 мл в шприце, которая вводится внутривенно в течение 15-30 секунд с частотой 1 раза в 3 месяца [J Orthop Surg Res. 9 июля 2024; РКИ 2021].

По предлагаемому способу было пролечено 7 пациентов с КУПКТ менее 0,35. Средний возраст пациентов составил 54,5±13,5 лет. На фоне проводимой терапии выявлено повышение КУПКТ у пациентов (Таблица 1).

Различия КУПКТ до и после терапии по предлагаемому способу были статистически достоверными (Таблица 2).

Таким образом, из представленных данных следует, что в результате проводимой терапии по заявляемому способу удалось достигнуть пороговой величины, необходимой для проведения таламотомии при МР-ФУЗ.

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.

Пример 1. Пациент М.Э.А. 41 года с основным диагнозом: торсионная дистония, характеризующаяся аномальными мышечными сокращениями в нижних конечностях, обеих руках (больше правой) и шее. Пациенту было проведено КТ костей черепа, на которой отмечалась низкая плотность костей черепа: КУПКТ 0,32. Уровень витамина D плазмы у данного пациента составил 17 нг/мл, кальций ионизированный 1,17 ммоль/л. По решению эндокринолога и нейрохирурга, после дополнительного обследования и исключения противопоказаний, было назначено лечение по предлагаемому способу: Бонвива (ибандроновая кислота) 3 мг внутривенно болюсно в течение 15-30 секунд 1 раз в 3 месяца, Аквадетрим в дозе 5000 ME в сутки и Кальций ДЗ Никомед в дозе 500 мг+200 ME 2 раза в сутки, курс лечения составил 3 месяца. Через 90 суток проводимой терапии была выполнена повторная компьютерная томография костей черепа, КУПКТ составил 0,41, уровень витамина D плазмы составил 43 пг/мл, кальций ионизированный 1,14 ммоль/л, что позволило выполнить данному пациенту планируемое оперативное вмешательство, неинвазивная таламотомия фокусированным ультразвуком под контролем МРТ. Катамнестическое наблюдение за пациентом демонстрирует значительный регресс неврологических проявлений основного заболевания.

Пример 2. Пациентка Ч.О.Г. 61 года с основным диагнозом: Эссенциальный тремор, семейный случай, с вовлечением верхних конечностей и головы. Выраженное нарушение социально-бытовой адаптации. Пациентке была проведена КТ костей черепа, на которой отмечалась низкая плотность костей черепа: КУПКТ 0,34. Уровень витамина D плазмы у данной пациентки составил 45 нг/мл, кальций ионизированный 1,14 ммоль/л. По решению мультидисциплинарной бригады (эндокринолог, нейрохирург, невролог и кардиолог), после дополнительного обследования и исключения противопоказаний, было назначено лечение по предлагаемому способу: Бонвива (ибандроновая кислота) 3 мг внутривенно болюсно в течение 15-30 секунд 1 раз в 3 месяца, Аквадетрим в дозе 1500 ME в сутки и Кальций ДЗ Никомед в дозе 500 мг+200 ME 2 раза в сутки, курс лечения составил 4,5 месяца. Через 90 суток проводимой терапии пациентка не смогла выполнить повторную компьютерную томографию костей черепа (по личным обстоятельствам), которая в итоге была проведена на 1,5 мес позднее заявленного, то есть спустя 4,5 месяца от начало лечения. Через 135 суток проводимой терапии выполнена повторная компьютерная томография костей черепа, КУПКТ составил 0,41, уровень витамина D плазмы составил 56 пг/мл, кальций ионизированный 1,12 ммоль/л, что позволило выполнить данной пациентке планируемое оперативное вмешательство, а именно: унилатеральную неинвазивную таламотомию вентрального промежуточного ядра таламуса слева фокусированным ультразвуком под контролем МРТ. После проведенной операции отмечается практически полный регресс неврологической симптоматики, обусловленной основным заболеванием, что значимо сказалось на качестве жизни пациентки.

Пример 3. Пациент П.Н.М. 68 лет с основным диагнозом: Болезнь Паркинсона, ригидно-дрожательная форма, преимущественно в правых конечностях, 3 ст. по Хен Яр. Пациенту была проведена КТ костей черепа, на которой отмечалась низкая плотность костей черепа: КУПКТ 0,32. Уровень витамина D плазмы у данного пациента составил 10 нг/мл, кальций ионизированный 1,19 ммоль/л. По решению мультидисциплинарной бригады (эндокринолог, нейрохирург, невролог и кардиолог), после дополнительного обследования и исключения противопоказаний, было назначено лечение по предлагаемому способу: Бонвива (ибандроновая кислота) 3 мг внутривенно болюсно в течение 15-30 секунд 1 раз в 3 месяца, Аквадетрим в дозе 5500 ME в сутки и Кальций ДЗ Никомед в дозе 500 мг+200 ME 2 раза в сутки, курс лечения составил 6 месяцев. Через 3 месяца после проведения КТ не был достигнут необходимый КУПКТ, который составил 0,34, поэтому было продолжено раннее проводимое лечение, и через еще 3 месяца проводимой терапии выполнена повторная компьютерная томография костей черепа, КУПКТ составил 0,43, уровень витамина D плазмы составил 47 пг/мл, кальций ионизированный 1,15 ммоль/л. Далее пациенту было выполнено оперативное вмешательство - неинвазивная таламотомия фокусированным ультразвуком под контролем МРТ. Катамнестическое наблюдение за пациентом демонстрирует регресс неврологических проявлений основного заболевания.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и нейрохирургии, и может быть использовано для повышения ультразвуковой проводимости костной ткани черепа у пациентов, имеющих двигательные нарушения, такие как болезнь Паркинсона, эссенциальный тремор, дистонии, которым планируется лечение фокусированным ультразвуком под контролем магнитно-резонансной томографии. Способ включает введение препарата бифосфоната пациентам, имеющим коэффициент ультразвуковой проводимости костной ткани (КУПКТ) менее 0,35. В качестве бифосфоната вводят препарат Бонвива 3 мг внутривенно болюсно в течение 15-30 секунд 1 раз в 3 месяца, Аквадетрим в дозе 1500-5500 ME в сутки и Кальций Д3 Никомед в дозе 500 мг+200 ME 2 раза в сутки, курс лечения составляет 3-6 месяцев. Использование изобретения позволяет достичь значимого увеличения КУПКТ черепа у пациентов с исходным КУПКТ менее 0,35, достичь пороговой величины, необходимой для проведения таламотомии фокусированным ультразвуком под контролем магнитно-резонансной томографии (МР-ФУЗ). 2 табл., 3 пр.

Способ повышения ультразвуковой проводимости костной ткани черепа у пациентов, имеющих коэффициент ультразвуковой проводимости костной ткани менее 0,35, которым планируется лечение фокусированным ультразвуком под контролем магнитно-резонансной томографии, включающий введение препарата бифосфоната, отличающийся тем, что в качестве бифосфоната вводят препарат Бонвива 3 мг внутривенно болюсно в течение 15-30 секунд 1 раз в 3 месяца, Аквадетрим в дозе 1500-5500 ME в сутки и Кальций Д3 Никомед в дозе 500 мг+200 ME 2 раза в сутки, курс лечения составляет 3-6 месяцев.